DE2524658A1

DE2524658A1 - Neue 1,4-benzopyron-6-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2524658A1
Application number: DE19752524658
Authority: DE
Inventors: Jurg Roland Pfister
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1974-06-05
Filing date: 1975-06-03
Publication date: 1975-12-18
Also published as: FR2273531A1; JPS516965A; GB1485071A; US3993669A; ES438240A1; FR2273531B1; NL7506544A; IL47410A0

Description

PATENTANWÄLTE

DipWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-Ing. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (0611)

2870H GR. ESCHENHEIMER STRASSE 38

SK/SK

Case PA-669CIP

.Syntax (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieu Avenue Palo Alto, Ca. 94304 / USA

"Jeue 1 ,4-3enzapyron-6~carbGnsäurm und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue mono- und disubstituierte 1^-Senzopyron-o-carbonsäuren, ihre Herstellung, auf die sie enthaltenden Präparate und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als wesentlicher Bestandteil bei der Behandlung von Symptomen in Verbindung mit einer Bronchiokonstriktion.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich einerseits auf neue C-2 mono- und C-2,3-disubstituierte 1,4-Benzopyron-6-carbonsäure der Formel:

(A)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze und Ester, in welchen

R für Viasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy oder Hydroxy steht;

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1
R Phenyl oder Naphthyl bedeutet und

R' für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy oder Halogen steht; mit der Voraussetzung, daß - wenn R Phenyl bedeutet und

(a) R für Wasserstoff steht, R nicht Wasserstoff, 4'-niedrig

Alkoxy oder Halogen bedeutet;

(b) R für niedrig niedrig Alkyl steht, R nicht Wasserstoff oder

Halogen bedeutet;

(c) R für eine niedrige Alkoxygruppe mit mehr als 2 Kohlenstoff-

2
steht, R nicht Wasserstoff, 3'-Alkoxy oder 4'-Fluor bedeutet;

(d) R für Hydroxy steht, R nicht Wasserstoff oder 4'-Halogen bedeutet.

Eine bevorzugte Unterklasse won Verbindungen der obigen Formel (A) sind Verbindungen der Formel:

O 5

_R » Jl" ^. COOII

(I-A)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze und

Ester, in welchen R und R die obige Bedeutung einschließlich der angegebenen Bedingungen haben.

Innerhalb der unter Formel (i-A) definierten Unterklasse ist eine bevorzugte erste Gruppe von Verbindungen, in welchen R und

2
R für niedrig Alkoxy einschließlich der Bedingung (c) stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe umfassen 2-(2·- Methoxyphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-ß-carbonoäure, 2-(3'-Hethoxyphenyl)-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-carbonsäure,

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2-(4^l-Flethoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure, 2-(4· -l;ethoxyphenyl)-3-äthoxy-1 , 4-benzopyron-6-carbonsäure, 2-{4^l-ftethoxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäurs und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze und Ester.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Unterklasse gemäß Formel (i-A) sind diejenigen, in welchen R für niedrig Alkoxy steht und R Halogen bedeutet einschließlich der obigen Bedingung (c). Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind diejenigen, in welchen R für eine niedrige Alkoxygruppe mit

2
1-2 Kohlenstoffatomen steht und R Halogen bedeutet, mie z.B» 2-(4¹-Fluorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze und Ester; und Verbindungen, in welchen R für eine niedrige Alkoxygruppe

mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht und R Halogen in einer anderen als der 4'-Stellung bedeutet.

Eine dritte bevorzugte Gruppe der Verbindungen gemäß Unterklasse von Formel (i-A) sind solche, in welchen R und R für Hydroxy stehen, wie 2-(3^f-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbansäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze und Ester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur, z.B. 3ronchiodilatoren, und eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, in welchen diese Mittel

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indiziert sind, wie bei der Behandlung von Bronchialasthma und Heuschupfen.

Die v/orliegende Erfindung richtet sich, weiterhin auf ein Verfahren zur Erleichterung der Symptome in Verbindung mit einer Bronchiokonstriktion, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A) und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze und Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat verabreicht, das diese Salze oder Ester als wesentlichen Bestandteil umfaßt.

Drittens richtet sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Präparate zur Inhibierung der Wirkung einer Bronchiokonstriktion, u/obei die Präparate eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A) und deren pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze und Ester in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger umfassen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine* u/irksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ihres pharmazeutischen Präparates nach einem üblichen bekannten Verfahren entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mehrerer anderer erfindungsgemäßen Verbindungen oder anderer pharmazeutischer Mittel verabreicht. So können die Verbindungen und Präparate oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation und in Form eines Feststoffes, einer Flüssigkeit oder eines Gases verabreicht werden. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind aktive Bronchiodilatoren insbesondere bei Verabreichung als Aerosol, während bestimmte andere erfindungsgemäße Verbindungen

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bei parenteraler Verabreichung aktive Bronchiodilatoren sind. Die Verabreichung kann in konstanter Therapie oder ad libitum in Einzeldosis erfolgen. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren, wenn eine Erleichterung der Symptome besonders notwendig ist oder unmittelbar bevorsteht; das Verfahren eignet sich jedoch auch für eine kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung.

In Abhängigkeit von Haß oder Schwere des zu behandelnden Zustandes, dem Alter des Patienten usui. können erfindungsgemäß wirksame Doson über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegen wirksame Mengen zwischen etwa 0,005-200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,1-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Anders ausgedrückt beträgt eine wirksame erfindungsgemäße Menge etwa 7-700 mg pro Tag pro Patient. Die Verbindungen können als ganzes oder in geteilter Dosierungsform verabreicht werden.

Geeignete pharmazeutische Träger zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein. So können die Präparate in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Aerosolen usw. vorliegen. Der Träger kann auch aus verschiedenen Ölen einschließlich solchen von Erdöl, und tierischem, pflanzlichen oder synthetischen Ursprung, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel,

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Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonosteärat, Natriumchlorid jTrockenmagermilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usuj.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen z.B. als Aerosol verabreicht u/erden, das die Verbindungen) in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Äthanol, und u/ahluieise mit Konservierungsmittel und Puffern enthält. Zusätzliche allgemeine Informationen bezüglich einer Aerosoluerabreichung durch Inhalation finden sich in den US-Patentschriften 2 969 691 und 3 095 355.

Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind von E.Vi. Martin in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" beschrieben. Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten in jedem Fall eine wirksame Ronge der aktiven Verbindung zusammen mit einem geeignten pharmazeutischen Träger.

Die vorliegende Erfindung richtet sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (A) nach

1 2 dem folgenden Reaktionsschema; in ujelchem R und R die obige

" 4
Bedeutung haben, R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht und R niedrig Alkyl bedeutet.

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(D

O

CO₂H

HO

(2)

,4 P.

(3)

CO₂H HO

R^fR¹I

CO₂H

(A-I)

(A-2)

.CO₂H

(4)

(A-3)

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Mit Bezug auf die obige Reaktionsfolge wird ein Aldehyd (1) mit einer 3-Acyl-4-hydroxybenzoesäure (2) in Anwesenheit einer verdünnten Base, wie wässriges Kaliumhydroxid in Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 5-25⁰C. für die Dauer von 18-24 Stunden zur Bildung eines £<,ß-ungesättigten Ketons (3) kondensiert.

Das ex,,ß-ungesättigte Keton (3) wird dann mit Brom zur Bildung der entsprechenden (nicht gezeigten) üibromverbindung behandelt. Die Bromierung erfolgt vorzugsweise in einer Essigsäurelösung bei einer Temperatur von 5-25°C. für eine Dauer von 16-24 Stunden. Danach wird das Dibromprodukt zur Bildung einer C-2 mono- oder C-2,3-disubstituierten 1^-Benzopyron-o-carbonsäure (A-1) dehydrohalogeniert. Das bevorzugte Verfahren für die Dehydrohalogenierung umfaßt die Behandlung des Dibromproduktes mit wässrigem Kaliumhydroxid in Äthanol bei einer Temperatur von 10-40 C. für eine Dauer von 2-6 Stunden.

Wenn R für Wasserstoff steht, liefert die alkalische Wasserstoffperoxidoxidation des o(»ß"*^un9^esättigten Ketons (3) eine 2-substituierte 3-Hydroxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure (A-2). Die Peroxidoxidation erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von wässrigem Natriumhydroxid in Äthanol bei einer Temperatur von 0-20°C. für die Dauer von 12-15 Stunden.

Die 2-substituierte 3-Hydroxysäureverbindung (A-2) wird dann mit dem gewünschten niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zur Bildung eines 2-substituierten 3-Alkoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylates (4) behandelt. Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur

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- 9 von 20-60⁰C. für 6-15 Stunden.

Danach wird der so hergestellte Ester (4) mit einer Base zur entsprechenden 2-substituierten 3-Alkoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure (A-3) hydrolysiert. Es können dabei die üblichen Bedingungen für eine basische Hydrolyse angewendet werden. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich mit einem Alkalimetallhydroxid bei etwa 50-90⁰C. für eine Dauer von 15-60 Minuten. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie sie normalerweise in derartigen chemischen Reaktionen verwendet werden, z.B. wässrige Alkanallösungen.

Die erfindungsgemäQen Ausgangsverbindungen sind verfügbar oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die J-Acyl-A-hydroxybenzoesäure-ausgangsverbindungen (2) zweckmäßig durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzoesä.ure mit einem überschüssigen Acylhalogenid der Formel

^r4-^CH2^CxM

hergestellt, in welcher R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl usw., steht, um die entsprechende 4-Acyloxybenzoesäure zu bilden. Die letztgenannte Verbindungen uerden durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid einer Fries-Umlagerung unterworfen und liefert die entsprechende 3-Acyl-4-hydroxybenzoesäure-ausgangsvBΓbindung (2).

üie Säureester der 1 ,4-Benzopyron-6-car.bonsäuren werden durch Behandlung der Säure mit einem ätherischen Diazoalkan, wie Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur

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oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß hergestellt. Die Glycerinester werden durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit einem geeignet geschützten Glycerinderivat (wie Solketal) in Pyfidin und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure hergestellt.

Die Salze der erfindungsgemäßen 1,A-Benzopyron-o-carbonsäuren werden durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Salze, die von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleitet sind, sind z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-_? Magnesium-, Ferro-, Ferri-, Zink-, Mangano-, Aluminium-, Mangani-, Trimethylamin-, Träthylamin-, Tripropylamin-, ß-(Diäthylamino)-äthanol-, Triethanolamin-, Arginin-, Lysin-, Histidin-, N-Äthylpiperidin-, Hydrabamin-, Cholin-, Betain-, Äthylendiamin-, Glucosamin-, Methylglucamin-, Theobromin-, Purin-, Piperazin-, Piperidin-, Polyaminharz-, Koffein- und Procainsalze. Die Reaktion erfolgt in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen Q-IOO⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Übliche inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung von zweiwertigen Metallsalzen, wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa 1/2 molaren Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa 1/3 molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.

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- 11 In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calcium- und Fiagnesiumsalze der Säuren durch Behandlung de'r entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens einem ■ molaren Äquivalent Calcium- bziu. Magnesiumchlorid in einer wässrigen 'Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Gtuja 20-100⁰C. hergestellt.

In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Aluminiumsalze der Säuren durch Behandlung der letzteren mit mindesten 1/3 molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, luie Aluminiumtriathoxid, Aluminiumtripropoxid usui. , in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20-115 C. hergestellt.

Die hier verwendeten Bezeichnungen "niedrig Alkyl" und "niedrig Alkoxy" umfassen Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ujie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl usw.

insbesondere Die hier verwendete Bezeichnung "Halogen" umfaßt/Chlor, Brom und Fluor.

Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze" bezieht sich auf die Alkyl- oder Glycerinester ader -Salze gemäß obiger Definition.

Beispiel 1_

5-Carboxy-2-hydroxyphenyl-2'-methoxystyrylketon Eine Mischung aus 10 g J-Acetyl-A-hydroxy-benzoesäure, 10,2 g 2-Kethoxybenzaldehyd, 120 ecm 40-^igem wässrigem Kaliumhydroxid und 240 ecm Äthanol wurde 22 Stunden bei 25⁰C. gerührt. Dann wurde die Lösung in überschüssige 1N Salzsäure gegossen und der

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gebildete Niederschlag abfiltriert, mrt Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 70⁰C. getrocknet. Das Produkt murde aus einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Äthanol umkristallisiert und

lieferte 5-Carboxy-2-hydroxypheny1-2'-methoxystyry!keton. B e i s ρ i e 1 2

2-(2'-Methoxyphenyl)-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 6,2 g 5-Carboxy-2-hydroxyphenyl-2'-methoxystyrylketon wurden in 200 ecm Essigsäure, die 2 ecm Brom enthielten, suspendiert. Nach 1 B-stündigem Rühren bei 25°C. wurden 500 ecm einer 1-yoigen wässrigen Natriumbisulfatlosung zur Reaktionsmischung zugefügt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde der Niederschlag zu 400 ecm einer 1:1-t^jlischung aus Wasser und Äthanol, die 5 g Kaliumhydroxid enthielt, zugefügt, uach 5-stündigem Rühren bei 25°C. wurde die Lösung mit 1iM Salzsäure angesäuert und der Niederschlag durch Absaugfiltration isoliert. Nach Umkristallisation des Produktes aus Essigsäure erhielt man 2-(2'-Methoxyphenyl)-1^-benzopyron-o-carbonsäure.

Beispiel 3_

2-substituierte 1,A-Benzopyron-o-carbonsäuren und 2,3-disubstituierte 1^-Benzopyron-ö-carbonsäuren Durch Wiederholtung der Verfahren von Beispiel 1 und 2 unter Verwendung der in Spalte V genannten Aldehyde und der in Spalte Vl genannten 3-Acyl-4-hydroxybenzoesäuren als Ausgangsverbindungen in Beispiel 1 erhielt man die in Spalte VII genannten 2-substituierten und 2,3-disubstituierten 1,A-Benzopyron-o-carbonsäuren.

V_

2-, 3- und 4-Hydroxybenzaldehyd
2-, 3- und 4-r-iethoxybenzealdehyd
2- und 4-Äthoxybenzaldehyd
2-, 3- und 4-Brombenzaldehyd
2-, 3- und 4-Chlorbenzaldehyd
2-, 3- und 4-Fluorbenzaldehyd

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- 13 1 -iJaphthylaldehyd

2-.Japh thy laid eh yd

2-Hydroxy-1-naphthylaldehyd
2-Fiethoxy-i-naphthylaldehyd

4-Methoxy-i-naphthylaldehyd

3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure
3-Propiony1-4-hydroxybenzoesäure 3-Butyryl-4-hydroxybenzoGsäure
3-IsoualBrylbsnzoesäure

WII

2-(2'-Hydroxyphenyl)-1,4~benzopyron-6-carbansäure 2-(3'-Hydroxyphenyl)-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Hydroxyphenyl)-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3"-Methoxyphenyl)-1,4-benzopyron-6-carbonsäurε 2-(2'-Äthoxyphenyl)-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(i'-Maphthyl-)-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2' -f>Japhthy])-1 ,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Hyriroxy-1 '-naphthyl)-1 ,4-benzopyron-6-carbor iure 2-(2'-Methoxy-1'-naphthyl)-1^-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(4'-r^/.ethoxy-1 '-naphthyl)-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Hethoxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3' -Kethoxyphenyl)-3-methyl-1 ^-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(4'-Kethoxyphenyl)-3-methyl-1,4~benzopyron-6-carbansäure 2-(2'-Äthoxy phenyl) -3-rnethyl-i ,4-b enzop yron-6-carbon säure 2-(4· -Äthoxyphenyl)-3-methyl-1 ,4-ber. .opyron-6-carbonsäure 2-(1'-Maphthyl)-3-methyl-^ ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2' -rjaphthyl)-3-methyl-1 ,4-benzop yron-6-carbonsäure 2~(2'-Hydroxy-1·-naphthyl)-3-methyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2' -fiethoxy-1 · -naphthyl)-3-methyl-1 ^-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(4'-Methoxy-1'-naphthyl)-3-methyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Hydroxyphenyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Hydroxyphenyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Methoxyphenyl)-3-äthyl-1^-banzopyron-o-carbonsäure 2-(3'-f"iBthoxy-phenyl)-3-äthyl-1 ^-benzopyron-ö-carbonsäure

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- 14 -

2-(4'-Methoxyphenyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2*-Äthoxyphenyl)-3-äthyl-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(4'-Äthoxyphenyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(i'-Naphthyl)-3-äthyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-'iaphthyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Hydroxy-1^l-naphthyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Methoxy-1'-naphthyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2~(4'-Methoxy-1^l-naphthyl)-3-äthyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Hydroxy phenyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbonsaure 2-(3^l-Hydroxyphenyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbcnsäurea 2-(4'-Hydroxyphenyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Methoxyphenyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbon3äure 2-( 3¹ -Methoxyphenyl)-3-n-propyl-1 ^-benzopyron-o-carbonsäurs 2-(4'-Methoxyphenyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäur8 2-(2¹-Äthoxyphenyl)-3-n-propyl-1^-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(4'-Rthoxyphenyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(1'-Naphthyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Naphthyl)-3-n-propyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-HyUrOXy-I¹ -naphthyl)-3r-R-propyl-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Fiethoxy-1^l-naphthyl)-3-n-propyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Methoxy-1·-naphthyl)-3-n-propy1-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-isopropyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(3'-Hydroxyph8nyl)-3-isopropyl-1^-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(4'-Hydroxyphenyl)-3-isopropyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2^l-Methoxyphenyl)-3-isopropyl-1,4-benzopyron-6-carbcnsäur3 2-(3·-Methoxyphenyl)-3-isopropyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(4^? -Fiethoxyphenyl)-3-isopropyl-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Äthoxyphenyl)-3-isopropyl-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(4'-Äthoxyphenyl)-3-isopropyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-( 1 ' -rjaphthyl)-3-isopropyl-1 , 4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-i\Iaphthyl)-3-isopropyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2^l-Hydroxy-1^l-naphthyl)-3-isopropyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2"-Methoxy-1'-naphthyl)~3-isopropyl-1,4-benζopyroπ-6-carbonsäure 2-(4'-Hethoxxy-1'-naphthyl)-3-isopropyl-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure

B e i s ρ i e 1 4

2-(2·-Hethoxy phenyl)-3-hydroxy-i,4-benzopyron-6-carbonsäure

50985 1/1101

Eine Mischung aus 10,9 g 5-Carboxy-2-hydroxyphenyl-2'-methoxystyrylketon, 66 ecm 16,5-^igem Wasserstoffperoxid, 275 ecm 5-^igern wässrigem Natriumhydroxid und 275 ecm Äthanol ujurde 3 Stunden bei 0⁰C; und dann 24 Stunden bei 25°C. gerührt. Anschließend wurde überschüssige 1N Salzsäure zur Lösung zugefügt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert ; so erhielt man 2-(2' -Fiethoxyphenyl)-3-hydrcxy-1,^-benzopyron-o-carbonsäure.

Beispiel 5_

2-(2'-Methoxyphenyl)-3-isopropyl-1,4-benzopyron-6-carbonsäure

a) Eine Mischung aus 2-(2'-Hetho-xyphenyl)-3-hydroxy-i,4-benzopyron-6-carbonsäure, 12 ecm 2-Brornpropan, 12 g Kaliumcarbonat und 60 ecm dimethylformamid wurde 5 Stunden bei 60⁰C. gerührt und dann in 300 cm 2N Salzsäure, die 5 g Natriumbisuifit enthielten, eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht zur Trockne eingedampft; so erhielt man Isopropyl-2-(2'-methoxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat.

b) 2,45 g des obigen Esters wurden mit 80 ecm einer 1:1 frischur.g aus Wasser und Äthanol, wie 500 mg Kaliumhydroxid enthielt, zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung mit 1N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthan^ol umkristallisiert; so erhielt man 2-(2'-Methoxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure mit einem F. von 203⁰C.

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Wurde 2-Brompropan im obigen Verfahren durch andere Alkylhalogsnide ersetzt, dann erhielt man die entsprebhenden 2-substituierten 3-Alkoxy-1 , A-benzopyron-6-carbonsMuren, ujie 2-(2¹-Fiethoxy-

phenyl)-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-carbonsäure, F. 229°C; 2-(2'-Methoxxphenyl)-3-äthaxy-1,3-benzopyron-6-carbonsäure, 2-(2'-Hethaxyphenyl)-3-n-butoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure uguj.

Beispiel 6

2-substituierte 3-Hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäuren

Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1 mit ausgewählten Aldehyden der Spalts V von Beispiel 3 und anschliei3ende Behandlung der Produkte gemäß Verfahren von Beispiel 4 erhielt man die folgenden Verbindungen:

2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure;

F. 325°C. 2-(4'-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,A-benzopyron-o-carbonsäure;

F. 348⁰C.

2-(3·-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-i,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure

F. >350°C.(u.Zers.)

2-(2'-Äthoxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benζopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Äthoxyphenyl)-3-hydroxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Bromphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure

F. 285-287°C.

2-(3'-Bromphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2·-Fluorphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Fluorphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(i ' -iiaphthyl)-3-hydroxy-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Naphthyl)-3-hydroxy-1,A-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(2·-Hydroxy-1'-naphthyl)-3-hydroxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Methoxy-1'-naphthyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2~(4'-Hethoxy-1'-naphthyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure,

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Beispiel 7

2-rSUbstituierte 3-Alkoxy-1 ^-benzopyron-o-carbonsäure Die Wiederholung von Beispiel 5 mit ausgewählten Produkten von Beispiel 6 lieferte die folgenden Verbindungen: 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Hydroxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4*-Hydroxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Methoxxphenyl)-3-isopropoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure

F. 262-264°C.

2-(2'-Äthoxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Bromphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3^!-Bromphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure. 2-(4^!-Bromphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Chlarphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3^l-Chlorphsnyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Chlorphenyl)-3-isopropoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-Fluorphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbü,isäure 2-(3^f-Fluorphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(i' -f-Japhthyl)-3-isopropoxy-1, 4-benzopyron-6-carbon säure 2-(2' -Fiethoxy-1 ' -naphthyl)-3-isopropoxy-1 ^-benzopyron-o-carbon-

säure und

2-(4'-fiethoxy-1¹-naphthyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbon-

säure.

In ähnlicher Weise wurden andere 2-substituierte 3-Alkoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäuran hergestellt, mie.z.B.:

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2-^Phenyl-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure; F. 254 C. 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2l-(3^l-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-1, 4-benzopy ron-6-carbonsäu re 2-(4'-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(3'-Methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure;

F. 213°C. 2-(4¹-Methoxyph enyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure;

F. 252°C.

2-(2'-Äthoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Äthoxyphcnyl)-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-carbcnsäure 2-(2'-3romphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure;

F. 204-205°C.

2-(3<-Bromphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Bromphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2'-ChlorphBnyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Chlorphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(4'-ChlorphQnyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure;

F. >30Q°C.(u.Zers.)

2-(2'-Fluorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbcnsäure 2- (3¹-Fluorphenyl)-3-m8thoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäurε 2-(4'-Fluorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure;

F. 275-276°C.

2- (1 '-i'Japhthyl)-3-methoxy-1,4-benzopy ron-6 -carbonsäure 2-(2'-Methoxy-1'-naphthyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbon-

säure

2-(4'-Methoxy-1'-naphthyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure

2-Phenyl-2-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-äthoxy-1^-benzopyron-ö-carbonsäure 2-(2'-Hydroxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Hydroxyphenyl)-3-äthoxy-1 ,^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(4·-Hydroxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3'-Methoxyphenyl)-3-äthoxy-1 ,4-benzopyron-6-carbonsäure;

F. 186°C. 2-(4'-f^Jlethoxyphenyl)-3-äthoxy-1, 4-benzopyron-6-carbonsäure;

F. 233⁰C. 2-(2^l-Äthoxyphenyl)-3-äthoxy-1 ,4-benzopyron-6~carbonsäure

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2-(4·-Äthoxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-τ(2' -Bromphenyl)-3-äthoxy-1 ,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3^l-Bromphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4'-Bromphenyl)-3-äthoxy-1,4-benhopyron-6-carbonsäure 2-(2'-ChlorphGnyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3' -Chlorphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(4»-Chlorphenyl)-3-äthoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure 2-(2' -Fluorphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure 2-(3¹-Fluorphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure und 2-(4'-Fluorphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure

sowie die entsprechenden 2-substituierten 3-n-Qutoxy- und 3-Isobutoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäuren.

Beispiel 8_

1,4-BBnZOPyTOn-O-carbonsäureester

Eine Mischung aus 4,8 g 2-(4¹-Methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 75 ecm Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in verdünnte Salzsäure-Eis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen. So erhielt man Fiethyl-2-(4' -methoxyphenyl) -3-methoxy-1 ^-benzopyron-ß-carboxylat mit einem F. von 178^OC.

Durch Wiederholung des Verfahrens mit anderen niedrigen Alkylhalogeniden erhielt man die entsprechenden niedrigen Alkylsäure-

ester, wie z.B.

Äthyl-2-(4'-methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat n-Propyl-2-(4'-methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat Isopropyl-2-(4'-methoxyphenyl)-3-nethoxy-1,4-benzopyron-6-

carboxylat Isobutyl-2-(4'-methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-

carboxylat sek.-Butyl-2-(4'-methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-

carboxylat

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tert.-Duty1-2-(4¹-mcthoxyphenyl)-3-methoxy-1 , 4-benzopyron-6-

carboxylat

n-Pentyl-2-(4^l-methoxyphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carb-

oxylat usuj.

In ähnlicher Weise ujurden die Säureester anderer C-2-mono- und C-2,3-disubstituierter 1^-Benzopyron-ö-carbonsäure hergestellt, wie z.B.:

Methyl-2-(4^l-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-

carboxylat; F. 213-215⁰C

Methyl-2-phenyl-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat; F. 133 C.

Methyl-2-(2'-methoxyphenyl)-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-carboxylat

Methyl-2-(3'-msthoxyphenyl)-3-methoxy-1 , 4~benzopyrαn-6-carboxylat; F.113-117°C.

Methyl-2-(4'-chlorphenyl)-3-methoxoxy-1,4-benzopyron-6-

carboxylat;

Methy1-2-(4· -Fluorpheriyl)-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-c

carboxylat; F.179-1BO⁰C.

carboxylat;.F. 157⁰C.

Äthyl-2-(3'-methoxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzppyron-6-carboxylat Äthyl-2-(4'-msthoxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat;

F. 135°C.

Isopropyl-2-(3'-hydrqxyphenyl)-3-isopropoxy-1^-benzopyron-o-

carboxylat; F. 165°C. -

Isopropyl-2-(4'-hydroxyphsnyl)-3-isopropoxy-1 ^-benzopyron-ö-

carboxylat; F. 212-13⁰C.

Isopropyl-2-(2'-methoxyyph.8nyl)-3-isopropoxy-1 ,4-benzopyron-o-

carboxylat und

Isopropy1-2-(4'-methoxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-

carboxylat; F. 112°C.

Beispiel

1 ,4-Benzopyron-6-carbonsäuresalze

Zu einer Lösung aus 11 g 2-(4¹-Chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure in 200 ecm Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, in 200 ecm 90-%igem Äthanol gelöst, zugefügt. Dann iuurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert

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Natrium

und lieferte/2-(4'-chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat mit einem F. von ^- 300 C.(u.Zers.)·

In ähnlicher Weise wurden die Lithium- und Kaliumsalze von 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure hergestellt.

Durch Behandlung des so erhaltenen Natrium- oder Kaliumsalzes mit einem entsprechenden Metallsalzreagenz, wie Calcium-chlorid, Manganchlorid usu/., erhielt man andere Säuresalze, wie Calcium-2-(4'-chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyΓon-6-caΓboxylat, Mangan-2-(4' -chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat, Aluminium-2-(4'-chlorphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carboxy-Iat, Ferro-2-(4'-chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxy-Iat, Ferri-2-(4'-chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carboxy la t, Zink-2-(4^!-chlorphenyl)-3-methoxy-1,4-benzopyran-6~ carboxylat usw.

In ähnlicher Weise wurden die Säuresalze anderer C-2-mono- und C-2,3-disubstituiertar 1^-Benzopyron-o-carbonsäuren hergestellt, wie z.B. Natrium-2-(4¹-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat; F. ^ 350 C.(u.Zers.), Kalium-2-(4'-methoxyphenyl)-3—hydroxy-1^-benzopyron-o-carboxylat; F. ^ 340 C.(u.Zers.), ;;atrium-2-(4' -chlorphenyl)-3-methoxy-1 ^-benzopyron-o-carboxylat; F. > 300⁰C. (u.Zers.) usui.

Die Herstellung der Ammoniumsalze erfolgte u/ie folgt:

Zu einer Mischung aus 50 ecm konz. wässrigem Ammoniak in 500 ecm Methanol wurden 22 g 2-(3¹-Methoxyphenyl)-3-isopropbxy-1,4-

benzopyron-6-carbonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung 2

Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft; so erhielt man

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das Ammoniumsalz der 2-(3'-Methoxyhenyl)-3-isopropDxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure.

Beispiel 10

Aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Verhältnissen wurde ein Tablettenpräparat hergestellt:

Gem. -%

eine erf.gem. 1^-Benzopyron-o- ,_r

carbonsäur euerbin dung

Polyvinylpyrrolidon 3

Stärke 5,7

Lactose 56

Magnesiumstearat - 0,3

Granulierungsflüssigkeit

Die Stärke u/urde zu einer kleinen Menge Granulierungsflüssigkeit, u/ie gereinigtes Wasser, zugefügt und bis zur Bildung einer Paste auf 70 C. erhitzt. Dann wurde die Stärkepaste zu einer Mischung aus der 1,A-Benzopyron-ö-carbonsäureverbindung, Lactose und Polyvinylpyrrolidon zugefügt. Die nasse Masse wurde gründlich gemischt und dann durch ein geeignetes Sieb geführt. Anschließend wurde in einem Ofen bis zu einem Trocknungsverlust unter 2 % getrocknet. Dann wurde das trockene Granulat durch ein geeignetes Sieb gesiebt, gründlich mit Magnesiumstearat gemischt und in einer üblichen Tablettenpresse tablettiert.

Beispiel 11

Testverfahren für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen

Weibliche Meerschweinchen von 400-500 g wurden mit Urethan anästhetisiert (1 g/kg, i.p. verabreicht), dann wurden Trachea und Halsvene mit Kanül8n versahen Die Trachealkanüle (Kunststoffrohr) wurde an einen Harvard Ventilator und Druckumwandler zum Messen des Atmungswiderstandes angeschlossen. Die Halsvenenkanüle (22-er

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Nadel) erlaubte die i.v. Verabrecihung von Histamin und der Bronchiodilator-Testverbindung.

Es wurde eine Standard-Histaminreizung (5 /ug) zur Beuuirkung einer Bronchiokonstriktion gegeben, um-die Empfindlichkeit des Tieres gegenüber Histamin zu bestimmen. Nach 5 Minuten ujurde die Testverbindung in einer Dosis won 25 mg/g Meerschweinchen verabreicht.

Dann wurde für jede Testverbindung die durchschnittliche prozentuale Inhibierung des Histaminansprechenä bestimmt und mit derjenigen des Standards Aminophyllin (Theophyllinäthylendiamin) verglichen.

Die Daten der folgenden Tabelle zeigen die Wirksamkeit der ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen als Bronchiodilator.

Verbindung durchschrtittl.prozentuale Inhibierung d. Histaminansprecha n_

Standard (Aminophyllin)

•<!atrium-2- (4· -methoxy phenyl)-3-isopropoxy- _?,-1,4-benzopyron-6-carboxylat

Natrium-2-(3'-methoxyphenyl)-3-methoxy- „-

1^-benzopyron-o-carboxylat

fiatrium-2- (4¹ -methoxyphenyl)-3-methoxy- _

1,A-benzopyron-ö-carboxylat

r:atrium-2-(4' -f luorpheny 1)-3-methoxy- _,.

1,^-benhopyron-o-carboxylat

f:3trium-2- (3¹ -hydroxy-phenyl)-3-hydroxy-1 ,4-benzopyron-6-carboxylat '

iiatrium-2- (4' -methoxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carboxylat

:.atriun-2- (4' -hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1^-benzopyron-ö-carboxylat

riatrium-2-phenyl-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-carboxylat

:jatrium-2-(2'-methoxyphenyl)-3-methoxy-1 ,4-benzopyron-6-carboxylat '

* 3ede Verbindung ujurde an zujei Meerschweinchen getestet

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Die Inhibiarung der durch Histamin induzierten Bronchiokonstriktion bei Meerschweinchen wird als repräsentativ für die Inhibierung der Bronchiokonstriktion beim Menschen angesehen, die mährend Anfällen von Bronchialasthma auftritt. Ein Schutz gegen die histamininduzierte Bronchiokonstriktion xird als repräsentativ für die Bronchiopulmonarujirksarnkeit einschließlich Bronchiodiiatorwirksamkeit beim Menschen angesehen.

Patienten, die an bronchiopulmonaren Störungen, u/ie Asthma leiden, wurden auf die Schwere der Bronchiospasmen und Veränderungen der Schwere untersuch, und zwar durch feststellbare und meßbare Veränderungen in der Ausatmungsfunktion. Diese Messungen umfassen die Mengenfeststellung des pulmonaren Ausatmungsluftflösses, der durch Instrumente, wie ein Spitzenflußmesser, meßbar sind, und den Vergleich des Pulrnonar Volumens vor und nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, gemessen durch spirometrische und/oder plethysmographische Verfahren. Die subjektive Erleichterung der Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich durch eine Besserung der Atemnot, des Keuchens, Hustens und ausgeworfenen Sputums.

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Claims

- 25 Patentanspruch e

1*- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

^. CO~H un Cl ^ nn_{f l}

R-[R¹]

(A-I)

(A-2)

(A-3)

und deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze oder

Ester, in ujalchen

R für Phenyl oder Naphthyl steht;

R Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy nder Halogen bedeutet;

R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht; und

R niedrig Alkyl bedeutet,

mit der Bedingungen, daß - wenn R für Phenyl steht - und

(a) R Wasserstoff bedeutet, R nicht für Wasserstoff, 4'-niedrig-

Alkoxy oder Halogen steht;

Λ 2

(b)R für niedrig Alkyl steht, R nicht Wasserstoff oder Halogen

bedeutet;

(c) in Formel (A-2)
bedeutet;

R nicht Wasserstoff oder 4'-Halogen

Ur niedrig Alkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen steht,

R nicht Wasserstoff, 3'-niedrig Alkoxy oder 4'-Fluor bedeutet;
dadurch gekennzeichnet, daß man

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- 26 a) eine Verbindung der Formel:

1 2

in welcher R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formell

(2)

4
in welcher R die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxide zur Bildung des entsprechenden ^,ß-ungesättigten Ketons der Formel:

.4 Q

(3)

R²^R¹J" HO

12 4

in welcher R , R und R die obige Bedeutung haben, kondensiert;

b) das «£ ,ß-ungesättigte Keton aus Stufe a) der Formel (3) mit

Brom behandelt und das dibromierte Produkt anschließend zur

Bildung einer Verbindung der Formel:

P R*

(A-1)

12 4
dehydrobromiert, wobei R , R und R die obige Bedeutung haben;

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c) - ujenn R^ in einer Verbindung der Formel (3) von Stufe a) für Wasserstoff steht - die Verbindung mit alkalischem 'Wasserstoffperoxid zur Bildung einer Verbindung der Formel:

(A-2)

1 2
behandelt, in welcher R und R die obige Bedeutung haben

ei) die Verbindung der Formel (A-2) von Stufe c) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zur Bildung einer Verbindung der Formel:

CO₀R⁵

(4)

12 5
behandelt, in welcher R , R und R die obige Bedeutung haben;

e) die Verbindung der Formel (4) von Stufe d) zur Bildung einer Verbindung der Formel:

(A-3)

12 5
hydrolysiert, wobei R , R und R die obige Bedeutung haben; und

f) wahlweise eine Verbindung der Formeln (A-1), (A-2) und (A-3) in ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Salz oder einen Ester umwandelt oder ein pharmazeutisch annehmbares,

nicht-toxisches Salz oder einen Ester einer Verbindung der Formel

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- 28 (A-1), (A-2) und (A-3) in die freie Säure umwandelt.

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2.V Verbindungen der Formel:

OGH

und ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze oder Ester, in uielchen

R für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Hydroxy oder niedrig Alkoxy sieht; R Phenyl oder Naphthyl bedeutet ; und

R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy oder Halogen steht; unter dor Bedingung, daß - u/enn R für Phenyl steht - und

(a) R Wasserstoff bedeutet, R nicht für Wasserstoff, 4¹-niedrig Alkoxy oder Halogen steht;

(b) R "niedrig Alkyl bedeutet, R nicht für Wasserstoff oder Halogen steht;

(c) R für Hydroxy steht, R nicht Wasserstoff oder 4·-Halogenbedeutet ;

(d) R für niedrig Alkoxy mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen steht,

R nicht Für Wasserstoff, 3'-niedrig Alkoxy oder 4'-Fluor steht.

1 3.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenyl steht.

4.- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.

5..- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkyl steht.

6·- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R

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- 30 für Hydroxy steht.

2 7.- Uerbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für 2'-Brom steht und die Uerbindung 2-(2'-Bromphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure ist. >

8,- Uerbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R" für 3'-Hydroxy steht und die Uerbindung 2-(3'-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure ist.

2 9.- Uerbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für 4'-Hydroxy steht und die Uerbindung 2-(4¹-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1 ,4r-benzopyron-6-carbonsäure ist.

10.- Uerbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkoxy steht.

11.- Uerbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methoxy steht.

2 12·- Uorbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß H für 2'-Hethoxy steht und die Uerbindung 2-(2'-Methoxyphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-ö-carbonsäure ist.

2 13,- Uerbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für 3^I-f'iethoxy steht und die Uerbindung 2-(3¹-f^;iethoxyphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure ist.

2 14.- Uerbindung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß R für 4'-Methoxy steht und die Uerbindung 2-(4' -Fiethoxyphenyl)-3-nethoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure ist.

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2 15.- Verbindung nach /u.spruch 11, dadurch gekennzeichnet, ti aß R für 4¹-Fluor steht und die Verbindung 2-(4¹-Fluorphenyl)-3-methoxy-1^-benzopyron-ö-carbonsäure ist.

16.- Verbindung nach Anspruch 1.1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht und die Verbindung 2-Phenyl-3-methoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure ist.

17,- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für Isopropoxy steht.

18·- Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R für 4'-r:ethoxy steht und die Verbindung 2-(4'-Methoxyphenyl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure ist.

19.- Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R

für/Flethoxy steht und die Verbindung 2- (2' -F!ethoxyphenyl)-3-isopropoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure ist.

20·- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für Äthoxy steht.

21,- Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R für 4'-Methoxy steht und die Verbindung 2- (4' -Het.hoxyphenyl)-3-äthoxy-1,4-benzopyron-6-carbonsäure ist.

22·- Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R für 3^I-F;ethoxy steht und die Verbindung 2- (3' -Kethoxypheny l)-3-äthoxy-1^-benzopyron-o-carbonsäure ist.

23.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für fJaphthyl steht.

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24.- Heilmittel, enthaltend eine Uerbindung gemäß Anspruch 2 bis 23.

Der Patentanwalt:

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