DE1793436A1 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver alpha-Alkyl-ss-phenyl-serine und -alanine - Google Patents

Description

PR.-ING. WALTER ABiTZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemiridus München

17· September 1968

U 575

IffiRCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V· St. A,

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver -/^-phenyl-serine und -alanine

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren ssur Herstellung von Gt -Amino~ol;-niedermol. -alkyl-/S -phenylpropionsäuren un4 insbesondere von ( ot-niedermo-l.-Alkyl-^ -phenyl}<-alaninen und den entsprechenden Serinen und ganz speziell den L-Isomeren dieser Verbindungen. Pas neue Verfahren kann durch die nachstehende Formelreiho dargestellt werden:

OftfGINAL

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Reduktion

Sarin bedeuten: H Wasserstoff, »1 ig (halogen Ld ), -Li oder

R<

Cd-

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um ein Phenylm&gnesiumhalogenid, worin das Halogenid der Gruppe Chlorid, Bromid und Jodid angehört, ein Phenyllithiura

bzw. ein Dipheaylcadmiuin au bilden, R , R² und R* können gleich oder verschieden sein und jedes bedeutet

Ca} Wasserstoff, * ri

(b) niedermolekulares Alkyl »it 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, s.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, w

(o) liedermolekulares Alkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, s.B. Methoxy, A'thoxy, Propoxy und Xsopropoxy,

(d) niedermolekulares Aralkoiy, wie Beozyloxy und Ehenäthyloxy,

(e) Pluor und

(f) Chlor (unter der Voraus β etzruogj dass H etwas anderes als -MgCl bedeutet);

R^ bedeutet: ' --'

Ca) niederffiolekulares Alkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl und PE?opyl und (b) PhenyX;

R³ bedeutet: liiedermolekulares Alkyl mit i bis ottta 3 Kohl so* stoffatomen, a.B. Methyl, Äthyl, Propyl und laopropjl;

K⁶, R' unö R⁸ können gleich oder verschieden 3ein und jedes

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(a) Wasserstoff,

(b) niedermolekulares Alkyl rait 1 bis etwa 3 Kohlenstoff atomen, g«S. Methyl, Äthyl, Propyl und Xsopropyl, .

(c) Hydroxy,

(d) fluor uad

(β) Chlor, vorausgesetat, dass M etwas anderes als -MgCl deutetι

Ir bedeutet:

(a) niedermolekulares Alkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstof B.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl und

(b) Phenyl-niederraol.-alkyl, a.B. Benzyl, Phenäthyl und gleichenj

X bedeutet Wasserstoff oder Hydroxyl*

^m Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens besitsca sAo antihypertensive Wirksamkeit beim lebenden und &ίηά nützlich sfeur Behandlung von hohem Blutdruck und lijpg bei Säugetieren -und sind DOPA-Becarboxylase-Iuhibiüoyon .In vitro und demnach brauchbar für biocl^i>oisch'e ur»-^n:bs:.^3i^·: -:on

Wie bei den meisten biologisch aktivem ¥erbiuiiv:u._c:csi i"d.t ^itj. asyiametrischön Kohlenstoffatora boiculit die Aktlvj.tüt der νζς'

.,■,.·-,,.,...■ 10988 5/192

_1AD

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dem erfindungsgemttseen* Verfahren hergestellten Produkt«'aus in eines der optischen Isomeren tind - wie bei den E©isten Aminosäuren - sind ösdie Ii-Isomeren, welche beim Säugetier- - Stoffwechsel aktiv sisa'd. Ea war daher von Bsdauisuag, ein ¥er« fobren -aufsufladen, welches imr su dem erwünschten Isomeren führt ο Bei der technischen Herstellung von Tr»QL-Methyl-BOPA "(siaeiB Olied'dexr. duroh'die Stsulctuv V'dargestellten ©suppe) führte, daa ursprünglich 'ausgefflhrte Terfahven box .fiesateülung "beider "IsoiBsren» welch® getssnnt'werden mussten. Mes sesttl-'tierte in der. AnMUfüng'grosser Meßgen des .wertlos en''IKEso-Eseren-_O Mao katgroaee Ansitrcn^ungen unternoüsinsn, wi dieses DKEsoßiQ'r© su raceisisier'en, ifelclie nur teilweisen Erfolg ge-■5s©igt haben· "Ba fcöirden ander© Verfahren aufgefunden« wslcha dl® Trennung eiöee -Zwiechenpsoduktes ermug&iokttsn» äag eine Racsmisiesung des unerwünschten Isoiseren'und damit di® yoll-•et'Mndige Tervfertbarlseit "ermöglichen;

Mit dem erfindungsgeinilsBen Vesfahrsa ist es mbgllQli_s τοη

II -aussugehen» welche' die ©ritfüaachte optische" AIs besitzt» die Ehrend der gangs« erfindüngegemäesen * Synthese., beibehalten wiriä.

HHGOR⁴

VI II

10*81571823

Die Verbindung II wird aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien mittels herkömmlicher Aalactou«Synthesen dargestellt, unter Verwendung von Thionylchlorid_? Essigsäureanhyclrid-Pyridin oder einem Carbodiimid-Reagens als Cyclisierungsmltteln.

Aue der Struktur der Verbindung II ist es offenkundig, dass das Kohlenstoffatom in 4-Stellung das asymmetrisch© Kohlenstoffatom ist und für die erfindungsgeoässen Zwecke 1st es wünschenswert, dass die daran gebundenen Gruppen sich, in derselben Konfiguration befinden» wie in L-Alaaia. Demnach ist bei der Verbindung VI die gleiche Konfiguration bezüglich R , der Estergruppe und der Acylaminogruppe erforderlich. Ee entsteht eine Schwierigkeit mit der Nomenklatur dann, wenn die optisch aktiven Isomeren von Vl bezeichnet werden, welche* a.B. wenn R* und R⁵ Methyl und R⁹ Äthyl 1st, in herkömm-Hoher Weise als L- oder D-lthyl-hydrogen-aoetamido-iBethylmalonat angesehen würden« Bine derartige Besseichnung ist durchaus sweideutig, da es nicht klar ist, welche Carboxylgruppe in bezug auf die Orientierung der beiden anderen Gruppen in Betracht gesogen worden ist. Um diese Zweideutigkeit zu vermeiden, wurden in der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüohen die Verbindung VI und ihre symmetrisch vereeterten Analoga als Derivate des L-Alanina beaeiohnet, wobei die

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- ;"*' IAD OfHGlNAL

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Estergruppe von VI als die Carboxylgruppe des Alanina angesehen wurde. Demnach würde die Verbindung des oben genannten Beispiels als L-O*- oder D-^-GaEboxy-N-aeetylalanin-äthylester bezeichnet werden und der entsprechende Diäthylester wäre aus Gründen der Übereinstimmung der OC-Äthoxycarbonyl-H»acetylalanin-äthylester.

Ee ist als ein wesentliches Kennzeichen dieses Verfahrens festzuhalten, dass man das unerwünschte Isomere von VI. leicht durch Veresterung der zweiten Carboxylgruppe und anschlieesende Esterabspaltung aus einer der Carboxylgruppen racemisieren kann, wobei die trennung auf diese Welse die vollständige Verwertung des Ausgangsmaterials erlaubt.

Sie Verbindung I, worin K ein Hagnesiumhalogenid bedeutet, wird mittels einer herkömmlichen Grignard-Reaktion sswischen dem substituierten Brojobenzol und Magnesiummetall hergestellt. V/enn H Lithium oder das oben erläuterte Cadmiumaryl darstellt« werden diese Verbindungen nach Stacdardverfahren durch direkte Einführung des Metalls in den bensenoiden Bestandteil oder durch Lithiumaustausch zv/ischen dem entsprechenden Arylhalogeaid und einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium bsw. durch Umsetzung zwischen Cadmiumchlorid und einem Grignard-Reagens hergestellt.

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«AD OfllGlNAL

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Bas erfindungsgeniäs se Verfahren kann als drei Stufen umfassend betrachtet werden: (a) Kondensation, (b) Reduktion und (c) Hydrolyse, welche ihrerseits nachstehend erläutert werden .

(a) Kondensation

w Die Kondensation des organometallischen Reagens mit dem Aslacton wird ausgeführt durch Zugabe einer Lösung der Verbindung (I), worin H -Mg (ha logan id), -Li oder die Oadmium-arylgruppe bedeutet, in Äther oder !!tetrahydrofuran zu einer Äther- oder letrahydrofuran-Iiösung des Azlactone bei einer Temperatur von etwa -80° C bis etwa +20° G. Dann lässt man das Reaktion sgetaisch langsam während etwa 1 bis 20 Stund eis sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, worauf, falls erwünscht, etwa 1 Stunde bei Bückflussbedingungen folgt. Dann

α wird das Reaktionsgemisch abgeschreckt, a.B. durch Eingleisen in etwa das halbe Volumen von Eiswasser, welches ein wenig Essigsäure enthält, ode? andere passende Medien, die organische Phase wird abgetrennt und das Produkt wird tiaeh herkömmlichen Verfahren isoliert, um die Verbindung IXI, einen g-BenBoyi-^-acylamino-alkatisäureestex¹ zu ergeben.

Die Kondensation kann ohne Anwendung eines organometalliechen

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Reagens erreicht werden dusch die Wirksamkeit von Lewis-Säuren , wie . Polyphoephorsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und dergleichen» einfach durch Erhitzen einer Mischung dös Azlactone (IX) der Lewis-Säure und der beneenoiden Verbindung I, worin M Wasserstoff ist. Der dirigierende Einfluss der Substituenten R , R und/oder R wird naturgemäas den Terknüpfungspunkt beeinflussen, falls das Kondensationsmittel Polyphosphorsäure ist« ist kein lösungsmittel erforderlich» Die anderen Lewis-Säure-Kondensationsmittel werden üblicher» weise in Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff» Nitrobenaol oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen angewandt. Im allgemeinen ist die Isolierung des Produktes aus einer solchen Kondensation komplizierter als aus der bevorzugten organometallischen Kondensation, da sie Üblicherweise die Anwendung der präparation Chromatographie einschliesst.

(b)■ Reduktion

Durch Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Ketogruppe der Torblndung III entweder su einem Carolnol reduziert werden und führt zu einem Serin-Derivat (ITa), worin !Hydroxyl darstellt, oder sie kann direkt au einer Methylengruppe reduziert werden, welche ein Alanin-Derivat (ITb) ergibt, wo«

rin X Wasserstoff darstellt. ferner kann die Carbinolgruppe

^ , _Ληηη BAD ORIGINAL

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des Serin-Derivates zur Methylengruppe des Alanin-Derivates reduziert werden.

Diese Verfahren können durch das nachfolgende Reaktionsschema zusammengefasst werden:

GO₂R-

JHGOR⁴ ,y. Reduktion ^ (T)

IYa

Reduktion

III

Reduktion

>■ Hydrolyse

(Stufe O) _A

Va

IVb

Reaktion (1);

Die Reduktion der Verbindung III au IVa ie objgen Scsheiaa

kanu mittels jeglichem üblichen 3o3."lydrid~Reu6;ens, vie Hatr:.an-,

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ORIGINAL

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Kalium- oder Calciura-borhydrid, oil; Diboran, Diiaoamylboran und dergleichen mit Meerwein-Reagenzien, wie Diisopropoxyalurainiumchlorid'-Isopropanel oder katalytisch mit Palladium, Platin oder dergleichen in einem neutralen Medium erreicht werden. Wenn man Katriura- oder Kaliumborhydrid anwendet, ist es swecksässig, einen groasen Überschuss einer wässrigen Lösung (5 bis 15 $> Eonsentration) des Reagens während 10 bis etwa 30 Hinuten einer Lösung des Ketoesters (III) in einem wasserlöslichen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, suzusetsen und während einer weitere» Zeitspanne, üblicherweise etwa 30 Hinuten, eu rühren. Die erforderliche Zeit wird schwanken, jedoch wird man der Umsetzung zweckmässigerweise mittels Chromatographie folgen. Sobald das Ausgangsmaterial im wesentlichen verschwunden ist, wird das Reaktlonsgeraisch durch vorsichtige Zugabe einer verdünnten Mineralsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 5 abgeschreckt. Dann wird das Serin-Derivat isoliert durch Abtrennen der organischen Phase, in der es löslicher ist und durch Verdampfen des Lösungsmittels. Im falle dieser Serin-Derivate ist festzuhalten, dass ein zweites asymmetrisches Sentrum eingeführt wurde, welches zu.r Bildung von $hreo- und Erythrο-Isomeren Anlass gibt. Diese Isomeren können durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, getrennt werden.

ähnliche Ergebnisse erhält man du?:cli Anwendung von Calcium··

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borhydrid in Äthanol in der Kälte bei etwa -30° G oder mit den anderen oben erwähnten Reagensien bei herkömmlichen Reaktionen.

Reaktion (2):

Die Reduktion der Verbindung III zum Alanin-Derivat ITb wird katalytisch über Platin oder Palladium, voreugsveise Palladium-auf-Kohle in Essigsäure oder einem anderen schwach sauren Medium unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis etwa 3 Atmosphären ausgeführt. Das Produkt wird dann durch Filtrieren und Einengen isoliert.

Reaktion (3):

Die Reduktion der Verbindung IVa zu ITb wird in einer identischen Weise ausgeführt, wie sie oben unter Reaktion (2) beschrieben ist.

Reaktion U):

Das Oarbinol der Struktur IVa kann auch unter gleichzeitiger Hydrolyse der Ester-, Amid- und Äther-Subetituenten mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor reduziert werden» um die Verbindung Va au ergeben. Das Auegangsmaterial IVa wird In Essigsäure oder einem anderen sohwaoh sauren Medium mit

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rotem Phosphor und Jodwasserstoff-Iösung während etwa 3 Stunden auf Bückflussbedingungen gehalten, filtriert und zur Trockne eingeengt. Dann wird das Produkt isoliert durch Auflösen des Rückstandes in Aceton und Neutralisieren mit einer schwachen Base, wie Ammoniak oder mit einem Alkylenoxide wie Propylenoxid, Äthylenoxid oder dergleichen, wodurch die Ausfällung des Produktes Va verursacht wird.

Es ist festzuhalten, dass bei den Stufen, welche eine kata-

1 2 l:ytische Reduktion einschliessen, bestimmte der durch R , R und R dargestellten Substituenten durch das Reduktionsverfahren angegriffen werden können. Dies trifft besonders zu, wenn diese Substituents die Benayloxygruppe darstellen und sie werden in diesem Falle gleichzeitig zu Hydroxy-Substituenten umgewandelt. Dieses Kennzeichen ist wichtig und stellt einen entschiedenen Vorteil im TaIIe der 3,4-DibenByloxy-Substituenten dar, da das Ergebnis zu Ot-Methyl-DOPA oder seinen Analogen führt.

»as oben aasagte trifft auch für die Reaktion (4) au, wobei die Bedingungen mit Jodwas3eistoff-rotem Phosphor zu einer derartigen reduktiven Abspaltung fuhren können.und gilt ferner bei bestimmten säure-hydsolytischen Spaltungen an diesen Stellen sowie bei der Estergruppe und der Amldgruppe und

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umgeht auf diese Weise die Notwendigkeit einer besonderen Hydrolasestufe, welche als 3. Stufe (o) des erflndungsgemässen Verfahrens genannt ist.

(o) EYdroly.se

Hit Ausnahme des Palles der Reduktion Bit Jodwasserstoffsäure-rotem Phosphor werden die bei den oben genannten Stufen erhaltenen Produkte nooh Estergruppen, Amidgruppen und unter umständen hydrolysierbare phenolische Xthergruppen enthalten. Die Hydrolyse dieser Gruppen kann, wie gewünscht, stufenweise oder in einer eineigen Umsetsung ausgeführt werden. Die Afflidgruppe wird einfach entfernt durch Rückflussbehandlung während einer kurzen Zeit in einem niedermolekularen Alkenol, welches mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff,gesättigt ist. Dann wird die Estergruppe entfernt durch Verdampfen des Lösungsmittels und Rttckflussbehandlung des Rückstandes in einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise 4 bis 8n Chlorwasserstoff säure, falls phenolische Xthergruppen vorhanden sind, können sie nach üblichen Verfahren entfernt werden₀ wie einer Rückflussbehandlung in konstant siedender Bromwasserstoffsäure, oder Srhiteen Bit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem verschlossenen Oefäss bei 100 bis 150° O. Der-

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artige saure Hydrolyeen sind nicht möglich im Falle von Phenylserinen, welche eine pheuolisehe Gruppe in para-Stellung tragen, da das Produkt unter dieses Bedingungen einer umfangreichen Zersetzung unterliegt. Falls die Xttiergruppen Beneyloxygruppen sind, werden sie am einfachsten mittels Hydrogenolyse entfernt, a.B* alt einem Palladium-Katalysator in einem niedermolekularen Alkenol, wie Methanol» Äthanol oder dergleichen» wie es im Seil (b) beschrieben ist.

Die oben erwähnte einstufige Hydrolyse erreicht aan durch Rückflussbehandlung in konstant siedender Bromwasserstoff* säure oder durch Erhitzen in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem verschlossenen Gefäss bei 100 bis 150° 0 wiederum mit der Einschränkung betreffend phenolische Gruppen in para-Stellung an den Phenyleerinen.

Beispiel , 1

3-»( 3. ^Dihydryxyphenyl) -2-methylserin

Stufe Ai Herstellung von 3,4-Pibengyloxy-brombeniol

Man hält eine Lösung von 103 g (0,335 Mol) o-Dibeneyloxybensol und 69,4 g (0,39 Mol) N-Bromsuooinimid In 350 ml Tetrachlorkohlenstoff auf Rückflussbedingungen« Sie Reaktion setzt nach wenigen Momenten _ei_n und während 5 bis 10 Minuten er-

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folgt kräftige» Sieden ohne Erhiteen. Sobald die Reaktion nachlässt, wird die Rüokflussseit unter Väraesuführung 1 Stunde fortgesetzt. Man kühlt die lösung ab, wttsoht alt zweimal 150 ml Wasser, 150 ml 1n Hatrlumhydroxid-Löeung und neuerlich alt Wasser, verdampft die Tetrachlorkohlenstofflösung und kristallisiert den Rückstand aus 200 al Methanol um. Die Aufschlämmung wird 2 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt, filtriert und mit kaltem Methanol gewasohen» Man erhält 71,6 g 3,4-DibenssyloxybrombenBol (95 1> rein), was unter Berücksichtigung der Reinheit eine 52 £ige Ausbeute darstellt.

Eine mittels Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol:Hexan (35:15) erhaltene /nalysenprobe besitzt den Schmelzpunkt 65,5 bis 66,6° 0»

Analyse ^C20^H17^Br02

ber. C 65,05 * H 4,64 t, gef. 0 65,21 υ H 4,40 £.

Stufe B: Herstellung von c^-Benzyloxyoarbonyl-N-acetylalanlnben«ylester

Man schlämmt 231 g (1 Mol) Ot-Äthoxyoarbonyl-S-aoetylalaninäthylester in 1,2 1 Eis und Wasser auf, fügt 2,03 Äquivalente 4n Eallufflhydroxid-Lusung dazu, entfernt nach 4 Stunden

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-■*^:'-:■■->.:< 'S₁ 0 9 885/ 1923

11 575 W

das Lösungsmittel durch Lyophilieierung, mahlt dae rohe Sail (265,4 g) zu einem feinen Pulver und rührt es in einen liter Dimethylformamid und 100 ml tert.-Butanol mit 392 g (2,3 Mol) Benzylbromid über Nacht bei 60° 0. Das suspendierte Kaliumbromid wird durch Filtrieren entfernt und mit Benzol gewaschen (welches für Extraktionen zurückgehalten wird). Das ursprüngliche Flltrat wird im Hochvakuum zu einem Ol eingeengt, dieses öl, im oben erwähnten Benzol gelöst, wird mit Wasser und Natrlumbioarbonat gewaschen, getrocknet und neuerlich zu einem Rückstand eingeengt, der aus einer Mischung von Hexan:Äther (500:150) kristallisiert wird. Man sammelt die Kristalle, wäscht mit Hexan und trocknet, um 271 g Substanz, Tp. 71-73° 0 zu erhalten. Umkristallisieren aus Äther-Hexan ergibt tt-Benzyloxycarbonyl-H-acetylalanln-benzylester mit dem Fp. 73,5-75° 0.

Analyse ^ö2O^H21^M05

ber. C 67,59 * H 5,96 * H 3,94 % gef. C 67,75 $ , H 5,92 # H 3,69 #.

Stufe Ot Herstellung von racemisohem <* -Carboxy~N-acetylalanin-benzylester -

Man behandelt eine partielle Lösung von 75 g °k-Benzyloxycarbonyl-N-acetylalanim-benzylester In 200 ml Alkohol und

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11 575 ¹*

100 ml Wasser bei 40 bis 45° 0 mit 1 Äquivalent Xaliumhydroiicidlösuog, erwärmt, sobald die langsame Zugabe vollständig ist, die Lösung, bis sie neutral ist und behandelt sie mit der berechneten Menge verdünnter Schwefelsäure. Der Hiederschlag von raoemiachem «X-Carboxy-N-acetylalanin-beneylester (61 #) wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; er hat dea Schmelzpunkt 143»5-144° 0.

Analyse C₁,H₁ ~V0c

ber. 0 58,86 # H 5,70 # H 5,28 * get. O 58,80 # H 5,87 * S 5,37 *.

!Drennung von <* -Oarboxv-N-aoetylalanin-benByleator

Man lässt eine heisse äthanollsohe Lösung von 0,1 Hol racemischem ot-Carboxy-N-acetylaianin-benaylester und 0,1 Hol D(+)-Oc-Phenyläthylamin langsam auf Raumtemperatur abkühlen, wobei die Kristallisation der LiD-Sslae eintritt. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Dann löst man das reine SaIs in Wasser, säuert mit verdünnter Salisäure an und extrahiert mit Chlorο■ form. Der Chloroform-Extrakt wird zur Trockne eingeengt und der Rüokstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, um Xt-ol•»Carboxy-N-aoetylalanin-bengylester au ergeben.

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Stufe,!!; Herstellung τοη 4-Ben*yloxyoarbonyl-2,4-diJMtturl-

lft

Han löst racemischec «-Carboxy-H-acetylalanin-bentyleater (0,494 Hol) in 1400 ml peroxidfreiem, trockenem Dloxan und fügt 102 g (0,494 Mol) Dlcyolohexylcarbodiijaid In 100 ml des gleichen Lösungsmittels während 15 Minuten unter Rühren und äusserer Kühlung auf 25 bis 30° C eu. Hach 2 Stunden wird der ausgefällte Harnstoff durch Filtrieren entfernt und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Das racemische 4-Benzyloxycarbonyl~2,4-dimethyloxasol-5-on reinigt man durch Destillation, Kp. 133-135° ö/0,2 mm Hg (88 f> Ausbeute).

Analyβe C₁«H^ JSO.

ber. C 63,15 1° H 5,30 96 H 5,67 * gef. C 63,71 56 H 5,34 * » 5,83 #♦

Bei Anwendung des gleichen in Stufe £ beschriebenen Verfahret; wobei man jedooh von L-ot-Qarboxy-N-acetylalanin-benfcylester (aus Stufe D) ausgeht, erhält man L-4-Benzyloxycarbonyl-2,4-dimethyloxasol-5-on.

Ll Herstellung von Ben£yl-2-acetaJnido-2-(3,4-dibenzyl· O3cy-bengQyl£B.roj[ionat

Das arignard-Reagens 3,4-DibenEyloiy-pb.enylmagDesiumbroinid

* 19 ^ 109885/1923 .ad ORIGINAL

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wird durch Rückflussbehandlung von 76 g (O_t2O6 Hol) 3,4-Iibenayloxy-brombenzol (aus Stufe A) la 200 ml Tetrahydrofuran mit 5,35 g (0,22 Grammatom) Magnesiumapänen während etwa 3 Stunden hergestellt.

Daa Grignard-Reagens fügt man während einer Zeitspanne veη 2 Stunden einer Lösung von 58 g (0,235 Mol) von racoraisciem 4-BenByloxy-oarbonyl-2,4-dlmethyloxaeol-5~on (von S;ufe l;) in 900 ml wasserfreiem Äther bei -70° 0 in einem trockeneis-Aceton-Bad zu und lässt dann die Minchung sich über Haehi auf Umgebungstemperaturen erwärmen, so wie das Kühlmittel verdampft. Das Reaktionagemisch wird abgeschreckt durch J)Ingiessen in 500 ml Bis und Wasser, welches 30 ml Essigsäure enthält. Man vereinigt die organische Schicht mit einem Äthylacetat-Extrakt der wässrigen Phase, wäscht mit 500 nl gesättigter Hatrlnunblcarbonatlöeung und 100 ml Salzlösung. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft und dor Rückstand aus 250 ml Xther umkristallisiert. Man erhält 39,5 g (36 £) racemisches Benzyl-2-acetamidc-2-(3,4-dit>G iay -oxyben»oyl)-propionat, Fp. 106-108° 0. Umkristallisieren aue Äthanol ergibt ein Material mit Fp. 110,5-111»5° 0.

Analyse ^C33%

ber. C 73,72 + H 5,81 # H 2,61 * gef. C 73,80 <f> H 5,75 f N 2,66 1».

._ _2Q . 109885/1923

IAD

4t *

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Bei Anwendung des gleichen Verfahrens, wobei man jedoch von I«<-4"Benzyloxycarbonyl-2_$4-dimetbyloxazol-5-on anstelle der raeeraischen Verbindung ausgeht, wirxl I~2-Ace^-tamido-2-(3t4-d:.-bemyloxybenzoyl )propionat erhalten*

Stu-e Ss Herateilung von N~Acetyl"5-(3»4-dibenzyloxy-ph6ny;.)· g^methyleerin^benzyleetei? ^

Man behandelt eine lösung von 15,8 g (3,03 Mol) ractimiecben Ben:iyl-2-aoetamido-»2-(3*4-dibenzyloj^"b3n25oyl)propionate in 100 ml Tetrahydrofuran bei Eisbad-Sempsratur während einer Zeitspanne von 5 Minuten mit 25 ml 10 tigern wässrigen Natrium· borhydrid, während Kohlendioxid durchgaperlt wird« Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgeraisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Äther extrahiert. Man verdampft die gewaschenen Extrakte, uw 15»7 g eines öl» zu erhalten, welches eine Mischung der Erytaro-,. und Threio-Iecmej'eii des raoemischen Benzylesters von N-Acetyl-3-(3i4-dibenzylox3-phenyl)-2-methy!serin darstellt. Die Erythro- und Threo-Iso-· meri.n werden durch Trocken-Säulenchiomatographie an Silicag«! mit einer Mischung von Chloroform:/teton (15^1) als Bluierun{;smittel getrennt.

Das beweglichere Erythro-Isomere wird aus Äthylacets.t-Hexan krii tallieiert, um 12 g Material, If. 117,5-18,5° C tu ergebt η.

. 21 -

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Analyse ^33^336

ber. C 73,45 $ H 6,16 $> N 2,60 # gef. C 73,43 $ H 6,13 4» N 2,81 %.

Das weniger bewegliche Threo-Isomere ergibt nach der Kristal- !isation aua Äthylaoetat-Hexan 2 g Produkt, Fp. 109-110,5° C.

Analyse

gef. C 73,47 96 H 6,28 0 H" 2,57 #.

Man erhält ähnliche Ergebnisse, wenn man von L-Isomeren dee Benr5yl-2~acetainido~2-(3.4-dibenzyloxybenzoyl)propionate isusgehb, wobei Erythro- und Threo-I»-N-Acetyl-3-(3f4-ctiben£yl~ oxyphenyl)-2-methylaerin-benzyleöter erhalten wird, welcher, wie oben beschrieben, getrennt werden kann·

Stu.-re H: Herstellung von Erythro-3-(3,4-D!hydroxyphenyl)-2-me thy 1 serin ·. ^^„^^^^..^..„^..^^.^

Man rührt 10 g (0,0186 Mol) raceaiechen Brythro~ll-Acetyl-3-(3i4-dibenayloxyphenyl)-2~methylserin-l9eneyle8ter in 240 ml Äthanol, kühlt und spült mit Stickstoff; während eine inerte Atmoephäre aufrecht erhalten wird, werfen 60 Bl 1On äthanolischer Chlorwasserstoff uugefügt und die Hiechung wird 2 Tage bei Umgebungstemperatur stehen gelabaan. Man entfernt das Lösungsmittel und oen übersohUseigen Chlorwaseeretoff la

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BAD ORIGINAL

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Vakuum und hält den Rückstand über Nacht in 200 ml 0,1n äthanolischem Chlorwasserstoff auf Rückflusabedingungen. Das Lösungsmittel wird neuerlich verdampft und der Rückstand wird in 200 ml Äthanol über 0,5 g 5 tigern Palladium-auf-Kohle bei 2 bis 3 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Man entfernt den Katalysator, verdampft neuerlich daa lösungsmittel und löst den Rückstand in 60 ml Acetoni dann fügt man 2_t5 ml Propylenoxid unter einer inerten Atmosphäre zu und lässt das Ronprodukt bei Eietemperatur kristallisieren. Ee werden 4*3 g racemisches Erythrc~-3~(3»4-Bihydroxyphenyl )~2-methylserin erhalten. Umkristallisieren aus Wasser gibt ein Monohydrat, Fp. 162-163° C (Zere.)*
Analyse C₁₀H₁-NO^H₂O

ber. G 48,97 $ H 6_f17 # N 5,71 $

gef. C 49_?1S # H5_f95 9i N 5,75 Ji.

Bei Anwendung des gleichen Verfahrens» wobei man jedoch vom" Ji-Erythro-N-Acetyl~3»{3_i4--dibenzyloxyphenyl)~'2-methylserin~ bensylester anstelle de3 racemischen Gemisohea ausgeht) v.lrd -3- (3i4-Bihydr oxy phenyl )»2~Tn3thylserin erhalten.

Stufe Xi Herstellung von l?hreo-3-(3,4~Dihydroxyphenyl)-2" methyleerin _m ^ ' ^ _ii-iijlii ,.„,„,,.

Wen-i taavi das Verfahren flur Stufe H auf das Threo-Isomere «lea rac Jinischen N-Acetyl-3"-(3»4-äibenzyloxyphenyl-2-methylsei:.n>-

²⁵ "" 109885/1923

BAD ORIGINAL

11 575

benzyleötere anwendet, erhält man racemisches Threo-3-(3i4 Dihydroxyphenyl)-2-methylserin, Fp. .197-198° C (Zere.)·

Analyse C₁₀H₁J^

ber. 0 52,86 96 H 5,77 # N 6,17 * gef. C 53,05 1» H 5,85 # N 6,12 #.

Bei Anwendung des gleichen Verfahrene, wobei jedoch anstelle des raoemiechen.Ausgangsmateriala eine äquivalente Menge des Ii-Threq-Isomeren von N-Acetyl-3-(3,4-dibenzylO3cyphenyl)-2-methylserin-benzyleetero eingesetzt wird, erhält man Ir-Threo-. 3-(3 *4-Dihydroxyphenyl)~2-methylBerin.

Bei β pie I 2

2~Meth.vl-3*pheny !serin

Stufe At Herstellung von 4-Ätboxycarbonyl-2»4-"dim6thyloxai!ol-

5-on .

Bei Anwendung des in Beispiel 1, Stufe' S beschriebenen Verfahrene, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten QC-Carb« oxy-N-acetylalanin~benzylestere eine äquivalente Menge von öl-Carböxy-H-acetylalanin-äthyleeter.eingeaetet wird, erhält man 80,5 g (88 #) 4~Ä"thoxycarbonyl-2_r4-dimethyloxaj30l-5-bn, Kp. 72-75° C/0,25 mm Hg.

- 24 -

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»AD ORIGINAL

11 575

Analyse oer. gef.

C₈H₁₁NO₄

C 51,S8 f H 5,99 + K 7,56

C 51,35 # H 5,85 * N 7,66

Stufe Bi Herstellung von Äthyl-Z-acetamido-Z-benEoylpropionat ' .

Man hält eine Lösung von 0,03 Hol Phenyluagnesiuttbromid in 20 ml Tetrahydrofuran während einer Stunde mit 0,015 Mol wasserfreiem Cadmiumchiorid auf Rtickflussbedingungen, dekantiert das Überstehende, welches Diphenylcarimium enthält und fügt ea während 2 Stunden einer Lösung von 6 g (0,032 Mol) 4-Xthoxycarbonyl~2,4-dimethyloxasol-5-on in 100 al in eine» Trcokeneis-Aceton-Bad gekühlten Äther su. Man lasst das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und zersetzt es durch Zugabe von 30 ml 3n Salzsäure. Die Ätbercohicht wird mit Wasser, 10 Ager Natriumcarbonatlösung und Wasser gewasohen und nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus -Xtber-Hexan kristallisiert, um 2,8 g- (28 £) Äthyl-2~aceta»ido-2-benaoylpropionat zu ergeben, welches nach dem ümkrietaHieieresi aue Äther einen Schmulspunkt von 80-81° C geigt·

Analyse ber. ge f.

C 63,86 * H 6,51 0 63,76 f H 6,26

N 5,32 H 5,29

~ 25 -

109805/1923

11 575

Stufe Ot Herstellung von athyleater

Man miθoht eine äthanolische Lösung von Qalciuaborhydrid (6,6 Mol in 17 al) bei -JO⁰ 0 «it einer Lösung von 17,3 g (1,6 Mol) Xthyl-^-aoetanido-^-bensoylpropionat in 5 ml Äthanol, versetst nach 30 Minuten bei -30° 0 das Reaktionsgemiach «it verdünnter Salssäure, entfernt den Hauptteil dee Äthanols durch Verdampfen und extrahiert den Rückstand «it Methylenchlorid« Die gewaschenen und getrockneten Extrakte ergeben 1,4 g eines öle, welches nach de« Chromatographieren* wie es·· in Beispiel 1 G beschrieben ist, 425 ng 2rythro-I-Acetyl-2- «ethyl-3~phenyl8erin-äthylester_v Pp. 129.13ο⁰ C ergibt.

Analyse O₁^H₁«I0,

ber. 0 63,38 1> H 7»22 ϊ Η 5,28 % gef. 0 63,42 Jt H 7,14 + H 5,24 *.

Man erhält ferner 510 mg des reinen Thrto-Ieoaeren, ?p.

128-129° 0.

Analyse

gef. C 63,27 l· H 7,36 * H 5,28.

Stufe Di Herstellung von Brythro-2-Methyl-3~t*hanylaerin

Man kühlt eine Lösung von 1,25 g Brythro-I-4.cetyl-2-.methyi~; -phenylserin-ätbylester in 50 «1 Methanol in BIe, sättigt

26 -

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ORIGINAL

11 575

it

trockenem Chlorwasserstoff, hält die Lösung eine Stunde bei Rückflu88bedingungen> verdampft, nimmt den Rückstand in 50 ml 6n Chlorwasserstoff auf;, hält unter einer Sticket off atmosphäre über Nacht auf Rückflussbedingungen, entfernt das Lösungsmittel neuerlich und nimmt den Rückstand in 10 ml Aceton auf. Die freie Aminosäure wird durch Zugabe eines Überschusses an Propylenoxid ausgefällt· Umkristallisieren aus Wasser ergibt 600 mg (65 i>) reines Erytbro~2-Methyl~3-phenylserin, Pp. 208 bis 210° C.

Analyse C₁₀H₁-HO,

ber. C 61,52 $ H 6,71 * N 7,18 $ gef. C 61,53 * H 6,51 j> H 7,17 #.

8tufe Et Herstellung von Ihreo-2-toethyl-3~pheny!serin

Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Stufe D auf das Threo-Isomere erhält man Threo^2-Methyl-3-phenylserin, Pp. 249° C.

Analyse ■

gef. 0 61,32 5* H 6,77 f H 7,37 *.

- 27 -

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11 575

Beispiel 3 fr-2~Methyl-3-rPhenyl8erfn

Stufe A: Herstellung von L-OUCarboxy-H-acetylalanin-äthyleater ' · · ■ , _{Iiini n ii} ·,, .

Bei Anwendung dee Verfahrene genäse Beispiel 1, Stufe D, wobei nan jedoch anstelle des dort verwendeten raoenieohen ot-Garboxy-N-acetylalanin-beneylesterB eine äquivalente Menge von racemischein OC-Carboxy-N-acetylalanin-äthylester ein·« setzt, wird das entsprechende L-Isonere erhalten»

Bei Anwendung des Verfahrene genäse Beispiel 2, Stufen A bis E_f wobei nan in jeden Falle von entsprechenden L-Isoneren auegeht, erhält nan nacheinander:

Stufe B L-4-Äthoxyoarbonyl-2,4-dia·thyloxaBol-5-on Stufe 0 L-Äthyl~2-aoetamido-2-ben*oylpropionat

Stufe P l-Brythro- und 7hreo~fi-Aoetyl-2-nethyl*3*phenylserin· äthyleeter

Stufe B ' L-Erythro-2-Methyl-3-phenyleerin und Stufe I L~Threo~2>Methyl>3-phenylserin.

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11 575

Beispiel 4 L-3-(5.4-I)imethoxyT3henyl)-2-methylBerin

Stufe A; Herstellung von I-Äthyl~2-aeetamido~2~(3i4-dimethV oxybensoylTpropionat _Γ ,

Man behandelt eine Lösung von 3»4-Dimethoxybrombenzol (0,05 Mol) in 20 al Tetrahydrofuran bei -70° 0 mit 0,03 Mol handele·* üblichem n-Butyllithium in Äther, fügt die erhaltene Lösung von 3»4-Dimethoxypheny!lithium während 2 Stunden einer Ibeung von 6 g (0,032 Mol) L-4-Xthoxycarbonyl«2i,4-dimethyloxazol-5-on in 100 ml Xther bei -70° 0 eu, und verfährt mit dem weiteren Herstellungsverfahren genau, wie ee in Beispiel 2, Stufe B beschrieben ist, um Ätbyl~Ii-2-acetamido~2-(3,4-dlmethoxybensoyl)propionat eu erhalten.

Stufe Bt Herstellung von lj-H»Ac8tyl~3~(3»4~dim«tboxypbenyl)~ ft-methylserin-äthylestT . '

Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1, Stufe G, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten Btn«yl~2-acetami d 0-2-(3,4-di benzyl oxy bemoyl) propionate und Hatriumborhydrid äquivalente Mengen von Xthyl-L_r2-aoetamido-2-(3,4-dimethoxybensoyl)propiQnat und Kaliumborhydrid einsetzt, wird eine Miachung der Erythro- und Threo-Isomeren von L-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-»B«thyleerin^äthyleeter erhalten.

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§AD

11 575

Stufe O: Herstellung Ton Ir.3~(3,4-I)i«etttOxypheiiyl)-2H»thyloerin

Man hält eine Lösung von 10 g L-N-Acetyl-3-(3,4-di«ethoxyphenyl)-2-methylserin In 100 ml 6n Sal«eäure während 5 Stunden bei RÜokflueebedingungen» entfernt nach des Abkühlen die Chlorwaeseretoffeäure durch Einengen im Vakuum und nimmt den Rüokstand in 60 el Aceton auf. Bs werden 2,5 «1 Propylenoxid sugefUgt und das Produkt wird bei Eisteaperatur krietallisieren gelassen, um eine Mischung von Erythro- und Threo-L-3-( 3,4*l>imethoxy phenyl )-2~methyleerin au ergeben.

Beispiel 5 L~2-Methyl-3~(3.4-d!hydroxyphanyI)alanin

Stufe At Herstellung von Xthyl-L·-2-acetaaido-2-(3t4-4il>enβ7■ί·· oxybengoyl)prppionat

liner Miechung von 18,3 g (0,1 Mol) L-4-ithoiycarbonyl-.2,4-di«ethyloxaeol-5-on und 29 g (0,1 Mol) Dibeneyloxybeniol eetit van 100 g Polyphosphorsäure zu, erhitzt die Mischung . nach de« Homogenisieren während einer Stunde in eine« Ölbad auf 80° 0» fügt Wasser und BIe su, extrahiert das Produkt «it Xther und waaoht den Extrakt alt Iatriu»bicarbonatlösung Dae Produkt, ltbyl-L-2~aoeta«ido-2-(3,4-diben*yloitybeneoyl)-propionat, wird «ittele Chromatographie an 8ilicagel dwrch

30 -

109885/1923

SAD

11 575

Si

EXuieren mit einer Mischung von Ohloroform»Aceton (15:1) isoliert.

Stufe Bi Herstellung von L-N-Acetyl~2-methyl~3-(3,4--dibydroxy~ phenyl)alanin-äthylester

Man hydriert eine Lösung von 10 g £thyl~Ir-2~aoetamido~2-» (3,4-dibenzyloxybenzoyl)propionat in 200 ml Essigsäure über 0,5 g 5 tigern Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 3 Atmosphären Wasserstoffdruck, entfernt den Katalysator durch Filtrieren und verdampft das Lösungsmittel, um L-H-Acetyl~2-methyl-3-(3»4-dihydroxyphenyl)alanin»äthylester bu erhalten.

Stufe C; Herstellung von L-2-Methyl-3-(3,4-dihydro:rypbeityl)·'-alanin ■ ._»_,_,

Man nimmt den L-N^Acetyl~2-aethyl-3-(3»4-dihydroxyphenyl]-alanin-äthylester aus Stufe B in 100 ml konzentrierter Salzsäure auf_P hält während 5 Stunden bei Rückflussbedingungen» verdampft das überschüssige Lösungsmittel und die Chlorwussorstoffeäure im Vakuum und löst den Rückstand in 60 ml Aceton. Es werden 2,5 ml Propylenoxid unter einer inerten Atmosphäre zugesetzt und das Produkt wird bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen, um L-2-Methyl-3-'(3_i4-dibydroxyphenyl)ali>iiin ssu ergeben·

- 31 -

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Belaclel 6

fr«2-ltothyl-3-( 3.4~dlhydroxyDhenyl)alanin

Bei Anwendung dee Verfahrene gemäss Beispiel 5, Stufen B und Or wobei van jedoch anstelle des in Stufe B verwendeten Xthyl-L-2-acetamido-2-(3 »4-dibeniyloiybenBoylJpropionate . eine äquivalente Menge L~N-Acetyl-3-(3_f4~dibeneyloxyphenyl)-2-metbjrleerin~beneylester (aue Beispiel 1, Stufe G, entweder dae Erythro- oder Threo-Ieonere oder die Mischung der Isomeren) eineetsti wird 3i-2-Methyl«3-(3»4-dihydroxyphenyl)-alanin erhalten.

B eis P ül J

-S-f 3»4-dihydr oxyphenyl) alanin

liner LOsung von 7,9 g L-9~Aoetyl-3-(3,4-*dil>en£yloxyphenyl)~ 2^pethylserin«*l>eneyleeter (aus Beispiel 1» Stufe G) in 40 ml leeigöäure fügt man 9 g roten Pho·phor und 50 ml 58 ^ige Jodwasserstoffe&ure iu, hält die Mischung 3 Stunden bei Rückflussbedingungen, entfernt nach dem Abkühlen den Phosphor durch Filtrieren und engt das PiItrat im Vakuum zu einen gum- «iartigen Rückstand ein, weloher in 100 ml Aoeton gelöst Und filtriert wird. Durch Zugabe von 2 g Propylenoxid und Abkühlen wird dae Rohprodukt ausgefällt. Reines L-2-Methyl~3-(3_r4-di-

■τ 32 - . ;

109885/1923 )

11 575

hydroxyphenyl)alanin~Hydrocblorid erholt man durch Ionenauetausch-Cbronatographie an Ionenauetaueehertaarε IB 120 (hergestellt von Rohe and Haas Ooepany» Philadelphia, Pennsylvania) mittels Eluieren «it 2»5n Salseäure· Sie Umwandlung tür freien Baae wird durch Behandeln einer äthanolisehen lÖBung des Hydrochloride ait Ammoniak erreicht.

Beispiel 8 2-Methyl~3-Eheny!alanin

Bei Anwendung de« Verfahrens geaäsa Beispiel 5» Stufen B und C, wobei nan jedoch anstelle des für Stufe B verwendeten Xthyl~2-aoetattido~2~(3 _v4-dibensyloxybensoyl)propionate eine äquivalente Menge Xthyl~2~aoeta«ido~2-benBoylpropionat (aus Beispiel 2, Stufe B) eineetst, wird 2-Metbyl~3-phenylalanin erhalten.

Beispiel 9 I«-2»Äthyl~3~ (3.4-dihydr oxy «>5~tte thyl phenyl )alanin

Stufe A: Herstellung von I-Ot-Carboxy-zS-Methyl-M-acetylalanin-äthyleater /

Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1, Stufe C, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten OC-Benieyloxy-

109885/1923 ^8AD

11 575

oarbonyl-I-aoetylalanin-beniyleatere eine äquivalente Menge ot-Itboxy^arbonyl-yS -methyl-H-acetylalanin-äthyleater «inset at, wird ^-Carboxy-/J-aethyl-H-acetylalanin-äthyleet ir erhalten.

Bit Trennung, welche in identischer Weise ausgeführt wird, wie ei in Beispiel 1, Stufe B beschrieben ist, ergibt dan L-Isomere.

Stufe Bt Herstellung von L-4-Ithoxyoarbonyl~2-*ethyl-4~ *Ubyloxagol5on

Bei. Anwendung des Verfahrene geettes Beispiel 1, Stufe JB, wcbei «An jedoch anstelle des dort verwendeten L-C*-Carbox;r-N~ «oetylalanin-beneylestera eine äquivalente Menge Ir-oC-Ca:'boxy-/5-ätbyl-!l-acetylalanin-äthyl*eter eineetsst, wird L-4-Ithoxycarbonyl-2-Bethyl-4-äthyloiaiol-5-on erhalten.

* ■ ■

Stufe Oi Herstellung von t-Xthyi-2>acetejiido-2-(5,4-*ditteth-O3|j~5HBethylben»qyl)but;yrat

Bei Anwendung des Verfahrens genäse Beispiel 1, Stufe y, wobei «an jedoch anstelle des dort verwendeten 3,4-Dibßnijr:.ox^ broebeniola und 4~Benzyloxycarbonyl-2,4-diBethyloxazol-5 on£ äquivalente Mengen von 3,4-Diaethoxy-5-methylbro«benaol imd L-4-lthoxycarbonyl-2-aethyl-4~äthyloxaaol~5-on einaetet, wird L-Ithyl-2-aoetasid0-2-(3,4-diaethoxy~5-methylbenzoyl)but; rat erhalten.

1P9881/1923

•AD OfilGiNAL

11 575 &

Btttfe tt Herstellung von L~H^cetjrl*2-»äthyl~3~(3»4~dinethoxy· Sthrlfihenyl lalanin-äthvlea ter

Bei Anwendung des Verfahrene» welche· in Beispiel 5» Stufe B besehrieben ist» wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten Xtnyl~£-2~Aoetaaldo«2~ (3»4-dibensylojqrbenioyl )propi onata eine äquivalente Menge £thyl-L~2-acetamido-2-»(3i4~dimethoxy~ 5~methylbensoyl)butyrat βineetet, wird L-H-Acetyl-2-ätbyl-3-(3*4-dimethoxy~5HMthylphenyl)alsjriLn-äthyleeter erhalten*

Stufe Bt Herstellung von l-2-Äthyl-3-(3i4-dihydroxy-5-ithy !phenylalanin ■ . ■ . -

Man hält eine LBeimg von 10 g Ir-H~Aeetyl-2-äthyl-5-(3»4-diaethoxy-5-e«thylphenyl)alanin-äthyleeter in 100 Bl 48 ^iger Bromwasserstoffsäure während θ Stunden bei RUokflusebedinguttgen, entfernt nach dem Abkühlen die Bromwasserstoffsäure durch Einengen ie Vakuum» nimmt den Hucketand in 60 ml Aceton auf, fügt unter einer inerten Atmosphäre 2,5 ml Propylenoxid Eu und lässt das Produkt bei Eietemperatur tu einer Mischung von Erythro- und Threo-L-<2-Äthyl-3-(3»4~dihydroxy-5~methylphenyl)alanitt kristallisieren.

- 35 -

109885/1923

•AD ORIGINAL

11 575

Beispiel 10

Stufe A: Herstellung von Benayl-L-2-acetaaido-2-(4-fluor- . bengoYl)pro^ionat

Bei Anwendung des Verfahrene genäss Beispiel 1,'Stufe F, wobei Ban jedoch anstelle von Dibenzyloxybronbeneöl eine äquivalente Menge 4-»Fluorbrombensöl einsetzt, wird Ben«yl~Ii-2-acetamido-2~.(4~fluorbeneoyl)propionat erhalten.

Stufest, Herstellung von Ir-2-Methyl~?^(4-nuorphenyl) alanin

Bei Anwendung des Verfahrens gemarcs Beispiel 5» Stufen B und C, wobei aan jedoch anstelle des Xthyl-L~2-acetamido-2:-(3»4-dibenzyloxybenioyl)propionate eine äquivalente Kenge BencyX-L-2-acetamido-2-(4-fluorbencoyl)propionat eineetet» wird · Ii-2-Hethyl«-3-(4-'fluorphenyl)alanin erhalten.

Beispiel 11

Stufe At Herstellung von L-ct-Oarboaty-R-beneoylalaain-« athylegter _t ' _i ^. _{i i} ._',:. ,

Bei Anwendung des Verfahrens gemäes Beiepiel 1, Stufen C und D, wobei man jedoch anstelle des in Stufe C verwendeten d-Benzyloxy-H-aoetylalanin-bentylestere eine äquivalente

IAD ORIGINAL

11 575

Menge Qt-Ithoxyc^arbonyl-N-benzoylalanin-äthylester einsetzt, wird Ot~Carbcxy~H-benzoylalanin-äthylester erhalten, der, wie in Stufe D beschrieben, getrennt wird, um das L-Isomere herzustellen.

Stufe Bj. Herstellung von L~4~A'thoxyearbonyl~2~phenyl-4-methyloxazol~5-on

Bei Anwendung des Verfahrens geaäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch anstelle von <*■ -Cerboxy-H-acetylalanin-benzyl-69ter eine äquivalente Menge L-oc-Oarboxy-N-benzoylalaninäthylester einsetzt, wird L-4-ÄthoxycarbonyI-2->phenyl~4-ffiethyloxazol-5-on erhalten.

Stufe Ci HerstelXun« von Xthyl-L-2-bensoylßaino~2~(3~chlor» bl)it

Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beiapiel 1, Stuf· P, wobei man jedoch anstelle dee 3t4~Blbenzyloxybrcmben«ol3 eine äquivalente Menge 3~Chlcrbrombenzol bed der Herstellung des Grignard-Reagens einsetzt und im Anschluss daran mit L-4-Xthoxycarbonyl*-2-phenyl"4~aiethyloxazol-5-"On anstell· des in Beispiel 1_r Stufe P verwendeten 4-Bonsyloxycarbonyl-2,4-di-

umsetzt, wird Ä*thyl~Ii--2-benaoyla*ino-2~

»AD

- 37 -

109881/1323

11 575

St

Stufe D* Herstellung von L«H~Beneoyl~2«-»etbyl-«3-(3-*oBlor-' phenyl)alanin-äthyleater

Bei Anwendung dee Verfahrene gemäaa Beispiel 5, Stufe B, wobei nan jedoch anstelle des Äthyl-Ir~2-aoetanjido~2.-(3,4~di-< benryloxybensoyl)propionate eine äquivalente Menge lthyl-2-beneoylamino-2-(3-ohlorphenyl)propionat eines tast, wird L-H-Beniioyl-2-methyl-3- (3-ohlorphenyl Jalanin-äthylester erhalten.

Stufe Bt Herstellung von Ir-2-Me thyl-3-(3-onlorphenyl)alanin

Bei Anwendung des Verfahrene genäss Beispiel 5» Stufe 0, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten I>-H-Aoetyl-2~ methyl-3-(3>4-dihydroxyphenyl)alanin-athyleeters eine äquivalente Menge L-H-Beneoyl-2-methyl-3-(3-ohlorphenylJalaninäthylester einsetzt, wird L-2-M#thyl-3-(3-chlorphenyl)alanin erhalten. ' .

Be i spi e 1 12

L-2-Me thyl- ?- (3.4-di ät hy I phenyl Ulanin

Bei Anwendung der Verfahren gemäse Beispiel 10» Stufen A und B, wobei nan jedoch anstelle des in Stufe A verwendeten 4-Pluorbroabeneols eine äquivalente Menge 3»4-Biäthylbronbenssol einsetzt, wird Benzyl~L-2-acetaüiido~2~(3,4-*diäthylben8oyl)propionat bezw. L~2-Methyl-3-(3,4-diäthylphenyl)alanin erhalten.

- 38 -

10 988 5/1,P 3

BAD Of¹ItGINAL

Claims (1)

11 575

1968

Pate η t a η a ρ r ü ehe

1.· Verfahren zur Herstellung van Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
,6

CO₂H

worin R⁵ niedermolekulare Alkyl ist» R , R^ und R⁸, gleich oder verschieden, der Gruppe Wasaoratoff, Hydroxyl, niedermolekulares Alkyl, Fluor und Chlor angehören und X der Gruppe Wasserstoff und Hydroxyl angehört, gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Stufen:
(a) Kondensation einer Verbindung dor Strukturfora·!

■J Q * .

wcrin H , R und R ,gleich oder veraohltdtn, je der Gruppe Wü33erstaff, niedermolekulanaa Alkyl, ni«demole~ kularee Alkoxy_e Phenyl-niederraol.-alkoxy, fluor und Chlor angshursa und M der Gruppe Waeseretoff, -Mg(haiOi₁ en Jd)» -Ii und

⁸AD ORIGINAL

- 39 -

109885/1923

575 W

angehcSrt, mit einer Verbindung dtr Strukturformel.

tt

Q
,COgR⁹

worin R* der Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl angehört, R* niedermolekulares Alkyl ist und R der Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl-niedernol.τ alkyl angehört,in Gegenwart einer Lewie-Säure, fajlai M Wasserstoff ist»oder in eine» Äther bei ^8Q⁰ C hin +20° ΰ., verm M et vas anderes als Wasserstoff ist, up einen Ketoeeter der Strukturformel

ΙΣΙ

10988^/1923

575

(b) Behandeln des Ketoeaters III mit einem Reduktionsmittel unter gleichzeitiger oder nachfolgender Abtrennung der Ester-f Amid- und Äther-Gruppen, um eine Verbindung der Strukturformel V zu bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ketoester der Struktur IXX mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators und anschliessend mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt» um die Verbindung der Struktur V herzustellen, worin X Wasserstoff ist, und R , B, R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

3» Verfahren nach Anspruch 1_y dadurch gekennseichnet» das· man den Ketoester der Struktur III mit einem Reduktionsmittel

behandelt, um eine Verbindimg der Strukturformel

RO

IVa

au ergeben, worin R¹, R², R^, B*, H* und R^ der im Anspruch 1 angegebenen Definition tntiprecben und danaob «it Waestrhtof.i Xn Gegfttiw&rt «inee Platin- oder ialladium-Iatalysator« und anachliessend mit einer HalogenvaseerBtoffittur« behan-

575

delt, um eine Verbindung der Struktur V im bilden, worin X Wasserstoff ist und R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die la Ansprach angegebene Bedeutung besitsen.

4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daee den Serinester der Struktur IVa mit JodwassersteffMtur· und rotee Phosphor behandelt, um die Verbindung der Struktur T

β β ·/ ρ

hersuatellen, worin X Wasserstoff ist und R , R , R und R

der im Anspruch 3 angegebenen Bedeutung entsprechen, «it dem Vorbehalt, dass R⁶, R⁷ und R⁸ < para-etändigee Hydroxyl haben.

6 1 8
Vorbehalt, dass R , R und R eine andere Bedeutung ale

5* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass eich das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches der Carboxylgruppe der Verbindungen IXX und V benachbart ist, in der L-Konfiguration befindet.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» das« sich das asymmetrische Kohlenstoffaton, welches der Carboxylgruppe der Verbindungen IV und V benachbart ist» in der £- Konfiguration befindet.

7. Verfahren'nach Anspruch 4, dadurch gekennieiohnet, dass sich das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches der Carboxyl-

- 42 -

BAD OAIQfNAL

gruppe der Verbindungen IY und V benachbart ist» in der !-Konfiguration befindet.

8. Verfahren zur Herstellung, von 2-»Methyl-3-(3,4-dihydröxyphenyl)alanin„ gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Stufen:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Strukturformel

- OH₂O

worin M der Gruppe Wasserstoff« -Mg(halogenid), -Li und

Cd-

- CH₂O

j! - CHoO

angehört,

©it einer Verbindung der Strukturformel

CH* \³

CO₂R

worin Br 1er Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl

- 43-

109885/1923

BAD ORIGINAL

angehört und R' der Gruppe niedermolekulares Alkyl und Phenyl«niedermol.-alkyl angehört» in Gegenwart einer Lewis-Säure, wenn H Wasserstoff ist oder in einem Äther bei -80° 0 bis +20° C, wenn H etwas anderes ale Wasserstoff ist, um eine Verbindung der Formel

CH

- CH

fl - CH

⁵ CO₂R⁹

SHCOR

zu ergebenj,

(b) Behandeln des Produktes der Stufe (a) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators» um eine Verbindung der Formel

,3

HHCCiT

herzustellen*

(e) anachliöaeendea Behandeln mit einer Halogenv/asserstöffsäure.

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BAD OWGlNAL

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennseiohnet, dass man eine Verbindung einsetzt, worin M -MgBr bedeutet·

10. Verfahren nach Anspruch 8* dadurch gekennzeichnet, äass sich das asymmetrische Kohlenstoffatom, weiches der Carboxylgruppe benachbart ist« in der !»-Konfiguration befindet. '

45 -

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