JPH0227338B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−ヒドロキシジプラフエノン及び
その酸付加塩を製造する新規な方法並びにこの製
造方法に必須の中間体に関する。

従来の技術 西ドイツの公開公報第3328376号は、特に５−
ヒドロキシジプラフエノン、即ち、下記一般式
（） で表わされる２−〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１
−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−５−
ヒドロキシ−β−フエニルピオフエノンを開示し
ている。

上記化合物の製造は、対応する置換されたアセ
トフエノン、即ち、２，５−ジヒドロキシアセト
フエノンを用いて行われる。具体的には２，５−
ジヒドロキシアセトフエノンの５位のフエノール
性水酸基を臭化ベンジルによりエステル化し（収
率約72％）、ベンズアルデヒドと反応させて、対
応するα，β−不飽和ケトン、即ち５−ベンジル
オキシ−２−ヒドロキシ−ベンザルアセトフエノ
ンを生成する（収率約57％）。この化合物は、エ
ピクロロヒドリンと殆んど定量的収量で反応し、
２−（2′，3′−エポキシプロポキシ）−５−ベンジ
ルオキシ−ベンザルアセトフエノンを形成する。
次いで、これを１，１−ジメチルプロピルアミン
と反応させ、２−〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１
−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−５−
ベンジルオキシベンザルアセトフエノンを形成す
る。次いで、パラジウム−カーボン（10％）の存
在下に、接触水素添加を行うことにより、理論値
の約17％の収率で、５−ヒドロキシジプラフエノ
ンを得る。この多段階反応の全体収量は、約７％
である。この方法は、低収率でしか製造できず、
従つて比較的高価な２，５−ジヒドロキシアセト
フエノンに依存するので、工業的スケールで５−
ヒドロキシジプラフエノンを製造するには適さな
い。フリーデル−クラフト反応によるヒドロキノ
ンのアシル化により、フエノール性エステルを形
成することが好ましい。

発明が解決しようとする問題点 従つて、本発明の目的は、入手し易い出発物質
を用いることができ、大巾に改善された全体収率
を達成し得る５−ヒドロキシジプラフエノン製造
の改良方法を提供することにある。

更に、本発明の他の目的は、この製造方法に必
須の中間体を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明は、下記の知見に基づくものである：安
価で入手し易い出発物質であるヒドロキノン及び
ヒドロ桂皮酸（β−フエニルプロピオン酸）か
ら、塩化亜鉛を用いる縮合により、２，５−ジヒ
ドロキシ−β−フエニルプロピオフエノンを得る
ことができる（収率約86％）。引続く反応のため
に、得られた化合物の５位の水酸基を、後で容易
に取り除くことができる保護基で保護する。ベン
ジル基が好ましい保護基である。次いで、緩和は
条件下に２位の水酸基をエピクロロヒドリンでエ
ステル化させる。この反応は、イソプロパノール
溶媒中、還流下に行なうことが好ましい。収量は
定量的である。生成物は、精製せずに、次の段階
に供することができる。次いで、得られた５位に
保護された水酸基を持つ２−（2′，3′−エポキシ
プロポキシ）−β−フエニルプロピオフエノン化
合物を１，１−ジメチルプロピルアミン（tert−
ペンチルアミン）と緩和は条件下に反応させる。
この反応（エポキシ環の開裂）は、メタノール溶
媒中、還流下に行なうことが好ましい。生成する
２−〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１−ジメチルプ
ロピルアミノ）−プロポキシ〕−β−フエニルプロ
ピオフエノンは、５位に保護された水酸基を持つ
て得られる。保護基は、本発明の方法の最終段階
で、簡単に除去される。ベンジル基が保護基であ
る場合、該保護基はパラジウム−カーボン触媒の
存在下に接触水素化により除かれる。10％パラジ
ウム−カーボンを用い、メタノールの存在下に、
室温で反応させることが好ましい。この段階での
収率は理論値の約73％である。全体収率は、理論
値の少くとも約46％である。

得られた５−ヒドロキシジプラフエノンを、無
機酸又は有機酸と反応させ、塩を形成しても良
い。適当な無機酸又は有機酸として、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、シユウ酸、マレイン酸、
フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、
サルチル酸、アジピン酸及び安息香酸が例示され
る。

一般に、遊離塩基又はその溶液と対応する酸又
はその溶液とを有機溶媒中で混合することによ
り、公知の方法で塩を得る。有機溶媒としては、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコール、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン等の低級ケトンあ
るいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテルが挙げられる。結晶の析
出を改善するため、上記溶媒の混液を用いても良
い。

５−ヒドロキシジプラフエノン及びその塩は、
抗不整脈作用を持つ。従つて、心臓性不整脈の治
療に用いることができる。

下記に実施例をあげ、本発明を説明する。

実施例 (a) ２，５−ジヒドロキシ−β−フエニルプロピ
オフエノン 無水塩化亜鉛16.5ｇ（120ミリモル）をヒド
ロ桂皮酸15ｇ（100ミリモル）と共に溶融した。
ヒドロキノン11ｇ（100ミリモル）を得られた
透明溶融物に加えた。この混合物を90分間160
℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈
し、塩酸（10％）で洗つた。水相を除去し、残
存する結晶化した油状物及び粗製物を水から再
結晶させた。収量：20.8ｇ（理論値の86％）；
融点：118〜119℃ (b) ２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−β−
フエニルプロピオフエノン ２，５−ジヒドロキシ−β−フエニルプロピ
オフエノン20.8ｇ（86ミリモル）、臭化ベンジ
ル15.4ml（130ミリモル）及び炭酸カリウム
12.5ｇ（90ミリモル）をアセトン200mlと共に、
還流下に３時間加熱した。溶媒留去の後に、残
渣を酢酸エチルに溶解し、2N水酸化ナトリウ
ム溶液150mlずつで３回抽出した。次いで、有
機相を2N塩酸溶液150mlで抽出し、中性になる
まで水で洗つた。その後、有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧下に蒸
発乾固した。残渣をエタノール／アセトン
（２：１）から再結晶させた。収量：25.2ｇ
（理論値の88.3％）；融点：65−67℃ (c) ２−（2′，3′−エポキシプロポキシ）−５−ベ
ンジルオキシ−β−フエニルプロピオフエノン ２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−β−
フエニルプロピオフエノン25.2ｇ（75.9ミリモ
ル）をエピクロロヒドリン50ml、水酸化ナトリ
ウム3.4ｇ及びイソプロパノール50mlと共に、
還流下に６時間加熱した。次いで組成物を熱い
内に過し、液を減圧下に蒸発乾固した。残
渣は精製せずに次の段階に供した。収率は、定
量的であつた。

(d) ２−〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１−ジメチ
ルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−５−ベンジ
ルオキシ−β−フエニルプロピオフエノン ２−（2′，3′−エポキシプロポキシ）−５−ベ
ンジルオキシ−β−フエニルプロピオフエノン
20.7ｇ（75.9ミリモル）をtert−ペンチルアミ
ン50mlと共に、メタノール300ml中還流下に３
時間加熱した。減圧下に蒸発の後、残渣をメタ
ノール200mlと共に加熱した。冷却後、副生物
3.2ｇを吸引去した。液を減圧下に蒸発乾
固した。残渣をそのままで次の段階に供した。
収率：30.4ｇ（理論値の84.3％） (e) 塩酸５−ヒドロキシジプラフエノン ２−〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１−ジメチ
ルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−５−ベンジ
ルオキシ−β−フエニルプロピオフエノン30.4
ｇ（64ミリモル）をメタノール250ml中に溶解
し、パラジウム−カーボン（10％）１ｇの存在
下に水素添加した。水素添加完了（消費量：
1450ml）後、触媒を去し、溶媒を留去した。
残渣を1N塩酸100mlと共に煮沸した。冷却によ
り、生成した結晶を吸引し、アセトン／メタノ
ール（２：１）から再結晶した。収量：19.8ｇ
（理論値の73％、46.8ミリモルは、ヒドロキノ
ンを基準として、理論値の46.8％に相当す
る）；沸点：165−167℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１−ジメチ
   ルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−５−ベンジル
   オキシ−β−フエニルピオフエノン。 ２ 塩化亜鉛の存在下にヒドロキノンとヒドロ桂
   皮酸とを反応させ、生成する２，５−ジヒドロキ
   シ−β−フエニルプロピオフエノンを臭化ベンジ
   ルと反応させて２−ヒドロキシ−５−ベンジルオ
   キシ−β−フエニルプロピオフエノンを生成し、
   これをエピクロロヒドリンと反応させ、２−（2′，
   3′−エポキシプロポキシ）−５−ベンジルオキシ
   −β−フエニルプロピオフエノンを生成し、更に
   この化合物と１，１−ジメチルプロピルアミンと
   を反応させることを特徴とする２−〔2′−ヒドロ
   キシ−3′−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−
   プロポキシ〕−５−ベンジルオキシ−β−フエニ
   ルプロピオフエノンの製造方法。 ３ パラジウム−カーボン触媒の存在下に、２−
   〔2′−ヒドロキシ−3′−（１，１−ジメチルプロピ
   ルアミノ）−プロポキシ〕−５−ベンジルオキシ−
   β−フエニルピオフエノンを水素添加し、必要に
   応じ、更に酸と反応させることにより得られた５
   −ヒドロキシジプラフエノンを塩に転換すること
   を特徴とする、一般式 で表わされる５−ヒドロキシジプラフエノン及び
   その酸付加塩の製造方法。