DE1963992C

DE1963992C - Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D und L 3,4 dihydroxy phenylalanin durch Kristallisation des Chinchoninsalzes

Info

Publication number: DE1963992C
Application number: DE19691963992
Authority: DE
Inventors: Hans Dr 5200 Siegburg Janssen Paul Dr 5060 Bensberg Refrath Ratz Heinz Dr 5210 Troisdorf Schubel
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Filing date: 1969-12-20
Publication date: 1973-02-08

Description

in das Cinchonin-Salz überführte und dieses durch Man kann jedoch mit ausgezeichneter Ausbeute eine

Kristallisation aus Alkohol in die optischen Antipoden 60 glatte Trennung des Racemats erzielen, wenn man das i]

trennte. Bei diesem Verfahren wird die entsprechende Cinchoninsalz von N-Benzoyl-X^t-dihydroxy-phenyl- !.-Verbindung als Lösung in Alkohol erhalten, wäh- alanin aus einem homogenen Gemisch aus einem nierend die i>-Verbindung auskristallisiert. deren aliphatischen Keton, Alkohol oder Äther oder

Ein weiteres bekanntes Verfahren (HeIv. Chim. mehrerer solcher Verbindungen und Wasser, insbe-Acta 35, 1952, S. I7#«, zeigt, daß durch Verwendung 65 sondere einem Gemisch aus Aceton und Wasser, kristäleines anders substituierten Ausgangsproduktes das lisieren läßt.

Löslichkeitsverhalten der Salze völlig verändert wird. Die in dem Lösungsmittelgemisch vorliegende Nach diesem Verfahren werden die optischen Anti- Wassermenge soll so hoch sein, daß mindestens 1 Mol

1 963=892

pro Mol des eingesetzten N-Benzovl-Dopa vor- das Salz gespalten. Es entsteht jdas in der wäßrigen n Wasserüherschuß hat jedoch' keinen nn- Phase lösüche C&chonn&ydrocnlorid und das b-N-insögen Einfluß auf die Racemattrennung. tBenzoyl-DOPA, welches aus der salzsaureß wäßngea

,-Für die Zwecke der Erfindung eignen sich besonders Schicht mit Essigester extrahiert wird. Nach Entfernung iemiscbe aus aliphatischen Ketonen, Alkoholen und/ S des Lösungsmittels/ wndL Umkristallisieren «^ £$*" [irÄtherninit2bis6 Kohlenstoffatomen und Wasser. stands aus Wasser erMltman i^-a^Qyiie zur Kristallisation verwendete flüsig Ph farblose kristalline Sabs^nz vom Fp-130 C

spezifischen Drehung von [«1? =~ +30° (c tbanol). ,

Im IR-Spektrunu dieser Substanzfinden sich feigenae

kriih Bd

ί Die

„ zur Kristallisation verwendete flüssige Phase , homogen sein. Wird daher ein Alkohol, Äther Keton mit zu geringer Wassermischbarkeit verbiet, so setzt man eine ausreichende Menge einer t Wasser gut mischbaren Verbindung der genannten Hassen zu.

i Ein zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verhrens besonders bevorzugtes Medium ist wasserhal- »os Aceton. Zu guten Ergebnissen fähren auch wasser-Beifälliges n-Butanol, wasserhaltiges Methylethylketon, dem eine geringe Menge Isopropanol zugesetzt ist, ein wasserhaltiges Gemisch aus Isopropyläther und Isopropanol, wasserhaltiges Isopropanol und wasserhaltiges Äthanol. ao

Zur praktischen Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird zunächst das Cinchonin-Salz von dl- N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin (DL-N-Benzoyl-Dopa) hergestellt Zu diesem Zweck kann man die 1;

charakteristische Banden:

3400 cm-¹
1725 cm-1632 cm-1600 cm-1570 cm-1533 cm-1511 cm-1318 cm-1282 cm-1233 cm-

1118 cm-¹ ifl78 cm-¹ 960 cm-¹ 946 cm-¹ 880 cm-870 cm-801 CBi-790 cm-695 cm-574 cm-

llöZcra

zoyl-Dopa) hergestellt Zu diesem Zweck kann man die Verseift man D-N-Benzoyl-DOPA durch Kocnen

beiden salzbildenden Komponenten in einem geeigne- as mit Säuren, insbesondere Salzsäure, so'erhalt man ten Lösungsmittel, wie Methanol, miteinander um- reines DO^Dihydroxy-phenylalanin, Fp. - z/4 c

- - (Zers.);[*l? = +11,3°.

Durch Einengen der Mutterlauge des D-Salzes erhält man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA, welches nach Umkristallisieren aus Essigester einen Schmelzpunkt von 154 bis 155°C und eine spezifische Drehung von Wf = +135° (c = l; Methanol)

Im IR-Spektrum der Substanz treten folgende

seuen und das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels isolieren. Dieses Salz wird dann, gegebenenfalls unter Erwärmen, in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgtmisch gelöst.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man äquimolare Mengen ar. Cinchonin und DL-N-Benzoyl-Dopa sofort in dem

zur Kristallisation verwendeten. Wasser enthaltenden „„ _r

Gemisch erwärmt, bis durch eine deutlich sichtbare 35 charakteristische Banden auf: Umwandlung der Kristallstruktur das Reaktionsende angezeigt wird. Im allgemeinen erreicht man dies
durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in dem
Lösungsmittel-Wasser-Gemisch unter Rückfluß.

Durch Stehenlassen der Lösung erhält man Kristalle des Cinchonin-Salzes von n-N-Benzoyl-Diopa, die von der Lösung abfiltriert werden.

Das entsprechende Salz der L-Verbindung wird
durch Eindampfen des Lösungsmittelgemisches oder . Spaltet man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyldurch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel erhalten. 45 DOPA, wie beim D-Salz beschrieben, so erhält man

Die voneinander getrennten und isolierten Salze nach der Aufarbeitung der organischen Phase das der D-und der L-Verbindung können in üblicher Weise
durch Behandeln mit Säuren oder Basen in D- bzw.
L-N-Benzoyl-DOPA übergeführt werden. Durch saure
Verseifung der N-Benzoylverbindung wird DOPA ge- 50
wonnen.

3385 cm-¹
1625 cm¹
1585 cm"¹
1566 cm-¹
1502 cm¹
1474 cm-¹
1435 cm-¹

1382 cm-¹

1276 cm-¹

1108 cm-¹

918 cm"¹

795 cm-¹

768 cm¹

708 cm-¹

onnen.

Das erfindungsgemäß aus dem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch auskristallisierte Cinchonin-Salz des ü-N-Benzoyl-DOPA enthält 1 Mol Kristallwasser, zeigt eine spezifische Drehung von [\]f = t-85° (c = 1; Methanol) und schmilzt bei Fp. 168° C.

Im IR-Spektrum dieser Substanz finden sich folgende charakteristische Bänden:

nacn aer Auimucuuiig uu v,.₆u...„_... —

L-N-Benzoyl-DOPA als eine farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 172° C und einer spezifischen Drehung [%]? = -30° (c = 1; Methanol).

Im IR-Spektrum dieser Substanz treten folgende charakteristische Banden auf:

3380 cm-¹
1632 cm-¹
1589 cm-¹
158Θ cm-¹
156Ö cm-¹
1496 crir¹
1468 cm-¹

1390 cm-¹

1260 cm-¹

1102 cm-¹

770 cm-¹

718 cm-¹

635 enr¹

572 cm-¹

. Behandelt man dieses Ginchönin-Salz mit wäßrigen Säuren oder Basen, 1. B. wäßriger Salzsäure, so wird

3340 cm-¹ 1185 cm

1695 cm-¹ 1150 cm

1625 cm-¹ 1140 cm

1588 cm-¹ 1105 cm-

1562 cm-¹ 959 cnr

1530 cm-¹ 932 cm-

1505 cm-¹ 922 cnr

1478 cm-¹ 890 cm

1425 cm-¹ 798 cm~

1355 CnV* 711 cm-

1340 cm-¹ 682 cm

1272 cm-¹ 578cm

1210 cm-¹
Verseift man t*N-Belhzoyl-DOPA durch Kochen mit

Salzsäure, so erhält iftan ireinfes i_i4,4'D^iu"'¹'"""^iMii'ⁱ-

nyialättln, Fp. 290^dti fieri); Ιλ]? » -

⁵ - · Wasser erhält man 30,10 gremes D-DOPA (=92%

Beispiel 1 SlSeorie) vom Fp-274°C (Zers.);

a) HeisteüungdeitCinchoiiin-Salzec von D-N-Benzoyl- spezifische Drehung £«]? = ^³" ± ⁰^ <? = *ϊ DOPA InHCl).

In einem ErienmCTer-Kolfejat löst man 159,5 grac S

N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5MoI) und 147g _{d) GewiBnun}gdes Onchonm-Salzes von L-N-Ben-XSnchonin (0,5MoI) in etwa 750 ral Methanol und zoyl-DOPA

filtriert die lösung in einen 4-1-Rundkolben und ent- ^^ j _aj _nash dem Absaugen und

ietnt Jas Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasser- „«^^^oa^^üJstalleerhalteneMutteilaugeim straMv-akuura. Das zurückbleibende, sirupöse Salz lost to ^asd»^ »^ ^₁ Trockene ein und wäscht den man unter kräftigem Schütteln oder Rühren to einem W^^f^Lester, so erhält man das rohe siedendenGemisch aus 2,5 !Aceton und 250 ml Wasser. apwfaiX dö^N-Benzoyl-DOPA in einer Aus-Unmittelbar danach beginnt das Cinchonin-Salz des Cmf ⁰^nJUJaes ^^ _Für ^ _Weiterver. D-N-Benzoyl-DOPA auszukiistallisieren. Zur Veryoll- ^fj^lf, N-Benloyl-DOPA bzw. l-DOPA ist die ständigung der Kristallisation läflt man die Mischung x₅ ^!"£,2^

über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank V^^Z^f^eJtünteB^nn&nvwdeianTea stehen, Die Kristalle werden abgesaugt und nut gut ge- jT^f^fösigester umkristallisiert. Folgende küfaltem, wäßrigem Aceton (etwa 10% Was**) ge- de/ Slubstanz^^*¹*¹ waschen. Ausbeute: 150,25 g (= 98«/. der Theorie). Werte wurden erhalten.

Für die weitere Verarbeitung zu D-N-Benzoyl-DOPA ao _{F = 154} bis 155 C; _Μ(,_Λ&ηοιχ

ist die Substanz reia genug und braucht daher nicht _[λ], ₌ u 135° ± 2° (c = 1, Methanol).

weiter gereinigt zu werden. _m „_„.

Für die analytischen Untersuchungen wurde ein _{e) Herst}ellung von L-N-Benzoyl-UUPA Tefl der Substanz aus dem Aceton-Wasser-Gemisch _wr<a,_t7t 15η ε des unter 1, d) erhaltenen Cin-

umkristaDisiert Sie zeigt dann folgende Werte: a₅ Man versetzt w ^g^^yHjQPA mit 100 ml

Fp. = 168°C; nSonSerter Salzsäure und 400 ml Essigester und Wf = + 85° ± 2° (c = 1; Methanol). schüttehdie Mischung so lange, bis Losung eingetreten SraeSigester-Schichtwirdabgetrenn^diewaßnge

b) Herstellung von D-N-Benzoyl-DOPA _3o g** ^jToch fünfmal nut je^^_χ^ ^^

Zur isolierung von _D-N-Benzoyl-DOPA versetzt³ geschüttelt-^^giSXSSSundt

man 150 g des unter l,a) aus dem Lösungsmittel- mit Wassere^JJTeüSeS Ak Rückstand erhält

gemisch auskristallisierten Qnchonin-Salzes des Wasserstrahlvakuum«J«^ _{di Weiten},_a.

D-N-Benzoyl-DOPA mit 100 ml halbkonzentrierter man ^^Ν*^Ββ^-2°^1 Aufist.

HCl unSo ml Essigester und schüttelt die Mischung ₃₅ arbeitung zu L-DOPA rein genug ist.

so lang«;, bis Lösung eingetreten ist Die organische Ausbeute: 72 g (= 96% der Theorie).

Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht wird c^stanz wurde aus Wasser umkrisial-

noch fünfmal mit je 200 ml Essigester ausgezogen. Em Teü der Substai«=£urae a

Die vereinigten Essigesterschichten werden mit hsiert zur Bestimmung der anaiynscuc Wasser gewaschen, mit Na₁SO₄ getrocknet und im 40 _Fp. ₌ 172⁰C;

Wasserstrahlvakuum eingeengt. Als Rückstand erhalt _ffl(jg, ₌ _3o° ± 2° (c = 1; Methanol), man D-N-Benzoyl-DOPA, welches für die Weiterverarbeitung zu D-DOPA rein genug ist. f) Herstellung von L-DOPA

Ausbeute: 71 g (96,50% der Theorie). J_{0 L}._N._Benzoyl-DOPA werden 2 Stunden lang

Für die analyUschen Untersuchungen wurde ein ^_JS^^^J!^SSSSi Teil der Substanz aus Wasser umknstalhsiert. Danach f^JJJS^M der freigewordenen wurden folgende Werte «halten. SJäSta!Taufund[\*d durch Filtrieren entfernt.

Fp.= 170⁰C; .„ r>er Rest wird aus der Lösung mit Äther extrahiert. Die

[«]? = + 30° ± 2° (c = 1; Methanol). ⁵° -„ . _Lösung ^₁₀ _unter Schutegas (Stickstoff) zur

Trockene eingedampft. Das _L-3,4-Dihydroxyphenylc) Herstellung von u-Dihydroxy-phenylalanin alaninhydrochlorid wird in Wasser aufgenommen, die

ass

wird unier Schutzgas (Stickstoff) zur Trockene einge- 60 F_Pl290°e(Zers.);

dampri. , _ul ., Wf--11,3· ±0.5» (c = l; in HQ).

Das D-M-Wihydroxy-phenylalaitin-hydrochlorid

wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung B c i s ρ i e I 2

mil einer Base, z. Ii. Triälhylamin, auf den isoclcktri- UerelcUunttdce Cinchonin-Salzcs von »^N

schen Punkl «iugcstelll. Nach langBrem Mohcn, am 65 *) »««« t _DOpA

^ "f??*¹ üSSüS^{1 kriSUllliSiUrCn} ι« einen 4^RuAdko1taA gibt man 159,5g rac.

S(Vha.,_ißCm ^^^A-mnWm (0,5 Md)₁. Hf« Ch,

chonin* (0,5-Mol),^r 2,5 1 Aceton sowie 250 ml Wasser und erhitzt so lange zum Sieden, bis sich die anfangs grobkristalline .;Mischung:.irr ,eine -einheitliche,; feinkristalline Krislallmasse umgewandelt hat/ Das* ist nach etwa/2 Stundender-Fall.* Zur -Vervollständigung der Kristallisation läßt man über Macht bei Raumtemperatur oder auch im Kühlschrank-stehen. <

Anschließend saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem wäßrigem Aceton (etwa 10% Wasser).

Ausbeute: 148 g (= 96,5% der Theorie).

Nach dem Umkristallisieren eines Teils der Substanz aus einem Aceton-Wasser-Gemisch erhält man folgende Werte: Fp. - 167,5°C;

[«]? - -t 85° ± 2° (c = 1; Methanol).

Verfährt man wie unter-1, b) und 1, c) beschrieben, so bekommt man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. «-DOPA *o mit den dort aufgeführten Eigenschaften und Ausbeuten.

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Ben-

zoyl-DOPA _aJ

Dampft man die im Beispiel 2, a) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA.

Ausbeute: 93 bis 99% der Theorie.

Isopropanol-Diisopropyläther-Wasser liefert eine Sub stanz mit folgenden Werten:

Pp.'= I67; Bis 168° C;

[«]? = 85°";£ 2°. (c = 1; Methanol): *

Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieber so erhält man »-"N-Benzoyl-DOPA bzw. i>DOPA mi den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl

DOPA

Dampft man die nach Beispiel 3, a> nach dem Ab saugen und Waschen der n-Salz-Kristallc erhalten« Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wasch den Rückstand mit kaltem Essigester oder Di-isopro pyläther, so erhält man das rohe Cinchonin-Sal? de¹ L-Benzoyl-DOPA.

Ausbeute: 93 bis 99% der Theorie.

Umkristallisieren aus Essigester ergibt eine Substan: mit folgenden Werten:

Fp. = 154 bis 155°C;

I*]? - -4 135° ± 2° (c - 1; Methanol). Beispiel 4

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von i>-N-Benzoyl DOPA

Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigester ergibt eine Substanz mit folgenden Werten:

Fp. -=- 153bisl55°C;

[*]? = + 135° ± 2° (c = 1; Methanol).

Verfahrt man wie in den Beispielen 1, e) und 1, f) beschrieben, so erhält man L-N-Benzoyl-DOPA bzw. L-DOPA mit den dort angeführten Eigenschaften.

Beispiel 3

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von n-N-Benzoyl-DOPA

In einem Erlenmeyerkolben löst man, wie im Beispiel 1, a) beschrieben, 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 MoI) in etwa 750 ml Methanol, filtriert die Lösung in einen 4-I-Rimdkolben und entfernt das Lössmel unter Erwärmen fan Wasserstrahlvakuum. Das zurückbleibende smipöse Sak löst iran unter kräftigem Schüttete oder Röhren in einem siedenden Gemisch aus 21 Isopropanol, 11 Dibopropyläthcr and 250 ml Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des »-N-Ben- «oyi-DOPA aoszukristalhsicren. Zar Vervollständigung der Kristallisation IiQt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank stehen. Die Kristalle wenden abgesaugt and mit gut ge- !cühltcm wäßrigem Aceton oder mit Däsopropylätber gewaschen.

Das so erhaltene Produkt fat far die Weiterverarbeitang hinreichend rein.

Ansberte: 149 gC 97.27"A, der Theorie».

I .nAnslalhMcrcn atts einem (ionivdi «r> Acctonwie im Beispiel I, al. «>dcf aws einen ttcnriwlt In einem Erlenmeyerkolben löst man 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA und 147 g Cinchonin unter Erwärmen in 21 Isopropanol, klärt die Lösung mit Aktiv kohle und filtriert sie in einen 4-1-Rundkolben. Ma erhitzt zum Sieden und versetzt die siedende Lösun mit 11 Di-isopropyläther und 250 ml Wasser, kocht dii Lösung noch einmal kurz auf und läßt dann abkühlen Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des n-N-Ben zoyl-DOPA zu kristallisieren. Nach Stehen über Nach bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank ist di< Kristallisation beendet. Man saugt die Kristalle ab un wäscht sie mit gut gekühltem Aceton oder mit Di-isopropyläther. Das erhaltene Produkt ist für die Weiterverarbeitung hinreichend rein.

Ausbeute: 145 g (- 94,75% der Theorie).

Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch, wie im Beispiel 1. a), oder aus einem Gemisch Isopropanol-Di-isopropyläther-Wasser liefert eine Substanz mit folgendes Werten:

Fp. - 167 bis 168°C;

55

60

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes tos» t-N-Senasyl DOPA

Man verfährt wie im Beispiel 3» b\ beschrieben and erhält eine Substanz mit des dort beschriebenen Eigen schäften.

Beispiel S

a) Herstellung des Cfrichonin-Salzcs von o-N-Benzoyl DOPA

In einem Erienmeyerkolben löst man, wie im Bei spiel 1, &l beschrieben, 859,5 g rac N-Ucnzoyl-ÖOPA nmnohydrat (0,5 Mol} and 147 g Cinchonin (0,5 MoT in etwa 7SSB ml Methane»!, nltricn dieertrallcee Lösung in etueu 4-1-RondkoHwn und entfernt das I fisuujsauii td unter Irwärmcn im WasscrstraMvakuom. l>a·

zurückbleibende Salz löst man unter kräftigem Schotteln oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus 31 Methyläthylketo^ 100 ml Isopropanol und 200 ml Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man die Mischung über Nacht stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit gut gekühltem wäßrigen Aceton oder Di-isopropylather gewaschen.

Ausbeute: 145 g (94,75 °/. der Theorie).

Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende Werte:

Fp = 166 bis 168°C-

[«]? = + 85« ± 2» (c = 1; Methanol).

Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieben, so erhält man B-N-Bcnzeyl-DOPA bzw. B-DOPA mit den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten. erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA.

_AuAetttt: 93 _bis 99*/

Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende Werte:

Fp = 154 bis 155°C-

_[a]» _{= +} ^_{50 ± 2}° (_c = 1; Methanol).

"" B e i s ρ i e 1 7

^a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-

DOPA

^{In einen} 'H-Rundkolben gibt man 159,5 rac. N-Benzoyl-DOPA-monohydrat, 147 g Cinchonin, 31 Isopropanol sowie 300 ml Wasser und erhitzt die Mischung so lange zum Sieden, bis Lösung eingetreten ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur beginnt die Kristallisation, die nach Stehen über Nacht abgeschlos-

Dampft man die nach Beispiel 5, a) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester oder Diisopropyläther, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des t-Benzoyl-DOPA.

Ausbeute: 95 bis 99*/· der Theorie.

Umkristallisieren ergibt eine Substanz mit folgenden Werten:

Fp. = 154 bis 155°C:

I*]F = f 135° ± 2° (c = 1; Methanol). Beispiel 6

a) Herstellung des Ciocbonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA

In einen 4-1-Rundkolbcn gibt man 159,5 g rac N-Benzoyl-DOPA-nionohydrat (O^ MoI^ 147 g Cmchonin (0,5 MoI) sowie etwa 31 wassergesättigtes n-Butanol und erhitzt so lange zum Sieden, bis Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen beginnt die Kristallisation, die nach Stehen über Nacht praktisch beendet ist. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem Aceton oder DSsopropyläther.

Ausbeute: 146 g (95% der Theorie).
Undaistaffisi«_CTe_IEib_t«_neSnbstanzmitfolgenden

äther. Ausbeute· 144 e (- 94·/ H«· Th*»rö\
^AusOeute 144g(- 94 /, der Theorie).

as Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende Werte:

ρ _

_{(c =} j. _MethanoI)

Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-" °°^ΡΑ

^{Man verfährt} w* im Beispiel 3, b) beschrieben und ⁰P⁴J* ^{οηβ Su}»»taBz mit den dort beschriebenen Eigenschäften.

Beispiele

a) Herstellung des Cinchonin-Saizes von D-N-Benzoyl-DOPA

In einem Ertenmeyerkolben löst man 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA und 147 g Cinchonin unter Erwärmen in 21 Äthanol, klärt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert ab. Man erhitzt zum Sieden und versetzt die siedende Lösung mit 11 Wasser, kocht noch einmal

« kurz auf uad läßt dann abkühlen. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA zu kristallisieren. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank ist die Kristallisation beendet Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie.

Wertai: stalSaeiTO Befert eine Sobstanz mit folgenden

DOPA

F^ = 166 bis 168°C;
i«^ =+85 ±2*ic = l; Methanol).

Dampft man die im Beispiel 6, a) nach dem Ab-^Jsaagea and Waschen «ia^ i»Salz-Kristafle erhaltene ta Mue int DfelsssHaMtwfaiinit zur Trockene cm Und wäscht den Rncfaland out kaltem Essigester, so schäften. DOPA

lean verfährt wie im Beispiel 3, b) beschrieben nnd iältemeSiibstanzniit d drt h4Ajh^

Claims

poden getrennt, indem man das CanchonicfeSalZ von

Patentanspruch: pe, N-Benzo^-$^ij(eÄ©W^iJ^y'ä^I<H®P'*^ra®^^ao'^Ä ^aas '

reinem Aceton kristalHsjert, Dabei wild die L-Yer-

¹ Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen bindung als schwerlösliches Salz erl.
- , Antipoden B=- pid k-3,4-©aydjx>xy|>hen5ialaiiin S Die genannten Verfahren haben jedoch den Nacidurcb Kristallisation des CSnchoiriosalzes eines teü, daß im Anschluß an die Racematenfcrennungnieht racemischen 3,4-Dihydroxyphenylalaninderivates nur die Spaltung des Salzes und die Verseifung des und anschließende Oberführung des erhaltenen d- N-Benzcylrestes, sondern auch die Abspaltung der und i.-Derivates in freies D- und L-3,4-Dihydnjxy- Äthergrappen dorchgefuhrt »erden muß, was einen phenylalanuvdadurchgekennzeichnet, to höheren Verfahrensaufwand bedingt aod die Ausbeute daß man das. Gnchoninsalz von racemischem erniedrigt.

N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin durch Kn- So erfolgt nach dem bekannten Verfahren die Abstallisieren auseiner homogenen flüssigen Phase, die spaltung der Äthergruppen im Fall der 3,4-Methylenein niederes aBphatisches Keton, einen niederen dioxyverbindang mit Jodwasserstoffsäure und rotem aliphatischen Alkohol oder Äther mit 2 bis 8 Koh- 15 Phosphor in Essigsäjireanhydrid.
lenstoffatomen oder ein Gemisch solcher Ver- Es wurde nun gefunden, daß die Racematentrennung

bindungen sowie mindestens I MoI Wasser pro in einfacher Weise unter Verwendung von N-Benzoyl-MoI des eingesetzten N-Benzoyl-M-dihydroxy- 3,4-dihydroxyphenylalanin über das entsprechende phenylalanins enthält, in das Cinchoninsalz von d- Cinchoninsalz erfolgen kann, das eine neue Verbindung und i.-N-Benzoyl-3,4-d!hydroxyphenylalanin zer- ao darstellt.

legt, diese Salze durch Umsetzen mit einer Säure Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren

oder Base in üblicher Weise spaltet und die zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D-N-Benzoylgruppe in an sich bekannter Weise ab- und ^,^Dihydroxyphenylalanin durch Kristallisation spaltet. des Cinchoninsalzes eines racemischen 3,4-Dihydroxy-

35 phenylalaninderivats und anschließende Oberführung

des erhaltenen D- und L-Derivates in freies D- und

!.-^Dihydroxyphenylalanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Cinchoninsalz von racemischem N-Benzoy)-3,4-dihydroxyphenylalanin durch

Die Erfindung betrifft die Gewinnung der reinen 3» Kristallisieren auseiner homogenen flüssigen Phase, die optischen Antipoden D-und L-3,4-dihydroxy-phenyl- ein niederes aliphatisches Keton, einen niederen alialanin (D- und L-DOPA). phatischen Alkohol oder Äther mit 2 bis 8 Kohlen-

In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen Stoffatomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehendes sowie mindestens 1 Mol Wasser pro Mol des eingesetz-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (d-DOPA) erhalten wer- 35 ton N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanins enthält, in den kann, mit D- und alle, aus denen linksdrehendes das Cinchoninsalz von d- und L-N-Benzoyl-3,4-dihy-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (L-DOPA) entsteht, mit droxyphenylalanin zerlegt, diese Salze durch Umsetzen ^bezeichnet mit einer Säure oder Base in üblicher Weise spaltet und

Es ist bereits bekannt (Harington und Ran- die N-Benzoylgruppe in an sich bekannter Weise dall, The Biochem. J. 25, 1931, S. 1028), das Di- 40 abspaltet.

acetylderivat von rac. N-Benzoyl-S.^-dihydroxy-phe- Die Trennung des Racemats nach dem Verfahren

nylalanin über das entsprechende Brucin-Salz in die der Erfindung unter Verwendung der 3,4-Dihydroxyoptisch reinen Antipoden zu spalten. Dieses Verfahren verbindung hat den Vorteil, daß auf die bei bekannten ist jedoch ungünstig, da die Kristallisation nur sehr Verfahren erforderliche spätere Ätherspaltung verzichlangsam erfolgt und auch nach vierzehn Tagen noch 45 tet werden kann.

nicht abgeschlossen ist. überraschenderweise hat sich gezeigt, daß im Ge-

Nach einem von Y a m a d a et al., in Chem. gensatz zu dem Cinchoninsalz der entsprechenden Pharm, Bull. (Tokyo) 10, 1962, S. 680 bis 688, be- 3-Methoxyverbindung das Cinchoninsalz der 3,4-Dischriebenen Verfahren wurde die Racematenspaltung hydroxyverbindung nicht durch Kristallisieren aus außerdem bereits durchgeführt, indem man rac. 50 reinem Aceton getrennt werden kann, da beide Anti-N-Acetyl-SAmethylendioxy-phenylalanin der Formel poden in reinem Aceton weitgehend löslich sind.

Während' bei der bekannten Trennung des 3-Me-

j thoxy-4-hydroxyderivats durch Kristallisation aus

0 , CH₂-CH-COOH Aceton das L-SaIz auskristallisiert, bleiben die opti-

\ 55 sehen Antipoden in Lösung bzw. bilden nicht isolier-

„ _, ' bare, sirupöse, Niedet schlage, wenn man dieses Ver-

^H*^c "" ^υ NH-CU-CH_{3 fahren auf das} entsprechende 3,4-Dihydroxyderivat

anwendet.