DE3320936A1

DE3320936A1 - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3320936A1
Application number: DE3320936A
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi; Vlavio Parma Villani
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1982-06-10
Filing date: 1983-06-09
Publication date: 1983-12-22
Also published as: FR2528422A1; IT8221801A0; FR2528422B1; DE3320936C2; IT1218322B; GB2123410B; GB2123410A; GB8315673D0

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand»

Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine sympathomimetische Aktivität.

10 ·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in razemischer, diastereoisomerer oder optisch akti.ver Form vorliegen. Alle diese Formen sind Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen eine beträchtliche sympathomimetische Aktivität auf. Aufgrund dieser Eigenschaft können sie im Fall einer losgelösten agonistischen Aktivität gegenüber ß-adrenergischen Rezeptoren therapeutisch wertvoll bei allen Erkrankungen mit einer spastischen Komponente sein, bei denen die erforderliche pharmakologische Hauptwirkung in einer Entspannung des glatten Muskelgewebes durch direkte Einwirkung auf die ß-Rezeptoren besteht. Beispiele für derartige Anwendungsgebiete sind Bronchialasthma und bronchoobstruktive Zustände im allgemeinen, Entspannung der glatten Uterusmuskulatur zur Verhinderung von Aborten und Entspannung von Harnleitern bei Koliken und Urindyskinesie. Möglich ist auch eine Verwendung als Koronardilatatoren. Ferner kommt auch eine Anwendung als vasokonstriktorische Wirkstoffe für den Fall in Frage, dass eine adrenergisch-stimulierende Aktivität vom «*_Typ vorherrscht. Schliesslich kommt auch die Verwendung als Koadjuvantien bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit im Fall einer vorherrschenden zentralen dopaminergen Aktivität in Betracht. " _.. ■

■ - ■ copy"

- 10 - ■ -

Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der Formel I wie nachstehend beschrieben, herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib

H-R

(la) Z = Z₁ = C (Ib) Z = Z₁ = H

in der R die vorstehende Bedeutung hat, aber Ph keine Methoxy- oder· Methylendioxysubstituenten bedeutet, wenn Z = Z-= H, werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

OCH₃

(III)

L1BH3CN NaBH3CW

0-3O⁰C,

OCH3 .

H3CO

NH-R

(la)

HBr AQ%, N

110-130⁰C

wobei X ein Halogenatom bedeutet.

.HBr

NH-R

(Ib)

Das Ausgangsprodukt der Formel II (1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2(1H)-naphthalinon) ist bekannt; vgl- zum Beispiel J.G. Cannon und Mitarb., J'. Med. Chem., Bd. 17 (197¹J)

S. 565. Die primären Amine der allgemeinen Formel III sind ebenfalls bekannt. Die Kondensation zwischen II und III wird bei Temperaturen von Ö bis 30 C in niederen C^-C₁--Alkoholen, Dioxan oder Aceton, die gegebenenfalls Wasser enthalten können, durchgeführt. Die gleichzeitige Reduktion wird mit Natrium- oder Lithiumcyanoborhydrid durchgeführt.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia wird aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren

ORIGINAL INSPECT-

GOPY .

isoliert und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Mineralsäure, zum Beispiel HCl, übergeführt.

Das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel Ia kann gcgebenenfalls durch Abspalten des Alkoxyrestes in die ent sprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ib übergeführt werden. Hierzu wird das Produkt Ia 2 bis 3 Stunden in Stickstoff bei Temperaturen von 110 bis 130⁰C mit 48-prozentiger HBr behandelt. Dies führt zu optimalen Ausbeuten am Hydrobromid von Ib, das in der Kälte ausfällt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic und Id

(IC) (Id)

in der (Ic) Z und Z. die vorstehende Bedeutung haben, ausgenommen Wasserstoff und Alkylreste^oder (Id) Z = Z₁ = H, wobei für R = ^A-(CHj -Ph

nur R₂ ein Wasserstoff atom bedeutet, während R.., η und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt:

(IV)

.HBr

(V)

OAR,

NH -.HBr

C VI)

! ■■-·

COPY

(Vl) + 0-c'

(lc)

(CH.) -Ph 2 η

(VII)

OH

OAR'

(lc)

H-CH-(CH₂) -Ph

(Id)

15 wobei X

ein Halogenatom bedeutet und A, n, R., R., und -Ph die vorstehenden Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass R₁.kein Wasserstoffatom bedeuten kann.

Dieses Verfahren ist besonders geeignet, wenn die an das Stickstoffatom gebundene Kette einen Phenylrest enthält, der durch eine Methoxy- oder Methylendioxygruppe, die unverändert bleiben müssen, substituiert ist. Die Verbindung IV, die nach dem vorstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden kann, wird mit Reagentien X-A-R., (Chloride oder alipahtische oder aromatische Carbonsäuren oder aliphatische oder aromatische Sulfochloride) unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel zur Verhinderung von möglichen Reaktionen der Aminfunktion etwa 1 Stunde bei Temperaturen von 30 bis 80 C acyliert, wonach das

Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und die Zwischen-■ produkte VI aus dem Rückstand in sehr hohen Ausbeuten isoliert werden.

3b Die Zwischenprodukte VI werden sodann mit den Ketonen VII in Gegenwart von Alkalicyanoborhydriden unter sehr ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen la erläutert worden sind, umgesetzt.

ORIGINAL

- 13 -

Die erhaltenen Produkte Ic können durch Säurehydrolyse (vorzugsweise mit HCl) in einem entsprechenden Lösungsmittel bei Temperaturen von 10 bis 70°C in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Id übergeführt werden. Häufig ist es zweckmässig, eine kontinuierliche azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches durchzuführen, um das Reaktionsgleichgewicht vollständig zum erforderlichen Produkt Id zu verschieben. Die Reaktion dauert bis zur vollständigen Durchführung üblicherweise 4 bis 7 Stunden.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ie

H-R

(Ie)

in der Z = Z₁= AR,, bedeutet, während R die vorstehend für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung, hat, aber kein Wasserstoffatom bedeutet und keine Phenolgruppen mit Substituenten enthält, und X, A und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach folgender Reaktionsgleichung herstellen:

OH OAR.

NHR-HBr

+ X-AR

NHR

(VIII)

(le)

COPY

Das Ausgangsprodukt VIII lässt sich leicht nach dem vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib angegebenen Verfahren herstellen. Die zu Endprodukten der allgemeinen Formel Ie führende Umsetzung entspricht fast völlig der vorstehend beschriebenen Umsetzung zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI, insbesondere was die Verwendung von CF-COOH betrifft. Die Ausbeuten dieser Umsetzung sind sehr hoch und liegen durchwegs über 95 Prozent.

Die auf diese Weise hergestellten.Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit oharmakologisch verträglichen Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Bromwasserstoffsäure, oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure, Salze.

Diese Salze lassen sich leicht in an sich bekannter Weise herstellen,beispielsweise durch Zugabe von äquimolaren

Mengen oder eines Überschusses einer Säure zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, das aus niederen Alkoholen, Aceton oder dergleichen, besteht.
25

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

5,6-Dirnethoxy-2~(4-p-hydroxyphenyl-2-butyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (IX)

Formel Ia mit R=

. T

- 15 -

28 g (0,135 Mol) des Ausgangsprodukts der Formel II und 300 ml Methanol werden in einen 500 ml fassenden Reakti.on:;-kolben gegeben. Eine aus 11 g (0,0*15 Mol) ^-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminobutan-hydrobromid, 125 ml Methanol und einer ausreichenden Menge einer 5-prozentigen Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol, um den pH-Wert.auf 7 bis 7,2 zu bringen, wird langsam in die Lösung im Reaktionsgefäss tropfenweise eingebracht, wobei ein massiger Stickstoff3trom eingeleitet wird. Während des Zutropfens wird die Temperatur auf 8 C gehalten, und das Gemisch wird gerührt. Nach beendetem Zutropfen werden 11g NäBflLCN langsam in der Kälte zugesetzt, wonach man das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Umgebungstemperatur umsetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit konzentrierter HCl angesäuert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in Äther gewaschen, in Wasser zersetzt, mit 10-prozentiger KOH auf den pH-Wert 10 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Der Rückstand wird eingedampft und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther ausgefällt. Das Produkt wird (unter Entfärbung mit Aktivkohle) au3 wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12,4 g weisses kristallines Produkt (Ausbeute 70,8 Prozent d.Th.) mit einem F. von 255 bis 257°C.

25 ¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO d_g)

(ppm, δ ): 9,3 (s, breit, 2H tauscht aus mit D₃O = ⁺NH₂); 9,1 (s, 1H tauscht mit DpO aus, OH); 7,1-6,6 (m, 6 aromatische H); 3,8 (s, 3H = OCH₃).; 3,7 (s, 3H = "OCH₃); 3,5-1,7. Γβι, ■ 12H (CH und CH₃ von Cyclohexan )_7; 1,4

30 /~d, (J = 5CpS), 3H, CH₃ 7. Elementaranalyse:

C₂₂H₃₀ClNO₃ C H N ,■ ·

ber.: 67, M2 7,72 3,57 gef.: 67,22 7,57 3,71

35 -■■.'■"■

COPY

■ ^:J^;tÜ I "OO 33203.36

1 Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden in entsprechender Weise hergestellt:

5,6-Dimethoxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-5 tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (X)

(Formel Ia mit R =

F. 238 bis 24O⁰C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit. der Struktur überein Elementaranalyse:

C₂₁H₂₈ClNO CH N

ber.: 66,74 7,47 3,71 .gef.: 66,67 7,30 3,79

5,6-Dimethoxy-2-/~3-(3'> 4 ^r-methylendioxyphenyl)-2-propyl~· 20 amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XI)

(Formel Ia mit R =

F. 270 bis 271°C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.

Elementaranalyse:

^C22^H28^C1NO4 ^{C H N}

ber.: 65,09 6,95 3,45

gef.: 64,93 6,86 3,59

5,6-Dimethoxy-2-cyclobutylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydroChlorid (XII)

^J5 (Formel. Ia mit R = /N ).

Güir /

1 F. 204 bis 2O7°C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.

5 , 6 -Dirne thoxy-2-( p-hydroxycyclohexyl) -amino-1 , P., 3 , 4-tctrahydronaphthalin (XIII)

(Formel Ia mit R = / Vqh)

F. 240⁰C (Zers.).
Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.

5 _? 6-Dimethoxy-2-(4-p-methoxyphenyl-2rbutyl)-amino-1,2,3,^· tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XIV)

(Formel Ia mit R = ¹⁵

-OT-OT -CH -<^ A-OCH ); CH3 ^ " ² '

5_>6-Dimethoxy-2-(3-p-niethoxyphenyl-2-propyl)-amino-1, tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XV)

.(Formel Ia mit R =

25 Beispiel 2

5,6-Dihydroxy-2-(3-P-hydroxyphenyl-2 -propyl)-amino-1 ,2, 3 ,-4 tetrahydronaphthalin-h'ydrobromid (XVI)

(Formel Ib mit R =

-CH-CH₀

I ²

^CH3

9,4 g (0,025 Mol) der Verbindung X, die gemäss Beispiel 1 hergestellt worden ist·, und 115 ml 48-prozentige HBr werden in ein 200 ml fassendes Reaktionsgefäss gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren und unter Einleiten eines leichten Stickstoffstroms auf 110°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0⁰C wird das ausgefällte Produkt filtriert,

COPY

getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 8,1 g (82 Prozent d.Th.) eines weiss-grauen Produkts vom F. 246 bis 248°C.

¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO d_ß) (ppm, S ): 9,1 (s, breit, 2 H Austausch mit D₃O = "^NH₃); 7,3-6,5 (m, 6 aromatische H); 3,9 (s, breit, 3H Austausch .mit D₃O = 3 phenolische OH); 3,7-1,7 _/_~m, 10 H(CH und CH₃ von Cyclohexan27; 1,35 _/f~d, (J~ 6 cps), 3H, CH₀JZ. Elementaranalyse:

C₁₉H₂₄BrNO₃ C H N

ber.: 57,87 6,13 3,55 gef.: 57,73 -' 5,97 3,70

Die nachstehenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise aus den entsprechenden in der 5- und 6-Stellung methoxylierten Derivaten herstellen:

5,6-Dihydroxy-2-(4-p-hydroxyphenyl-2-butyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid (XVII)

²⁰ (Formel b mit R =

25 F. 240 bis 242°C. '

^-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO dg), (ppm, cf ): 9,2-8,6 (s, breit, 5H = ⁺NH₂ + 3 phenolische OH, Austausch mit D₂O); 7,1-6,3 (m, 6 aromatische H); 3,7-1,7 £~m, 12H (CH + CH₂ von Cyclohexan)_7; 1,35 £~d, (J ~ 6 cps), 3H,

30 CH₃JZ.

Elementaranalyse:

C₂₀H₂₆BrNO₃	C	,83	6	H	3	N
ber. :	58	,68	6	,42	3	,43
gef. :	• 58"		,29	,54

5 , 6-D.ihydroxy-2-tert.-butylamino-1 ,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid (XVIII) . ■

- 19 (Formel Ib mit R = C(CH.)-).

5,6-Dihydroxy-2-cyclobutylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-

lin-hydrobromid (XIX) 5

(Formel Ib mit R = Cyclobutyl).

5,6-Dihydroxy-2-/~2-p-hydroxyphenyl-1,1-dimethyläther/-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid (XX)

_n (Formel Ib mit R =

Beispiel 3

(a) 5,6-Dipivaloyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

.HBr (XXI)
(Formel VI mit R_gA .= (CH_g)_gC-CO)

11,2 g. (0,0437 MoI) 5,6-Dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid, hergestellt gemäss Beispiel 2, werden in 29 ml CF^COOH suspendiert. Innerhalb von 15 Minuten werden in das Gemisch 18,5 g Pivaloylchlorid eingetropft. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde auf 80°C erwärmt. (HCl-Entwicklung). Das Gemisch wird abgekühlt und eingedampft, bis ein viskoses Öl entsteht. Dieses Öl wird mit Diäthyläther und Petroläther aufgenommen. Das ausgefallene weisse kristalline Produkt wird filtriert und mit Petroläther gewaschen. Man erhält 15,7 g (84 Prozent d.Th.) des gewünschten Produkts vom F. 256 bis 258°C.

¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO d_g) (ppm, δ ): 8,4 (s, breit, 3H, Austausch mit D₂O = ⁺NH_g); 7,0 i~s, (unaufge-' löst), 2 aromatische HT"; 2,5-1,8 _/~m, 7H (CH und CH₂ von Cyclohexan)_7; 1,35 (s, 9H, -CO-C(CH₃)₃); 1,30 (s, 9H, CO-C(CH₃)_g).

35 Elementaranalyse:

C₂₀H₃₀BrNO₄ . . ■ c ■ H N

ber_v: ■ 56,7 7,06 3,27

gef.: 55,92 6,94 3,40

COPY

3^20336

5,6-Diisobutyroyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydroriaphthalinhydrobromid (XXII)

(Formel VI mit R₃A = (CH ^CH-CO)

F. 168 bis 17O⁰C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein. Die Verbindung wird auf entsprechende Weise hergestellt.
Elementaranalyse:

^C1	3H₂₆BrNO₁,	54	C	6	H	3	N
	ber.:	53	,00	6	,55	3	,50
	gef.:	,87	,41	,66

(b) 5,6-Dipivaloyloxy-2-(3-p-methoxyphenyl -2-propyl)- amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XXIII)

(Formel Ic mit

(oO-C-CO, E₁ » CH,, η β 1 ph «=

O «J I «5-

und

8,3 g (0,05 Mol) p-Methoxybenzylmethylketon werden, in 100 ml Methanol gelöst und in ein 250 ml fassendes Reaktionsgefäss gegeben. Eine Lösung von 7,7 g (0,02 Mol) 5,6-Dipivaloyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydro- bromid (Beispiel 3a) in 54 ml Methanol (+ 5 Prozent methanolische KOH, ausreichend,um den pH-Wert auf 7 bis 7,5 zu bringen) wird bei 4 bis 8 C in die· Lösung eingetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, wonach,langsam bei Temperaturen von 5 bis 9°C LiBHoCN eingeführt wird. Man lässt das Gemisch 20 Minuten bei Umgebungstemperatur umsetzen, säuert sodann mit konzentrierter HCl an und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird zunächst in Diäthyläther gewaschen, dann in Wasser gelöst, mit 10-prozentiger KOH auf einen pH-Wert von 9 bis 9.,5 gebracht und mit CHCl-, extrahiert. Die Chloro-. formphase wird in Wasser gewaschen, über Na₂SO₁. getrocknet und vollständig eingedampft. Das verbleibende Öl wird'mit

COPY ORIGINAL INSPECTED

H	77	N
7,	63	2,63 .
7,	2,74

ätherischer HCl ausgefällt. Der Niederschlag wird filtriert, in Diäthyläther gewaschen und aus wasserfreiem Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 6,5 g (61 Prozent d. Th.) eines weissen kristallinen Produkts vom F. 224 bis 226°C.

¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO dg) (ppm δ ): 7,3-6,8 (m_r 6 aromatische H); 4,5 (s, 2H, Austausch mit DpO = NHp); 3,7 (s, 3H, -0-CH); 3,5-1,9 _/~~m, 10 H(CH + CH₂ von Cyclohexan)JZ; 1,4 Γά, (J c7 cps), 3H₁ -CH₃JZ; 1,3 (s, 9H, CO-C(CH₃)J; 1,25 (s, 9H, CO-C(CH3)3)-Elementaranalyse:
C₃₀H₄₂ClNO₅ C

ber.: 67,71 gef.: 67,55 15

Auf entsprechende Weise können die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:

5,6-Diisobutyroyl-2-(3-p-methoxyphenyl-2-propyl)-aminο-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XXIV)

(Formel Ic mit R-,A = (CH₃J₂CH-CO₁ R₁

²⁵ F. 245 bis 247°C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur

überein.

Elementaranalyse:

C₂₈H₃₈ClNO₅ C HN

ber.: 66,72 7,60 2,78

gef.: 66,50 7,46 2,92

5,6-Dipivaloyloxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-. 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochiorid (XXV)

(Formel Ic mit R-,Α =

(CH ) C-CO, R = CH-, η β-1 und Ph =

JJ Ij

J

- 22 -

1 5 , 6-Di-p-toluol-sulfonyloxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl )-amino-1,2,3,U-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XXVI)

(Formel Ic mit R~A = p-Toluolsulfonyl, R₁ a CH₃, η = 1 und Ph =

5,6-Di-p-toloyloxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino 10 1.2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XXVII)

(Formel Ic mit R-A = p-Methylbenzoyl,

CH₃. η

5, 6-Dibenzoyloxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)'-amino-1,2,3,^-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XVIII)

(Formel Ic mit R-.A = Benzoyl,

R. = CH, _f η = Λ Ph = -ά >-OH)j 1 3 und >\ Λ?

Beispiel 4

5, 6-Dihydroxy-^-^-p-methoxyphenyl-^-propyl)-amino-1,2,3,4-

tetrahydronaphthaiin-hydrochiorid (XXIX)

(Formel Id.mit R. = CH-, η = 1,

3 g (0,056 Mol) 5,6~Dipivaloyloxy-2-(3-p-methoxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin-hydrochlbrid, 35 ' anschliessend 100 ml Methanol und sehliesslich (unter Rühren) 50 ml 35-prozentige wässrige HCl werden in ein 500 ml fassendes Reaktionsgefäss gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 60 C umgesetzt und sodann auf ein ver-

1 -

- 23 -

ringertes Volumen eingedampft. Anschliessend wird das Eintragen von Methanol und Salzsäure wiederholt. Ein 2- oder 3-maliges Wiederholen dieses Vorgangs führt zur vollständigen Umsetzung des Produkts (chromatographische überprüfung). Das Produkt wird nach Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,5 g (73 Prozent d.Th.) eines cremefarben-weissen kristallinen Pulvers vom F. 232 bis 234°C.

¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO dg) (ppm, cf ) : 9,0 (s, breit, 2H, Austausch mit D₃O: ⁺NH₂); 7,3-6,4 (m, 6 aromatische H); 4,1 (s, 2H, Austausch mit D₃O: OH phenolisch); 3,75 (s, 3H, -0-CH₃); 3,6-1,9 Jm, 10 H(CH +CH₂ von Cyclohexan^T; 1,3 Γά, J Oi 4.eps), 3H, CH₃_7.
Elementaranalyse:
C₂₀H₂₆ClNO₃ C H N

ber.i 66,01 7,20 3,85

gef.: 65,87 7,12 3,82

5,6-Dihydroxy-2-/~3 ^T,4'-methylendioxyphenyl)-2-propyl/~ amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (XXX)

(Formel Id mit

R₁ = CH,, η = 1

' ^ό und

■ .

Diese Verbindung kann in entsprechender Weise hergestellt werden.

Beispiel 5 "

5,6-Dipivaloyloxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphtha lin-hydrobromid (XXXI)

(Formel Ie mit Z=Z.= (CH₃J₃C-CO und R = CH₃)-3 g (0,011 Mol) 5,6-Dihydroxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrn- _ ' hydronaphthälin-hydrochlorid, hergestellt gemäss Beispiel 2, werden in einen 50 ml fassenden Kolben gegeben und in 7,5 ml CF₃COOH suspendiert. Sodann werden 4,5 g Pivaloyl-

COPY

* m μ

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Chlorid unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung des Zu- ,. . '. tropfens wird das Gemisch 1 Stunde auf 80°C erwärmt. So- ' dann lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, dampft bis j zur Trockne ein und nimmt in Diäthyläther auf. Durch Ausfällung in der Kälte erhält man ein weisses kristallines '· Produkt. Dieses Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält' 4,7 g (98 Prozent d.Th.) eines weissen kristallinen Pulvers vom F. 220 bis 222⁰C. ¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO dg) (ppm, <f ): 8,7 (s, 2H, Austausch mit D₃O, ⁺NH₂); 6,8-6,2 (m, 2 aromatische H); 3,4 (s, 3H, S-CH₃); 3,2-1,9 (m, 7H, Cyclohexanwasserstoff- ·

atome); 1,35 /~~s, 9H, -CO-C(CH-), 7. 1,30 (s, 9H, _— j j ,

-co-c (CH₃ )₃_/..	57	C	7	H	N
Elementaranalyse:	56	,00	7	,29	3,17
C₂₁H₃₂BrNO₄		,82		,16	3,25
ber. :
gef .■:

Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise hergestellt werden:

5,6-Diisobutyroyloxy-2-methylamino-1, 2 _? 3 ,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid (XXXII)

Formel Ie mit Z = Z₁ = (CH₃J₂CH-CO) und R = CH₃). ²⁵ F. 176 bis 178°C.

NMR- und Elementaranalysen stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

5,6-Diisobutyroyloxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid (XXXIII)

(Formel Ie mit Z= Z₁ = (CH )₂CH-C0 und R = Isopropyl). F. 214 bis 216°C. ·'■

NMR- und Elementaranalysen stimmen mit der angenommenen Struktur überein. - .

5, o-Dlpivaloyloxy^-isopropylamino-i , 2, 3 , 4-tetrahydro,-naphthalin-hydrobromid (XXXIV) '

(Formel Ie mit Z = Z₁ = (CH_) C-CO und R = Isopropyl). F. 230 bis 234°C.

NMR- und Elementaranalysen stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze zeigen bei Laborversuchen an Versuchstieren interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Toxizitätsuntersuchungen mit einmaliger Verabreichung der zu untersuchenden Verbindüngen werden an männlichen Ratten vom Stamm CrI:CD~1 (ICR)BR durchgeführt. Die Verbindungen IX, X und XVII erweisen sich bei intravenöser Verabreichung in Dosen von 3 bis 20 mg/kg (bis zur Löslichkeitsgrenze) als nicht-toxisch.. In Tabelle I sind die entsprechenden Ergebnisse für die Verbindung

15 XVI aufgeführt.

Tabelle I

Verbindung Verabreichungsweg ^LD50

(mg/kg)

XVI i.v. 54

(58-50) p.o. 1020

(1106-941)

Die Reizwirkung, die einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ß-2-adrenergische Rezeptoren ausüben, wird als bronchienerweiternde Aktivität bei Bronchospasmen, die beim betäubten Meerschweinchen mit Acetylcholin und Histamin hervorgerufen werden, untersucht.

Die Untersuchungen werden an weissen männlichen Meerschweinchen (Stamm Dunkin-Hartley) gemäss den Angaben von Konzett und Rossler, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., Bd. (1940), S. 71, durchgeführt. Als Kontrollverbindungen werden Arzneistoffe mit anerkannt starker bronchienerweiternder Wirkung verwendet. Die Verbindungen werden

. , intravenös verabreicht. . . COPY

- 26 ' ■

Die Verbindung XVI erweist sich bei. diesen Untersuchungen als besonders aktiv. Ihre bronchienerweiternde Aktivität ist nur wenig geringer als. die von Isoproterenol und wesentlich grosser als die von Salbutamol, Salmephamol und Clen-

5 buterol.

In Tabelle II ist die prozentuale Hemmung der Bronchospasmen angegeben, und zwar sind die Dosen aufgeführt, die eine 50-prozentige Hemmung der maximalen Reaktion ergeben und die durch Aufstellung von Dosis-Wirkung-Kurven ermittelt worden sind.

	Tabelle II	₀ (nMol/kg) pasmen induziert durch Acetylcholin
Verbindung	^ID5 Bronchos Histamin	90
XVII		3,4
XVI	1,6	ί.,25
Isoproterenol	0,45	13,0
Salbutamol	4,3	15,0
Salmethamol	9,5	26,0
Clenbuterol	25,0

Die Verbindung XVI erweist sich auch nach intratrachealer Verabreichung in Form eines fein verteilten Pulvers als wirksam bei durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen beim Meerschweinchen.

Die Verbindungen X und XXIX weisen auch eine beträchtliche antibronchospastische Wirkung bei intravenöser Verabreichung an Meerschweinchen in Dosen von 3 iiMol/kg auf. Sie bewirken eine Hemmung der durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen von 92,8 bzw. 82,6 Prozent.

35 ·

Die Selektivität dieser Verbindungen in bezug auf ß_?-adrenergische Rezeptoren im Vergleich zu ihrer Wirkung auf

ORIGINAL INSPECTED

ß. -Herzrezeptoron wjrd in vitro durch Frmittlunfi ihrcir chronotropen und inotropen Aktivität auf von pnrfiind i rrhcn Kaninchen gewonnenen Herzpräparaten (männliche weisse Kaninchen vom New Zealand-Stamm) untersucht, wobei in sämtlichen Fällen Isoproterenol als Kontrollverbindung verwendet wird. Dabei zeigt die Verbindung X nur eine verringerte chronotrope Aktivität. Die Verbindungen XVI und XVII weisen nur eine gewisse chronotrope und inotrope Aktivität auf. In sämtlichen Fällen ist die Aktivität geringer als bei Isoproterenol, das wesentliche Veränderungen sämtlicher in Betracht kommender Herzparameter hervorruft. In der Tabelle III sind die Veränderungen, die diese Verbindungen in einer Dosis von 0;3 nMol/kg auf die Pulsfrequenz (ausgedrückt in Schläge/min , als Differenzen zwisehen den erhöhten Werten und den Grundwerten)angegeben,

Tabelle III Verbindung Mittelwerte + Standardfehler

20 XVII 12,0+8,3

XVI 4,0+2,3

Isoproterenol 108,3 + 13,2

_rt_ Von besonderem Interesse ist, dass dabei die Aktivität der Verbindung XVI bestätigt wird. Diese Verbindung ruft eine bronchienerweiternde Wirkung hervor, die nur geringfügig unter der von Isoproterenol liegt, zeigt aber wesentlich geringere Herzwirkungen. Somit zeigt diese Verbindung eine spezifische Aktivität in bezug auf ß„-adrenergische

du <-

Rezeptoren.

Diese Spezifität wird ferner an Trachea- und .Atriumpräparaten des Meerschweinchens untersucht, wobei in sämtliehen Fällen Isoproterenol als Vergleichsverbindung heran-

gezogen wird. Die Verbindung XVI ist 23-mal so selektiv >n e" Isoproterenol. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

COPY

ω
ο

cn

bo ο

cn

Tabelle IV

Mittelwerte von pD_? (innerhalb der Vertrauensbereiche),& (+Standardfehler)und Index der relativen ßp-Seleküivität an Trachea- und Atriumpräparaten~von Meerschweinchen nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen

Verbindung

Isoproterenol

Isolierte Trachea

Isoliertes Atrium

Index der relativen ß-Selektivität

ßp-Affinität Intrinsic- ß.-Affinität Intrinsic- ^d pD_o (T) ß_o-Aktivität pD„ (A) S₁-Aktivität (Affinität)

8,40 (8,31-8,49)

1,00

9,09 1,00 (9,02-9,16)

1,00

7,76 (7,67-7,86

0,99 + 0,006 7,02 0,54 + 0,06 23,0 (6,96-7,22)

33209

Bei den Untersuchungen bezüglich der Hemmung der durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen gemäss den Verfahren von Konzett und Rossler werden mit weiteren Verbindungen der Formel I ebenfalls interessante Ergebnisse erhalten„Wenngleich auch die Wirkung selbst weniger intensiv ist, haben diese Verbindungen den Vorteil, dass sie gegenüber der Vergleichsverbindung (Isoproterenol) eine wesentlich längere antipronchospastische Aktivität entfalten (vgl. Tabelle V).
10

ORIGINAL INSPECTED

er·

ω ο

to O

Tabelle V

Prozentuale Hemmung der durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen zu verschiedenen Zeitpunkten nach intravenöser Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen: Mittelwerte + Standardfehler.

Verbindung

Dosierung

Minuten nach der Verabreichung

11

21

26

36

41

XXXI
(i/uMol /kg)

XXXII
(0,3/uml /kg)

XXXIII
(1 /iMol/kg)

Isoproterenol
(0,03/aMol /kg)

14,3 + 3,0

73,6 + 7,1

63,4 + 11,0

92,4 + 2,0

51,7 + 4,1

59,8 + 5,8

31,3 + 2,0

22,1 + 11,1

53,5 + 3,6

46,3 + 5,6

18,7 + 6,1

5,8 + 5,8

46,3 + 2,2

29,9 + 4,1

13,9 + 7,0

2,4 + 2,4

43,6 + 1,8

23,6 + 4,6

10,9 + 5,6

40,3 + 3,3

18,8 + 4,6

9,2

+ 4,8

36,8
+ 2,2

12,9
+ 4,0

4,7
+ 4,0

33,0
+ 3,0

11,2

+ 3,8

3,1
+ 3,1

30,4
+ 3,6

9,8
+ 3,4

1,1
+ 1,1

U)
O

CO hO CD CD CO CD

Ferner werden mit den erfindungsgemässen Verbindungen bei weiteren Untersuchungen bezüglich anderer Aktivitäten bemerkenswerte Ergebnisse erzielt. Bei der Untersuchung der diuretischen Aktivität zeigt die Verbindung XXXII bei intraperitonealer Verabreichung an die Ratte etwa 1 Stunde nach der Medikation einen etwa 10-fachen Anstieg der Urintnenge (gemessen in ml). Bei der Bestimmung der renalen gefässerweiternden Wirkung an isolierten Nierenarterien des Kaninchens bewirkt die Verbindung XXI eine ausgeprägte dosisabhängige Erweiterung, die dem 50- bzw. 5-fachen der Wirkung von Dopamin bzw. Isoproterenol, die als Vergleichsverbindungen verwendet werden, entspricht.

Gegenstand der Erfindung sind ferner sämtliche gewerbliche Anwendungszwecke für die Verbindungen der allgemeinen Formel I und für deren Salze mit Säuren, insbesondere mit pharmakologisch verträglichen Säuren . Dabei kommen insbesondere folgende Wirkungen in Betracht: Bronchienerweiternde· und uterusentspannende Wirkung im Fall einer spezifischen agonistischen Wirkung zu ß„-adrenergischen Rezeptoren, eine vasokonstriktorische Wirkung bei Hypotonie, Schock, Blutungen aus kleinen oberflächlichen Gefässen, Kongestion von Schleimhäuten (allergische Formen von Rhinitis, Sinusitis und dergleichen), Verabreichung bei vorherrschender of-Aktivität oder als Koadjuvantien bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit im Fall einer dopaminergen zentralen Wirkung.

Ein wesentlicher Erfindungsgegenstand sind daher Arzneimittel, die vorbestimmte Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel I oder an deren Salzen enthalten. Die Verbindungen der Erfindung können oral, rektal, subkutan, durch Inhalation oder topisch je nach vorgesehenem Anwen-• dungszweck in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten, dosierten Sprühmitteln, Salben, Pomaden und Cremes verabreicht werden. Alle diese.Präparate enthalten neben dem Wirkstoff übliche Lösungsmittel, Träger·

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:'y.:-: -.: ?320936

- 32 1 Stoffe, Hilfsstoffe und dergleichen.

Beispielsweise können Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem antibronchospastischen Wirkstoff in Form von Kapseln oder Tabletten bereitgestellt werden, die als Wirkstoff die Verbindung .XVI in einer Dosiseinheit von 0,5 bis 5 mg und vorzugsweise von 2 bis 2,5 mg enthalten.

Arzneimittel mit einem antibronchospastischen Wirkstoff für Inhalationszwecke können in Form von dosierten Aerosolen bereitgestellt werden, die die Verbindung der Formel XVI in Einheitskonzentrationen von 0,1 bis 1,5 mg und vorzugsweise von 0,5 bis 1 mg enthalten.

35 . ■-..-■■■■

ORIGINAL INSPECTED

COPY

Claims

VOSSIUS VOSSIUS TAUCHNBR · ¹H E"U N E M A N'N RAUH

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 8Θ · PHONH: (OB9) 47.4O /B CABLE! BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D

NACHGEREICHT

u.Z.: S 463 ⁹- ^{Juni 1983}

Case: GKR/CW/2300 P 46/94 CHIESI FARMACEUTICI s.p.A.
Via Palermo 30, Parma, Italien

"1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Patentansprüche

20U\ "1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinderivate der allgemeinen Formel I

(D

WA LJiH-R

in der R ein Wa3serstoffatom,; einen C.-C^-Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit U bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest der Formel

Ti

COPY ORIGINAL INSPECTED

in der R₁ und R_, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen C. -C^-Alkylrest darstellen, bedeutet,
η den Wert 1 oder 2 hat,

Ph einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenatome, Hydroxy- oder Methoxygruppen oder durch eine Methylendioxygruppe substituiert ist,
Z und Z., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C^C^-Alkylreste, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder -AR^-Reste bedeuten, wobei A eine -CO- oder -SOp-Gruppp und R-, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylrest

15 substituierten Phenylrest darstellen, bedeuten,

sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.·

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclobutyl-, 3-p-Hydroxyphenyl-2-propyl-, 3-p-Methoxyphenyl-2-propyl-, 3-(3',^'-MethylendioxyphenyD-2-propyl-, 2-p-Hydroxyphenyl-1,1-dimethyläthyl-, H-p-Hydroxyphenyl-2-butyl-, 4-ρ-Methoxyphenyl-2-butyl- oder 4-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-2-butylgruppe bedeutet und Z und Z.., die gleich oder verschieden sind, H-Atome, Methyl-, Pivaloyl-, Isobutyroyl-, Benzoyl-, p-Toluyl- oder p-Toluolsulfonylgruppen bedeuten.

³^ 3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-(U-p-hydroxyphenyl-2-butyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-

(3-p-hydrox; naphthalin.

(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydro-

5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-/~3-(3 ' ,4 '-methylendioxyphenyl)-2-propylT-amino-i ,2, 3 , ^]ttetrahydronaphthalin.

6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-cyclobutylamino-1,2,3 ι 4-tetrahydronaphthalin.

7- Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-(p-hydroxycyclohexyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

8. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-(4-p-methoxyphenyl-2-butyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
15

9- Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dimethoxy-2-(3-p-methoxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

10. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dihydroxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

11. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dihydroxy-2-tert.-butylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

12. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dihydroxy-2-cyclobutylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

^ 13· Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dihydroxy-2- ]_ 2-p-hydroxyphenyl-1, 1 -dimethyläthy.1/-amino-1 ,2 , 3, ¹I-tetrahydronaphthalin.

. 14. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dipivaloyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

COPY

15. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Diisobutyroyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

16. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dipivaloyloxy-2-(3-p-methoxyphenyl-2-propyl)-amino-1 ,·2, 3 , 4-tetrahydronaphthalin.

17- Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dipivaloyloxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

18. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Di-p-toluolsulfonylox.y-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-

tetrahydronaphthalin. 15

19- Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Diisobutyroyl-2-(3 -p-methoxy phenyl -2-propyl) -amino-1,2,3 , 4-tetrahydr.o-

naphthalin.

20. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Di-p-tolu yloxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

21. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dibenzoyloxy-2-(3-p-hydroxyphehyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetra-

hydronaphthalin.

22. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dihydroxy-2-

(3-p-methoxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

23- Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dihydroxy-2- _/~~3-(3 ' , 4 ' -methylendioxyphenyl) -2-propyl7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

24. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dipivaloyloxy-2-methylaminp-1 , 2·, 3 , 4-tetrahydronaphthalin. .. ■

25. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,b-DÜ3obutyroyloxy-2-methylamino-1,2,3,²J -tetrahydronaphthalin. >

26. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Diisobutyroyloxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

27. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5,6-Dipivaloyloxy-.2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

28. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie in razemischer, diastereoisomerer oder optisch aktiver Form vorliegen.

29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib

(la): 2= Z_{1 β CH} (Ib): 2=2 -η

^<>^\^-~m-R ι - ^H

in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 und 2 hat, wobei jedoch Ph keine Methoxy- oder Methylendioxy substituenten enthält, wenn Z=Z. = H, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) die Verbindung der Formel II

mit einem primären'Amin der Formel H_N-R (III), in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, unter gleichzeitiger Reduktion umsetzt und anschliessend die erhaltene Verbindung- der allgemeinen Formel Ia isoliert und

·; 3220936

(b) gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia zur Abspaltung der Alkoxyreste unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umsetzt.

5 30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III- bei Temperaturen von 0 bis 30 C durchführt, die Reduktion unter Verwendung eines Alkalicyanoborhydrids durchführt und die anschliessende Abspaltung des Alkoxyrests durchführt, indem man 2 oder 3 Stunden mit 48-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen von 110 bis 130⁰C in einem Stickstoff strom behandelt.

31· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic und Id

(ic) (Id)

1-R

in der (Ic) Z und Z. die in Anspruch 1 angegebene Be deutung mit Ausnahme von Wasserstoffatomen und Alkyl resten haben, oder (Id) Z = Z₁ = H, wobei für R =

(CH₂V

nur Rp ein Wasaerstoffatom bedeutet und R₁, η und Ph die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) die phenolischen Hydroxylgruppen von 5;6-Dihydroxy-2-amino-1 , 2, 3 , ²l-tetrahydronaphthalin mit Acylchloriden der allgemeinen Formel · R-. A-Cl, in der R ■ und A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, acyliert, -'-■ -

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(b) die erhaltenen Zwischenprodukte unter Bedingungen der reduzierenden Aminierung mit Ketonen der allgemeinen Formel R₁-CO-(CHp) -Ph, in der η und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R. kein Wasserstoffatom

5 bedeutet, umsetzt und

(c) die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel Ic

gegebenenfalls der sauren Hydrolyse zur Umwandlung in

die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel Id unterwirft.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei Temperaturen von 30 bis 8O⁰C, die reduzierende Aminierung unter Verwendung von Alkalicyanoborhydrid und die anschliessende saure Hydrolyse mit Salzsäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei Temperaturen von 10 bis 70⁰C durchführt.

33- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ie

(Ie) · i Il I _NHR

in der Z = Z.= AR-, (wobei R_ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat) und R die gleiche Bedeutung wie in

Anspruch 1 hat, aber kein Wasserstoffatom bedeutet und· keine Pheriolgruppen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

20936

-δι in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit

Acylchloriden der allgemeinen Formel R-A-Cl umsetzt und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel Ie isoliert.
5

34. Verfahren gemäss Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei Temperaturen von 30 bis 80 C durchführt.

35. Arzneimittel mit bronchienerweiternder, uterusersc.hlaffender, vasokonstriktiver oder Antiparkinson-Aktivität, gekennzeichnet durch eiren Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 28 als· Wirkstoff.

36- Arzneimittel nach Anspruch 35-für die orale, rektale, subkutane, inhalatorische oder topische Verabreichung in Form von Kapseln, gegebenenfalls überzogenen P.illen, Suppositorien, Ampullen, kontrollierten Sprühmitteln, Inhalationslösungen, Cremes oder Gelen.

25 30 35

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