DE2139541A1

DE2139541A1 - Neue Arylcyclqhexanderivate und Ver fahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2139541A1
Application number: DE19712139541
Authority: DE
Inventors: Michel Bagneux Remond Georges Pans Poignant Jean Claude Wissous Vincent, (Frankreich) P
Original assignee: Science Union et Cie , Societe Fran caise de Recherche Medicale, Suresnes (Frankreich)
Priority date: 1970-08-13
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1972-02-17
Also published as: CA954526A; SU393826A3; AU459327B2; US3803203A; DE2139541C3; DE2139541B2; IE35494L; GB1329462A; BE771252A; CH551362A; FR2102224B1; FR2102224A1; AU3163771A; IE35494B1; JPS5121980B1

Description

Science-Union et Cie. SociitS Francaise de Eecherche MSdieale,

Suresnes / Prankreich

Neue Arylcyclohexenderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylcyclohexenderi. vate der allgemeinen Formel I

R ^Bl

,,C -.GO-X I

worin

^ ein V/as scr stoff atom oder einen geradkcttigen oder verzvieigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Rp einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest rait I bis 6 Kohlenstoffatomen,

209808/2000 . ^

213954Ϊ

Ro ein Wasserstoffatom, einen geradketfcigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe,

Rji, einen Naphthylrest oder einen iMsubstituierten oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder gerädkettige oder verzweigte niedrige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch Trifluormethylgruppen, durch niedrige, gerädkettige oder verzweigte Alkyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch Alkylendioxygruppen, die 1 oder 2 Kohlenstoffato« me enthalten, oder Phenylreste substituierten Phenylrest, und

X einen niedrigen, geradkettigen oder verzweigten Alkyloxy« rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, oder eine Hydroxylamino gruppe bedeuten.

Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I erhält man, indem man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel II

► · x>

worin R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und einen oc -Bromester der allgemeinen Formel III

Br-C-CO-R III

2 ^x

worin R^ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen niedrigen» geradkettigen oder verzweigten Al-

209808/2000 ~³~

kyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Re« formatski-Beaktion unterzieht. Das so erhaltene Hydroxylderivat der allgemeinen Formel IV

C - CO « R

worin R, R₁ , R₉, R«, und R₁, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann in bekannter Weise, z.B. gemäß der von G.A.R. Kon und K.S. Nargund (J.Chem.Soc. 2461(1932) beschriebenen Methode, dehydratisiert, so daß man ein Derivat der allgemeinen Formel I erhält, worin X einen niedrigen, geradkettigen oder verzweigten Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Anschließend wird man diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX, worin X die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der niedrigen Alkyloxygruppe besitzt, umsetzen, um die anderen Derivate der allgemeinen Formel I herzustellen.

Die Ausgangs-Cyclohexanone der allgemeinen Formel II erhält man nach bekannten Verfahren, z.B«, gemäß den von F«G. Bordwell und Coll. (J. Amer. Chem. Soc. 89, 6704 (1967) oder von E.C. Horning und Coll. (J. Amer* Chem. Soc. 74, 173 (1952) beschriebenen Verfahrensweisen.

Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylaminogruppe darstellt, können mit anorganischen Basen, wie z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxiden, den Carbonaten oder den Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, oder mit organischen Basen, wie z.B. primären Aminen, sekundären Aminen oder tertiären Aminen, wie Mono-, Di- oder Triäthylaminen, mit Alkanolaminen und DialkylaiDinoalkänolen in Additions-

209808/200Q

salze überführt werden. Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I, vrorin X einen basischen Rest darstellt, können mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Wein« säure, Zitronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure, in Additionssalze überführt werden. All diese Salze sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Derivate enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, daher können diese Deriva-P te nach bekannten Verfahrensweisen in die optischen Isomeren aufgespalten werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden - wenn nicht anders angegeben - in einem Kapillarröhrchen bestimmt.

Beispiel 1

c£ -fr-Methyl-*}—phenyl-eyclohexen-l- yl) »»propionsäure-äthylester:

C₆H₅

Y~Vf - ^G00C2^H5 CH₃/N—/ _CH

1/3 einer Lösung (a), die 16,3 g (0,09 Mol) oc-Brompropion« säure-äthylester, 16,9 g (0,09 Mol)4-Methyl-4-Phenyl-cyclo~ hexanon und 50 ml wasserfreies Benzol enthält, wird zu 5,9 g (0,09 Mol) Zink-Plätzchen in Gegenwart einiger Kristalle Quecksilber(II)-Chlorid und einem Jodkristall gegeben. Die Eeformatski-Heaktion wird durch gelindes Erwärmen in Gang gebracht und der Best der Lösung (a) wird tropfenweise zu

-5-209808/2000

der- am Sieden gehaltenen Reaktionsmischung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man noch weitere drei Stunden unter Bückfluß und gießt dann die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung auf 77 g gestoßenes Eis und 4-9 ml Essigsäure. Die Benzolschicht wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und dann bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumsulfat und dem Filtrieren wird di@ Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, Man erhält 17,4· g einer Mischung der eis- und trans~Isomeren des oC -Cf-Methyl-^-Phenyl-l-hydroxy-cyclohexyD-propionsäure-äthylesters (Siedepunkt/0,02 min Hg: 130 bis 13^°C, Ausbeute: 67$).

Man rührt eine Mischung, die 17,Vg (0,06 Mol) des obengenannten Esters, 55 ml Benzol und 10,6 g (0,075 Mol)Phosphorsäureanhydrid enthält, während vier Stunden am Rückfluß. Nach dem Dekantieren wird die Benzolschicht unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,2 g eC ~(^-Methyl«^-phenyl.. cyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthylester (Siedepunkt/0,005 mm Hg: 117 bis 119⁰C, Ausbeute: 68,W.

Beispiele 2 bis k .

Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt:

2. ö6 -(4-Phenyl-cyclohexen-l-ylJ-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,02 mm Hg: 106 bis 108⁰C, hergestellt in einer Ausbeute von 6l#, ausgehend von rohem o£-(4-Phenyl-1-hydroxycyclohexyl)-propionsäure-äthylester, der seinerseits mit

• einer Ausbeute von 83,2$, ausgehend von 4-~Phenyl-cyclohexanon und oi-Brompropionsäure-äthylester, hergestellt wurde.

3. oC -(^-.Cyano-^-o-chlorphenyl-cyclohexen-l-yD-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,1 mm Hg: 210 bis 214°C, herge« stellt mit einer Ausbeute von 37»8$, ausgehend von dem rohen

209808/2000

■oyclohexyl) -propionsäure-äthylester, der seinerseits mit einer Ausbeute von 92,5$, ausgehend von 4-»0yano»4-~Q-e": ^*rpheny!-cyclohexanon und ^-Brompropionsäure-ätiiyleste^ hergestellt wurde.

4-, 06 -(4-,4—Diphenyl-cyclohexei -1- yl} -propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,02 mm Hg: 181 bis 182°C, hergestellt mit einer Ausbeute von 54»8;S, ausgehend von dem rohen oC-(b_fk~ Diphenyl-l-hydroxy-cyclohexyl) «propionsäure-äthylester _t der seinerseits mit einer Ausbeute τοη 91% _s ausgehend von 4,4— * Dipheny!-cyclohexanon und cC-Bpompropionsäure-äthylester, hergestellt wurde«

Beispiel 5
cL - (4-«Methyi«4--phenyl«»cyelöliexen-l·- yl} -propionsäure

■ ⁰⁶V*

V \\ fill ΠΠΠΊί

/Vy 1

GH« GH«

Man erhitzt eine Lösung von 11,2 g (0,04-13 Mol) od~{4-Methyl-4-phenyl-cyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthylester , hergestellt " gemäß Beispiel 1, in 4-5,4- ml einer 1-n-Natriumhydroxid-Lösung und 160 ml Äthanol während vier Stunden am Bückfluß. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Bückstand in destilliertem Wasser gelöst und die unverseifbaren Produkte werden mit n-Pentan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 mit Hilfe von 5 n-Chlorwasser« stoff säure angesäuert und die ausgefällte Säure wird in Ä'ther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,5 g der 06 -(4—Methyl^- phenyl-cyclohexen-l-yD-propionsäure (Ausbeute: 84-,5#)_# Dle~ ses Produkt wird durch Destillation gereinigt (Siedepunkt/ · 0,05 mm Hg: 150 bis 154°C, Schmelzpunkt 52 bis 54-°C, Ausbeute der Reinigung: 70$).

2098Ü8/2000 -7-

Beispiele 6 bis 25

Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt:

6. oC-ity-Phenyl-cyclohexan-l-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt 90 bis 91°C, mit einer Ausbeute von 90$, ausgehend von x - (^-Phenyl-cyclohexen-l -yl) -propionsäure-äthylester, der in Beispiel 2 beschrieben wurde₉ hergestellt.

7. 06 -(/J--Cyano-*f-o-chlorphenyl-cyclohexen-l-yl)~propion·- säure, Schmelzpunkt I36 bis 140⁰C, mit einer Ausbeute von 785s, ausgehend von dem c<-(*l—Cyano-.ty-o-chlorphenyleyclohexen-1-yl)«propionsäure-äthylester, der in Beispiel 3 beschrieben wurde, hergestellt.

8. oC -(^,^Diphenyl-cyclohexen-l-yl)«propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 126 bis 127⁰C₈ mit einer Ausbeute von 90$, aus gehend von oL - (4_t4-Diphenjl»»©yclohexen=.l-yl) -propionsäureäthylester, wie er in Beispiel k beschrieben wurde, . hergestellt.

9· «tC- (^-o-chlorphenyl-cyclohexen-l- yl) -propionsäure, Schmelzpunkt 60 bis 62°C, mit einer Ausbeute von 92,5$, aus oC - (4—o-chlorphenyl-cyclohexen-l- yl) -propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 nun Hgi 148 bis 150⁰C, hergestellt, der seinerseits mit einer Ausbeute von 50% aus dem rohen

vl - (lf-o-Chlorphenyl-1 -hydroxy-cyclohexyl-) -propionsäureäthylester erhalten wurde, der seinerseits mit einer Ausbeute von 82_t5%t ausgehend von ^--o-Ghlorphenyl-cyclohexanon und oC -Brompropionsäure-äthylester hergestellt wurde.

10. cC „ (if-p-Me thoxy-phenyl-cyclohexen»! - yl) »propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 110 bis 112°C mit einer Ausbeute von ^5%t ausgehend von oC-(4-p-Methoxyphenyl-cyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,3 mm Hg: 1?8 bis 184°C_S hergestellt, der seinerseits mit einer Ausbeute von ?7$, aus-

-8~ 209808/2000

gehend von dem rohen <*, -(^-p-Methoxyphenyl-l-hydroxy-cyclo« hexyl)-propionsäure-äthylester, erhalten wurde, den man mit einer Ausbeute von 82,5$ aus ty-p-Methoxyphenyl-cyclohexanon und vC-Brompropionsäure-äthylester erhielt.

11. ei - (M3,^~Methylendioxyphenyl)~cyclohexen»I--.yl)«propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 13O⁰C, hergestellt mit einer Ausbeute von 3,6$ aus 06 -(4-(3_f4-Methylendioxyphenyl)-cyclo-hexen-1-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,04- mm Hg: 170 bis 180⁰C, den man mit einer Ausbeute von 63$ aus dem rohen oC - (M 3, ^-Methylendioxyphenyl) «1 -hydroxy-cyclohexyl) ~ propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 100$, ausgehend von 4-(3,^-Methylendioxyphenyl} -cyclohexanon und oC-Brompropionsäure-äthylester, erhielt.

12. oC -(ty-p-Fluorphenyl-cyclohexen-1-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 110 bis 112°C, hergestellt mit einer Ausbeute von 64$, ausgehend von o6-(ty-p-Fluorphenyl-cyclohexenl~yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt: I90 bis 200⁰C, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 48$, ausgehend von öC-(ty-p-Fluorphenyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäureäthylester, erhielt, den man wiederum mit einer Ausbeute von 98% aus ty-p-Pluorphenyl-cyclohexanon und oC -Brompropionsäureäthylester herstellte.

13. oC-(ty-o-Fluorphenyl-ty-cyano-cyclohexen-l-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 116 bis 118⁰C, erhalten mit einer. Ausbeute von k0%, aus (^-(ty-o-Fluorphenyl-ty-cyano-cyclo-. hexen-1-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 200⁰C, den man mit einer Ausbeute von 4-3$ aus dem rohen ob- (4-o-Fluorphenyl-ty-cyano-l -hydroxy-cyclohexyl) «propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 80,5# aus ty-o-Fluorphenyl-ty-cyano-cyclohexanon und oc-Brompropionsäure-äthylester herstellte.

-9-209808/2000

I²K d -(¹M l~Naphthyl)«-4-cyano-.cyclohexen-l-yl)-propionsäure, Sclunelzpunkt (Kofier) 164· bis 165°C, hergestellt mit einer Ausbeute von kl% aus o6-(^/i-(l-Naphthyl)-4-cyanocyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/ 0,3 mm Hg: 210 bis 24-0⁰C, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 44,5% aus dem rohen <£ -(4-~(l-Naphthyl)-4-«cyano-l-hydroxy~ cyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhielt, den man mit einer Ausbeute von 93,5$ aus 4-(l-Naphthyl)-^-cyano-cyclohexanon und cL -Brompropionsäure-äthylester erhielt.

15· oC -(4—p-Fluorphenyl^-cyano-cyclohexen-l-yD-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 85°C, hergestellt mit einer Ausbeute von 34$ ausgehend von o£ - (4~p-Fluorphenyl-4— cyanocyclohexen-1-yl).-propionsäure-äthyle ster, S iedepunkt/0,05 mm Hg: 170 bis 190°C_t den man seinerseits mit einer Ausbeute von 64$, ausgehend von o6-(4-p-Pluorphenyl-4— cyano-1-hydroxycyclohexyl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 nun Hg: 200⁰G erhielt, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 50,5% aus ^--p-Pluorphenyl-^-cyano-cyclohexanon und ob -Brompropionsäure-äthylester herstellte.

16. oC -(^-m-Chlorphenyl-^-cyano-cyclohexen-l-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 9O⁰C, hergestellt mit einer Ausbeute von 37,5$, ausgehend von dem oL-(*J—m-Chlorphenyl-4-cyano-cyclohexen-1-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/ 0,1 mm Hg: 200⁰C, den man mit einer Ausbeute von ^7% aus dem rohen c£~( ^-m-Chlorphenyl-^-cyano-l -hydroxy-cyclohexyl) -propionsäure-äthylester erhalten hatte, der wiederum mit einer Ausbeute von 99# aus ^-m-Chlorphenyl-^-cyano-cyclohexanon und 06-Brompropionsäure-äthylester hergestellt wurde.

17. o6-(4—Phenyl-4-cyano-cyclohexen-l-yl)~propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 90 bis 92°C, hergestellt mit einer Ausbeute von 35#, ausgehend von od-(4--Phenyl-4-cyano-cyclohexen-1-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 nun Hg: 180 bis 190⁰C, den man mit einer Ausbeute von 3&%, ausgehend von

-10-209808/2 000

- ¹⁰ - 21395ΑΤ

dem rohen oC -(^-Phenyl-^-eyano-l-hydroxy-cyclohexylJ-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man mit einer Ausbeute von 97,5%, ausgehend von ^-Phenyi-^-cyano-cyclohexanon und oC -Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte.

18. oC -(^-o-Trifluormethylphenyl-^i—cyano-cyclohexen-1-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 110 bis 112°C, hergestellt mit einer Ausbeute von ^k% aus CC-(^-O-Tr if luormethyl» phenyl-4—cyano-eyclohexen~l yl)-propionsäure~äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 200°C, der mit einer Ausbeute ) von 53% aus dem rohen oC-i^-o-Trifluormethylphenyl-^-cyano-1-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten wurde _t der mit einer Ausbeute von 9^% aus ^-o-Trifluormethylphenyl- *l·-cyano-cyclohexanon und oC -Brompropionsäure-äthylester hergestellt wurde.

19· oC -(4-Oj^-Kethylendioxyphenyl)-^-methyl-cyclohexen-1^.yi)-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 90⁰C, hergestellt mit einer Ausbeute von Q^,5% ausgehend von dem /£-(4-(3,^« Methylendioxyphenyl)-4-methyl-eyclohexen-1-y 1)-propionsäureäthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 1?5°G» den man seinerseits mit einer Ausbeute von 75% ausgehend von dem rohen oC -(Zf-(3,4- ^ Me thylendioxyphenyl) -*J—methyl-1 -hydroxy-cyclohexyl) «propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man mit einer Ausbeute von 99## ausgehend von ^-(3,^-Methylendioxyphenyl)-4— jibthylcyclohexanon und et -Brompropionsäure-äthylester erhielt.

20* oC -(4-p-Methylphenyl-4-methyl-cyclohexen-l~yl)-propionsäure, Schmelzpunkt 51 bis 53°C, hergestellt mit einer Aus« beute von 70$, ausgehend von ^"(4-p-Methylphenyl-^-methylcyclohexen»l-yl)-propionsäure*äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 138 bis 1^0⁰C, den man seinerseits mit einer Ausbeute von *K3»5% aus dem rohen oC-(4~p-Methylphenyl-4-methyl-l-hydroxy~ cyclohexyl)-propionsäure-äthylester hergestellt hatte, den man wiederum mit einer Ausbeute von 96% aus ^--p-Methylphenylk-methyl-cyclohexanon und oC -Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte.

209808Λ2000 -H-

21. οί-( ^--Biphenylyl-^-me thyl-cyclohexen-l - yl) -propion« säure, Schmelzpunkt (Kofier) 118 bis 119°C, hergestellt mit einer Ausbeute von 7k%_t ausgehend von dem <?6»(^-Β1-phenylyl-4~methyl-cyclohexen-l--yl)-propionsäure--äthylester, Siedepunkt/0,01 mm Hg: 215 bis 220⁰C, den man mit einer Ausbaute von 66$ aus dem rohen oC-(^-Biphenylyl-^-methyll-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylester, hergestellt hatte, den man wiederum mit einer Ausbeute von 99% aus 4— Biphenylyl-*i~methyl-cj^clohexanon und qC -Brompropionsäureäthylester hergestellt hatte.

22. ei -(^- (l-NaphthylJ-^-methyl-cyclohexen-l-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt 136 bis 138°C, hergestellt mit einer Ausbeute von 62$ ausgehend von dein o6-(4~(l-Naphthyl)-4-methyl-eyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/ 0,05 nun Hg: 198 bis 200⁰C, den man mit einer Ausbeute von

aus dem rohen o£-(4-(1-Naphthyl)-^-methyl-l-hydroxy-cyclohexyl) -propionsäure-äthylester erhielt, den man wiederum mit einer Ausbeute von 95,5$ aus ^-(l-Naphthyl)-^-methyl-cyclohexanon und cL -Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte.

23. oC - (A-p-Methoxyphenyl-Ί-- me thy 1-cyclohexen-l-yl) -propionsäure, isoliert in Form des Natriumsalzes, hergestellt mit einer Ausbeute von 76$, ausgehend von dem 06 -(^-p-Hethoxyphenyl-iJ—methyl-cyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,1 mm Hg: 160⁰C, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 67/£ aus dem rohen oC -&·-p-Methoxyphenyl-^-rcethyl-1 -hydroxy-cyclohexyl )-propionsäure-äthylester hergestellt hatte·, den man wiederum mit einer Ausbeute von 93$ aus 4—p~ Methoxyphenyl-^-methyl-cyclohexanon und oc-Brompropionsäureäthylester hergestellt hatte.

24. oC -(^-Biphenyl-^-cyano-cyclohexen-l -yl) -propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 140 bis 141⁰G, hergestellt mit einer Ausbeute von 3^% aus dem oC-^-Biphenylyl-^-cyano-eyclohexen-1-yl)-propionsäure-äthylesterj Siedepunkt/0,1 mm Hg: 250⁰C,

209808/200 0 ~ⁱ²~

den man seinerseits mit einer Ausbeute von 50,5% aus dem rohen si -(^-Biphenylyl-^-cyano-l-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man mit einer Ausbeute von 100$ aus *J—Biphenylyl-^-cyaiio-eyclohexanon und oC -Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte«

25. oC -(^-p-Chlorphenyl-^-cyano-cyclohexen-l-yl)-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 119 bis 120⁰C, hergestellt mit einer Ausbeute von 25% ausgehend von dem oC-(^-p-Ghlorphenyl" ^-cyano-cyclohexen-l-yl)-propionsäure-äthyleßter, Siedepunkt/ 0,05 mm Hg: 200 bis 218°C, den man seinerseits mit einer Ausbeute von ^3,5% aus dem rohen oL -(^-pl-hydroxy-cyclohexyD-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man mit einer Ausbeute von 9Q$> aus ^-p-Chlorphenyl«^« cyano-cyclohexanon und oC-Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte.

Die erf indungsgemäßen Derivate und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antiinflammatorisehe, thrombolytische und/oder fibrinolytische Wirksamkeiten.

Die Toxizität dieser Derivate ist gering. Die DL^₀ bei der * Maus liegt zwischen 500 und mehr als 1000 mg/kg bei der oralen Verabreichung.

Die antiinflammatorische Wirkung wurde nach dem Verfahren von C_eA. Winter und Coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 3, 5*14, 1962) an dem durch Carraghenin an der Eattenpfote hervorgerufenen Oedem untersucht. Es zeigte sich, daß die neuen Derivate, mit einer Dosis von 40 bis 80 mg/kg auf oralem Wege verabreicht, dieses inflaminatorisehe Oedem um 6 bis ?0# vermindern. Die gleiche Aktivität wurde auch an dem durch ultraviolette Strahlen hervorgerufenen Erythem gezeigt, das

-13-. 209808/200.0

oralen
bei einer/Verabreichung von 50 bis 75 mg/kg der neuen Deri« vate zu 30 bis 60$ inhibiert wurde.

Die thronibolytische Aktivität wurde in vitro nach dem Verfahren von von Kauila (Thromb. Diath. Haem, 5, ^89, 1961) an dem Standard-Blutkuchen untersucht. Dabei wurde beobachtet, daß die neuen Derivate die Lyse des Blutkuchens bei einer molaren Konzentration von 0,01 bis 0,007, entsprechend Kon« zentrationen zwischen 12,93 und 1,32 mg/ml, hervorrufen. Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die neuen Derivate fibrinolytisehe Eigenschaften besitzen, die bei Dosen von 10 bis mg/kg auf oralem Wege verabreicht die Lysezeit der Euglobu« line 30 bis 180 Minuten nach der Verabreichung um 5 bis 20$ vermindern.

Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate in der Therapie insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Entzündungszuständen der Polyarthritis, der Bheumatismen und von thromboembolisehen Krankheit s zus tänden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze vermischt mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizier«. baren Lösungen verwendet werden, derart, daß sie auf oralem,

IßT»

rektalen oder parent&len Wege in Dosen von 50 bis 500 mg ein-bis fünfmal täglich verabreicht werden.

2 0 9 8 0 8 / 2 0 0.0

Claims

- ¹⁴ - 213954T

Patentansprüche Neue Arylcyclohexenderivate der allgemeinen Formel I

worin

R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen geradke-^ttigen oder verzweIgten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

B₂ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R~ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgr-uppe,

R^ einen Naphthylrest oder einen unsubstituierten oder durch ein oder mehrere Halogenatome, oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch Trifluormethylgruppen, durch niedrige geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom men, durch Alkylendioxygruppen rait I bis 2 Kohlenstoffatomen, oder durch Phenylreste substituierten Phenylrest, und

X einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Hydroxylaminogruppe, bedeuten,

sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn X eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylaminogruppe darstellt, oder mit anorganischen oder organischen Säuren, wenn X einen basischen Rest darstellt.

2. <5^-(^«föethyl-4-phenyl-cyclohexen-jL-yl) -propionsäureäthylester. _2098Q8/200P

•»1 j)...

3. οί - ('+»^-Diphenyl-cyclohexen-l- yl) -propionsäure. ^. οέ .-(^-o-Chlorphenyl-cyclohexen-l-yl)-propionsäure«.

5. oC -(^-(l-Naphthyl)-ⁱf-cyano-cyclohexen-l—yl)-propion« säure.

6. o^ -(^-Biphenylyl-4-methyl-cyclohexen-l-yl)-propionsäure .

7. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel II

worin E- und B^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und einen cC «Broinester der allgemeinen Formel III

Br-C-CO-R III

worin B- und B₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und B einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Beformatski-Beaktion unterwirft , man das so erhaltene Hydroxy!derivat der allgemeinen Formel IV

XX.

OH

CO-B IV

⁵I ^ß2 Λ

209808/20 00

-16-

worin R, IL , R₂, Ro und R^, die oben unter den Formeln II und III angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydratisiert, so daß man ein entsprechendes Derivat der allgemeinen Formel I erhält j, worin X einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, erhält, man letzteren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX umsetzt, worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines niederen Alkyloxyrestes
besitzt, so daß man die anderen Derivate der allgemeinen Formel I erhält.

209808/2000