DE2137811A1 - - Google Patents

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DE2137811A1
DE2137811A1 DE19712137811 DE2137811A DE2137811A1 DE 2137811 A1 DE2137811 A1 DE 2137811A1 DE 19712137811 DE19712137811 DE 19712137811 DE 2137811 A DE2137811 A DE 2137811A DE 2137811 A1 DE2137811 A1 DE 2137811A1
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
8 MUNC|j£|^g^^eNNy?ASSE 2O
θ MQucben 80 · UauerWrdienÄ.41
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, Hllblestroße 20 Ihr Zeichen Unser Zerdien Datum ^ **ι MUli 1"/|
An v/alt sakte 21 ?2ü
AYEEST, Mc KICNM AI-TD HARRISOU LIMITED Saint-Laurent, Quebeo/CABADA
"Derivate der 9-Oxo-i5-hydroxyprostansäure und inre Homologen und ihre Herstellung"
Diese Erfindung betrifft Derivate der 9-Oxo-15-hydroxyprostansäure, ihre Niedrigalkylester und ihre Homologen und Zwischenprodukte, die zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen verwendet werden» sowie ein Verfahren zur herstellung der angegebenen Zwischenprodukte
UiP-54-61 -2-
und der oben angegebenen sauren, ihrer lMi ester und ihrer Homologen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind hinsichtlich ihres Aufbaus verwandt mit den natürlichen Prostaglandine]!, die eingehender hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit und chemiscnea Strukturen in den "proceedings of the öecond Hobel symposium", Stockholm, 1^66 und in der Besprechung von U. Axen in "Annual. Reports in Medicinal Chemistry", Academic Press, Beite 290, new York und London, 1968 beschrieben sind. Die Prostaglandine Kommen in nur sehr geringen Mengen in der Hatur vor und die Verfahren zu ihrer Extraktion und Reinigung aus natürlichen Quellen sind arbeitsaufwendig und unzulänglich. Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, Verbindungen, die strukturell mit den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verv/andt sind, mittels synthetischer Verfahren zur Verfugung zu stellen.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen dieser Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenaohaften aufweisen, wenn sie in pharmakologischen Standarduntereuchungen geprüft werden. Es wurdelm besonderen festgestellt, daß sie oypotoniscne, antihypertensive, broncnospasoolytische und Magensäuresetcretion-inhibierende Eigenschaften aufweisen, die sie zur Behandlung von Zuständen, die mit hohem Blutdruck verbunden sind, zur behandlung von
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asthmatischen Zuständen und zur Behandlung von mit übermäßiger Magensauresekretion-verbundenen Zuständen, wie beispielsweise zur Behandlung von Magengeschwüren geeignet machen, 'weiterhin inhibieren die .Yerbindungen dieser Erfindung die Aggregation von Thrombozyten und fördern die Msaggregation von aggregierten Thrombozyten und sind als hittel zur Verhinderung und Behandlung von Thrombosen wertvoll. Weiterhin besitzen die Verbindungen dieser Erfindung einen höheten Grad an Dissoziation und Selektivität hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit als die Ausgangsmaterialien, aus denen sie hergestellt sind«
Die Verbindungen dieser Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I
0
HO
worm R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-
p
atomen oder ir'henylgruppet R Wasserstoff oder eine Niedrigalkjlgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von Λ bis 6 ist. Die Wellenlinien zeigen an, daß das sterische Verhältnis der OH- und R -Gruppen zu dem Rest des Moleküls nicht bekannt ist. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch den nachfolgend aufgezeigten Reaktions-
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1 2
ablauf erläutert, worin R , R und η die gleiche .Bedeutung" wie oben haben und R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie eine Acylgruppe, beispielsweise die Acetyl- oder Carbobenzoyloxygruppe, oder eine itther-bildende Gruppe wie beispielsweise die Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in gewisser Hinsicht als verwandt zu Verbindungen angesehen werden, die in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung, berial Wo. .84-5 532 vom 28.7.1962 der Anmelderin beschrieben sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßigerweise in der Weise hergestellt werden, daß man zuerst die freie Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formeln II oder III, worin R eine Niedrigalkylgruppe und η die zuerst angegebene Bedeutung hat, schützt und es kann anstelle irgendeiner der reinen Verbindungen der Formeln II oder III. als Ausgangsmaterial ein Gemisch der beiden Verbindungen ebenso als in gleicher Weise geeignet verwendet werden. Ein solcher Schutz der freien Hydroxylgruppe kann durch Acylierung oder Verätherung, voi^zugsweise mit einer leicht entfernbaren Athergruppe, wie der l'etrahydropyranyl- gruppe, bewirkt werden. Die erhaltenen Verbindungen der Formeln IV oder V werden dann mit einem Grignard-Reagens
1 1
der Formel R MgX, worin R die vorausgehend definierte Bedeutung hat und X ein Halogen mit einem größeren Atom-
-5-
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gewicht als 19 ist, behandalt. Nach Entfernen der Schutzgruppe, Oxidation der erhaltenen freien Hydroxylgruppe zu dem entsprechenden Keton der IPormel Ia und gegebenen-
P falls Hydrolyse der Ester-bildenden Gruppe S erhalt man die entsprechenden Verbindungen der Formel Ib.
_ 2 Wahlweise kann eine Verbindung der Formel VIII, worin H ein iiiedrigalkyl ist und η die zuerst angegebene Bedeu-
1 tung hat,mit einem Grignard-Reagens der Formel R MgX, wie oben definiert, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel Ia behandelt werden, aus der die entsprechende Verbindung der Formel Ib, wie oben beschrieben, erhalten werden kann.
2 Eine Verbindung der Formeln II oder III, worin R fiiedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und η die zuerst angegebene Bedeutung hat, wird mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der entsprechenden l'etrahydropyranyläther der Formein IV oder V, worin R^ die Tetrabydropyranylgruppe ist und R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt. Die Verbindungen der Formel V werden ebenso als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel III, wie nachfolgend beschrieben, erhalten. Die Verbindungen der Formeln IV oder V werden mit einem Grig-
Ί 1
iiens der Formel R MgX, worin. R die oben angegebene v, hat und A ein ilalogen mit einem größeren Atomge-
-6-
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wicht als Ό ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formeln VIa oder VIIa, worin R die !ietra-
1 2
hydropyranylgruppe ist und R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt. Diese zuletzt bezeichneten Verbindungen werden mit einer Säure, vorzugsweise p-r'i'oluolsulfonsäure, in Lösung in einem Niedrigälkanol, vorzugsweise Methanol, zur Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe und unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formeln VIb und VIIb, worin R^ Wasserstoff ist und R ,
ρ
R und η die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt.
Die zuletzt bezeichneten Verbindungen werden ihrerseits mit einem Oxidierungsmittel, vorzugsweise Chromsäureanhydrid, in Ao et on lösung oder Jones'-Reagens unter .bildung des entsprechenden Ketoderivats der Formel Ia, worin die
1 2
Reste R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt und. die zuletzt bezeichnete Verbindung wird ihrerseits rait einer Bese, vorzugsweise Natriumhydroxid in Methanol, unter Bildung der Base, vorzugsweise Natriumhydroxid in Methanol, unter Bildung der entsprechenden
ρ Verbindung der Formel Ib, worin R Wasserstoff ist und und η die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt.
Man kann auch, eine Verbindung der Formel VIII, worin a üiedrigalteyl -mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und η die zuerst angegebene Bedeutung hat, mit einem Grignard-
1 1
Reagens der Formel R MgX, worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben, unber .bildung der entsprechenden
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1 2 Verbindung der Eorrael Ia, worin R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, behandeln, wobei aus dieser Verbindung die entsprechende Verbindung der Formel Ib, wie oben beschrieben, erhalten wird.
Die nachfolgenden Formeln erläutern die Reaktionsabläufe,
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cobs2 COOR
I-, R β iedri _::!-·-.-■
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Die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellten Verbindungen weisen die oben aufgezählten wesentlichen pharmakologischen Eigenschaften auf. Im besonderen haben diese Verbindungen, wenn man sie nach einer Modifizierung der Untersuchungen zur Bestimmung der hypotonischen Wirksamkeiten, wie sie in "screening Methods in Pharmacology", Academic Press,.New York und London 1965, öeite 146 beschrieben sind, unter Verwendung der Katze in Urethan-Chloraloseanaesthesie als Versuchstier und unter Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks vor und nach der intravenösen Verabfolgung der Verbindungen untersucht, Wirksamkeit als hypotonische Mittel. Bei der Prüfung von Nieren-hypotonischen Hatten nach dem Verfahren von A. Grollman, wie es in "Proc. öoc. Exp. Biol. Med.", band 7, Seite 102 (1954) und unter Messen des Blutdrucks nach dem Verfahren, wie es von H. Kersten in 11J. Lab. Clin. Med.11, Band 32, oeite 1090 (1947) beschrieben ist, haben sie eine ausgeprägte Wirksamkeit als antihypertensive Mittel.
.Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die Verbindungen dieser Erfindung, wenn sie nach einer Modifizierung des LJn t er sue hungsverf ahrens, wie es von Armitage u.A. in "orit. J. Pharmacol.", Band 16, Seite 59 (1961) bescnrieoen ist, untersucht werden, eine lindernde Wirkung auf Bronchospasmen (Bronchialjnuek©lkrärapfe) haben und daher als broncaospasaiolyti3che Mittel wirfesens sind.
- ίο -
Weiterhin wurde festgestellt, daß wenn die Verbindungen dieser Erfindung Ratten dem von Shay u.A. in "Gastroenterology", Band 26, Seite 906 (195^·) beschriebenen Verfahren unterworfen werden, sie die Absonderung von Magensäure inhibieren und daher als Magensäuresekretion-inhibierende Mittel brauchbar sind.
Weiterhin hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen dieser Erfindung,wenn sie nach einer Modifizierung des üntersuchungsverfahrens, wie es von G.V.R. Born in "Mature", Band 194-, üeite 92? (1962) beschrieben ist, unter Verwendung des Aggregotneters, der von Bryston Manufacturing Limited, Rexdale, Ontario, Canada hergestellt ist, untersucht werden, sie die Aggregation von Blutblättchen (Throtnbozyten) inhibieren und die Disaggregation von aggregiorten Thrombozyten fördern und demgemäß als i4ittel zur Verhinderung und Behandlung der Thrombose geeignet sind.
sVenn die Verbindungen dieser Erfindung als hypotonische oder anti-hypertensive Mittel, als Magensäuresekretioninnibierende Mittel bei Warmblütern, beispielsweise bei , Katzen oder Ratten, als Mittel zur Verhinderung oder Beaandlung von Thrombose oder als bronchospasmolytische Mittel allein oder zusammen mit pharmakologisch geeigneten Trägern verwendet werden, werden ihre Anteile durch ihre Lösungsfähigiceit, durch den ausgewählten Verabi'ol^ungsweg
1 ί ■: ί H 8 fi / "1^ 7 β BAD ORIGINAL
und durch die biologische Standardpraxis bestimmt. Es können die Verbindungen dieser Erfindung in fester Form oral verabfolgt werden, wobei sie Exzipienten wie Stärke, Lactose, saccharose, bestimmte Arten von Ton, Geschmackstoffe und Beschichtungsmittel enthalten. Jedoch werden sie vorzugsweise parenteral in Form ihrer sterilen Lösungen verabfolgt, wobei diese andere gelöste Stoffe, beispielsweise ausreichend Natriumchlorid oder Glucose enthalten können, um die Lösung isotonisch zu machen. In ihrer Verwendung als bronchospasmolytische Mittel werden die Verbindungen dieser Erfindung vorzugsweise als Aerosole verwendet.
Die Dosierungen der vorliegenden hypotonischen, antihypertensiven, Magensäuresekretion-inhibierenden oder als bronchospasmolytisohe Mittel oder als Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Thrombosen können sich die Verabfolgungsformen sowie die jeweils zur Behandlung vorgesehenen Krankheitsträger ändern. Im allgemeinen werden die Behandlungen mit geringen Dosierungen eingeleitet, die wesentlich geringer sind als die optimalen Dosierungen der Verbindungen. Danach werden die Dosierungen durch geringe Zuschläge erhöht, bis die optimalen Wirkungen unter den Gegebenen Umständen erreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung am zweckmäßigsten in einer Konzentrationshöhe verwendet, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse liefert, ohne daii irgend-
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welche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen hervorgerufen werden und dies erfolgt vorzugsweise in einer Höhe im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 10,0 mg pro kg, obgleich die bereits erwähnten Änderungen vorgenommen werden können. Jedoch wird eine Dosierung im Bereich von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 5mg pro kg am zweckmäßigsten zum Erreichen wirksamer Ergebnisse verwendet. Zur Verabfolgung der Verbindungen dieser Erfindung als Aerosole enthält die zur Vernebelung vorgesehene Flüssigkeit vorzugsweise von 0,005 his 0,05$ wirksamen Bestandteil.
Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung können geeigneterweise in der Weise hergestellt werden, wie dies in der Deutschen Offenlegungsschrift No. 1 953 232 vom 30. 4,1970 beschrieben ist.
Kurz zusammengefaßt wird 2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2- -en-1-on, wie in der U.S.-Patentschrift 3 432 541 beschrieben, hergestellt und durch Behandlung mit p-Toluolsulfon-
2 2 saure und einem Niedrigalkanol der Formel R OH, worin R die zuerst angegebene Bedeutung hat, unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel IX verestert. Der Methylester wird bevorzugt, obgleich Äthyl- oder Propylester ebenso verwendet werden können. Die zuletzt bezeichnete Verbindung der Formel IX wird mit einem Chlorvinylketon eier Formel X, das 6 bis 11 Kohlenstoff atome enthält, υαιμ,-β-aetzt. Wenn es erwünscht ist, die Derivate der 9-Οχο-Ί5-
— i -S-
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hydroxyprοstansäure dieser Erfindung herzustellen, ist das Ausgangsmaterial i-Chlor-3-oxooct-i-en, wobei dieses durch das allgemeine Verfahren, wie es in "Organic Syntheses" Band 32, Seite 27 (1952) beschrieben ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise ohne ein Lösungsmittel durch Bestrahlung mit einer 550 Watt Quecksilberdampflampe mit Pyrexfilter und Wasserkühlung bei 20 bis 400G während 24 bis 48 Stunden durchgeführt. Die Verdampfung unter reduziertem Druck mit nachfolgender Reinigung, beispielsweise mittels Chromatographie, liefert 7-Hexanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo/5.2.Gy7-heptan-1-heptansauremethylester (XI, R =0H^, n=4). Diese letztere Verbindung liefert nach Behandlung mit ungefähr 20 !eilen Zink und Essigsäure bei Temperaturen zwischen 60 C und dem •Siedepunkt des Gemischs während mehreren Stunden, vorzugsweise über Nacht, ein Gemisch von 7-Hexanoyl-2-oxobicyclo-/3»2.07-heptan-1-heptansäuremethylester (XII, R = GH,, η =5 4) und 9.15-Dioxoprostansäureraethylester (Viii, R = Cll·,, η = 4), der vorzugsweise mittels Ghromato-
abgetrennt wird. Bei Verwendung von ungefähr 30 Teilen Zink pro Teil Verbindung XI ist es möglich, vorherrschend die Verbindung der JOrmel VIII zu erhalten. Jedoch ist es ebenso möglich, dieVerbindung, der Formel XII in die der iOrujel VIII durch zusätzliche Behandlung mit Zink und Essigsäure umzuwandeln.
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In der gleichen Weise wie oben beschrieben, jedoch bei Verwendung als Chlorvinylketone von Chlorvinyl-methyl-, -äthyl-, -propyl-, -butyl- oder -hexylketone und der oben beschriebenen Verfahren erhält man die Verbindungen der Formel XI (worin R = uiedrigalkyl und η = 1, 2, 3, 5 oder 6 ist), nämlich 7-Acetyl-, 7-Propionyl-, 7-Butanoyl-, 7-Pentanoyl-, 7-Heptanoyl- und 7-0ctanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo-^^.oy-keptan-i-heptansäure-Niedrigalkylester. Diese letzteren Verbindungen werden durch Behandlung mit Zink und Essigsäure in der gleichen Weise,wie oben beschrieben, zu Gemischen der entsprechenden Verbindungen der Formel XII (worin R = üiedrigalkyl, η = 1, 2, 3» 5 oder 6 ist), umgewandelt, nämlich zu 7-Acetyl-, 7-PiOpionyl-, 7-Butanoyl-, 7-Pentanoyl-, 7-Heptanoyl- oder 7-0ctanoyl-2-oxobicyclo~ i/3.2.o7-heptan-1-heptansäure-Miedrigalkylester mit den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII (worin R^ Jtfiedrigalkyl, η * 1, 2, 3» 5 oder 6 ist), nämlich zu den trans-Niedrigalkylestern van 2-(6-Carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl- oder -3-oxononyl-, oder -3-oxodecyl-cyclopentan-i-onen.
Die Verbindungen der Formel VIII, worin R . die zuerst an-
P gegebene Bedeutung hat, und vorzugsweise solche, worin a eine Niedrigalkylgruppe ist, werden mit einem Alkalimetallborhydrid in Lösung in einem Di-(iiiedrigalkoxy)-äthan bei niecferen Temperaturen, vorzugsweise mit Matriumborhydrid in Dimethoxyathan bei einer l'euiperatur im Bereich, von
-IS-
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-50°C bis -600O von 0,5 bis 1,5, vorzugsweise 1 Stunde behandelt, wodurch man die entsprechenden Verbindungen.
der Formel II, worin R eine Niedrigalkylgruppe ist und η die oben angegebene Bedeutung hat und ein Gemisch der entsprechenden Verbindungen der Formeln III und XIII, wo-
2
rin R eine Niedrigalkylgruppe ist und η die oben ange-'gebene Bedeutung hat, erhält. Das Gemisch der Verbindungen der Formeln III und XIII wird mit einem zur Einführung einer Schutzgruppe in das freie Hydroxyl, wie mit einem Veresterungs- oder Verätherungsmittel, vorzugsweise Dihydropyran in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, in Lösung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, behandelt, wodurch man ein Geraisch der entsprechenden Tetrahydropyranyläther erhält."Die Abtrennung des zuletzt bezeichneten Gemischs wird durch physikalische Verfahren, vorzugsweise mittels Chromatographie, durchgeführt und die Schutzgruppe wird durch geeignete Verfahren entfernt. Im Falle der voraus erwähnten Tetrahydropyranyläther wird die Tetrahydropyranylgruppe durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einem dulfonsäureionenaustauscherharz ("Dowex 50") behandelt, wodurch man die entsprechenden Verbindungen
ρ der Formeln III und XIII erhält, in denen H eine JNiedrigalkylgruppe ist und η die oben angegebene Bedeutung hat.
Im besonderen ürhält man, wenn man die Verbindungen der
ρ
Jj'ormel VIII, worin R die Met h,yl gruppe ibt und η die zuerst
- · -16-10 3 8 8 6/1875 BAD ORIGINAL
definierte .Bedeutung hat, mit isatriuinborhydrid bei -60 G in Lösung in Dimethoxyäthan eine ötunde rührt, mit Äther verdünnt, mit gesättigter \tfäßriger Arainoniumchloridlösung und Wasser wäscht, trocknet, das Lösungsmittel verdampft, auf ßilikagel chromatographiert und mit Athylacetat in Benzol eluiert, zuerst die entsprechenden Verbindungen der Formel II, nämlich die Methylester von Trans-2-(6-carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- und -3-oxodecylcyclopentan-ia-ol. Der Methylester von ilrans-2-(6-car-■boxyhexyl)-3-oxooctyl--cyclopentan-1a-ol wird ebenso als 9a-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylester bezeichnet.
Weitere Eluierung der angegebenen Methylester führt dann zu einem Gemisch der entsprechenden Methylester der For-
P
mein II und XIII , worin R die Methylgruppe ist und η die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Gemisch wird mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure in Lösung in Chloroform, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, gerührt. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Gemisch der entsprechenden Tetrah^dropyranyläther. Dieses Gemisch, das mittels Chromatographie auf Sililcagel abgetrennt und mit Äthylacetat in Benzol eluiert wird, liefert zuerst die l'etrah^dropyranylättier der Verbindungen der Formel III, nämlich die hetliylester von llrons-c!-(6-carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-,
-17-
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B ORIGINAL
-3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- und -3-oxodecyl-iß-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan. Der Methylester von 'l'rans-2-(6-carboxyhexyl)-3-oxooctyl-1ß-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan wird ebenso als Tetrahydropyranyläther von 9-ß-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylester bezeichnet.
Die fortgeführte Eluierung der oben angegebenen JJster liefert die entsprechenden l'etrahydropyranyläther der Verbindungen der Formel XIII, nämlich die Methylester des i'rans-2-(6-carboxyhexyl)-3-(3-itetrahydropyranyloxybutyl)-, -3-(3jtetrahydropyranyloxypentyl)-, -3-(3-ftetrahydropyranyloxyhexyl)-, -3~(3j-tetrahydropyranyloxyheptyl)-, -3-(3f-tetranydropyranyloxyoctyl)-, -3-(3jtetrahydropyranyloxynonyl)- und -3-(3J-tetrahydropyranyloxydecyl)-cyclopentan-1-on.
Die oben angegebenen Tetrahydropyranyläther der Verbindungen der Formeln III oder XIII werden in Medrigalkanol, vorzugsweise Methanol, gelöst und mit einem bulfonsäureionenaustauscherharz, vorzugsweise "Dowex 50" bei Temperaturen von 40 bis 30 C, vorzugsweise bei Raumwärme, 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise 18 stunden, gerührt. liach Filtrieren, ülntfernen des Lösungsmittels, Aufnanrae in Äther, waschen mit vVasaer, i'rocicnen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die entsprechenden Verbindungen αβί ϊ?'0ΓΒ!Θ.1η XII una AXTLt wox-iii d* die Metaylurrupptj ist»
-Ι«- BAD ORIGINAL
- la -
und η die oben angegebene Bedeutung nat. neun man aaher die oben angegebenen i'etrahydropyranylather der Formel III in der unmittelbar vorausgehend beschriebenen weise behandelt, erhält man die Methylester von Trans-2-(bcarboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- und-3-oxodecylcyclopentan-1ß-ol.
Die nachfolgenden iOrmeln erläutern die vorausgehenden Herstellungsverfahren der Ausgangsniaterialien der iOrmeln II und III.
ORiGiNAL
■J O 9 3 S 3 / -J 8 7 S
III.
XIII.
10988 671875
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel i
9ß-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylest;er (III, 1,05 s) wird über Hacht bei Raumwärme mit neudestilliertem Bihydropyran (1,2 g) in Chloroform (18 ml) und p-'Poluolsulfonsäure (0,3 s) gerührt. Neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III, 3,0 g) wird zugegeben, das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt, filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand auf Silikagel (260 g) aus Benzol, das 10# Äthylacetat enthält, chromatographiert.
Das Eluieren ergibt den Tetrahydropyranyläther von 9ß-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylester (V, R = CH,, Br = Tetrahydropyranyl, η = 4) als Öl mit einem ^fiim 1737, 1710 cm"1,KMR (CDCl ) 4,656 (1H, doppelcarbinolisch, 3,826 (IHjcarbinolisch), 3,676 (3H, O-Methyl), 0,916 (endständig -GH^).
In der gleichen V/eise erhält man, wenn man 9«-Hydroxy-•15-oxoprostansäuremethylester (II) als Ausgangsmaterial verwendet, den Tetrahydropyranyläther von 9oc-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylester.
In der gleichen Weise erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial die Methylester von Trans-(6-carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxononyl- oder -^-oxodecyl-cyclopentan-ia- oder -1ß-ol
-21-
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verwendet, die entsprechenden Setrahydropyranyläther, nämlich die 1a- oder 1ß-ietrahydropyranyloxyderivate der oben beschriebenen Verbindungen.
Ebenso erhält man in gleicher Weise bei Verwendung von Äthyl- oder Propylester als Äusgangsmaterialien anstelle der iHethylester die entsprechenden Äthyl— oder Propylester der entsprechenden l'etrahydropyranylätherderivate der iformeln IV und V.
Beispiel 2
Zu einer Lösung des i'etrahydropyranyläther von 9ß-Hydroxy-15-oxoprostansäuremetbylester (V, 110 rag) in trockenem Äther (5 ral) wird eine technische 2 Molarlösung von Methylraagnesiumbromid in Tetrahydrofuran-Benzol (0,75 ml) in fünf Portionen bei Raumtemperatur unter Rühren während Minuten zugegeben. Wäßriges Aramoniumchlorid wird zugegeben und das Heaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand (110 mg) wird auf Silikagel (10 g) unter Verwendung von 10$ Ithylacetat in Benzol zur Eluierung cnromatographiert unter Bildung des Methylesters von I5-Hydroxy-15-methyl-9ß-tetrahydropyranylQxyprostansäure
(VII a, R1 = ß2.» OHx, η = 4), ein öl mit H ?jlin 34-6Q,
ρ max
1735 cm1.
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In der gleichen Weise erhält man ebenso bei Verwendung des Tetrahydropyranyläthers von 9a-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylester den entsprechenden 15-Hydroxy-15-«iethyl-9a-tetrahydropyranyloxyprostansäuremethylester (VI a,
R1 = R2 = CH5., η » 4) als Öl mit Jf1H" 3460, 1735 cm"1
In der gleichen Weise erhält man bei Verwendung der Äthyl- oder Propylester der entsprechenden oben angegebenen Äusgangsmaterialien die entsprechenden Äthyl- oder Propylester von 15~Hydroxy-15-methyl~9ß- oder -^a-tetrahydropyranyloxyprostansäure.
Wieder in dey gleichen Weise erhält wan unter Verwendung von Äthyl-*, i*ropyl~ oder Phenylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid zusammen mit den oben beschriebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden i^-Hydr.oxy-IS-ätbyl-, 15-Hydroxy-15-propyl— oder 15-Hydroxy-15-phenyl-9a- oder -9ß-tetrahydΓopyranyloxyprostansäuremethyl- , -äthyl- oder -propylester. 15~i^droxy-i5-pheuyl-9ß-'betrahydropyranyloxyprostansäuremethylester wird als öl mit einem
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung der Methyl-, Äthyl- oder JPropylester von Trans-(6-carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxononyl-, oder-^-oxodecyl-ia- oder -Iß-tetrahydropyranyl oxycyGlopentane, wie in Beispiel 1 beschrieben, als Aus-
-23-
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gangsmaterialien und durch Umsetzen mit Methyl-, Äthyl-, .tropyl- oder Phenylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid die entsprechenden 3-Hydroxy-3-niethyl-, 3-Hydroxy-3-äthyl-, 3-Hydroxy-3-propyl- und 3~Hydroxy-3-phenylderivate der Verbindungen der Formeln VIa und VIIa, wie sie oben beschrieben wurden.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 15-Hydroxy-15-methyl-9ß-tetrahydro-
1 2 pyranyloxyprostansäuremethylester (Vila, R=E= GH5-, η = 4, 63 mg) in Methanol (1 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (10 rag) augegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Hinuten gerührt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser·gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9ß«15-Dihydroxy-15-roethylprostansäuremethylester (VIIb), ein Ul mit Γ ^i" 3420, 175O cuT1.
In der gleichen Weise erhält man unter Verwendung von 15-Hydroxy-15"Pbenyl-9ß-tetrahydropyranyloxyprostansäure~ methylester (250 mg) als AuBgangsmaterial unter Rühren wie oben mit zwei aufeinanderfolgenden Portionen von p-Toluolsulfonsäure zu je 20 mg, Bearbeitung wie oben, und Reinigung mittels Chromatographie 9ß.15-Dihydroxy-15-phenylprostansauremethylester (Vila, R = Phenyl, R =
OH51 η = 4), ein Öl rait V^"1 3^50, 1740, 1?25, 1600 cm"1
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Wiederum in der gleichen Weise erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial 15-Hydroxy-15-methyl-, 15-Hydroxy-15-äthyl-, 15-Hydroxy-15-propyl- oder 15-Hydroxy-15-phenyl-9<x- oder ^ß-tetrahydropyranyloxyprostaiisäureinethyl-, -äthyl-, oder -propylester, die man wie in Beispiel 2 beschrieben erhält, oder die Methyl-, Äthyl- oder .Propylester von Trans-(6-carboxyhexyl)-5-hydroxy-5-inethyl-, -3-äthyl-, -5-propyl- oder -3-phenyl-butyl-, -pentyl-, -hexyl-, -heptyl-,-nonyl- oder -decyl-ia- oder -1ß-tetrahydropyranyloxycyclopentan, die man wieder wie in Beispiel 2-beschrieben erhält, verwendet, die entsprechenden -1a- oder -Iß-Bydroxycyclopentanderivate der Formeln VIb und VIIb. 9oc.15-Dihydroxy-15-niethylprostansäuremethylester erhält man als öl mit Jf ?iim 54-20, 1?30 cm~1.
Beispiel
(a) Jones-Reagens (30 Mikroliter) werden portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 9ß.15-Dihyclroxy-15-
1 2 methylprostansauremethylester (VII b, R = R = CEL, η = 4,
53 mg) in Aceton (1 ml) bei Raumtemperatur während 30 hinuten "zugegebene Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, Der Äther mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft unter Bildung von 15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostansy.uremethtylester 1 * R2
(Ia, R1 * R2 = GH3, η » 4), ein ül mit Γ ^m 3500,
1785 cm und einem Massenspektrum M-18, ny'e 350} M-(18+3'1),
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m/e 319; M-143, m/e 225; M-(143+18), m/e 20?.
(b) Zu einer Lösung von 9.15-Dioxoprostansäuremethylester (VIII, R2 = CH5, η = 4, 20 g), in Äther (ao ml) wird Methylmagnesiumbromidlösung (2 Molar in i'etrahydrofuran-Benzol, 11 ml) in 1 ml Portionen bei Raumtemperatur während einer Stunde zugegeben. Ammoniumchlorid wird zugegeben, die organische üchicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf 200 g Silikagel chromatographiert und mit 10$ Äthylacetat in Benzol eluiert unter Bildung von 15-Hydroxy-15-raethyl-9-oxoprostansäuremethylester, der mit der oben erhaltenen Verbindung identisch ist.
In der gleichen Weise erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial 93 mg 9ß.15-Dihydroxy-15-phenylprostansäuremethylester, der wie in Beispiel 3 erhalten wurde, verwendet, unter Rühren mit Jones'-Reagens (80 Mikroliter) wie oben während 10 Minuten und bei Bearbeitung wie oben 15-Hydraxy-15-phenyl-9-oxoprostansäuremethylester (Ia, R1 = Phenyl, R2 « OH3, η = 4), ein Öl mit iT „**"· 3500, 1740, 1660 cm"1 und KMR-dpektrura & 0,82 (3H,0H5); 3,67 (3H,00H^); 7,53 (5H,aromatisch).
Wiederum in der gleichenWeise erhält man bei Verwendung von 9ot.15-Hydroxy-15-ιne'bhyl- oder -^-phenylprostansäure- oder 9a.15- oder 9ß»15-Dihydroxy-15-äthyl- oder -15-propylprostaneäure-rnethyl-, -äthyl- oder -propylester, die man
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wie in Beispiel 3 beschrieben erhält, oder der Methyl-, Äthyl- oder Propylester von 'frans-(6-carboxyhexyl)-3-hydroxy-3-methyl-, -3-äthyl-, -3-propyl- oder -3-phenylbutyl-, -pentyl-, -hexyl-, -heptyl-, -octyl-, -nonyl- oder -decyl-ia- oder -Iß-hydroxy-cyclopentan die entsprechenden Gyclopentan-1-on-Derivate der Formel Ia.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostan-
1 2
sauremethylester (Ia, R=R= OEU, η = 4, 260 mg), den man, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält, in Methanol (4 ml) wird eine Lösung von. 10$ Natriumhydroxid (1,1 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumwärme über Nacht gerührt. Das lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand mit 10$ Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft unter Bildung von 15-Hydroxy-15-methyl-
12 9-oxoprostansäure (Ib, R = GEU, R = H, η = 4), ein Öl
3425, 1739, 1700 cm"1.
In der gleichen Weise erhält man bei Verwendung von 15-Hydroxy-15-pbenyl-9-oxoprostansäuremethylester (Ia, R =
Phenyl, R » CEU, η » 4) als Ausgangsmaterial, wobei dieser wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten wurde, 15-Hyd3?oxy-15-phenyl-9-oxoprostansäure (Ib, R = Phenyl,
R2 »Η, η β 4), ein öl mit If ξ^ 3450, 1700, 1728, 160G om"1.
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Wiederum in der gleichen Weise erhält man bei Verwendung der Äthyl- oder Propylester der oben in diesem Beispiel beschriebenen Ausgangsmaterialien oder der Methyl-, Äthyloder Propylester ihrer 15-Äthyl- oder 15-Propyianalogen oder von Trans-(6-carboxyhexyl)-3-hydroxy-3-niethyl-,
-3-äthyl-, -3-propyl- oder -3-phenyl-butyl-, -^pentyl-,
•-hexyl-, -heptyl-, -nonyl- oder -decyl-cyclopentan-i-on, wie in Beispiel 4 beschrieben, Trans-(6-carboxyhexyl)-3-hydroxy-3-methyl-j -3-äthyl-, -3-propyl- oder -3-phenylbutyl-, -pentyl-, -hexyl-, -heptyl-, -octyl-, -nonyl-
oder -decyl-cyclopentan-i-on der Formel Ib.
- Patentansprüche -
-28-
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Claims (8)

Patentansprüche :
1. Verbindung der allgemeinen Formel
COOR£
worin R Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und/oder Phenyl, R Wasserstoff und/oder i^iedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
2. 15-H.ydroxy-15-methyl-9-oxoproi3tausäure gemäß Anspruch
3. 15-Hydrbx,y-15-phenyl-9-oxoprostansaure gemäß Anspruch
4. 15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostansäuremethylester gemäß Anspruch 1.
5. 15-Hydroxy-15~phenyl-9-oxoprostSüs:iureinethylester gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen !Formel
BAD OFUG^AL _29_ 1 09886/1875
HO
woiaiii H Biiedrigalkyl mit i bis 3 Kohlenstoffatomen
2
und/oder Phenyl, H Wasserstoff und/oder Niedrigalkyl
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und. η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, dadurch gekennzeichnet, man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COORÄ
worin η die oben angegebene Bedeutung hat und R Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, der Einwirkung
1 1
eines Grignard-Heagens der Formel R MgX, worin R Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl und Ά ein Halogenatom mit einem größeren Atomgewicht als 19 ist, unterwirft und die gewünschte Verbindung aus dem erhaltenen Grignard-Komplex gewinnt«
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel . .
-30-
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00R=
dadurch gekennzeichnet, wozu man. eine Schutzgruppe zum Schutz der fiing-verbundenen Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel
00Rfi
worin E Niedrigalkyl mit 1 bis 3 KoHenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, einführt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel
C0ORa
erhält, worin ir Tetrahydropyranyl oder eine ähnliche Schutzgruppe ist, die zuletzt bezeichnete Verbindung der Einwirkung eines Grignard-Reagens dar, Formel R MgX, worin R Wiedrigalkyl mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl und X ein Halogenatow mit einem größeren Atomge-
-31-
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_ 31 _
wicht als 19 ist, unterwirft, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR2
erhält, diese Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, wodurch man den Rest R^ durch Wasserstoff ersetzt, sodaß die OR -Gruppe eine OH-Gruppe wird und die erhaltene Verbindung der Oxidierung mit einem Oxidxerungsmittel, nämlich Chrorasäureanhydrid in Acetonlösung und/oder Jones-Reagens unterwirft, wodurch man die gewünschte Verbindung erhält.
8. Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüohe 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern. |
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