JPH0477B2

JPH0477B2 -

Info

Publication number: JPH0477B2
Application number: JP5467984A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; Hiroshi Egawa; Koshi Myamoto
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-03-21
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1992-01-06
Also published as: JPS60197684A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式（式中、R¹およびR²は同一または異つて、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、置換アミノ基、別の複素原子を含んでいて
もよい環状アミノ基を意味し、R¹とR²が互いに
結合してアルキレンジオキシ基を形成していても
よく、R³およびR⁴は水素原子または低級アルキ
ル基を意味する。）で表わされる新規なベンゾ〔ａ〕キノリジン誘導
体およびその塩に関する。式〔〕で表わされる本発明の化合物の塩とし
ては、酢酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸との塩、あるいは塩
酸、リン酸等の無機酸との塩、あるいはナトリウ
ム、カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、または有機
塩基との塩が具体的に挙げられる。本発明の化合物〔〕における置換アミノ基と
しては、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプ
ロピルアミノ等の脂肪族一級アミノ基およびジメ
チルアミノ等の二級アミノ基が、また環状アミノ
基としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、３−アミノ−１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピ
ペラジニル、モルホリノ等の環状アミノ基が挙げ
られる。次に本発明化合物の製造法について、以下に説
明する。式〔〕のR¹がアミノ基、置換アミノ基、あ
るいは環状アミノ基である本発明の化合物は、下
記一般式（式中、Ｘは後記アミン類〔〕と置換しうる
官能基を意味し、R²，R³およびR⁴は前掲と同
じ。）で表わされる化合物と、下記一般式Ｒ−Ｈ〔〕（式中、Ｒは前記のアミノ基、置換アミノ基、
あるいは環状アミノ基を意味する。）で表わされるアミン類とを反応せしめ、生成物を
常法により単離することによつて製造することが
できる。式〔〕のＸで示した反応性官能基としては、
アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、
ハロゲン原子、低級アルコキシ、アリールチオ、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、
アリールスルフイニル、アリールスルホニルオキ
シ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒
中、20〜180℃、好ましくは50〜150℃において、
原料化合物〔〕とアミン類〔〕とを５〜120
分間、通常は20〜60分間混合攪拌することにより
実施できる。原料化合物〔〕に対するアミン類
〔〕の使用量は、当量ないしやゝ過剰量である。
原料化合物〔〕のＸの官能基の種類により、反
応の結果、有機酸、塩酸等の酸が副生することが
あるので、かゝる場合には酸受容体を使用するの
が一般的であるが、アミン類〔〕を過剰に用
い、酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。また本反応で使用されるアミン類〔〕は、可
能ならば、本反応に直接関与しない側鎖のアミノ
基または環内アミノ基を保護した形で用い、反応
終了後常法によりその保護基を除去してもよい。
保護基としては、β−ラクタム系抗生物質、ペプ
チド、または核酸の化学において通常用いられる
保護基が使用される。本発明の化合物は、また下記一般式（式中、Ｙは低級アルキル基を意味し、R¹，
R²，R³は前掲に同じ。）で表わされるピリジンカルボン酸誘導体をビシユ
ラー・ナピエラスキー反応（Bischler−
Napieralskireaction）に通常用いられる閉環剤
の存在下、分子内で脱水閉環せしめ、要すれば加
水分解することにより製造することができる。閉環剤としては、オキシ塩化リン、リン酸、ポ
リリン酸、ポリリン酸エステル、五酸化リン、五
塩化リン、濃硫酸、塩化亜鉛、塩化スズが好まし
い。好適な溶媒としては、ニトロベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素やピリジンが
挙げられる。また用いられる閉環剤の性質によつ
ては、それ自体溶媒を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常80−180℃が好ましい。本発明の化合物は、また下記一般式（式中、Ｙは低級アルキル基を意味し、R¹，
R²，およびR³は前掲と同じ。）で表わされるイソキノリン誘導体を、デイークマ
ン反応（Dieckmann reaction）に通常用いられ
る塩基触媒の存在下加熱し、下記一般式（式中、R¹，R²，R³およびＹは前掲と同じ。）で表わされる化合物を生成せしめ、ついで脱水素
し、要すれば加水分解することにより製造するこ
とができる。化合物〔〕を生成せしめる場合、原料化合物
〔〕を溶媒中、金属ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブチ
ラートの如き塩基触媒の存在下加熱し、分子内閉
環せしめることにより、化合物〔〕が得られ
る。この際、触媒量のメタノール、エタノール、
ｔ−ブタノール等の低級アルコール類を加えると
反応が一層効果的に達成される。ベンゼン、トル
エンの如き芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルの如きエーテ
ル類が反応溶媒として好適である。加熱温度は特
に限定されないが、通常60−180℃の温度が好ま
しい。化合物〔〕を脱水素するには、化合物〔〕
に、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、酢酸エチルエステル、ジオキサン、ｔ−
ブチルアルコール、ジメチルホルムアミド、エタ
ノール等）中で、２，３−ジクロロ−５、６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（DDQ）、テトラ
クロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、
テトラシアノエチレン、パラジウム−炭素、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（NBS），二酸化マンガ
ン、あるいは二酸化ゼレンの如き通常の脱水素剤
を、室温または使用する溶媒の沸点付近で短時間
加熱反応させればよく、あるいは、化合物〔〕
を、その融点以上に直接加熱するか、またはベン
ゼン、トルエン、ジオキサン、エタノール、ｎ−
ヘキサン、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、
ジフエニルエーテル等の不活性溶媒中で加熱する
だけでもよい。上記の反応により、R⁴が低級アルキル基であ
る本発明の化合物〔〕が得られたときには、こ
れを常法により加水分解することによつて、R⁴
が水素原子である化合物に変換することができ
る。また逆に、R⁴が水素原子である本発明の化
合物を常法によりエステル化して、R⁴が低級ア
ルキル基である化合物に導くことができる。原料化合物〔〕は参考例および実施例に記載
の方法あるいはこれに準じた方法で、また原料化
合物〔〕，〔〕，および〔〕は参考例に記載
の方法あるいはこれに準じた方法で製造しうる。この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換
され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。かくして得られる本発明の化合物〔〕および
その塩はいずれも新規化合物であり、人体および
動物用医薬、農薬、魚病薬ならびに食品の保存剤
等としてその使用が期待される。また、R⁴が低
級アルキル基である本発明化合物は、それ自体抗
菌活性を有するが、R⁴が水素原子である本発明
化合物の中間原料として価値あるものである。次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、
以下にデーターを挙げる。

【表】次に実施例および参考例を挙げて更に具体的に
説明する。参考例１１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−〔２
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）エチ
ル〕−２−オキソピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステルの合成アセトンジカルボン酸ジエチルエステル、ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール、ジメチル
ホルムアミドの混合物を100〜110℃で30分加熱す
る。ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、残
渣に２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
エチルアミンとメタノールを加え、室温で３時間
攪拌する。減圧下にメタノールを留去し、得られ
た結晶をエーテル−ヘキサンから再結晶して、
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−〔２−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）エチル〕−
２−オキソピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テルを得る。融点65−66℃。参考例２１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−〔１
−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）エチル〕−２−オキソピリジン−５−
カルボン酸エチルエステルの合成参考例１の２−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）エチルアミンに替えて、１−メチル−２
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）エチル
アミンを用い、参考例１と同様に反応処理して、
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−〔１−
メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）エチル〕−２−オキソピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステルを得る。参考例３９−フルオロ−１，３，４，６，７，11b−ヘ
キサヒドロ−６−メチル−２−オキソ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルの合成 (1) １−（３−フルオロフエニル）−２−プロピル
アミンとマロン酸ジエチルエステルを反応させ
て、Ｎ−〔２−（３−フルオロフエニル）−１−
メチル〕エチルマロンアミド酸エチルエステル
を得る。 (2) これをポリリン酸エステルと加熱すると、
３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−３−メチル
−１−イソキノリン酢酸エチルエステル（融点
86−87℃）が得られる。 (3) この化合物を酸化白金ならびに少量の酢酸の
存在下で接触還元して、６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−１−
イソキノリン酢酸エチルエステルとする。 (4) この化合物にアクリル酸エチルエステルを反
応させて、２−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−３−メチル−１−イソキノリン酢酸エ
チルエステルを得る。 (5) 上のジエステルを水素化ナトリウムの存在
下、デイークマン反応に付し、９−フルオロ−
１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得
る。実施例１６，７−ジヒドロ−９，10−メチレンジオキシ
−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−３−カルボン酸の合成１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−〔２
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）エチル〕
−２−オキソピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル9.9ｇ、オキシ塩化リン99ml、キシレン99
mlの混合物を130〜135℃で７時間加熱攪拌する。
過剰のオキシ塩化リンとキシレンを減圧下で留去
し、クロロホルムと水を加える。水槽を分取し、
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし
たのち、70〜80℃で15分間加熱する。活性炭処理
後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出する結晶を
取し水洗する。ジメチルホルムアミド−エタノー
ル混液から再結晶して、６，７−ジヒドロ−９，
10−メチレンジオキシ−２−オキソ−2H−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−３−カルボン酸3.8ｇを得
る。融点300℃以上（分解）。実施例２６，７−ジヒドロ−６−メチル−９，10−メチ
レンジオキシ−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−３−カルボン酸の合成１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−〔１
−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）エチル〕−２−オキソピリジン−５−カル
ボン酸エチルエステルを実施例１と同様に反応処
理して、６，７−ジヒドロ−６−メチル−９，10
−メチレンジオキシ−２−オキソ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン−３−カルボン酸を得る。融点
300℃以上（分解）。実施例３６，７−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
９−（１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−３−カルボン酸の合成６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−６−メチル
−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−
３−カルボン酸250mg、ピロリジン0.42ml、およ
でジメチルスルホキシド1.3mlの混合物を100〜
110℃で30分加熱攪拌する。減圧下に濃縮したの
ち、残渣に水13mlを加え、30％酢酸水溶液でPH５
に調整する。結晶を取し、水洗する。クロロホ
ルム−エタノールから再結晶して、６，７−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−９−（１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−３−
カルボン酸260mgを得る。融点282−285℃。実施例４６，７−ジヒドロ−６−メチル−９−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２−オキソ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−３−カルボン酸の合
成実施例３において、ピロリジンをＮ−メチルピ
ペラジンに替え、同様に反応処理して、６，７−
ジヒドロ−６−メチル−９−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−３−カルボン酸を得る。融点260−
264℃。実施例５６，７−ジヒドロ−６−メチル−９−メチルア
ミノ−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン−３−カルボン酸の合成６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−６−メチル
−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−
３−カルボン酸300mgと20％メチルアミン水溶液
10mlを封管中120℃で10時間加熱する。冷後反応
溶液を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液
を加える。クロロホルムで洗つたのち、希塩酸で
中和し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフイに付し、クロロホルムで溶出して得られる
結晶をエタノールから再結晶して、６，７−ジヒ
ドロ−６−メチル−９−メチルアミノ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−３−カルボ
ン酸150mgを得る。融点277−279℃。実施例６６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−６−メチル
−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−３−カルボン酸の合成９−フルオロ−１，３，４，６，７，11b−ヘ
キサヒドロ−６−メチル−２−オキソ−2H−ベ
ンゾ〔ａ〕キノリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル4.0ｇ，２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）6.2ｇ，ジオキ
サン40mlの混合物を室温で一夜攪拌する。不溶物
を去した後、ジオキサンを減圧下で留去し、水
酸化ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで
抽出する。ジクロロメタンを留去後、残渣を酢酸
エチルエステル−ジクロロメタンから再結晶し
て、６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−６−メチ
ル−２−オキソ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−３−カルボン酸エチルエステル2.2ｇを得る。
融点200−202℃。上記の化合物2.2ｇにIN水酸化ナトリウム８ml
を加え、60〜65℃で10分加熱する。希塩酸を加え
て酸性にすると結晶が析出する。エタノール−ク
ロロホルム混液から再結晶して、６，７−ジヒド
ロ−９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−
2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−３−カルボン酸
1.5ｇを得る。融点229−231℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹およびR²は同一または異つて、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、置換アミノ基、別の複素原子を含んでいて
もよい環状アミノ基を意味し、R¹とR²が互いに
結合してアルキレンジオキシ基を形成していても
よく、R³およびR⁴は水素原子、または低級アル
キル基を意味する。）で表わされるベンゾ〔ａ〕キノリジン誘導体およ
びその塩。