DE1793436A1 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver alpha-Alkyl-ss-phenyl-serine und -alanine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung optisch aktiver alpha-Alkyl-ss-phenyl-serine und -alanineInfo
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Description
PR.-ING. WALTER ABiTZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauerstraße 28
Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemiridus München
17· September 1968
U 575
IffiRCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V· St. A,
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V· St. A,
Verfahren zur Herstellung optisch aktiver -/^-phenyl-serine und -alanine
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren ssur Herstellung von Gt -Amino~ol;-niedermol. -alkyl-/S -phenylpropionsäuren
un4 insbesondere von ( ot-niedermo-l.-Alkyl-^ -phenyl}<-alaninen
und den entsprechenden Serinen und ganz speziell den L-Isomeren
dieser Verbindungen. Pas neue Verfahren kann durch
die nachstehende Formelreiho dargestellt werden:
OftfGINAL
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575
Reduktion
Sarin bedeuten: H Wasserstoff, »1 ig (halogen Ld ), -Li oder
R<
Cd-
ORIGINAL
um ein Phenylm&gnesiumhalogenid, worin das Halogenid der
Gruppe Chlorid, Bromid und Jodid angehört, ein Phenyllithiura
bzw. ein Dipheaylcadmiuin au bilden, R , R2 und R* können
gleich oder verschieden sein und jedes bedeutet
Ca} Wasserstoff, * ri
(b) niedermolekulares Alkyl »it 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, s.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, w
(o) liedermolekulares Alkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,
s.B. Methoxy, A'thoxy, Propoxy und Xsopropoxy,
(d) niedermolekulares Aralkoiy, wie Beozyloxy und Ehenäthyloxy,
(e) Pluor und
(f) Chlor (unter der Voraus β etzruogj dass H etwas anderes als
-MgCl bedeutet);
R^ bedeutet: ' --'
Ca) niederffiolekulares Alkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl und PE?opyl und
(b) PhenyX;
R3 bedeutet: liiedermolekulares Alkyl mit i bis ottta 3 Kohl so*
stoffatomen, a.B. Methyl, Äthyl, Propyl und laopropjl;
K6, R' unö R8 können gleich oder verschieden 3ein und jedes
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(a) Wasserstoff,
(b) niedermolekulares Alkyl rait 1 bis etwa 3 Kohlenstoff
atomen, g«S. Methyl, Äthyl, Propyl und Xsopropyl, .
(c) Hydroxy,
(d) fluor uad
(β) Chlor, vorausgesetat, dass M etwas anderes als -MgCl
deutetι
(a) niedermolekulares Alkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstof
B.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl und
(b) Phenyl-niederraol.-alkyl, a.B. Benzyl, Phenäthyl und
gleichenj
X bedeutet Wasserstoff oder Hydroxyl*
m Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens besitsca sAo
antihypertensive Wirksamkeit beim lebenden und &ίηά
nützlich sfeur Behandlung von hohem Blutdruck und lijpg
bei Säugetieren -und sind DOPA-Becarboxylase-Iuhibiüoyon .In
vitro und demnach brauchbar für biocl^i>oisch'e ur»-^n:bs:.^3i^·: -:on
Wie bei den meisten biologisch aktivem ¥erbiuiiv:u.c:csi i"d.t ^itj.
asyiametrischön Kohlenstoffatora boiculit die Aktlvj.tüt der νζς'
.,■,.·-,,.,...■ 10988 5/192
1AD
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dem erfindungsgemttseen* Verfahren hergestellten Produkt«'aus
in eines der optischen Isomeren tind - wie bei den E©isten
Aminosäuren - sind ösdie Ii-Isomeren, welche beim Säugetier-
- Stoffwechsel aktiv sisa'd. Ea war daher von Bsdauisuag, ein ¥er«
fobren -aufsufladen, welches imr su dem erwünschten Isomeren
führt ο Bei der technischen Herstellung von Tr»QL-Methyl-BOPA
"(siaeiB Olied'dexr. duroh'die Stsulctuv V'dargestellten ©suppe)
führte, daa ursprünglich 'ausgefflhrte Terfahven box .fiesateülung
"beider "IsoiBsren» welch® getssnnt'werden mussten. Mes sesttl-'tierte
in der. AnMUfüng'grosser Meßgen des .wertlos en''IKEso-Eseren-O
Mao katgroaee Ansitrcn^ungen unternoüsinsn, wi dieses
DKEsoßiQ'r© su raceisisier'en, ifelclie nur teilweisen Erfolg ge-■5s©igt
haben· "Ba fcöirden ander© Verfahren aufgefunden« wslcha
dl® Trennung eiöee -Zwiechenpsoduktes ermug&iokttsn» äag eine
Racsmisiesung des unerwünschten Isoiseren'und damit di® yoll-•et'Mndige
Tervfertbarlseit "ermöglichen;
Mit dem erfindungsgeinilsBen Vesfahrsa ist es mbgllQlis τοη
II -aussugehen» welche' die ©ritfüaachte optische" AIs
besitzt» die Ehrend der gangs« erfindüngegemäesen *
Synthese., beibehalten wiriä.
HHGOR4
VI II
10*81571823
Die Verbindung II wird aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien
mittels herkömmlicher Aalactou«Synthesen dargestellt, unter Verwendung von Thionylchlorid? Essigsäureanhyclrid-Pyridin
oder einem Carbodiimid-Reagens als Cyclisierungsmltteln.
Aue der Struktur der Verbindung II ist es offenkundig, dass
das Kohlenstoffatom in 4-Stellung das asymmetrisch© Kohlenstoffatom
ist und für die erfindungsgeoässen Zwecke 1st es
wünschenswert, dass die daran gebundenen Gruppen sich, in derselben
Konfiguration befinden» wie in L-Alaaia. Demnach ist
bei der Verbindung VI die gleiche Konfiguration bezüglich R , der Estergruppe und der Acylaminogruppe erforderlich. Ee
entsteht eine Schwierigkeit mit der Nomenklatur dann, wenn die optisch aktiven Isomeren von Vl bezeichnet werden, welche*
a.B. wenn R* und R5 Methyl und R9 Äthyl 1st, in herkömm-Hoher
Weise als L- oder D-lthyl-hydrogen-aoetamido-iBethylmalonat
angesehen würden« Bine derartige Besseichnung ist durchaus
sweideutig, da es nicht klar ist, welche Carboxylgruppe
in bezug auf die Orientierung der beiden anderen Gruppen in Betracht gesogen worden ist. Um diese Zweideutigkeit zu vermeiden,
wurden in der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüohen
die Verbindung VI und ihre symmetrisch vereeterten
Analoga als Derivate des L-Alanina beaeiohnet, wobei die
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- ;"*' IAD OfHGlNAL
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Estergruppe von VI als die Carboxylgruppe des Alanina angesehen
wurde. Demnach würde die Verbindung des oben genannten
Beispiels als L-O*- oder D-^-GaEboxy-N-aeetylalanin-äthylester
bezeichnet werden und der entsprechende Diäthylester
wäre aus Gründen der Übereinstimmung der OC-Äthoxycarbonyl-H»acetylalanin-äthylester.
Ee ist als ein wesentliches Kennzeichen dieses Verfahrens
festzuhalten, dass man das unerwünschte Isomere von VI.
leicht durch Veresterung der zweiten Carboxylgruppe und anschlieesende
Esterabspaltung aus einer der Carboxylgruppen racemisieren kann, wobei die trennung auf diese Welse die
vollständige Verwertung des Ausgangsmaterials erlaubt.
Sie Verbindung I, worin K ein Hagnesiumhalogenid bedeutet,
wird mittels einer herkömmlichen Grignard-Reaktion sswischen dem substituierten Brojobenzol und Magnesiummetall hergestellt.
V/enn H Lithium oder das oben erläuterte Cadmiumaryl darstellt«
werden diese Verbindungen nach Stacdardverfahren durch direkte Einführung des Metalls in den bensenoiden Bestandteil oder
durch Lithiumaustausch zv/ischen dem entsprechenden Arylhalogeaid
und einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium bsw. durch
Umsetzung zwischen Cadmiumchlorid und einem Grignard-Reagens
hergestellt.
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«AD OfllGlNAL
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Bas erfindungsgeniäs se Verfahren kann als drei Stufen umfassend
betrachtet werden: (a) Kondensation, (b) Reduktion und
(c) Hydrolyse, welche ihrerseits nachstehend erläutert werden .
(a) Kondensation
w Die Kondensation des organometallischen Reagens mit dem
Aslacton wird ausgeführt durch Zugabe einer Lösung der Verbindung (I), worin H -Mg (ha logan id), -Li oder die Oadmium-arylgruppe
bedeutet, in Äther oder !!tetrahydrofuran zu einer Äther- oder letrahydrofuran-Iiösung des Azlactone bei einer
Temperatur von etwa -80° C bis etwa +20° G. Dann lässt man das Reaktion sgetaisch langsam während etwa 1 bis 20 Stund eis
sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, worauf, falls erwünscht,
etwa 1 Stunde bei Bückflussbedingungen folgt. Dann
α wird das Reaktionsgemisch abgeschreckt, a.B. durch Eingleisen
in etwa das halbe Volumen von Eiswasser, welches ein wenig
Essigsäure enthält, ode? andere passende Medien, die organische
Phase wird abgetrennt und das Produkt wird tiaeh herkömmlichen
Verfahren isoliert, um die Verbindung IXI, einen g-BenBoyi-^-acylamino-alkatisäureestex1 zu ergeben.
Die Kondensation kann ohne Anwendung eines organometalliechen
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Reagens erreicht werden dusch die Wirksamkeit von Lewis-Säuren , wie . Polyphoephorsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid
und dergleichen» einfach durch Erhitzen einer Mischung dös
Azlactone (IX) der Lewis-Säure und der beneenoiden Verbindung
I, worin M Wasserstoff ist. Der dirigierende Einfluss der Substituenten R , R und/oder R wird naturgemäas den Terknüpfungspunkt beeinflussen, falls das Kondensationsmittel
Polyphosphorsäure ist« ist kein lösungsmittel erforderlich»
Die anderen Lewis-Säure-Kondensationsmittel werden üblicher»
weise in Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff» Nitrobenaol
oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen angewandt. Im allgemeinen ist die Isolierung des Produktes aus einer solchen
Kondensation komplizierter als aus der bevorzugten organometallischen Kondensation, da sie Üblicherweise die Anwendung
der präparation Chromatographie einschliesst.
(b)■ Reduktion
Durch Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Ketogruppe der
Torblndung III entweder su einem Carolnol reduziert werden
und führt zu einem Serin-Derivat (ITa), worin !Hydroxyl
darstellt, oder sie kann direkt au einer Methylengruppe reduziert werden, welche ein Alanin-Derivat (ITb) ergibt, wo«
rin X Wasserstoff darstellt. ferner kann die Carbinolgruppe
^ , Ληηη
BAD ORIGINAL
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des Serin-Derivates zur Methylengruppe des Alanin-Derivates
reduziert werden.
Diese Verfahren können durch das nachfolgende Reaktionsschema
zusammengefasst werden:
GO2R-
JHGOR4 ,y. Reduktion ^ (T)
IYa
Reduktion
III
Reduktion
>■ Hydrolyse
(Stufe O) A
Va
IVb
Reaktion (1);
kanu mittels jeglichem üblichen 3o3."lydrid~Reu6;ens, vie Hatr:.an-,
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ORIGINAL
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Kalium- oder Calciura-borhydrid, oil; Diboran, Diiaoamylboran
und dergleichen mit Meerwein-Reagenzien, wie Diisopropoxyalurainiumchlorid'-Isopropanel
oder katalytisch mit Palladium, Platin oder dergleichen in einem neutralen Medium erreicht
werden. Wenn man Katriura- oder Kaliumborhydrid anwendet,
ist es swecksässig, einen groasen Überschuss einer wässrigen
Lösung (5 bis 15 $> Eonsentration) des Reagens während 10
bis etwa 30 Hinuten einer Lösung des Ketoesters (III) in
einem wasserlöslichen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, suzusetsen und während einer weitere» Zeitspanne,
üblicherweise etwa 30 Hinuten, eu rühren. Die erforderliche Zeit wird schwanken, jedoch wird man der Umsetzung
zweckmässigerweise mittels Chromatographie folgen. Sobald das Ausgangsmaterial im wesentlichen verschwunden ist,
wird das Reaktlonsgeraisch durch vorsichtige Zugabe einer
verdünnten Mineralsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 5 abgeschreckt. Dann wird das Serin-Derivat isoliert durch
Abtrennen der organischen Phase, in der es löslicher ist und durch Verdampfen des Lösungsmittels. Im falle dieser Serin-Derivate
ist festzuhalten, dass ein zweites asymmetrisches Sentrum eingeführt wurde, welches zu.r Bildung von $hreo-
und Erythrο-Isomeren Anlass gibt. Diese Isomeren können
durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, getrennt werden.
ähnliche Ergebnisse erhält man du?:cli Anwendung von Calcium··
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borhydrid in Äthanol in der Kälte bei etwa -30° G oder mit
den anderen oben erwähnten Reagensien bei herkömmlichen Reaktionen.
Reaktion (2):
Die Reduktion der Verbindung III zum Alanin-Derivat ITb wird katalytisch über Platin oder Palladium, voreugsveise Palladium-auf-Kohle in Essigsäure oder einem anderen schwach
sauren Medium unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis etwa
3 Atmosphären ausgeführt. Das Produkt wird dann durch Filtrieren und Einengen isoliert.
Reaktion (3):
Die Reduktion der Verbindung IVa zu ITb wird in einer identischen Weise ausgeführt, wie sie oben unter Reaktion (2)
beschrieben ist.
Reaktion U):
Das Oarbinol der Struktur IVa kann auch unter gleichzeitiger Hydrolyse der Ester-, Amid- und Äther-Subetituenten mit
Jodwasserstoff und rotem Phosphor reduziert werden» um die Verbindung Va au ergeben. Das Auegangsmaterial IVa wird In
Essigsäure oder einem anderen sohwaoh sauren Medium mit
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rotem Phosphor und Jodwasserstoff-Iösung während etwa 3 Stunden
auf Bückflussbedingungen gehalten, filtriert und zur Trockne eingeengt. Dann wird das Produkt isoliert durch Auflösen
des Rückstandes in Aceton und Neutralisieren mit einer schwachen Base, wie Ammoniak oder mit einem Alkylenoxide wie
Propylenoxid, Äthylenoxid oder dergleichen, wodurch die Ausfällung
des Produktes Va verursacht wird.
Es ist festzuhalten, dass bei den Stufen, welche eine kata-
1 2 l:ytische Reduktion einschliessen, bestimmte der durch R , R
und R dargestellten Substituenten durch das Reduktionsverfahren
angegriffen werden können. Dies trifft besonders zu, wenn diese Substituents die Benayloxygruppe darstellen und
sie werden in diesem Falle gleichzeitig zu Hydroxy-Substituenten umgewandelt. Dieses Kennzeichen ist wichtig und stellt
einen entschiedenen Vorteil im TaIIe der 3,4-DibenByloxy-Substituenten
dar, da das Ergebnis zu Ot-Methyl-DOPA oder
seinen Analogen führt.
»as oben aasagte trifft auch für die Reaktion (4) au, wobei
die Bedingungen mit Jodwas3eistoff-rotem Phosphor zu einer
derartigen reduktiven Abspaltung fuhren können.und gilt ferner
bei bestimmten säure-hydsolytischen Spaltungen an diesen
Stellen sowie bei der Estergruppe und der Amldgruppe und
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umgeht auf diese Weise die Notwendigkeit einer besonderen
Hydrolasestufe, welche als 3. Stufe (o) des erflndungsgemässen Verfahrens genannt ist.
(o) EYdroly.se
Hit Ausnahme des Palles der Reduktion Bit Jodwasserstoffsäure-rotem Phosphor werden die bei den oben genannten
Stufen erhaltenen Produkte nooh Estergruppen, Amidgruppen
und unter umständen hydrolysierbare phenolische Xthergruppen
enthalten. Die Hydrolyse dieser Gruppen kann, wie gewünscht, stufenweise oder in einer eineigen Umsetsung ausgeführt werden. Die Afflidgruppe wird einfach entfernt durch Rückflussbehandlung während einer kurzen Zeit in einem niedermolekularen Alkenol, welches mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff,gesättigt ist. Dann wird
die Estergruppe entfernt durch Verdampfen des Lösungsmittels
und Rttckflussbehandlung des Rückstandes in einer wässrigen
Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise 4 bis 8n Chlorwasserstoff säure, falls phenolische Xthergruppen vorhanden sind,
können sie nach üblichen Verfahren entfernt werden0 wie einer
Rückflussbehandlung in konstant siedender Bromwasserstoffsäure, oder Srhiteen Bit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem verschlossenen Oefäss bei 100 bis 150° O. Der-
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artige saure Hydrolyeen sind nicht möglich im Falle von
Phenylserinen, welche eine pheuolisehe Gruppe in para-Stellung tragen, da das Produkt unter dieses Bedingungen einer
umfangreichen Zersetzung unterliegt. Falls die Xttiergruppen
Beneyloxygruppen sind, werden sie am einfachsten mittels
Hydrogenolyse entfernt, a.B* alt einem Palladium-Katalysator in einem niedermolekularen Alkenol, wie Methanol» Äthanol
oder dergleichen» wie es im Seil (b) beschrieben ist.
Die oben erwähnte einstufige Hydrolyse erreicht aan durch
Rückflussbehandlung in konstant siedender Bromwasserstoff* säure oder durch Erhitzen in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem verschlossenen Gefäss bei 100 bis 150° 0
wiederum mit der Einschränkung betreffend phenolische Gruppen in para-Stellung an den Phenyleerinen.
3-»( 3. ^Dihydryxyphenyl) -2-methylserin
Man hält eine Lösung von 103 g (0,335 Mol) o-Dibeneyloxybensol und 69,4 g (0,39 Mol) N-Bromsuooinimid In 350 ml Tetrachlorkohlenstoff auf Rückflussbedingungen« Sie Reaktion setzt
nach wenigen Momenten ein und während 5 bis 10 Minuten er-
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folgt kräftige» Sieden ohne Erhiteen. Sobald die Reaktion
nachlässt, wird die Rüokflussseit unter Väraesuführung
1 Stunde fortgesetzt. Man kühlt die lösung ab, wttsoht alt
zweimal 150 ml Wasser, 150 ml 1n Hatrlumhydroxid-Löeung und
neuerlich alt Wasser, verdampft die Tetrachlorkohlenstofflösung und kristallisiert den Rückstand aus 200 al Methanol
um. Die Aufschlämmung wird 2 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt, filtriert und mit kaltem Methanol gewasohen» Man erhält
71,6 g 3,4-DibenssyloxybrombenBol (95 1>
rein), was unter Berücksichtigung der Reinheit eine 52 £ige Ausbeute darstellt.
Eine mittels Chromatographie an Silicagel unter Verwendung
von Benzol:Hexan (35:15) erhaltene /nalysenprobe besitzt
den Schmelzpunkt 65,5 bis 66,6° 0»
ber. C 65,05 * H 4,64 t,
gef. 0 65,21 υ H 4,40 £.
Stufe B: Herstellung von c^-Benzyloxyoarbonyl-N-acetylalanlnben«ylester
Man schlämmt 231 g (1 Mol) Ot-Äthoxyoarbonyl-S-aoetylalaninäthylester in 1,2 1 Eis und Wasser auf, fügt 2,03 Äquivalente 4n Eallufflhydroxid-Lusung dazu, entfernt nach 4 Stunden
- 16 -
-■*:'-:■■->.:<
'S1 0 9 885/ 1923
11 575 W
das Lösungsmittel durch Lyophilieierung, mahlt dae rohe Sail
(265,4 g) zu einem feinen Pulver und rührt es in einen liter
Dimethylformamid und 100 ml tert.-Butanol mit 392 g (2,3 Mol)
Benzylbromid über Nacht bei 60° 0. Das suspendierte Kaliumbromid wird durch Filtrieren entfernt und mit Benzol gewaschen (welches für Extraktionen zurückgehalten wird). Das
ursprüngliche Flltrat wird im Hochvakuum zu einem Ol eingeengt, dieses öl, im oben erwähnten Benzol gelöst, wird mit
Wasser und Natrlumbioarbonat gewaschen, getrocknet und neuerlich zu einem Rückstand eingeengt, der aus einer Mischung
von Hexan:Äther (500:150) kristallisiert wird. Man sammelt
die Kristalle, wäscht mit Hexan und trocknet, um 271 g Substanz, Tp. 71-73° 0 zu erhalten. Umkristallisieren aus Äther-Hexan ergibt tt-Benzyloxycarbonyl-H-acetylalanln-benzylester
mit dem Fp. 73,5-75° 0.
ber. C 67,59 * H 5,96 * H 3,94 %
gef. C 67,75 $ , H 5,92 # H 3,69 #.
Stufe Ot Herstellung von racemisohem <* -Carboxy~N-acetylalanin-benzylester -
Man behandelt eine partielle Lösung von 75 g °k-Benzyloxycarbonyl-N-acetylalanim-benzylester In 200 ml Alkohol und
- 17 -
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100 ml Wasser bei 40 bis 45° 0 mit 1 Äquivalent Xaliumhydroiicidlösuog, erwärmt, sobald die langsame Zugabe vollständig ist,
die Lösung, bis sie neutral ist und behandelt sie mit der berechneten Menge verdünnter Schwefelsäure. Der Hiederschlag
von raoemiachem «X-Carboxy-N-acetylalanin-beneylester (61 #)
wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; er hat dea Schmelzpunkt 143»5-144° 0.
ber. 0 58,86 # H 5,70 # H 5,28 *
get. O 58,80 # H 5,87 * S 5,37 *.
!Drennung von <* -Oarboxv-N-aoetylalanin-benByleator
Man lässt eine heisse äthanollsohe Lösung von 0,1 Hol racemischem ot-Carboxy-N-acetylaianin-benaylester und 0,1 Hol
D(+)-Oc-Phenyläthylamin langsam auf Raumtemperatur abkühlen,
wobei die Kristallisation der LiD-Sslae eintritt. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol
umkristallisiert. Dann löst man das reine SaIs in Wasser,
säuert mit verdünnter Salisäure an und extrahiert mit Chlorο■
form. Der Chloroform-Extrakt wird zur Trockne eingeengt und der Rüokstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, um
Xt-ol•»Carboxy-N-aoetylalanin-bengylester au ergeben.
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lft
Han löst racemischec «-Carboxy-H-acetylalanin-bentyleater
(0,494 Hol) in 1400 ml peroxidfreiem, trockenem Dloxan und
fügt 102 g (0,494 Mol) Dlcyolohexylcarbodiijaid In 100 ml
des gleichen Lösungsmittels während 15 Minuten unter Rühren
und äusserer Kühlung auf 25 bis 30° C eu. Hach 2 Stunden
wird der ausgefällte Harnstoff durch Filtrieren entfernt und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Das racemische 4-Benzyloxycarbonyl~2,4-dimethyloxasol-5-on reinigt man durch Destillation, Kp. 133-135° ö/0,2 mm Hg (88 f>
Ausbeute).
ber. C 63,15 1° H 5,30 96 H 5,67 *
gef. C 63,71 56 H 5,34 * » 5,83 #♦
Bei Anwendung des gleichen in Stufe £ beschriebenen Verfahret;
wobei man jedooh von L-ot-Qarboxy-N-acetylalanin-benfcylester
(aus Stufe D) ausgeht, erhält man L-4-Benzyloxycarbonyl-2,4-dimethyloxasol-5-on.
Ll Herstellung von Ben£yl-2-acetaJnido-2-(3,4-dibenzyl·
O3cy-bengQyl£B.roj[ionat
* 19 ^
109885/1923 .ad ORIGINAL
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wird durch Rückflussbehandlung von 76 g (Ot2O6 Hol) 3,4-Iibenayloxy-brombenzol (aus Stufe A) la 200 ml Tetrahydrofuran
mit 5,35 g (0,22 Grammatom) Magnesiumapänen während etwa
3 Stunden hergestellt.
Daa Grignard-Reagens fügt man während einer Zeitspanne veη
2 Stunden einer Lösung von 58 g (0,235 Mol) von racoraisciem
4-BenByloxy-oarbonyl-2,4-dlmethyloxaeol-5~on (von S;ufe l;)
in 900 ml wasserfreiem Äther bei -70° 0 in einem trockeneis-Aceton-Bad zu und lässt dann die Minchung sich über Haehi
auf Umgebungstemperaturen erwärmen, so wie das Kühlmittel
verdampft. Das Reaktionagemisch wird abgeschreckt durch J)Ingiessen in 500 ml Bis und Wasser, welches 30 ml Essigsäure
enthält. Man vereinigt die organische Schicht mit einem Äthylacetat-Extrakt der wässrigen Phase, wäscht mit 500 nl
gesättigter Hatrlnunblcarbonatlöeung und 100 ml Salzlösung.
Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft und dor Rückstand aus 250 ml Xther umkristallisiert. Man erhält
39,5 g (36 £) racemisches Benzyl-2-acetamidc-2-(3,4-dit>G iay -oxyben»oyl)-propionat, Fp. 106-108° 0. Umkristallisieren
aue Äthanol ergibt ein Material mit Fp. 110,5-111»5° 0.
Analyse C33%
ber. C 73,72 + H 5,81 # H 2,61 *
gef. C 73,80 <f>
H 5,75 f N 2,66 1».
._ 2Q . 109885/1923
IAD
4t *
11 375
Bei Anwendung des gleichen Verfahrens, wobei man jedoch von
I«<-4"Benzyloxycarbonyl-2$4-dimetbyloxazol-5-on anstelle der
raeeraischen Verbindung ausgeht, wirxl I~2-Ace-tamido-2-(3t4-d:.-bemyloxybenzoyl
)propionat erhalten*
Stu-e Ss Herateilung von N~Acetyl"5-(3»4-dibenzyloxy-ph6ny;.)·
g^methyleerin^benzyleetei?
^
Man behandelt eine lösung von 15,8 g (3,03 Mol) ractimiecben
Ben:iyl-2-aoetamido-»2-(3*4-dibenzyloj^"b3n25oyl)propionate in
100 ml Tetrahydrofuran bei Eisbad-Sempsratur während einer
Zeitspanne von 5 Minuten mit 25 ml 10 tigern wässrigen Natrium·
borhydrid, während Kohlendioxid durchgaperlt wird« Nach 30
Minuten wird das Reaktionsgeraisch mit verdünnter Salzsäure
angesäuert und das Produkt mit Äther extrahiert. Man verdampft die gewaschenen Extrakte, uw 15»7 g eines öl» zu erhalten,
welches eine Mischung der Erytaro-,. und Threio-Iecmej'eii
des raoemischen Benzylesters von N-Acetyl-3-(3i4-dibenzylox3-phenyl)-2-methy!serin
darstellt. Die Erythro- und Threo-Iso-·
meri.n werden durch Trocken-Säulenchiomatographie an Silicag«!
mit einer Mischung von Chloroform:/teton (15^1) als Bluierun{;smittel
getrennt.
Das beweglichere Erythro-Isomere wird aus Äthylacets.t-Hexan
krii tallieiert, um 12 g Material, If. 117,5-18,5° C tu ergebt
η.
. 21 -
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11 575
Analyse ^33^336
ber. C 73,45 $ H 6,16 $>
N 2,60 # gef. C 73,43 $ H 6,13 4» N 2,81 %.
Das weniger bewegliche Threo-Isomere ergibt nach der Kristal-
!isation aua Äthylaoetat-Hexan 2 g Produkt, Fp. 109-110,5° C.
Analyse
gef. C 73,47 96 H 6,28 0 H" 2,57 #.
Man erhält ähnliche Ergebnisse, wenn man von L-Isomeren dee
Benr5yl-2~acetainido~2-(3.4-dibenzyloxybenzoyl)propionate isusgehb,
wobei Erythro- und Threo-I»-N-Acetyl-3-(3f4-ctiben£yl~
oxyphenyl)-2-methylaerin-benzyleöter erhalten wird, welcher,
wie oben beschrieben, getrennt werden kann·
Stu.-re H: Herstellung von Erythro-3-(3,4-D!hydroxyphenyl)-2-me thy 1 serin
·. ^^„^^^^..^..„^..^^.^
Man rührt 10 g (0,0186 Mol) raceaiechen Brythro~ll-Acetyl-3-(3i4-dibenayloxyphenyl)-2~methylserin-l9eneyle8ter
in 240 ml Äthanol, kühlt und spült mit Stickstoff; während eine inerte
Atmoephäre aufrecht erhalten wird, werfen 60 Bl 1On äthanolischer
Chlorwasserstoff uugefügt und die Hiechung wird 2 Tage
bei Umgebungstemperatur stehen gelabaan. Man entfernt das
Lösungsmittel und oen übersohUseigen Chlorwaseeretoff la
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11 575
Vakuum und hält den Rückstand über Nacht in 200 ml 0,1n äthanolischem
Chlorwasserstoff auf Rückflusabedingungen. Das Lösungsmittel wird neuerlich verdampft und der Rückstand wird
in 200 ml Äthanol über 0,5 g 5 tigern Palladium-auf-Kohle bei
2 bis 3 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Man entfernt
den Katalysator, verdampft neuerlich daa lösungsmittel und löst den Rückstand in 60 ml Acetoni dann fügt man 2t5 ml
Propylenoxid unter einer inerten Atmosphäre zu und lässt das Ronprodukt bei Eietemperatur kristallisieren. Ee werden 4*3 g
racemisches Erythrc~-3~(3»4-Bihydroxyphenyl )~2-methylserin
erhalten. Umkristallisieren aus Wasser gibt ein Monohydrat,
Fp. 162-163° C (Zere.)*
Analyse C10H1-NO^H2O
Analyse C10H1-NO^H2O
ber. G 48,97 $ H 6f17 # N 5,71 $
gef. C 49?1S # H5f95 9i N 5,75 Ji.
Bei Anwendung des gleichen Verfahrens» wobei man jedoch vom"
Ji-Erythro-N-Acetyl~3»{3i4--dibenzyloxyphenyl)~'2-methylserin~
bensylester anstelle de3 racemischen Gemisohea ausgeht) v.lrd
-3- (3i4-Bihydr oxy phenyl )»2~Tn3thylserin erhalten.
Stufe Xi Herstellung von l?hreo-3-(3,4~Dihydroxyphenyl)-2"
methyleerin m ^ ' ^ ii-iijlii ,.„,„,,.
Wen-i taavi das Verfahren flur Stufe H auf das Threo-Isomere «lea
rac Jinischen N-Acetyl-3"-(3»4-äibenzyloxyphenyl-2-methylsei:.n>-
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BAD ORIGINAL
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benzyleötere anwendet, erhält man racemisches Threo-3-(3i4
Dihydroxyphenyl)-2-methylserin, Fp. .197-198° C (Zere.)·
ber. 0 52,86 96 H 5,77 # N 6,17 *
gef. C 53,05 1» H 5,85 # N 6,12 #.
Bei Anwendung des gleichen Verfahrene, wobei jedoch anstelle
des raoemiechen.Ausgangsmateriala eine äquivalente Menge des
Ii-Threq-Isomeren von N-Acetyl-3-(3,4-dibenzylO3cyphenyl)-2-methylserin-benzyleetero eingesetzt wird, erhält man Ir-Threo-.
3-(3 *4-Dihydroxyphenyl)~2-methylBerin.
Bei β pie I 2
2~Meth.vl-3*pheny !serin
Stufe At Herstellung von 4-Ätboxycarbonyl-2»4-"dim6thyloxai!ol-
5-on
.
Bei Anwendung des in Beispiel 1, Stufe' S beschriebenen Verfahrene,
wobei jedoch anstelle des dort verwendeten QC-Carb«
oxy-N-acetylalanin~benzylestere eine äquivalente Menge von
öl-Carböxy-H-acetylalanin-äthyleeter.eingeaetet wird, erhält
man 80,5 g (88 #) 4~Ä"thoxycarbonyl-2r4-dimethyloxaj30l-5-bn,
Kp. 72-75° C/0,25 mm Hg.
- 24 -
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»AD ORIGINAL
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Analyse oer. gef.
C8H11NO4
C 51,S8 f H 5,99 + K 7,56
C 51,35 # H 5,85 * N 7,66
Stufe Bi Herstellung von Äthyl-Z-acetamido-Z-benEoylpropionat ' .
Man hält eine Lösung von 0,03 Hol Phenyluagnesiuttbromid in
20 ml Tetrahydrofuran während einer Stunde mit 0,015 Mol
wasserfreiem Cadmiumchiorid auf Rtickflussbedingungen, dekantiert das Überstehende, welches Diphenylcarimium enthält und
fügt ea während 2 Stunden einer Lösung von 6 g (0,032 Mol)
4-Xthoxycarbonyl~2,4-dimethyloxasol-5-on in 100 al in eine»
Trcokeneis-Aceton-Bad gekühlten Äther su. Man lasst das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und zersetzt es durch
Zugabe von 30 ml 3n Salzsäure. Die Ätbercohicht wird mit Wasser, 10 Ager Natriumcarbonatlösung und Wasser gewasohen und
nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus -Xtber-Hexan kristallisiert, um 2,8 g- (28 £) Äthyl-2~aceta»ido-2-benaoylpropionat zu ergeben, welches nach dem ümkrietaHieieresi aue Äther einen Schmulspunkt von 80-81° C geigt·
Analyse ber. ge f.
C 63,86 * H 6,51 0 63,76 f H 6,26
N 5,32 H 5,29
~ 25 -
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Stufe Ot Herstellung von
athyleater
Man miθoht eine äthanolische Lösung von Qalciuaborhydrid
(6,6 Mol in 17 al) bei -JO0 0 «it einer Lösung von 17,3 g
(1,6 Mol) Xthyl-^-aoetanido-^-bensoylpropionat in 5 ml Äthanol, versetst nach 30 Minuten bei -30° 0 das Reaktionsgemiach
«it verdünnter Salssäure, entfernt den Hauptteil dee Äthanols
durch Verdampfen und extrahiert den Rückstand «it Methylenchlorid« Die gewaschenen und getrockneten Extrakte ergeben
1,4 g eines öle, welches nach de« Chromatographieren* wie es··
in Beispiel 1 G beschrieben ist, 425 ng 2rythro-I-Acetyl-2-
«ethyl-3~phenyl8erin-äthylesterv Pp. 129.13ο0 C ergibt.
ber. 0 63,38 1>
H 7»22 ϊ Η 5,28 %
gef. 0 63,42 Jt H 7,14 + H 5,24 *.
128-129° 0.
Analyse
gef. C 63,27 l· H 7,36 * H 5,28.
Man kühlt eine Lösung von 1,25 g Brythro-I-4.cetyl-2-.methyi~; -phenylserin-ätbylester in 50 «1 Methanol in BIe, sättigt
26 -
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ORIGINAL
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it
trockenem Chlorwasserstoff, hält die Lösung eine Stunde bei
Rückflu88bedingungen> verdampft, nimmt den Rückstand in 50 ml
6n Chlorwasserstoff auf;, hält unter einer Sticket off atmosphäre
über Nacht auf Rückflussbedingungen, entfernt das Lösungsmittel neuerlich und nimmt den Rückstand in 10 ml Aceton auf.
Die freie Aminosäure wird durch Zugabe eines Überschusses an
Propylenoxid ausgefällt· Umkristallisieren aus Wasser ergibt
600 mg (65 i>) reines Erytbro~2-Methyl~3-phenylserin, Pp. 208
bis 210° C.
ber. C 61,52 $ H 6,71 * N 7,18 $
gef. C 61,53 * H 6,51 j>
H 7,17 #.
8tufe Et Herstellung von Ihreo-2-toethyl-3~pheny!serin
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Stufe D auf das Threo-Isomere erhält man Threo^2-Methyl-3-phenylserin, Pp. 249° C.
Analyse ■
gef. 0 61,32 5* H 6,77 f H 7,37 *.
- 27 -
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Beispiel 3
fr-2~Methyl-3-rPhenyl8erfn
Stufe A: Herstellung von L-OUCarboxy-H-acetylalanin-äthyleater ' · · ■ , Iiini n ii ·,, .
Bei Anwendung dee Verfahrene genäse Beispiel 1, Stufe D, wobei nan jedoch anstelle des dort verwendeten raoenieohen
ot-Garboxy-N-acetylalanin-beneylesterB eine äquivalente Menge
von racemischein OC-Carboxy-N-acetylalanin-äthylester ein·«
setzt, wird das entsprechende L-Isonere erhalten»
Bei Anwendung des Verfahrene genäse Beispiel 2, Stufen A bis Ef wobei nan in jeden Falle von entsprechenden L-Isoneren
auegeht, erhält nan nacheinander:
Stufe B L-4-Äthoxyoarbonyl-2,4-dia·thyloxaBol-5-on
Stufe 0 L-Äthyl~2-aoetamido-2-ben*oylpropionat
Stufe P l-Brythro- und 7hreo~fi-Aoetyl-2-nethyl*3*phenylserin·
äthyleeter
Stufe B ' L-Erythro-2-Methyl-3-phenyleerin und
Stufe I L~Threo~2>Methyl>3-phenylserin.
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Beispiel 4 L-3-(5.4-I)imethoxyT3henyl)-2-methylBerin
Stufe A; Herstellung von I-Äthyl~2-aeetamido~2~(3i4-dimethV
oxybensoylTpropionat Γ ,
Man behandelt eine Lösung von 3»4-Dimethoxybrombenzol (0,05
Mol) in 20 al Tetrahydrofuran bei -70° 0 mit 0,03 Mol handele·*
üblichem n-Butyllithium in Äther, fügt die erhaltene Lösung
von 3»4-Dimethoxypheny!lithium während 2 Stunden einer Ibeung von 6 g (0,032 Mol) L-4-Xthoxycarbonyl«2i,4-dimethyloxazol-5-on in 100 ml Xther bei -70° 0 eu, und verfährt mit
dem weiteren Herstellungsverfahren genau, wie ee in Beispiel 2, Stufe B beschrieben ist, um Ätbyl~Ii-2-acetamido~2-(3,4-dlmethoxybensoyl)propionat eu erhalten.
Stufe Bt Herstellung von lj-H»Ac8tyl~3~(3»4~dim«tboxypbenyl)~
ft-methylserin-äthylestT . '
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1, Stufe G, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten Btn«yl~2-acetami d 0-2-(3,4-di benzyl oxy bemoyl) propionate und Hatriumborhydrid äquivalente Mengen von Xthyl-Lr2-aoetamido-2-(3,4-dimethoxybensoyl)propiQnat und Kaliumborhydrid einsetzt, wird
eine Miachung der Erythro- und Threo-Isomeren von L-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-»B«thyleerin^äthyleeter erhalten.
- 29 -
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§AD
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Stufe O: Herstellung Ton Ir.3~(3,4-I)i«etttOxypheiiyl)-2H»thyloerin
Man hält eine Lösung von 10 g L-N-Acetyl-3-(3,4-di«ethoxyphenyl)-2-methylserin In 100 ml 6n Sal«eäure während 5 Stunden bei RÜokflueebedingungen» entfernt nach des Abkühlen die
Chlorwaeseretoffeäure durch Einengen im Vakuum und nimmt den
Rüokstand in 60 el Aceton auf. Bs werden 2,5 «1 Propylenoxid
sugefUgt und das Produkt wird bei Eisteaperatur krietallisieren gelassen, um eine Mischung von Erythro- und Threo-L-3-( 3,4*l>imethoxy phenyl )-2~methyleerin au ergeben.
Stufe At Herstellung von Xthyl-L·-2-acetaaido-2-(3t4-4il>enβ7■ί··
oxybengoyl)prppionat
liner Miechung von 18,3 g (0,1 Mol) L-4-ithoiycarbonyl-.2,4-di«ethyloxaeol-5-on und 29 g (0,1 Mol) Dibeneyloxybeniol
eetit van 100 g Polyphosphorsäure zu, erhitzt die Mischung
. nach de« Homogenisieren während einer Stunde in eine« Ölbad
auf 80° 0» fügt Wasser und BIe su, extrahiert das Produkt
«it Xther und waaoht den Extrakt alt Iatriu»bicarbonatlösung
Dae Produkt, ltbyl-L-2~aoeta«ido-2-(3,4-diben*yloitybeneoyl)-propionat, wird «ittele Chromatographie an 8ilicagel dwrch
30 -
109885/1923
SAD
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Si
EXuieren mit einer Mischung von Ohloroform»Aceton (15:1) isoliert.
Stufe Bi Herstellung von L-N-Acetyl~2-methyl~3-(3,4--dibydroxy~
phenyl)alanin-äthylester
Man hydriert eine Lösung von 10 g £thyl~Ir-2~aoetamido~2-»
(3,4-dibenzyloxybenzoyl)propionat in 200 ml Essigsäure über
0,5 g 5 tigern Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 3 Atmosphären Wasserstoffdruck, entfernt den Katalysator durch Filtrieren und verdampft das Lösungsmittel, um L-H-Acetyl~2-methyl-3-(3»4-dihydroxyphenyl)alanin»äthylester bu erhalten.
Stufe C; Herstellung von L-2-Methyl-3-(3,4-dihydro:rypbeityl)·'-alanin ■ ._»_,_,
Man nimmt den L-N^Acetyl~2-aethyl-3-(3»4-dihydroxyphenyl]-alanin-äthylester aus Stufe B in 100 ml konzentrierter Salzsäure aufP hält während 5 Stunden bei Rückflussbedingungen»
verdampft das überschüssige Lösungsmittel und die Chlorwussorstoffeäure im Vakuum und löst den Rückstand in 60 ml Aceton.
Es werden 2,5 ml Propylenoxid unter einer inerten Atmosphäre
zugesetzt und das Produkt wird bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen, um L-2-Methyl-3-'(3i4-dibydroxyphenyl)ali>iiin
ssu ergeben·
- 31 -
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Belaclel 6
fr«2-ltothyl-3-( 3.4~dlhydroxyDhenyl)alanin
Bei Anwendung dee Verfahrene gemäss Beispiel 5, Stufen B
und Or wobei van jedoch anstelle des in Stufe B verwendeten
Xthyl-L-2-acetamido-2-(3 »4-dibeniyloiybenBoylJpropionate .
eine äquivalente Menge L~N-Acetyl-3-(3f4~dibeneyloxyphenyl)-2-metbjrleerin~beneylester (aue Beispiel 1, Stufe G, entweder
dae Erythro- oder Threo-Ieonere oder die Mischung der Isomeren) eineetsti wird 3i-2-Methyl«3-(3»4-dihydroxyphenyl)-alanin erhalten.
B eis P ül J
-S-f 3»4-dihydr oxyphenyl) alanin
liner LOsung von 7,9 g L-9~Aoetyl-3-(3,4-*dil>en£yloxyphenyl)~
2^pethylserin«*l>eneyleeter (aus Beispiel 1» Stufe G) in 40 ml
leeigöäure fügt man 9 g roten Pho·phor und 50 ml 58 ^ige
Jodwasserstoffe&ure iu, hält die Mischung 3 Stunden bei Rückflussbedingungen, entfernt nach dem Abkühlen den Phosphor
durch Filtrieren und engt das PiItrat im Vakuum zu einen gum-
«iartigen Rückstand ein, weloher in 100 ml Aoeton gelöst Und
filtriert wird. Durch Zugabe von 2 g Propylenoxid und Abkühlen wird dae Rohprodukt ausgefällt. Reines L-2-Methyl~3-(3r4-di-
■τ 32 - . ;
109885/1923 )
11 575
hydroxyphenyl)alanin~Hydrocblorid erholt man durch Ionenauetausch-Cbronatographie an Ionenauetaueehertaarε IB 120 (hergestellt von Rohe and Haas Ooepany» Philadelphia, Pennsylvania)
mittels Eluieren «it 2»5n Salseäure· Sie Umwandlung tür freien
Baae wird durch Behandeln einer äthanolisehen lÖBung des
Hydrochloride ait Ammoniak erreicht.
Beispiel 8
2-Methyl~3-Eheny!alanin
Bei Anwendung de« Verfahrens geaäsa Beispiel 5» Stufen B und
C, wobei nan jedoch anstelle des für Stufe B verwendeten
Xthyl~2-aoetattido~2~(3 v4-dibensyloxybensoyl)propionate eine
äquivalente Menge Xthyl~2~aoeta«ido~2-benBoylpropionat (aus
Beispiel 2, Stufe B) eineetst, wird 2-Metbyl~3-phenylalanin
erhalten.
Stufe A: Herstellung von I-Ot-Carboxy-zS-Methyl-M-acetylalanin-äthyleater /
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1, Stufe C, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten OC-Benieyloxy-
109885/1923 8AD
11 575
oarbonyl-I-aoetylalanin-beniyleatere eine äquivalente Menge
ot-Itboxy^arbonyl-yS -methyl-H-acetylalanin-äthyleater «inset at, wird ^-Carboxy-/J-aethyl-H-acetylalanin-äthyleet ir
erhalten.
Bit Trennung, welche in identischer Weise ausgeführt wird,
wie ei in Beispiel 1, Stufe B beschrieben ist, ergibt dan
L-Isomere.
Stufe Bt Herstellung von L-4-Ithoxyoarbonyl~2-*ethyl-4~
*Ubyloxagol5on
Bei. Anwendung des Verfahrene geettes Beispiel 1, Stufe JB, wcbei «An jedoch anstelle des dort verwendeten L-C*-Carbox;r-N~
«oetylalanin-beneylestera eine äquivalente Menge Ir-oC-Ca:'boxy-/5-ätbyl-!l-acetylalanin-äthyl*eter eineetsst, wird L-4-Ithoxycarbonyl-2-Bethyl-4-äthyloiaiol-5-on erhalten.
* ■ ■
Stufe Oi Herstellung von t-Xthyi-2>acetejiido-2-(5,4-*ditteth-O3|j~5HBethylben»qyl)but;yrat
Bei Anwendung des Verfahrens genäse Beispiel 1, Stufe y, wobei «an jedoch anstelle des dort verwendeten 3,4-Dibßnijr:.ox^
broebeniola und 4~Benzyloxycarbonyl-2,4-diBethyloxazol-5 on£
äquivalente Mengen von 3,4-Diaethoxy-5-methylbro«benaol imd
L-4-lthoxycarbonyl-2-aethyl-4~äthyloxaaol~5-on einaetet, wird
L-Ithyl-2-aoetasid0-2-(3,4-diaethoxy~5-methylbenzoyl)but; rat
erhalten.
1P9881/1923
•AD OfilGiNAL
11 575 &
Btttfe tt Herstellung von L~H^cetjrl*2-»äthyl~3~(3»4~dinethoxy·
Sthrlfihenyl lalanin-äthvlea ter
Bei Anwendung des Verfahrene» welche· in Beispiel 5» Stufe B besehrieben ist» wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten Xtnyl~£-2~Aoetaaldo«2~ (3»4-dibensylojqrbenioyl )propi onata
eine äquivalente Menge £thyl-L~2-acetamido-2-»(3i4~dimethoxy~
5~methylbensoyl)butyrat βineetet, wird L-H-Acetyl-2-ätbyl-3-(3*4-dimethoxy~5HMthylphenyl)alsjriLn-äthyleeter erhalten*
Stufe Bt Herstellung von l-2-Äthyl-3-(3i4-dihydroxy-5-ithy !phenylalanin ■ . ■ . -
Man hält eine LBeimg von 10 g Ir-H~Aeetyl-2-äthyl-5-(3»4-diaethoxy-5-e«thylphenyl)alanin-äthyleeter in 100 Bl 48 ^iger
Bromwasserstoffsäure während θ Stunden bei RUokflusebedinguttgen, entfernt nach dem Abkühlen die Bromwasserstoffsäure
durch Einengen ie Vakuum» nimmt den Hucketand in 60 ml Aceton
auf, fügt unter einer inerten Atmosphäre 2,5 ml Propylenoxid
Eu und lässt das Produkt bei Eietemperatur tu einer Mischung
von Erythro- und Threo-L-<2-Äthyl-3-(3»4~dihydroxy-5~methylphenyl)alanitt kristallisieren.
- 35 -
109885/1923
•AD ORIGINAL
11 575
Beispiel 10
Stufe A: Herstellung von Benayl-L-2-acetaaido-2-(4-fluor- .
bengoYl)pro^ionat
Bei Anwendung des Verfahrene genäss Beispiel 1,'Stufe F, wobei Ban jedoch anstelle von Dibenzyloxybronbeneöl eine äquivalente Menge 4-»Fluorbrombensöl einsetzt, wird Ben«yl~Ii-2-acetamido-2~.(4~fluorbeneoyl)propionat erhalten.
Bei Anwendung des Verfahrens gemarcs Beispiel 5» Stufen B und
C, wobei aan jedoch anstelle des Xthyl-L~2-acetamido-2:-(3»4-dibenzyloxybenioyl)propionate eine äquivalente Kenge BencyX-L-2-acetamido-2-(4-fluorbencoyl)propionat eineetet» wird ·
Ii-2-Hethyl«-3-(4-'fluorphenyl)alanin erhalten.
Beispiel 11
Stufe At Herstellung von L-ct-Oarboaty-R-beneoylalaain-«
athylegter t ' i ^. i i ._',:. ,
Bei Anwendung des Verfahrens gemäes Beiepiel 1, Stufen C und
D, wobei man jedoch anstelle des in Stufe C verwendeten
d-Benzyloxy-H-aoetylalanin-bentylestere eine äquivalente
11 575
Menge Qt-Ithoxyc^arbonyl-N-benzoylalanin-äthylester einsetzt,
wird Ot~Carbcxy~H-benzoylalanin-äthylester erhalten, der, wie
in Stufe D beschrieben, getrennt wird, um das L-Isomere herzustellen.
Stufe Bj. Herstellung von L~4~A'thoxyearbonyl~2~phenyl-4-methyloxazol~5-on
Bei Anwendung des Verfahrens geaäss Beispiel 1, Stufe E, wobei
man jedoch anstelle von <*■ -Cerboxy-H-acetylalanin-benzyl-69ter
eine äquivalente Menge L-oc-Oarboxy-N-benzoylalaninäthylester
einsetzt, wird L-4-ÄthoxycarbonyI-2->phenyl~4-ffiethyloxazol-5-on
erhalten.
Stufe Ci HerstelXun« von Xthyl-L-2-bensoylßaino~2~(3~chlor»
bl)it
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beiapiel 1, Stuf· P, wobei
man jedoch anstelle dee 3t4~Blbenzyloxybrcmben«ol3 eine
äquivalente Menge 3~Chlcrbrombenzol bed der Herstellung des
Grignard-Reagens einsetzt und im Anschluss daran mit L-4-Xthoxycarbonyl*-2-phenyl"4~aiethyloxazol-5-"On
anstell· des in Beispiel 1r Stufe P verwendeten 4-Bonsyloxycarbonyl-2,4-di-
umsetzt, wird Ä*thyl~Ii--2-benaoyla*ino-2~
»AD
- 37 -
109881/1323
11 575
St
Stufe D* Herstellung von L«H~Beneoyl~2«-»etbyl-«3-(3-*oBlor-'
phenyl)alanin-äthyleater
Bei Anwendung dee Verfahrene gemäaa Beispiel 5, Stufe B, wobei nan jedoch anstelle des Äthyl-Ir~2-aoetanjido~2.-(3,4~di-<
benryloxybensoyl)propionate eine äquivalente Menge lthyl-2-beneoylamino-2-(3-ohlorphenyl)propionat eines tast, wird L-H-Beniioyl-2-methyl-3- (3-ohlorphenyl Jalanin-äthylester erhalten.
Bei Anwendung des Verfahrene genäss Beispiel 5» Stufe 0, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten I>-H-Aoetyl-2~
methyl-3-(3>4-dihydroxyphenyl)alanin-athyleeters eine äquivalente Menge L-H-Beneoyl-2-methyl-3-(3-ohlorphenylJalaninäthylester einsetzt, wird L-2-M#thyl-3-(3-chlorphenyl)alanin
erhalten. ' .
Be i spi e 1 12
Bei Anwendung der Verfahren gemäse Beispiel 10» Stufen A und
B, wobei nan jedoch anstelle des in Stufe A verwendeten 4-Pluorbroabeneols eine äquivalente Menge 3»4-Biäthylbronbenssol
einsetzt, wird Benzyl~L-2-acetaüiido~2~(3,4-*diäthylben8oyl)propionat bezw. L~2-Methyl-3-(3,4-diäthylphenyl)alanin erhalten.
- 38 -
10 988 5/1,P 3
Claims (1)
11 575
1968
Pate η t a η a ρ r ü ehe
1.· Verfahren zur Herstellung van Verbindungen der allgemeinen
Strukturformel
,6
,6
CO2H
worin R5 niedermolekulare Alkyl ist» R , R^ und R8, gleich
oder verschieden, der Gruppe Wasaoratoff, Hydroxyl, niedermolekulares
Alkyl, Fluor und Chlor angehören und X der Gruppe Wasserstoff und Hydroxyl angehört, gekennzeichnet durch
die aufeinanderfolgenden Stufen:
(a) Kondensation einer Verbindung dor Strukturfora·!
(a) Kondensation einer Verbindung dor Strukturfora·!
■J Q * .
wcrin H , R und R ,gleich oder veraohltdtn, je der
Gruppe Wü33erstaff, niedermolekulanaa Alkyl, ni«demole~
kularee Alkoxye Phenyl-niederraol.-alkoxy, fluor und
Chlor angshursa und M der Gruppe Waeseretoff,
-Mg(haiOi1 en Jd)» -Ii und
8AD ORIGINAL
- 39 -
109885/1923
575 W
angehcSrt, mit einer Verbindung dtr Strukturformel.
tt
Q
,COgR9
,COgR9
worin R* der Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl
angehört, R* niedermolekulares Alkyl ist und R der
Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl-niedernol.τ
alkyl angehört,in Gegenwart einer Lewie-Säure, fajlai
M Wasserstoff ist»oder in eine» Äther bei ^8Q0 C hin
+20° ΰ., verm M et vas anderes als Wasserstoff ist, up
einen Ketoeeter der Strukturformel
ΙΣΙ
10988^/1923
575
(b) Behandeln des Ketoeaters III mit einem Reduktionsmittel
unter gleichzeitiger oder nachfolgender Abtrennung der Ester-f Amid- und Äther-Gruppen, um eine Verbindung der
Strukturformel V zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ketoester der Struktur IXX mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Platin- oder Palladium-Katalysators und anschliessend
mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt» um die Verbindung der Struktur V herzustellen, worin X Wasserstoff ist,
und R , B, R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
3» Verfahren nach Anspruch 1y dadurch gekennseichnet» das· man
den Ketoester der Struktur III mit einem Reduktionsmittel
behandelt, um eine Verbindimg der Strukturformel
RO
IVa
au ergeben, worin R1, R2, R^, B*, H* und R^ der im Anspruch
1 angegebenen Definition tntiprecben und danaob «it Waestrhtof.i Xn Gegfttiw&rt «inee Platin- oder ialladium-Iatalysator«
und anachliessend mit einer HalogenvaseerBtoffittur« behan-
575
delt, um eine Verbindung der Struktur V im bilden, worin
X Wasserstoff ist und R5, R6, R7 und R8 die la Ansprach
angegebene Bedeutung besitsen.
4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daee
den Serinester der Struktur IVa mit JodwassersteffMtur· und
rotee Phosphor behandelt, um die Verbindung der Struktur T
β β ·/ ρ
hersuatellen, worin X Wasserstoff ist und R , R , R und R
der im Anspruch 3 angegebenen Bedeutung entsprechen, «it dem
Vorbehalt, dass R6, R7 und R8 <
para-etändigee Hydroxyl haben.
6 1 8
Vorbehalt, dass R , R und R eine andere Bedeutung ale
Vorbehalt, dass R , R und R eine andere Bedeutung ale
5* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass eich
das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches der Carboxylgruppe der Verbindungen IXX und V benachbart ist, in der L-Konfiguration befindet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» das« sich
das asymmetrische Kohlenstoffaton, welches der Carboxylgruppe der Verbindungen IV und V benachbart ist» in der £-
Konfiguration befindet.
7. Verfahren'nach Anspruch 4, dadurch gekennieiohnet, dass sich
das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches der Carboxyl-
- 42 -
BAD OAIQfNAL
gruppe der Verbindungen IY und V benachbart ist» in der
!-Konfiguration befindet.
8. Verfahren zur Herstellung, von 2-»Methyl-3-(3,4-dihydröxyphenyl)alanin„
gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Stufen:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Strukturformel
(a) Umsetzen einer Verbindung der Strukturformel
- OH2O
worin M der Gruppe Wasserstoff« -Mg(halogenid), -Li und
Cd-
- CH2O
j! - CHoO
angehört,
©it einer Verbindung der Strukturformel
CH* \3
CO2R
worin Br 1er Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl
- 43-
109885/1923
BAD ORIGINAL
angehört und R' der Gruppe niedermolekulares Alkyl und
Phenyl«niedermol.-alkyl angehört» in Gegenwart einer
Lewis-Säure, wenn H Wasserstoff ist oder in einem Äther bei -80° 0 bis +20° C, wenn H etwas anderes ale Wasserstoff
ist, um eine Verbindung der Formel
CH
- CH
fl - CH
5 CO2R9
SHCOR
zu ergebenj,
(b) Behandeln des Produktes der Stufe (a) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators»
um eine Verbindung der Formel
,3
HHCCiT
herzustellen*
(e) anachliöaeendea Behandeln mit einer Halogenv/asserstöffsäure.
109885/1923
BAD OWGlNAL
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennseiohnet, dass
man eine Verbindung einsetzt, worin M -MgBr bedeutet·
10. Verfahren nach Anspruch 8* dadurch gekennzeichnet, äass
sich das asymmetrische Kohlenstoffatom, weiches der Carboxylgruppe benachbart ist« in der !»-Konfiguration befindet. '
45 -
109885/1923
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