DE1963991C3 - Verfahren zur Gewinnung eines Derivates von L-3,4-dihydroxyphenylalanin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung eines Derivates von L-3,4-dihydroxyphenylalaninInfo
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Description
25
Die Frfindung betrifft ein Verfahren /ur Gewinnung
eines Derivats von L-.\4-Dihydroxy-pheii\ !alanin,
gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
In diener Beschreibung und in den Patentansprüchen
werden alle Verbindungen, aus denen recht^drehendes
3.4-Dihydro\y-phenyla!anin (D-I-)OPA) erhalten werden kann, mit D- und alle, au.·» denen liiiksdrehendes
3.4-Dihydrox>-phen\lalanin (L-DOPA) entsteht, mit
L- bezeichnet.
Die allgemeinste Methode zur Zerlegung eines Racemats besteht darin, daß man die optischen Antipoden
durch Verhindungsbildung mn einer geeigneten optisch akiuen Substanz in Diastereomere überführt.
Üblicherweise wird ein diasiereomeres SaI/ einer
racemischen Saure durch Umsetzung mit einer optisch 4"
aktiven Base oder das einer rac. Base durch Umsetzung ■mit einer optisch aktiven Saure gebildet. Die erhaltenen
Diastereomeren lassen sich dann meist durch Kristallisation aus einem geeigneten Medium trennen.
Diese Arbeitsweise hat jedoch den Nachteil, daß M) "„ iles eingesetzten Aiisgangsmaterials als unbrauchbares
Nebenprodukt verworfen werden müssen, wenn lediglich einer der optischen Antipoden gebraucht
wird. Dies führt besonders dann zu schwerwiegenden
Verlusten, wenn das racemische Aiisgangsmaierial 5"
eine wertvolle und schwierig herstellbare Verbindung ist. wie im lall von DL.-N-Bcnzoyl-3,4-dilndroxyfihenv
!alanin, welches ein Zwischenprodukt zur llerktellung
von 3.4-Dihydroxy-phcnylalanin darstellt.
Is sind auch schon Wege beschrieben worden, die !licht verwertbaren optischen Antipoden wieder zu
tacemisieren. Die bisher bekannten Verfahren beruhen entweder darauf, die Antipode in Gegenwart von
Hasen aus der Gruppe der Alkalicyanide, -hydride tuler -carbonate zu erhitzen (österreichische Patent-"schrift
272.115 oder schweizerische Patentschrift 460 03H) mler man behandelt die Antipode mit einer
wäßrigen, natriuinaixtathalligen Lösung von Fssigsäureanhydrid.
Die Behandlung mit Säureanhvdriden hat jedoch auf Grund der Angaben in der deutschen
Auslegeschi ill I 4IX 580 den Nachteil, daß die Isolierung
der racemischen Aminosäure äußerst schwie·· riii isl.
Diese Schwierigkeiten werden dadurch behoben, daß man die Racemisierung nicht in einer natriumacetathaltigen
wäßrigen Lösung vornimmt, sondern daß man den Antipoden direkt in Fssigsäureanhydrid
bei erhöhter Temperatur löst und das Racemat durch Behandlung mit Wasser ausfällt. Auf diese Weise ist
eine einfache Isolierung des Racemats möglich, die bei Anwendung der bisher bekannten Verfahren nicht
erreicht wird.
Durch die Erfindung wurde nun ein Weg ; -anglich.
auf dem DL-N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phe· :lamn in
das zur Herstellung von L-DOPA verwendete L-N-Benzoyl-3.4-dihydroxy-phenylalanin
übergeführt werden kann, ohne daß als Nebenprodukt die einsprechende
D-Fürm anfällt.
Die Zerlegung der optischen Antipoden, welche die
erste Stufe ues crfindungsgemäßen Verfahrens darstellt,
kann nach beliebigen Verfahren erfolgen. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, racemisches N-Benzoyl-3,4-dihydroxv-phenylaianin
in das entsprechende Cmchonin-Salzzu überführen und dieses durch Kristallisation
aus einer homogenen flsüsigen Phase, bestehend aus Wasser und einem niederen aliphatischen
Alkohol, Äther oder Keton mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder einem Gemisch solcher Verbindungen, in die optischen Antipoden zu zerlegen.
Dazu eignen sich besonders wasserhaltiges Aceton. wasserhaltiges n-Butanol, wasserhaltiges Melhj lathy I-keton
mit einem geringen Zusatz an Isopropanol. ein wasserhaltiges Gemisch aus Isopropylälher und Isopropanol,
wasserhaltiges Isopropanol und wasserhaltiges Äthanol.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Cinchonin-Salze
werden dann mit Hilfe einer Säure oder Base in die reinen optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3.4-dihydroxy-phenylalanin
übergeführt.
Das erhaltene L-N-Benzoy 1-3,4-dihydroxy-phenylalanin
kann durch Abspalten des Benzoylrestes unter (■■!"haltung der Konfiguration in L-3.4-dihydroxyphenylalanin
umgewandelt werden. Dies kann zweckmäßig durch Verseifen mit HCI erfolgen.
Die als Nebenprodukt anfallende D-Form des N-Benzoyl-3,4-dihydioxy-pheiiylalanins wird nun gemäß
der Erfindung mit Kssigsäureanhydrid unter Frwärmcn behandelt, bis eine Lösung entsteht. Zu
diesem Zweck kann bis zur Siedetemperatur des Fssigsäureanhydrids erhitzt werden, doch führen auch
niedrigere Temperaturen bis etwa 80 C zum Ziel. [Die
verwendete Menge des Essigsaureanhydrids beträgt mindestens 3 Mol pro Mol D-N-Benzoyl-3,4-d'hydroxy-phcnylalanin.
Gewöhnlich wird jedoch die Verwendung eines größeren Überschusses an F.ssigsäurcanhydrid
bevorzugt.
Die erhaltene Lösung wird anschließend mit soviel Wasser behandelt, daß sich ein Niederschlag bildet. Zu
diesem Zweck kann die noch warme Lösung in Wasser gegossen oder Wasser in die Lösung eingetragen werden.
Fs hat sich gezeigt, daß die Wasserbehandlung ein wesentliches Merkmal des crfindungsgemäßen Verfahrens
ist. Versucht man nämlich, die Entfernung des Fssigsäureanhydrids durch Verdampfen im Vakuum
durchzuführen, so wird ein für die weiteren Stufen des Verfahrens nicht mehr brauchbares Produkt erhalten.
Die in dieser Stufe hergestellte Verbindung ist wahrscheinlich
N- Benzoy I- 3,4-diacetoxy-pheny !alanin. In
dieser Verbindung verseift man die Acetylreste nach bekannten Methoden, was beispielsweise durch Behandeln
mit wäßrigc'i Alkalien, insbesondere wäßriger
NaOH erfolgt. Daraus resultiert racemisches N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin,
das wieder in die erste Verfahrensstufi.', die Trennung des Racemats,
eingesetzt wird.
Nach diesem Verfahren ist es möglich, racemisches N-Ben/<nl-3,4-dihydroxy-phenylalanin in nahezu
quantitativer Ausbeute lediglich in die reine L-Verbindung zu überführen, die dann durch Abspaltung des
Henzoylrestes, aber unter Erhaltung der Konfiguration,
in L-DOPA umgewandelt wird.
In einem 250 ml Rundkulben erwärmt man 30,1 g
D-N-üen/oyl-3.4-dihydroxy-phenylalanin (0.1 Mol)
mit 100 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren auf etwa 80 C. Nach etwa 15 Minuten hat sich die Substanz
gelöst. Man rührt noch etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur und gießt dann den noch.warmen Kolbeninhalt
unter gutem Rühren in etwa I 1 Wasser ein. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt,
mit viei Wasser ausgewaschen und schließlich noch etwa I Stunde lang mit etwa 1 1 Wasser ausgekocht
wirü.
Anschließend erwärmt man die Substanz mit wäßriger, etwa 10%iger NaOH, wobei sie in Lösung geht.
Nach etwa 15 Minuten kühlt man ab und säuert mit ίο HCl oder H2SO, an. Die auskristallisierte Substanz
wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Nach Analyse, IR-Spektrum und DC handelt es sich
um racemisches N-Benzoyl-S^-dihydroxy-phenylalanin-monohydrat.
Fp = 197 C
[ujjj0 - OC (c = 1; Methanol)
Ausbeute: 29,7 g (entspricht 93% der Theorie).
Claims (2)
- Patentansprüche:1 Verfahren /ur Gewinnung eines Deri\ats ν * > r ι L-3.4-Dihydroxv phenylalanin durch /erlegen der entsprechenden racem':,chen Verbindung in die optischen Antipoden. Racemisieren de* anfallenden D-Antipoden durch Behandlung mit Fssigsäureanhydrid. Verseifen der Acetylreste und Rückführen des Racemats in die Zerlegungsstufe, d adurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung raeemisches N-Benzoyl-3,4-dihydroxy phenylalanin \erwendet, das anfallende D-N-Benzoyl-3.-!-dihydroxyphenylalanin bei etwa 40 bis 100 C bis zur Bildung einer Lösung mit Fssigsäurcanhydrid behandelt und aus der erhaltenen Lösun« mit Wasser das Acetvlderivat ausfallt.
- 2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Fssiiisäureanhwirid bei etwa 60 bis VO C" durchführt.
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