DE1964420C3 - Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-D!hydroxyphenyl)-alanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-D!hydroxyphenyl)-alaninInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von l-3-(3,4-Dihydroxyphenylalanin
durch überführung eines entsprechenden Racemates mit einer optisch aktiven Base in die
diastereomeren Salze, Trennung dieser Salze und überführung des L-Salzes in das L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Racemat das D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin
und als optisch aktive Base Dehydroabietylamin verwendet.
Das nach dem ernndungsgemäßen Verfahren als
CH3O
HO
CH3O
CH3COO
Ausgangsmaterial verwendete d,l - N - Benzoyl-3 (4- hydroxy- 3 - methoxyphenyl) - alanin kann beispielsweise
durch Kondensation von Vanillin und Hippursäure in Gegenwart von Acetanhydrid und
anschließende katalytische Hydrierung des entstandenen2-Phenyl-4-(o-acetylvanillyliden)-2-oxazolin-
5-on erhalten werden.
Die vorstehend genannten Reaktionen können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
CH1-COOH
CH3On
HO-/ VCH2-CH-COOH
NH- CO-/
(IV) Racemat
(IV) Racemat
Dehydroabietylamin
CH3O
HO
HO
CH7-CH-COOH
NH- CO-f
(II)
Racemisierung
NH-
HO
(VIb) η-Form
-/Λ-CH-CH — COOII
NH,
NH,
(VIII) L-Form
(VII) L-Form
Die in obigem Reaktionsschema angeführten Verbindungen der Formeln Va, Vb, VIa und VIb sind
neue Substanzen.
Die Kondensation von Vanillin(I) und Hippur- $äure(II) zur Verbindung der Formel II1, kann in s
sinem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart von Acetanhydrid
und wasserfreiem Natriumacetat oder Natriumoxyd durchgeführt werden.
Die katalylische Hydrierung der Verbindung der ι ο Formel III zur Verbindung der Formel W kann in
alkalischem Medium mittels Wasserstoff und in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel,
Raney-Kobalt, Platin oder Palladium, mit oder ohne Trägermaterial, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur
bis etwa 1000C, vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 60° C und einem Druck von etwa 1 bis
etwa 50 atü, vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 20 alü,
durchgeführt werden.
Die Spaltung des racemischen d,l - N - Benzoyl-3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl) - alanins erfolgt
über die diastereomeren Salze dieser Verbindung mit dem als Spaltungsreagenz verwendeten Dehydroabietylamin.
Die Spaltung erfolgt zweckmäßig in einem niederen Alkanol oder in einem Gemisch von
Wasser und einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von
etwa 40 C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Eine bevorzugte Ausführungskrm des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht darin, daß man pro Mol des zu spaltenden Racemates etwa ein halbes Mol
Dehydroabietylamin verwendet. Hierbei wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man etwa 1 Mol des zu
abspaltenden Racemates mit etwa einem halben Mol eines Alkalimetallhydroxyds, insbesondere Natriumhydroxyd,
oder eines primären, sekundären oder tertiären Amins, insbesondere Ammoniak, Diäthylamin,
Piperidin oder Triäthylamin und etwa einem halben Mol Dehydroabietylamin umsetzt. Das Gemisch
der zu spaltenden Substanz und des Spaltungsreagenz wird zweckmäßig auf eine Temperatur von
etwa 400C bis etwa Rückflußtemperatur erhitzt, bis
alles in Lösung gegangen ist; dann läßt man auf eine Temperatur von etwa 00C bis etwa Raumtemperatur
abkühlen, wobei das Dehydroabietylaminsalz des L-N- Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alanins
ausfällt.
Dieses Salz kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base in das
L-N- Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alanin der Formel VIa überführt werden.
Die Verbindung der Formel VIa kann hierauf in einer oder in zwei Stufen in das gewünschte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin
überführt werden.
Die direkte, d. h. die einstufige, überführung der
Verbindung der Formel VI a in die Verbindung der Formel VIII erfolgt durch Erhitzen, vorzugsweise
auf Rückflußtemperatur, mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise mit konstant siedender
Bromwasserstoffsäure oder mit konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 120 bis etwa 200 C
unter Druck.
Die zweistufige Überführung der Verbindung der Formel VIa in die Verbindung der Formel VIII,
erfolgt zweckmäßig unter Erhitzen, vorzugsweise auf Rückflußtemperalur, mit einer etwa 2 bis 4-n-wäßrigen
Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure. Hierbei wird nur die Benzoylgruppe abgespaltet,
und man erhält L-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-anlanin der Forme! VII. Diese Verbindung
kann anschließend, nach der für die einstufige überführung
angegebenen Methode, in das gewünschte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin überfuhrt werden.
Das bei der Racematspaltung anfallende Salz des D-Antipoden kann in an sich bekannter Weise in das
D-N- Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alanin überführt werden und dieses durch Behandlung
mit einer starken anorganischen Base, wie beispielsweise einemAlkali- oder Erdalkalimetallhydroxy d oder
einer organischen Base, beispielsweise einem Tetraalkylammoniumhydroxyd und einem Anhydrid einer
niederen aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid,
oder einem Anhydrid einer aromatischen Carbonsäure, wie beispielsweise Benzoesäureanhydrid,
raceniisiert und das Racemat gegebenenfalls in den Prozeß zurückgeführt werden.
L - 3 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - alanin, welches ein bekanntes Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus
darstellt, konnte mit den bisher zur Verfügung stehenden Methoden nicht in ausreichenden Mengen
oder mit ausreichender Reinheit erhalten werden. Ein bekanntes Verfahren ist z. B. in der Literaturstelle
HeI/. Chim. Acta Bl. 35, 1931, S. 1776 bis 1780, beschrieben und besteht in der Verwendung von n,L-N-Benzoyl
-3-(4-methoxy-3- hydroxyphenyl) - alanin als Ausgangsmaterial, dessen Spaltung in die optischen
Antipoden mittels Cinchonin, Zerlegung des L-Salzes in die Komponenten und anschließender Ätherspaltung
und Entacylierung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure. Gegenüber diesem vorbekannten
Verfahren liegt nun aber der wesentliche Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nur in der
Wahl eines speziellen Spaltungsmittels, nämlich Dehydroabietylamin, welches leichter zugänglich ist
als Cinchonin, sondern insbesondere auch in der Wahl eines ganz speziellen und, im Gegensatz zu
demjenigen gemäß dem vorbekannten Verfahren, erheblich leichter zugänglichen Ausgangsmaterials.
Hinsichtlich der aus »The Biochem. J.«, Bd. 25, 1931, S. 1028 bis 1031, und DL-PS 31 020 bekannten
Verfahren ist daraufhinzuweisen, daß diese im wesentlichen dem vorgehend erwähnten Verfahren gleichen,
insofern jedoch noch komplizierter und somit unwirtschaftlicher sind als jenes, als einerseits der zur
Herstellung des Ausgangsmaterials verwendete Protocatechualdehyd erst noch aus Vanillin hergestellt
werden muß und andererseits zunächst racemisches DOPA hergestellt wird, welches dann vor der Spaltung
noch verestert und nachher wieder verseift werden muß.
Die DT-AS 1171931 betrifft die Spaltung von
racemischen Phenylalaninen, die mit dem im vorliegenden Anspruch I angegebenen Racemat zwar
verwandt bzw. diesem ähnlich sind, sich jedoch insbesondere durch die Anwesenheit einer Alkylgruppe
in «-Stellung zur Carboxylgruppe von letzterem unterscheiden. Diese Phenylalanine können mit den
im 4. Absatz von Spalte 8 der DT-AS angegebenen Spaltungsmitteln gespalten werden. Hieraus kann
jedoch das erfindungsgemäße Verfahren in keiner Weise abgeleitet werden. Es ist eine jedem Fachmann
bekannte Tatsache, daß gerade die Spaltung von Racematen in die optischen Antipoden eine äußerst
komplexe Angelegenheil darstellt und auch bei ge-
nauer Kenntnis der Materie keineswegs vorhergesagt werden kann, ob die Spaltung überhaupt und mit
welchem Spaltungsmittel gelingen wird.
B ei s ρ i e 1 1 ,
31,5 g d,l - N - Benzoyl - 3 - (4 hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alamn
und 28,5 g Dehydroabietylamin werden in etwa 80 ml absolutes Methanol erhitzt. Beim
Sieden löst sich alles, und man läßt abkühlen. Nach 22 Stunden bei Zimmertemperatur nutscht man ab
und wascht portionsweise mit insgesamt 50 ml eiskaltem Methanol, wäscht dann mit Äther nach und
trocknet bei 600C im Vakuum. Zum Umkristallisieren wird caeses Salz in 800 bis 1000 ml siedendem
Methanol gelöst, heiß abfiltriert, auf etwa 100 ml eingeengt (wobei das L-SaIz auszukristallisieren beginnt),
1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, hierauf mit 700 ml Äther versetzt und über Nacht
bei 0°C stehengelassen. Am anderen Morgen wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man
erhält 28,6 g Dehydroabietylaminsalz des L-Antipoden in Form von weißen Kristallen, mit einem Schmelzpunkt
von 232 bis 233°C; [u]3 = +55,0° (c = 1 in
Methanol). Ein zweites Umkristallisieren ändert den Drehwert nicht.
27 g des erhaltenen Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden werden in einem Schütteltrichter mit
800 ml kaltem Methanol und 200 ml 2n-Natronlauge versetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit
zwei Portionen von je 600 ml Petroläther ausgezogen. Aus der wäßrigmethanolischen Schicht wird das
Methanol abgedampft, der Rückstand unter Eiszusatz mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt
und zweimal mit je 600 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterschichten werden mit gesättigter Koch-Salzlösung
zweimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft.
Dieser Rückstand wird mit Isopropylälher Übergossen und zum Auskristallisieren bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann mit etwas Petroläther versetzt und über Nacht bei O0C aufbewahrt.
Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Petroläther wird diese Substanz zum Umkristallisieren in
heißem Essigester gelöst, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt (wobei die Kristallisation beginnt) und
nach und nach mit etwas Petroläther versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0° C wird abfiltriert
und mit Petroläther nachgewaschen. Man erhält 11,7 g reines L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin
mit einem Schmelzpunkt von 154 C und einer Drehung von [«]£ = -32,7° (c = 1 in
Methanol). Weiteres Umkristallisieren veiändert den Drehwert nicht.
5 g L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin werden unter Inertgas mit 40 ml farbloser
48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 21Z2 Stunden
in einem Bad von 1400C erhitzt. Der dunkelgefärbte Rückstand wird am Rotationsverdampfer
vorsichtig eingedampft, wobei eine mit Kristallen durchgesetzte Masse entsteht. Diese wird mit etwa
80 ml destilliertem Wasser aufgenommen und mit zwei Portionen Äther extrahiert (hierbei wird die
gebildete Benzoesäure ausgezogen). Die wäßrige Schicht wird zu einem öl eingedampft, so daß möglichst
viel Bromwasserstoff weggeht. Hierauf gibt man etwas destilliertes Wasser zu und dampft nochmals
kräftig ein. Diese Operation wird wiederholt. Hierauf nimmt man das dunkelgefärbte öl mil 20 ml
destilliertem Wasser und 10 ml Acetonitril auf, kühli die dunkle klare Lösung gegebenenfalls auf Zimmertemperatur
ab und versetzt sie mit 5 ml Propylenoxid. Nach etwa 15 Minuten wird das pH geprüft, gegebenenfalls
mit weiterem Propylenoxid auf einen Wert von 5,5 bis 6 eingestellt. Es fallen nahezu farblose
Kristalle aus. Es werden nach und nach 100 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch über Nacht
bei 0cC stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren und
Waschen (zuerst mit destilliertem Wasser/Acetonitril 1:5. dann mit Acetonitril, dann mit Äther) werden
die Kristalle zum Umkristallisieren in einem Sulfierkolben unter Rühren mit destilliertem Wasser, das
mit SO2-GaS gesättigt ist, versetzt, worauf man erwärmt,
"bis alles in Lösung gegangen ist. Hierauf wird die Wärmequelle entfernt und ein Inertgassirom
durch die Lösung geleitet, worauf die Kristallisation beginnt. Man beläßt das Gemisch bei 0=C und filtriert
am nächsten Morgen ab, wäscht mit destilliertem Wasser/Acetonitril 1:1, dann mit Acetonitril allein
und zuletzt mit Äther nach und trocknet. Man erhält 2,2 e, L- 3-(3,4- Dihydroxy phenyl) -alanin mit einem
Schmelzpunkt von 281 bis 282° C. [«]'?= -11.8.
(c = 1 in 1 n-HCl).
Das als Ausgangsmaterial verwendete n,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin
kann wie folgt hergestellt werden:
76 g Vanillin, 89,5 g Hippursäure, 75 g wasserfreies Natriumacetat, 150 ml Acetanhydrid und 25 ml Dimethylformamid
werden in der angeführten Reihenfolge in einen mit Kühler und Calciumchloridrohr
versehenen Kolben eingefüllt. Hierauf wird das Gemisch 15 bis 30 Minuten lang bei einer Badtemperatur
von 1000C gerührt. Das Bad wird entfernt, und man tropft innerhalb von etwa 15 Minuten 700 bis 1000 ml
destilliertes Wasser so zu, daß das Gemisch nicht knollig und schwer rührbar wird. Man kühlt ab,
beläßt 3 bis 5 Stunden bei 0° C, nutscht ab und wäscht mit reichlich (6 bis 8 Portionen) kaltem, destilliertem
Wasser gut nach. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 131 bis 136 g 2-Phenyl-4-(o-acetyl-vanillyliden)-2-oxazolin-5-on
als gelbe Kristalle, die bei 190 bis 1920C schmelzen. (Bei schlechtem Schmelzpunkt
können die Kristalle durch Umkristallisieren aus Eisessig [etwa 100ml] gereinigt werden: auf
Zimmertemperatur abkühlen lassen, abnutschen, mit Äther nachwaschen und wie oben trocknen).
280 g 2 - Phenyl - 4 - (ο - acetyl - vanillyliden) - 2 - oxazolin-5-on
werden in 61 destilliertem Wasser mit 250 g festem, reinem Natriumhydroxyd und dann
mit 70 g Raney-Nickel versetzt und bei 6O0C und
10 atü hydriert. Hierauf wird das Hydriergut abfiltriert, der Katalysator mit destilliertem Wasser nachgewaschen,
das Filtrat in einem offenen Gefäß auf 6O0C erwärmt und mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig
kongosauer gestellt (pH etwa 2). Man läßt das Produkt über Nacht bei 00C auskristallisieren, dann
wird es abfiltriert und mit drei Portionen eiskaltem, destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei
6O0C getrocknet.
Zum Reinigen löst man das Rohprodukt in 400 ml Methanol, gibt noch heiß, vorsichtig 800 ml destilliertes
Wasser zu und impft eventuell an. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0°C filtriert man ab, wäscht
mit destilliertem Wasser nach und trocknet. Man erhält 189 g D,i.-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160 bis 1610C.
i e. i s. ρ i e t 2
iagL-N -BtenzoyS-J·-^*- aydkraxy - 3- metlte>sLywerden
in 50 mf Methanol! bei 5011C
gelöst.. Gfleiicfczeitig: wenden, ebenfefls foai etwa 5Ö;:C
B4i^ g De%dkoafcietyiamin· (©;Ö5 MoI)- in· 2© ml Mettbaswji
gdJistL Die" metfeaHoüsdie Lösung der Base
wfa$ zm Säaiefiösaag gegossen and der Kolben mit
5id! MetÜraaasji naefegespüTt Nach1 Fmpfcn setzt aU-msäMefe
die KristalraatioB des EXrfeydtoabtetylaiuiin- no
ssdzes, dies L-AjitipDden ein. Mas läßt über Nacst
bei RanefieHtpeii suss stehen and stEüscfot am foligSEdeii
Morgei» afc. Nacfe NaefcwasG&ea mit 5® ml Methanol
von WC rad Trodcaeii ins Vakimra bei 6® bis 7€FC
erbäte mas I &,& g DefeydToabietytamnisaiz des L-Annpoden
mist der spezfecfeett Drefenaf [<r]? = 499
27 g des erfealeHeH DehydroabtetytenJrisalzes des
iL-AiiöspcKlSem warden m eimern ScnüiteLtriicnteT mit
80© isi kafterae Methanol aod 2G0 ml ZH-Natrtmfeuge
weraetzt Die eHt-staffldeae klare Lösung wird mit
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wsi kofHEffitrierter Salzsäure kongosauer gestellt und
zweimal mit Je 600 ml Essigester extrahiere Die Essigestersifccitteii
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zweimal gewascheav über wasserfreiein Natrnimstilfat
getrocknet and ze einem öl eingedampft. Dieser
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mit etwas PetroBther versetzt und über Nacht bei 0^C aufbewahrt. Nach dem AbfStrieren und
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dann atrf ZimmertemperataT abgekühlt (wobei die
Kristallisation begnmi) ίπκί narfi asd sach mit etwas
PetroBther versetzt Nach dem Stehenlassen über Nacht bei QiC wird abfiltnert und mit Petroläther
nachgewaschen. Man erhält IUg reines L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxypbenyl)-alanin
mit einem Schmelzpunkt von 154° C und einer Drehung von
[„]* = -317" (c = I m Methanol). Weiteres Umkristallisieren
verändert den Drehwert nicht
14 g L-N-BenzoyI-3-<4-hydroxy-3-methoxyphen)H-alanin
werden in 150 ml 3-n wäßriger Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die abgekühlte
Lösung wird dann zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert und anschließend im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird in 10 ml Wasser und 20 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit 10 ml Propylenoxyd
versetzt und weitere 14 Stunden am Ruckfluß erhitzt. Dk beim Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltnert und einmal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 8 g L-3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl>alanin
mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 236 C [„]? = -5,8= (c = 1 in In-HQ).
Die weitere überführung dieser Verbindung in L-3-(3,4-Dihydro3cyphenyl)-alanin erfolgt analog
zu der im Beispiel 1. für die Cberfiihrung von L-N-Benzoyl
- 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl) - alanin, beschriebenen
Weise.
Bei spi el 3
Zu 31,5g DX-N-Benzoyi-3-{4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin{0.1
Mol) werden 50 ml 1 n-Natronlauge (0,05 Mol) und 80 ml Methanol gegeben. Beim Erwärmen
auf 50 C geht die Säure in Lösung. Gleichzeitig werden («benfeHs bei etwa 5©: CV14LZ: g. Etefcydinoaftffiiyftnnik
(ÖlQ5;Mot>
in 3<D!mi MteifcmoJ! geiöet.
Die metlsaaofesdle Lösung wird zur SüurdösuHg
gegeben und der Kolben; mit 10! mli Metfeaaiot oacfegewasdken.
Die KristaMisatrott des Defcydroy
safees des L-Antipoden setzt se&r rasdi ei®. Mus
ufeer Nacfet bei Raumtemperatur stehea un<i Sltiiiert
am folgernden Morgens afe. Nach dem^ Nmcfwasdien,
unit 50 ml Metiiaiiol·'Wasser (1:1): vog etwa Ii^C
and Trockrten erfrält mitn· 27 g
salz des t-Ajitipodien mit der spezüfeefeem E'ij7' = +#95° {c = J is Metfeiioft
salz des t-Ajitipodien mit der spezüfeefeem E'ij7' = +#95° {c = J is Metfeiioft
Die weitere Verarbeitung des
saizss des l-Antipoden zum
saizss des l-Antipoden zum
ftaJaniii erfe^t aaalog desa: Befepiei 1 oder 1
Zu 313 g DX-N-Beozoyi.-3-(4-hydioxy-3-nKtl«)xyllalaBaa
(0,1 Mol> werden 59 mi I tt-Ammoaiak
1S Mot) und 80 ad Metnanoi gegeben. Beim Erwärmen
auf 50" C geht die Säure iit Lösung. Gteichzeiti'g
werden ebenfalls bei etwa 50"" C 14^2 a; Deitydaroabtetylamin
(OL05 MoI)E ia 30 ml Methanol gelöst.
Dte tnetkinoliscae Lösoiig wird zur Säirrefösung
gegeben und der Kolben mit 10 ml Methanol nacbgewasc&en.
Die Kristallisation des Dehydroabtetylammsalzes
des L-Antipoden setzt sehr rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und
filtriert am folgenden Morgen ab. Nach Naehwaschen
mit 50 ml Methanol Wasser (1:1) von etwa RV C
und Trocknen erhält man 26,7 g DehydroabietyliminsaL?
des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung [α] ν = 49.S* (c = I in Methanol).
Die weitere Verarbeitimg des Dehydroabktylaminsalzes
des L-Antipoden zum L-3-(3.4-Dihydro\yphenvlValanin
erfolst entsprechend dem Beispiel i oder "l
Zu 313 g DX-N-Benzoyl-3H4-hydroxy-3-metho\yphenyD-alanin
(0.1 Mol) werden 50 ml einer 1-n wäßrigen Diäthylamin-Lösung (0,05 Mol) und SO ml Methanol
gegeben. Beim Erwärmen auf 50C geht die Säure in Lösung. Gleichzeitig werden (ebenfalls bei
etwa 50" C) 14jfg Dehydroabietylamm (Q.Q5 Mol) in
30 ml Methanol gelöst Dk methanolische Lösung wird zur Säurelösung gegeben und der Kolben mit
10 ml Methanol nachgewaschen. Die Kristallisation des Dehydroabktylammsalzes des L-Antipoden setzt
sehr rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und nitriert am folgenden Morgen ab. Nacb
Nachwaschen mit 50 ml Methanol Wasser (1:1) vor
etwa 10~ C und Trocknen erhält man 26.6 g Dehydroabietylaminsalz
des L-Antipoden mit der spezifischer Drehung [α]? = 49,S' (c = 1 in Methanol).
Die weitere Verarbeitung des Dehydroabietylamin
salzes des L-Antipoden zum l-3-(3.4-Dihydroxy
phenylalanin erfolgt analog dem Beispiel 1 oder 2
Zu 313 g Dx-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxy
phenylalanin (0,1 Mol) werden 50 ml einer 1-n wäß rigen Piperidin-Lösung (0.05 Mol) und SO ml Metha
nol gegeben. Beim Erwärmen auf 50° C geht die Säur« in Lösung. Gleichzeitig werden (ebenfalls bei etw;
50Ό 14.2 g Dehydroabietylamin (0,05 Mol) in 30 m
Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wir« zur Säurelösung gegeben und der Kolben mit 10 rr
509641/1«
Methanol nachgewaschen. Die Kristallisation des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden setzt sehr
rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert am folgenden Morgen ab. Nach
Nachwaschen mit 50 rnl Methanol/Wasser (1:1) von etwa 100C und Trocknen erhält man 26,4 g Dehydroabietylaminsalz
des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung [«]? = 49,4° (c = 1 in Methanol).
Die weitere Verarbeitung des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden zum L-3-(3,4-Dihydroxyphenylalanin
erfolgt entsprechend dem Beispiel 1 oder 2.
Herstellung der im Beispiel 6 verwendeten
Ausgangsverbindung
Ausgangsverbindung
27 g Dehydroabietylaminsalz des D-Antipoden werden in einem Scheidetrichter in der Kälte mit 300 ml
Methanol und 100 ml 1 η-Natronlauge versetzt und mit zwei Portionen von je 200 ml Petroläther ausgezogen.
Die wäßrigmethanolische Schicht wird am Rotationseindampfer vom Methanol befreit und der
Rückstand unter Kühlen mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 gestellt.
Anschließend extrahiert man zweimal mit je 500 ml Essigester, wäscht die organischen Schichten zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung nach, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zu einem öl ein. Dieses öl wird in einem Sulfierkolben mit 40 ml 1 η-Natronlauge und dann unter Rühren und
Anschließend extrahiert man zweimal mit je 500 ml Essigester, wäscht die organischen Schichten zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung nach, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zu einem öl ein. Dieses öl wird in einem Sulfierkolben mit 40 ml 1 η-Natronlauge und dann unter Rühren und
ίο eventuellen Kühlen tropfenweise mit 60 ml Essigsäureanhydrid
versetzt, so daß die Innentemperatui 500C nicht übersteigt. Anschließend rührt man be
5O0C Badtemperatur 4 Stunden weiter, dampft irr Vakuum zu einem öl ein und verteilt dieses zwischer
200 ml destilliertem Wasser und 300 ml Essigester. Di< Essigesterschichten werden zweimal mit gesättigte!
Kochsalzlösung nachgewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl einge
dampft. Man erhält 13 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy 3 - methoxyphenyl) - alanin mit einem Drehwer
von [«]„ etwa -1,7° (c = 1 in Methanol).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanm
durch überführung eines entsprechenden Racemates mit einer optisch aktiven
Base in die diastereomeren Salze, Trennung dieser Salze und überführung des L-Salzes in das
L - 3 - (3,4 - Dihydroxy phenyl) - alanin, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Racemat das DL-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin
und als optisch aktive Base Dehydroabietylamin verwendet.
2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man pro Mol des D,L-N-Benzoyl-3 - (4 - hydroxy - 3 - rnethoxy - phenyl) - alanins etwa
ein halbes Mol Dehydroabietylamin verwendet.
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