DE1963992A1 - Optisches Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Optisches Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1963992A1 DE19691963992 DE1963992A DE1963992A1 DE 1963992 A1 DE1963992 A1 DE 1963992A1 DE 19691963992 DE19691963992 DE 19691963992 DE 1963992 A DE1963992 A DE 1963992A DE 1963992 A1 DE1963992 A1 DE 1963992A1
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Description

Troisdorf, den 19. Dez. 1969 69 191 (1738) Dr.Sk/Ko
DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT Troisdorf, Bez. Köln
"Optische Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Die Erfindung betrifft die reinen optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von D- und L-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (D- und L-DOPA).
In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehendes 3,4-Dihydroxy-phenylalanin (D-DOPA) erhalten werden kann, mit D- und alle, aus denen linksdrehendes 3,4-Dihydroxy-phenylalanin (L-DOPA) entsteht, mit L- bezeichnet.
Es ist bereits bekannt (Harington und Randall, Biochem. J. 25, 1028 (1931)), das Diacetylderivat von rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin über das entsprechende Brucin-Salz in die optisch reinen Antipoden zu spalten. Dieses Verfahren ist jedoch ungünstig, da die Kristallisation nur sehr langsam erfolgt und auch nach vierzehn Tagen noch nicht abgeschlossen ist.
Nach einem von Yamada et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) IjO, 680 - 688 (1962), beschriebenen Verfahren wurde die Racematenspaltung außerdem bereits durchgeführt, indem man rac. N-Acetyl-3,4-methylendioxy-phenylalanin der Formel
O -/~V CH„ - CH - COOH
ι W I
H2C - 0 NH-CO-CH
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in das Cinchonin-Salz überführte und dieses durch Kristallisation aus Alkohol in die optischen Antipoden trennte. Bei diesem Verfahren wird die entsprechende L-Verbindung als Lösung in Alkohol erhalten, während die D-Verbindung auskristallisiert.
Ein weiteres bekanntes Verfahren (HeIv. Chim. Acta 35, 1776 (1952)) zeigt, daß durch Verwendung eines anders substituierten Ausgangsproduktes das Löslichkei tsverhalt en der Salze völlig verändert wird.
Nach diesem Verfahren werden die optischen Antipoden getrennt, indem man das Cinchonin-Salz von
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racet. N-Beiizoyl-3-methoxy-ii-hytlroxyphenylalanin aus reinem Aceton kristallisiert. Dabei wird die L-Verbindung als schwerlösliches Salz erhalten. Die genannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß im Anschluß an die Raceraatentrennung nicht nur die Spaltung des Salzes und die Verseifung des N-Benzoylrestes, sondern auch die Abspaltung der Äthergruppen durchgeführt werden muß, was einen höheren Verfahrensaufwand bedingt und die Ausbeute erniedrigt. So erfolgt nach dem bekannten Verfahren die Abspaltung der Äthergruppen im Fall der 3,^-Methylendioxyverbindung mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor in Essigsäureanhydrid.
Es konnte nun gefunden werden, daß die Raeematentrennung in einfacher Weise unter Verwendung von N-Benzoyl-3,k— dihydroxyphenylalanin über das entsprechende Cinchonin-SaIz erfolgen kann, das eine neue Verbindung darstellt.
Gegenstand der Erfindung sind die optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,^-dihydroxyphenylalanin der Formel
CH — COOH
und deren Salze mit Cinchonin.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Isolierung der reinen optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3»4-dihydroxyphenylalanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man DL-N-Benzoyl-3,/i-dihydroxyphenyl-' alanin in das entsprechende Cinchonin-Salz überführt, dieses durch Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, die Wasser und einen niederen aliphatischen Alkohol, Äther oder ein niederes aliphatisches Keton mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen enthält,
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BAD ORIGINAL
in die optischen Antipoden zerlegt und das erhaltene D- und L-Ciiichonin-Salz gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer Säure oder einer Base zerlegt.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von D^F und L@J-3,'i-Dihydroxy-phenylalanin.
Die erfindungsgemäße Trennung des Racemats unter Verwendung der 3,'i-Dihydroxyverbindung hat den Vorteil, daß auf die bei bekannten Verfahren erforderliche spätere Ätherspaltung verzichtet werden kann.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß im Gegensatz zu dem Cinchonin-Salz der entsprechenden 3-Methoxyverbindung das Cinchonin-Salz der 3,4-Dihydroxyverbindung nicht durch Kristallisieren aus reinem Aceton getrennt werden kann, da beide Antipoden in reinem Aceton weitgehend löslich sind.
Während bei der bekannten Trennung des 3-Methoxy-^-hydroxy— derivate durch Kristallisation aus Aceton das L-SaIz auskristallisiert, bleiben die optischen Antipoden in Lösung bzw. bilden nicht isolierbare, sirupöse Niederschläge, wenn man dieses Verfahren auf das entsprechende.3>4-Dihydroxyderivat anwendet.
Man kann jedoch mit ausgezeichneter Ausbeute eine glatte Spaltung der Racemate erzielen, wenn man das Cinchonin-Salz von N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin aus einem homogenen Gemisch aus einem niederen aliphatischen Keton, Alkohol oder Äther, oder mehrerer solcher Verbindungen und Wasser, insbesondere einem Gemisch aus Aceton und Wasser kristallisieren läßt.
Die in dem Lösungsmittelgemisch vorliegende Wassermenge soll so hoch sein, daß mindestens 1 Mol Wasser pro Mol des eingesetzten N-Benzoyl-Dopa vorliegt. Ein Wasserüberschuß hat jedoch keinen ungünstigen Einfluß auf die Raceraattrennung.
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badorÄnälT"
Fur die Zwecke der Erfindung eignen sich besonders Geraische aus aliphatischen Ketonen, Alkoholen und/oder Äthern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Wasser.
Die zur Kristallisation verwendete flüssige Phase muß homogen sein. Wird daher ein Alkohol, Äther oder Keton mit zu geringer Wassermisehbarkeit verwendet, so setzt man eine ausreichende Menge einer mit Wasser gut mischbaren Verbindung der genannten Klassen zu.
Ein zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders bevorzugtes Medium ist wasserhaltiges Aceton. Zu guten Ergebnissen führen auch wasserhaltiges n-Butanol, wasserhaltiges Methyläthylketon, dem eine geringe Menge Isopropanol zugesetzt ist, ein wasserhaltiges Gemisch aus IsopropylUther und Isopropanol, wasserhaltiges Isopropanol und wasserhaltiges Äthanol.
Zur praktischen Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird zunächst das Cinchonin-Salz von DL-N-Benzoyl-3j2i-dihydroxy-phenylalanin (DL-N-Benzoyl-Dopa) hergestellt. Zu diesem Zweck kann man die beiden salzbildenden Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, miteinander umsetzen und das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels isolieren. Dieses Salz wird dann, gegebenenfalls unter Erwärmen, in dem wasserhaltigen Lösungsmittel— gemisch gelöst.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsfarm der Erfindung besteht darin, daß man äquimolare Mengen an Cinchonin und DL-N-Benzoyl-Dopa sofort in dem zur Kristallisation verwendeten, Wasser enthaltenden Geraisch erwärmt, bis durch eine deutlich sichtbare Umwandlung der Kristallstruktur das Reaktionsende angezeigt wird. Int allgemeinen erreicht man dies durch Rückflüssen der Reaktionsteilnehmer in dem
Lösungsraittel-Wasser-Geraisoh. des Cinchonin-Salzea
Durch Stehenlassen des Gemisohes erhält man KristalleVvon D-N-Benzoyl-Dopa, die von der Lösung abfiltriert werden,
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BAD ORIGINAU
Das entsprechende Salz der L-Verbindung wird durch Eindampfen des lösungsmittelgemisches oder durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel erhalten.
Die voneinander getrennten und isolierten Salze der D- und der !-Verbindung können in üblicher Weise durch Behandeln mit Säuren oder Basen in B- bzw. Ir-N-Benzoyl-DOPA überge'führt werden Durch saure Verseifung der N-Benzoylverbindung wird DOPA gewonnen.
Das erfindüngsgemäß aus dem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch auskristallisierte Cinehonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA enthält 1 Mol Kristallwasser» zeigt eine spezifische Drehung von M|° = + 85° (c = 1j Methanol) und schmilzt bei Pp. 1680C. Im IR-Spektrum dieser Substanz finden sich folgende charakteristische Banden:
3380 cnT1 1390 cm"1
1632 cm"1 1260 cm"1
1598 cm"1 1102 cm"1
1580 cm*"1 ·. 770 cm"1
1560 cm"1 718 cm"1
1496 cm"1 635 cm"1
1468 cm"1 572 cm"1 ~~"_
Behandelt man dieses Cinchonin-Salz mit wässrigen Säuren oder Basen, z.B. wässriger Salzsäure, so wird das Salz gespalten. Es entsteht das in der wässrigen Phase lösliche Cinchoninhydrochlorid und das D-H-Benzoyl-DOPA, welches aus des salzsauren wässrigen Schicht mit Essigester extrahiert wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Wasser erhält man D-N-Benzoyl-DOPA als farblose kristalline Substanz vom Pp. 1700C und einer spezifischen Drehung von f«*]|° a + 30° (c » 1? Methanol).
Im IR-Spektrum dieser Substanz finden sich folgende charakteristische Bändern
- 6 109829/1800
BAD ORiGfMAL
3400 cm"1 1118 cm"1
1725 cm"1 1078 cm"1
1632 cm"1 960 cm"1
1600 cm"1 946 cm"1
1570 cm"1 ■ 880 cm"1
1533 cm"1 870 cm"1
1511 cm"1 . 801 cm"1
1318 cm"1 · 790 cm"1
1282 cm"1 695 cm"1
1233 cm"1 ' 574 cm"1 1182 cm"1
Verseift man D-N-Benzoyl-DOPA durch Kochen mit Säuren, insbes. Salzsäure, so erhält man reines DÜ^-3,4-Dihydroxy-phenylalanin, Fp = 2740C (Zers.); [0Ol)0 = + 11»3°.
Durch Einengen der Mutterlauge des D-Salzes erhält man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA, welches nach Umkristallisieren aus Essigester einen Schmelzpunkt von 154 - 1550C und eine spezifische Drehung von = + 135° (c = 1; Methanol) zeigt.
Im IR-Spektrum der Substanz treten folgende charakteristische Banden auf:
3385 cm"1 1382 cm"1
1625 cm"1 1276 cm"1
1585 cm"1 1108 cm"1
1566 cm*1 918 cm"1
1502 cm"1 795 cm"1
1474 cm"1 768 cm"1
1435 cm"1 708 cm"1
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BAD
Spaltet man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA wie beim D-Salz beschrieben, so erhält man nach der Aufarbeitung der organischen Phase das L-N-Benzoyl-DOPA als eine farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 172°C und einer spezifischen Drehung IpOn = (c = 1; Methanol). .
Im IR-Spektrum dieser Substanz treten folgende charak teristische Banden auf:
3340 cm'1 1355 cm""1
I695 cm"1 1340 cm""1
I625 cm"1 1272 cm""1
1588 cm"1 1210 cm"1
1562 cm"1 1185 cm"1
153O cm"1 II50 cm"1
1505 cm"1 1140 cm"1
1478 cm"1 1105 cm"1
1425 cm"1 959 cm"1
932 cm"1 922 cm"1 890 cm"1 798 cm"1 711 cm"1 682 cm"1 578 cm"1
Verseift man L-N-Benzoyl-DOPA durch Kochen mit
Salzsäure, so erhält man reines L©-3,4-Dihydroxy-phenylalanin, Fp. 290 0C (Zers.).
J0 --Ü.30.·
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BAD ORIGINAL'
Beispiele;
a.) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einem Erlenmeyer-Kolben löst man 159»5 g rae. N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 Mol) in ca. 750 ml Methanol und filtriert die Lösung in einen k Liter-Rundkolben und entfernt das Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasserstrahlvakuum. Das zurückbleibende, sirupöse Salz löst man unter kräftigem Schütteln oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus 2,5 1 Aceton und .250 ml Wasser. Unmittelbar danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation-läßt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit gut gekühltem wässrigen Aceton (ca. 10 % Wasser) gewaschen.
Ausbeute: 150,25 g (= 98 $ d.Th.)
Für die weitere Verarbeitung zu D-N-Benzoyl-DOPA ist die Substanz rein genug und braucht daher nicht weiter gereinigt zu werden.
Für die analytischen Untersuchungen wurde ein Teil der Substanz aus dem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Sie zeigt dann folgende Werte: Fp = 1680C.
P0^ T20 = + 85° + 2° (c = 1; Methanol) *- -· D """
IR-Spektrum wie auf Seite 5 beschrieben, b.) Herstellung von D-N-Benzoyl-DOPA
Zur Isolierung von D-N-Benzoyl-DOPA versetzt man
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150 g des unter la.) aus dem Lösungsraittelgemisch auskristallisierten Cinehonin-Salzes des D-N-Benzoyl-DOPA mit 100 ml halbkpnzentrierter Hßl und 400 ml Essigester und schüttelt die Mischung solange, bis Lösung eingetreten ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird noch 5 mal mit je 200 ml Essigester ausgezogen.
Die vereinigten Essigesterschichten werden mit Wasser gewaschen, mit Na„S0. getrocknet und im Wasserstrahl— vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man D-N-Benzoyl-DOPA, welches für die Weiterverarbeitung zu D^)-DOPA rein genug ist.
Ausbeute: 71 g (96,50 % d.Th.)
Für die analytischen Untersuchungen wurde ein Teil der Substanz aus Wasser umkristallisiert. Danach wurden folgende Werte erhalten:
Fp = 170°C
pX] = + 30° +2° (c = 1; Methanol)
IR-Spekt^m wie auf Seite 6 beschrieben.
c.) Herstellung von D&üfl-Dihydroxy-phenylalanin
50 g D-N-Benzoyl-DOPA wefden 2 Stunden lang mit ca. 255 ml 20 %iger Salzsäure unter Stickstoff als Schutzgas gekocht. Beim anschließenden Abkühlen kristallisiert ein Teil der freigewordenen Benzoesäure aus und wird abfiltriert. Der Rest wird aus der Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird unter Schutzgas (Stickstoff) zur Trockene eingedampft. Das D-3,/*-Dihydroxy-phenylalanin-hydrochlorid wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung mit einer Base, zum Beispiel Triäthylamin, auf den isoelektrischen Punkt eingestellt. Nach längerem Stehen, am besten über Nacht, im Kühlschrank kristallisieren
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BAD ORIGINAL
31,5 g D^-DOPA (= 96 % d.Th.).
Nach dem Umkristallisieren aus S02-haltigem Wasser erhält man 30,10 g reines Djgäl-DOPA (= 92 % d.Th.) vom Fp 27'i° C (Zers.);
spezifische Drehung [ d] J0= 11,3° + 0,5° (c = i; i η HCl).
d·) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA
Dampft man die unter 1 "a.) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit Essigester, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA in einer Ausbeute von 95 - 99 % d.Th. Für die Weiterverarbeitung zu L-N-Benzoyl-DOPA bzw. L@15-D0PA ist die Verbindung rein genug.
Für die analytischen Untersuchungen wurde ein Teil der Substanz aus Essigester umkristallisiert. Folgende Werte wurden erhalten:
Fp = 154 - 155° C;
[Oi] J0 = + 135° + 2° (c = 1; Methanol). IU-Spektrum wie,auf Seite -6- beschrieben.
e.) Horste llung von L-N-Bcnzoyl-DOPA
Manversetzt 150 g des unter Id.) erhaltenen Cinchonin-Salzes des L-N-Bonzoyl-DOPA mit 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 400 ml Essigester und schüttelt die Mischung solange, bis Lösung eingetreten ist. Die Essigester-Sehicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird noch 5 mal mit je 200 ml Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Na2SO. getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man L-N-Benzoyl-DOPA, welches
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BAD ORIGiNAt
für die Weiterverai'beitung zu L@)-DOPA rein genug ist.
Ausbeute: 72 g (= 96 % d.Th.)·
Ein Teil der Substanz wurde aus Wasser umkristallisiert zur Bestimmung der analytischen Daten.
Fp = 172° C.
D° = ~ 3°° - 2° ^C = 1; Methano1)· IR-Spektrum wie auf Seite -7- beschrieben.
f.) Herstellung von L^ID
50 g L-N-Benzoyl-DOPA werden 2 Stunden lang mit ca. 225 ml 20 $iger Salzsäure unter Schutzgas (Stickstoff) gekocht. Beim anschließenden Abkühlen kristallisiert ein Teil der freigewordenen Benzoesäure aus. und wird durch Filtrieren entfernt. Der Rest wird aus der Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird unter Schutzgas (Stickstoff zur Trockene eindampft. Das L-3,;*-Dihydroxyphenylalaninhydrochlorid wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung mit einer Base, z. B. Triäthylamin, auf den isoelektrischen Punkt eingestellt. Nach längerem Stehen (am besten über Nacht) im Kühlschrank kristallisieren 31 g L$||>-DOPA (= 92 % d. Th.) aus. Nach dem Umkristallisieren aus SOg-haltigem Wasser erhält man 30,0 g LfHJ-DOPA (= 89 % d. Th.) vom Fp 290° C (Zers.) 1° = - 11,3° t 0,5° (0 = 1; in HCl
a.) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einen k 1-Rundkolben gibt man 159,5 g racor. N-Benzoyl DOPA-monohydrat (0,5 Mol), 147 g Cinchonin (0,5 Mol), 2,5 1 Aceton sowie 250 ml Wasser und erhitzt solange zum Sieden, bis sich die anfangs grobkristalline Mischung in eine einheitliche, feinkristalline Kristall-
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BAD ORIGINAL
masse umgewandelt hat. Das ist nach etwa 2 Stunden der Fall. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man über Nacht bei Raumtemperatur oder auch im Kühlschrank stehen.
Anschließend saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem wässrigen Aceton (ca. 10 fo Wasser). Ausbeute: 148 g (= 96,5 % d. Th.).
Nach dem Umkristallisieren eines Teils der Substanz aus einem Aceton-Wasser-Gemisch, erhält man folgende Werte:.
Fp = 167,5° C.
[C]-2J0 = + 85° + 2° (c = 1; Methanol) IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben.
Verfährt man wie unter Ib.) und ic.) beschrieben, so bekommt man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. Df|§-DOPA mit den dort aufgeführten Eigenschaften und Ausbeuten.
b.) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA
Dampft man die im Beispiel 2 a.) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein, und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA. • Ausbeute: 93 - 99 $ d. Th.
Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigester ergibt eine Substanz mit folgenden Werten: Fp = 153 -155°C.
[#] p° = + 135° + 2 ° (c = 1; Methanol) Verfährt man wie in den Beispielen ie.) und If.) beschrieben, so erhält man L-N-Benzoyl-DOPA bzw. L DOPA mit den dort angeführten Eigenschaften.
109829/1800 " 13 "
tv
Beisgiel_3.
a.) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Beηζoyl-DOPA
In einem Erlenmeyerkolben löst man, wie im Beispiel 1 a.) beschrieben, 159,5 g rac» N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 Mol) in ca. 750 ml Methanol, filtriert die Lösung in einen 4 1-Rundkolben und entfernt das Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasserstrahlvakuum. Das zurückbleibende sirupöse Salz löst man unter kräftigem Schütteln oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus 2 1 Isopropanol, 1 1 Diisopropylather und 250 ml Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit gut gekühltem wässrigem Aceton oder mit Diisopropyläther gewaschen.
Das so erhaltene Produkt ist für die Weiterverarbeitung hinreichend rein.
Ausbeute: 149 g (= 97,27 % d.Th.).
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton-Wasser, wie im Beispiel i a.), oder aus einem Gemisch Isopropanol-Diisopropyläther-Wasser liefert eine Substanz mit folgenden Werten:
Fp = 167 - 168° C.
[Öl] p° = 85° + 2° (e = i; Methanol) IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben. Verfährt man wie unter 1 b.) und 1 c.) beschrieben, so erhält man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. D§||-D0PA mit den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten.
b.) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA Dampft man die nach Beispiel 3a.) nach dem Absaugen
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Λ I
BÄÖ OA
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und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester oder Di-isopropyläther so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-Benzoyl-DOPA. Ausbeute: 93 - 99 % d.Th.
Umkristallisieren aus Essigester ergibt eine Substanz mit folgenden Werten:
Fp = 154 - 155° C
C*] p° = + 135° + 2° (c = i; Methanol) IR-Spektrum wie auf Seite -6- beschrieben.
a.) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einem Erlenmeyerkolben löst man 159,5 g rac. . N— Benzoyl-DOPA und 147. g Cinchonin unter Erwärmen in 2 1 Isopropanol, klärt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert sie in einen 4 1 Rundkolben. Man erhitzt zum Sieden und versetzt die siedende Lösung mit 1 1 Di-isopropyläther und 250 ml Wasser, kocht die Lösung noch einmal kurz auf und läßt dann abkühlen. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA zu kristallisieren. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank ist die Kristallisation beendet. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit*gekühltem Aceton oder mit Di-isopropyläther. Das erhaltene Produkt ist für die Weiterverarbeitung hinreichend rein. Ausbeute: 145 g (= 94,75 # d. Th.).
Umkristallisieren aus einem Aeeton-Wasscr-Gemisch, wie in Beispiel la.), oder aus einem Gemisch Isopropanol-Di-isopropyläther-Wasser liefert eine Substanz mit folgenden Werten:
Pp = t67 - 168° C
d° = + 85° ± 2° (c = i; Methanol)
gut
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IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben.
b.) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA
Man verfährt wie im Beispiel 3 b.) beschrieben und erhält eine Substanz mit den dort beschriebenen Eigenschaften.
a·) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einem Erlenmeyerkolben löst man, wie in Beispiel la.) beschrieben, 159>5 g rac.. . IT-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 Mol) in ca. 750 ml Methanol, filtriert die erhaltene Lösung in einen 4 1-Rundkolben und entfernt das Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasserstrahlvakuum. Das zurückbleibende Salz löst man unter kräftigem Schütteln oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus 3 1 Methyläthylketon, 100 ml Isopropanol und 200 ml Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervollstän digung der Kristallisation läßt man die Mischung über Nach stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit gut gekühltem wässrigem Aceton oder Di-isopropyläther gewaschen. Ausbeute: 145 g (94,75 % d.Th.)
Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende Werte:
Fp. = 166 - 168° C.
[&] 1° = + 85° + 2° (c = 1; Methanol). IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben.
Verfährt man wie unter ib.) und ic.) beschrieben, so erhält man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. D ^-DOPA mit den dort . angeführten Eigenschaften und Ausbeuten.
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BAD
1?
b.) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA
Dampft man die nach Beispiel 5 a.) nach dem Absaugen und Vaschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester oder Diisopropyläther, so erhält man das rohe Cinehonin-Salz des L-Benzoyl-DOPA. Ausbeute: 95 - 99 % d. Th.
Umkristallisieren ergibt eine Substanz mit folgenden Werten;
Fp. = 154 - 155° C
p° = + 135° + 2° (c = i; Methanol) ' IR-Spektrura wie auf Seite -6- beschrieben.
Beisgiel. 6.
a.) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einen k I-Rundkolben gibt man 159,5 g rac, N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol), 147 g Cinchonin (0,5 Mol) sowie ca. 3 1 wassergesättigtee n-Butanol und erhitzt solange zum Sieden bis Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen beginnt die Kristallisation, die nach Stehen über Nacht praktisch beendet ist. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem Aceton oder Diisopropyläther. Ausbeute: 146 g (95 % d. Th.)
Umkristallisieren ergibt eine Substanz mit folgenden Werter Fp. = 168° C.
[Χ] 20 =+ 85o ± 2° (c = 1; Methanol) IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben.
b.) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA
Dampft man die In Beispiel 6a.) nach dem Absaugen und
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BAD ORfQINAl.
At
Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein und wäscht den Ruck stand mit kaltem Essigester, so erhält man das rohe Gin chonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA. Ausbeute: 93 — 99 ^ d. Th.
Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende Werte:
Fp. = 154 - 155° C
+ 135 ± 2° (c = i; Methanol) IR-Spektrum wie auf Seite -&- beschrieben.
a*) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DQ?A
In einen k I-Rundkolben gibt man 159»5 g rac, N-Benzoyl-DOPA-monohydrat, 14? g Cinchonin, 3 1 Isopropanol sowie 300 ml Wasser und erhitzt die Mischung solange zum Sieden bis Lösung eingetreten ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur beginnt die Kristallisation, die nach Stehen über Nacht abgeschlossen ist. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem wässrigem Aceton oder Diisopropyläther. Ausbeute: Ikk g {= Sk % d.Th.).
Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende Werte:
Pp = 166° C
[j?] ^0 = + 85° + 2° (c s 1; Methanol). IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben.
k·) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von t-N-Benzoyl-DOPA
Man verfährt wie im Beispiel 3 ft.) besehrieben und erhält eine Substanz mit den dort beschriebenen Eigenschaften
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BAD ORIGINAL
a.) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-NT-Benzoyl-DOPA
In einem Erlenmeyerkolben löst man 159>5 g rac, N-Benzoyl-DOPA und ±k7 g Cinchonin unter Erwärmen in 2 1 Äthanol, klärt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert ab. Man erhitzt zum Sieden und versetzt die siedende Lösung mit 1 1 Wasser, kocht noch einmal kurz auf und läßt dann abkühlen. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA zu kristallisieren. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlsehrank ist die Kristallisation beendet. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie.
Ausbeute: 148 g (= 96,5 % d. Th.).
Umkristallisieren liefert eine Substanz mit folgenden Werten:
Fp. = 166 - 168° C.
[CX] p° = + 85 + 2° (c = i; Methanol). IR-Spektrum wie auf Seite -5- beschrieben.
b.) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA
Man verfährt wie in Beispiel 3b.) beschrieben und erhält eine Substanz mit den dort' beschriebenen Eigenschaften
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (8)

Patentansprüche
1) Optische Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin der Formel
H0-< /-CH2 - CH - COOH
NHCO-^ λ und deren Salze mit C inchonin.
2) Verfahren zur Isolierung der reinen optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin in das entsprechende Cinchonin-Salz überführt, dieses durch Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, die Wasser und ein niederes aliphatisches Keton, einen niederen aliphatischen Alkohol oder Äther mit etwa 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen enthält, in die optischen Antipoden trennt und das jeweils erhaltene D- und L-Cinchonin-Salz gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer Säure oder Base zerlegt.
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine homogene, flüssige Phase verwendet, die mindestens ein Mol Wasser pro Mol des eingesetzten racem. N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanins enthält.
4) Verfahren nach Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation aus einer homogenen, flüssigen Phase, bestehend aus Wasser und einem aliphatischen Keton, Äther oder Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, durchführt.
5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton durchführt*
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■n
6) Verfahren nach Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cinchonin-Salz durch Umsetzen von rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin mit Cinchonin in Gegenwart eines Lösungsmittels herstellt und aus diesem gewinnt.
7) Verfahren nach Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cinchonin-Salz des rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanins durch Umsetzen von rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin mit Cinchonin in dem für die Kristallisation zu verwendenden Gemisch bildet.
8) Verwendung von D- und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin oder der entsprechenden Cinchonin-Salze als Zwischenprodukt zur Herstellung von D- und L-3,4-Dihydroxyphenylalanin.
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DE19691963992 1969-12-20 1969-12-20 Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D und L 3,4 dihydroxy phenylalanin durch Kristallisation des Chinchoninsalzes Expired DE1963992C (de)

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