DE2139541B2 - Neue phenylcyclohexenderivate, deren additionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue phenylcyclohexenderivate, deren additionssalze und verfahren zu deren herstellung

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DE2139541B2 DE19712139541 DE2139541A DE2139541B2 DE 2139541 B2 DE2139541 B2 DE 2139541B2 DE 19712139541 DE19712139541 DE 19712139541 DE 2139541 A DE2139541 A DE 2139541A DE 2139541 B2 DE2139541 B2 DE 2139541B2
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    • C07C69/62—Halogen-containing esters
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Description

worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und einen a-Bromester der Formel III
Br —CH-CO -R
CH3
(IH)
worin R einen Alkyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise, der Reformatski-Reaktion unterwirft, das so erhaltene Hydroxyderivat der allgemeinen Formel IV
worin R, und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und einen a-Bromester der Formel
Br —CH-CO —R
OH
CH3
worin R einen Alkyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise der Reformatski-Reaktion unterwirft, das so erhaltene Hydroxyderivat der allgemeinen Formel
(IV)
R.
OH
CH3
CH — CO — R
worin R, R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise dehydratisiert, Verbindungen, in denen X einen Alkyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift, und die dabei erhaltenen freien Säuren gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylcyclohexenderivate der allgemeinen Formel I
CH-CO —X (I)
CH3
worin R, R, und R2 die oben unter Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise, z. B. gemäß der von G. A. R. K ο η und K.S. Nar-
g u η d (J. Chem. Soc. 2461 [1932]) beschriebenen Methode, dehydratisiert, Verbindungen, in denen X einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift, und die dabei erhaltenen freien Säuren gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
Die Ausgangs-Cyclohexanone der allgemeinen Formel II erhält man nach an sich bekannten Verfahren, z. B. gemäß den von F. G. B ο r d w e 11 und Coil.
(J. Amer. Chem. Soc. 89, 6704 [1967]) oder von E. C. Horning und Coll. (J. Amer. Chem. Soc. 74, 173 [1952]) beschriebenen Verfahrensweisen.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxylgruppe darstellt, können mit anorganischen Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxiden, den Carbonaten oder den Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, oder mit organischen Basen, wie primären Aminen, sekundären Aminen oder tertiären Aminen, wie Mono-, Di- oder Triäthylaminen, mit Alkanolaminen und Dialkylaininoalkanolen in Additionssalze übergeführt werden.
Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Derivate enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, daher können diese Derivate nach an sich bekannten Verfahrensweisen in die optischen Isomeren aufgespalten werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden — wenn nicht anders angegeben — in einem Kapillarröhrchen bestimmt.
Beispiel 1
a-[4-Methyl-4-phenyl-cyclohexen-
propionsäure-äthylester
QH5
CH3
CH — COOC2H5
CH3
Ein Drittel einer Lösung (a), die 16,3 g (0,G9 Mol) a-Brompropionsäure-äthylester, 16,9 g (0,09 Mol) 4-Methyl-4-Phenyl-cyclohexanon und 50 ml wasserfreies Benzol enthält, wird zu 5.9 g (0,09 Mol) Zink-Plätzchen in Gegenwart einiger Kristalle Quecksilber(II)-chlorid und einem Jodkristall gegeben. Die Reformatski-Reaktion wird durch gelindes Erwärmen in Gang gebracht, und der Rest der Lösung (a) wird tropfenweise zu der am Sieden gehaltenen Reaktionsmischung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man das Gemisch noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß und gießt dann die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung auf 77 g gestoßenes Eis und 49 ml Essigsäure. Die Benzolschicht wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumsulfat und dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 17,4 g einer Mischung der eis- und transisomeren des ii-^Methyl-i-pheiyl-l-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylesters (Siedepunkt/0,02 mm Hg: 130 bis 134°C, Ausbeute: 67%).
Man rührt eine Mischung, die 17,4 g (0,06 Moll des obengenannten Esters, 55 ml Benzol und 1(1,6 g (0,075 Mol) Phosphorsäureanhydrid enthält, 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Dekantieren wird die Benzolschicht unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,2g «-OMethyM-phenyl-cyclohexen-(1 )-yl]-propionsäure-äthylester (Siedepunkt/0,005 mm Hg: 117 bis 119°C, Ausbeute: 68,8%).
Beispiel 2
a-[4-Phenyl-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure
QH5
CH-COOH
CH,
Man erhitzt eine Lösung von 0.0413 Mol «-(4-Phenyl-cyclohexen-1 -yl)-propionsäure-äthylester, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 45,4 ml einer ln-Natriuinhydroxidlösung und 160 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in destilliertem Wasser gelöst, und die unverseifbaren Produkte werden mit n-Pentan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 mit Hüte von 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefällte Säure in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält die gewünschte a-[4- Phenyl-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure in einer Ausbeute von 90%. Fp. 90 bis 91° C.
Beispiele 3 und 4
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:
3. a-[4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl> propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 116 bis 118° C, erhalten in einer Ausbeute von 40%, aus a-[4-o-FIuorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 200° C, den man in einer Ausbeute von 43% aus dem rohen a-(4-o-Fluorphenyl-4-cyano-l-hydroxycyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits mit einer Ausbeute· von 80,5% aus 4 - ο - Fluorphenyl - 4 - cyano - cyclohexanon und a-Brompropionsäure-äthylester herstellte.
4. a - [4 - (3,4 - MethylendioxyphenyJ) - 4 - methylcyclohexen - (1) - yl] - propionsäure, Schmelzpunkt (K ο f 1 e r) 90° C, hergestellt mit einer Ausbeute von 84.5% ausgehend von dem u-[4-(3.4-Methyldioxyphenyl) - 4 - methyl - cyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 175 C, den man seinerseits mit einer Ausbeute von 75% ausgehend von dem rohen «-(4-(3,4-Methyleiidioxyphenyl)-4-methyl -1 - hydroxy - cyclohexyl) - propionsäure - äthylester erhalten hatte, den man mit einer Ausbeute von 99%, ausgehend von 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-methylcyclohexanon und «-Brompropionsäure-äthylester erhielt.
5. a - [4 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - cyclohexen-(1 )-yl] -propionsäure, Schmelzpunkt (K ο f 1 e r) 130° C, hergestellt in einer Ausbeute von 3,6% aus α - [4 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - cyclohexen - (1) - yl]-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,04 mm Hg: 170 bis 1800C, den man mit einer Ausbeute von 63% aus dem rohen a-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-hydroxy-cyclohexylj-propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits in einer Ausbeute von 100%, ausgehend von 4-<3,4-Methylendioxyphenyl)-cydohexanon und α-Brompropionsäure-äthylester. erhielt.
6. a-f/l-p-Fluorphenyl-cyclohexen-OJ-ylj-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 110 bis 112°C, hergestellt in einer Ausbeute von 64%, ausgehend von a-[4-p-FIuorphenyl-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäureäthylester, Siedepunkt: 190 bis 200°C, den man seinerseits in einer Ausbeute von 48%, ausgehend von a-(4-p-Fluorphenyl-1 - hydroxy -cyclohexylj-propionsäure-äthylester, erhielt, den man wiederum mit einer Ausbeute von 98% aus 4-p-Fluorphenyl-cyclohexanon und α-Brompropionsäure-äthylester herstellte.
7. a-[4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofi er) 116 bis 118° C, erhalten in einer Ausbeute von 40%, aus a-[4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 200°C, den man in einer Ausbeute von 43% aus dem rohen a-(4-o-Fluorphenyl-4-cyan-l-hydroxycyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits in einer Ausbeute von 80,5% aus 4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexanon und a-Brompropionsäure-äthylester herstellte.
8. a-[4-p-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 850C, hergestellt in einer Ausbeute von 34% ausgehend von a-[4-p-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: "170 bis 190° C, den man seinerseits in einer Ausbeute von
64%, ausgehend von a-(4-p-Fluorphenyl-4-cyan-l -hydroxy - cyclohexyl) - propionsäure - äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 200°C erhielt, din man seinerseits in einer Ausbeute von 50,5% aus 4-p-Fluorphenyl-4 - cyan - cyclohexanon und «- Brompropionsäureäthylester herstellte.
9. a-[4-Phenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-y!)-propionsäure, Schmelzpunkt (K ο f 1 e r) 90 bis 920C, hergestellt in einer Ausbeute von 35%, ausgehend von α- [4- Phenyl-4-cyan-cyclohexen-( 1 )-yl)-propionsäure- ι ο äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 1900C, den man in einer Ausbeute von 38%, ausgehend von dem rohen α - [4 - Phenyl - 4 - cyan -1 - hydroxy - cyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man in einer Ausbeute von 97,5%, ausgehenden von 4-Phenyl-4-cyan-cyclohexanon und a-Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte.
10. α - [4 - ο - Trifluormethy!phenyl - 4 - cyan - cyciohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (K ο f 1 e r) 110 bis 112° C, hergestellt in einer Ausbeute von 34% aus <i - [4 - ο - Trifluormethylphenyl - 4 - cyan - cyclohexen - (1) - yl] - propionsäure - äthylester. Siedepunkt/ 0,05 mm Hg: 180 bis 2000C, der in einer Ausbeute von 53% aus dem rohen rt-(4-o-Trifluormethylphenyl-4-cyan-l-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten wurde, der mit einer Ausbeute von 94% aus 4-o-Trifluormethylphenyl-4-cyano-cyclohexanon und tt-Brompropionsäure-äthylester hergestellt wirde.
11. a - [4-(3,4- Methylendioxyphenyl)-A-methylcyclohexen - (1) - yl] - propionsäure. Schmelzpunkt (K ο f I e r) 90 C. hergestellt in einer Ausbeute von 84,5%, ausgehend von dem rj-[4-(3.4-MethyIendioxypheny 1) - 4- methyl - cyclohexen - (1) - yl] -propionsäureäthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 175 C, den man seinerseits in einer Ausbeute von 75%, ausgehend von dem rohen «-(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-methylcyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man in einer Ausbejte von 99%, ausgehend von 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-methyl-cyciohexanon und <i-Brompropionsäure-äthylester erhielt.
Die erfindungsgemäßen Derivate und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antiinflammatorische. thrombolytische und/oder fibrinolytische Wirksamkeiten.
Die Toxizität dieser Derivate ist gering. Die DL50 bei der Maus liegt zwischen 500 und mehr als 1000 mg/ kg bei der oralen Verabreichung.
Die antiinflammatorische Wirkung wurde nach dem Verfahren von C. A. W i η t e r und Coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 3, 544, 1962) an dem durch Carraghenin an der Rattenpfote hervorgerufenen ödem untersucht. Es zeigte sich, daß die neuen Derivate, mit einer Dosis von 40 bis 80 mg/kg auf oralem Wege verabreicht, dieses inflammatorische ödem um 6 bis 70% vermindern. Die gleiche Aktivität wurde auch an dem durch ultraviolette Strahlen hervorgerufenen Erythern gezeigt, das bei einer oralen Verabreichung von 50 bis 75 mg/kg der neuen Derivate zu 30 bis 60% inhibiert wurde.
Die thromboiytische Aktivität wurde in vitro nach dem Verfahren von von K a u 11 a (Thromb. Diath. Haem. 5, 489, 1961) an dem Standard-Blutkuchen untersucht. Dabei wurde beobachtet, daß die neuen Derivate die Lyse des Blutkuchens bei einer molaren Konzentration von 0,01 bis 0,007. entsprechend Konzentrationen zwischen 12,93 und 1,32 mg/ml, hervorrufen. Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die neuen Derivate fibrinolytische Eigenschaften besitzen, die bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg auf oralem Wege verabreicht die Lysezeit der Euglobuline 30 bis 180 Minuten nach der Verabreichung um 5 bis 20% vermindern.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer antiinfiammatorischen Wirksamkeit der aus der belgischen Patentschrift 740 469 bekannten u-(4-Cyclohexyl-cyclohcxcn-[l]-yl)-propionsäure überlegen, wie die nachstehend angegebenen Vergleichsversuchsergebnisse zeigen:
* crbindung von DL5n mg/kg Carrageen Carrageen
Beispiel per os Maus per os %-Hemmung
1 1300 40 58%
2 1250 40 62%
3 1100 40 74%
4 1150 40 67%
«-(4-Cyclohexyl- 1200 40 55%
cyclohexen-[l]-yl)-
propionsaure
[bekannt aus der
belgischen Patent
schrift 740 469)
Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate in der Therapie insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Entzündungszuständen der Polyarthritis, der Rheumatismen und von thromboembolischen Krank heitszuständen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, vermischt mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumslearat oder Kakaobutter, enthalten.
Die pharmatzeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verwendet werden, derart, daß sie auf oralem, rektalen oder parenteralen Wege in Dosen von 50 bis 500 mg ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Neue Phenylcyclohexenderivate der allgemeinen Formel
CH-CO —X
CH3
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Cyangruppe, R2 einen unsubstituierten oder durch ein Fluoratom, durch eine Trifluormethylgruppe oder durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn X eine Hydroxylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Cyangruppe, R2 einen unsubstituierten oder durch ein Fluoratom, durch eine Trifluormethylgruppe oder durch eine Methylendioxygrupp substituierten Phenylrest und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eiae Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn X eine Hydroxylgruppe darstellt
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man ein Cyclohexanon der Formel II
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