DE2229226B2

DE2229226B2 - Verfahren zur Herstellung von d-3,4-(l'3'-Dibenzyl-2'-oxoimidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetra-hydrofuran

Info

Publication number: DE2229226B2
Application number: DE19722229226
Authority: DE
Inventors: Mitsuru Kobe Hyogo Matsubara; Jiro Toyonaka Ohnogi; Masataka Toyonaka Osaka Shibasaki; Keijiro Takatsuki Shibata
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1972-06-15
Filing date: 1972-06-15
Publication date: 1980-03-13
Also published as: DE2229226C3; DE2229226A1

Description

d,l-Biotin kann aus Fumarsäure nach einem Zehnstufenverfahren hergestellt werden (US-PS 24 89 232). d-Biotin kann durch optische Spaltung des entstandenen : > d,l-Biotins erzeugt werden (J.A.C.S., 67 [1945], S. 2100-2102).

Eine Methode zur Racemisierung des als Nebenprodukt erzeugten 1-Biothins ist nicht bekannt. Daher ist das beschriebene Verfahren mit dem Nachteil behaftet, «ι dal) die Hälfte des Produktes, und zwar das I-Biotin, wertlos ist, so daß die Kosten für die Herstellung von I-Biotin unvermeidlich in die Kosten der Herstellung von d-Biotin eingehen.

Ferner isl ein Verfahren zur Herstellung von d-Biotin r> bekannt, bei welchem d,l-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxoimidazolido)-5-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran, das im folgenden als »d,l-Hydroxylacton« bezeichnet wird, wobei diese Verbindung dem Ringschlußderivat eines Zwischenproduktes Tür die in der US-PS 24 89 232 -tu beschriebene d,l-Biotinsynthese entspricht, in seinen Pseudoester mit Menthol oder Borneol überführt wird, dieser Pseudoester in die d- und l-lsomeren optisch gespalten wird, das d-lsomere unter Bildung von d,3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-5-hydroxy-2- 4"> oxo-tetrahydrofuran, das nachfolgend als »d-Hydroxylacton« bezeichnet wird, hydrolisiert wird und das d-Hydroxylacton entsprechend den in den US-PS 24 89 234 und 24 89 232 beschriebenen Methoden unter

CH, N N ClI,

HO O O

Daher kann das diastereoisomere Salz nicht nur als Salz des Hydroxylactons, sondern auch als Salz von Formylcarbonsäure angesprochen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von d-3,4-U'._5'-Dibenzyl-2'-oxo'-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man d,l-3,4-(r,3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-tetrahydroiuran oder d,l-1,3-Dibenzylcis-4-carboxy-5-formylimidazolidon-2 mit Cinchonidin oder Chinin in wäßrigem Aceton oder Methyläthylke-Bildung von d-Biotin behandelt wird (Helvetica Chimica Acta, 53 [1970], Seiten 991 -999).

Es ist ferner ein Verfahren bekannt, bei dessen Durchführung ein Halbester von d,l-l,3-Dibenzyl-imidazolidon-(2)-cis-4,5-dicarbonsäure, die sich von dem entsprechenden Säureanhydrid ableitet, das als Zwischenprodukt für die Synthese von d,l-Biotin in der US-PS 24 89 232 beschrieben wird, optisch gespalten wird (BE-PS 7 59 512) und das entstandene Salz des d-Carbonsäurehalbesters zu d-Biotin umgewandelt wird (BE-PS 7 59 512 und 7 59 513).

Diese Verfahren sind jedoch noch mit Nachteilen behaftet. Beispielsweise erfordert das erstgenannte Verfahren zusätzliche Stufen zur Umwandlung des d,l-Hydroxylactons in seinen Pseudoester vor der optischen Spaltung und zur Gewinnung von d-Hydroxylacton aus dem entstandenen d-Isomeren des Pseudoesters nach der optischen Spaltung. Darüber hinaus ist die Spaltungsausbeute unzureichend. Bei .dem zuletzt genannten Verfahrn ist die Abtrennung des Salzes des d-Carbonsäurehalbesters mühsam. Außerdem ist auch in diesem Fall die Spaltenausbeute nicht ausreichend.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von d-Hydroxylacton als Vorstufe von d-Biotin zu entwickeln, das diese Nachteile nicht besitzt.

Es wurde gefunden, daß bei der Salzbildung von d,l-Hydroxylacton mit Cinchonidin oder Chinin in wäßrigem Aceton oder Methylethylketon das gewünschte Enantiomer, nämlich d-Hydroxylacton, enthaltende diastereomere Salze als kristalliner Niederschlag ausfällt, während 1-Hydroxylacton gelöst bleibt.

Versuche zur Aufspaltung von d,l-Hydroxylacton mit anderen optisch aktiven Basen, wie Cinchonin, Chinidin, Brucin oder Ephedrin, in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanoi, wäßrigem Methanol, wäßrigem Äthanol, wäßrigem Isopropanol, wäßrigem Azeton, Äthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, einer Mischung aus Methanol und Isopropyläther, einer Mischung aus Azeton und Isopropyläther, Wasser, Chloroform, Azeton, Äthylacetat, Methylzellosolve, Petroläther oder Tetrachlorkohlenstoff, schlugen dagegen fehl.

In Lösung liegt 3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-tetrahydrofuran (»Hydroxylacton«) neben l.S-Dibenzyl-cis^-carboxy-S-formylimidazo!idon-2 (nachfolgend als »Formylcarbonsäure« bezeichnet) vor, wie aus der folgenden Reaktionsgleichung hervorgeht:

CH, N N CH, <

I "

hoc coon

ton umsetzt, das als Niederschlag erhaltene diastereoiw) somere Salz von d-3,4-(r,3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-telrahydrofuran oder el-1,3- Dibenzyl-cis-4-carboxy-5-formylimidazolidon-2 mit Cinchonidin oder Chinin aus der Reaktionsmischung abtrennt und daraus das gewünschte Produkt in an sich tv> bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure freisetzt und gewinnt.

Das diastereoisomere Salz wird als Gemisch der d- und I-Hydroxylacton enthaltenden Salze erhalten, wenn

die Reaktion in Gegenwart von mehr als der halben molaren Menge an Cinchonidin oder Chinin, pro Mol an d.l-Hydroxy lacton, durchgeführt wird.

Wird andererseits die Reaktion in Anwesenheit von Cinchonidin oder Chinin in einer Menge von weniger als einem halben MoI, pro Mol an d,l-Hydroxy lacton, durchgeführt, dann wird lediglich das d-Hydroxylactonsalz gebildet, während I-Hydroxy lacton ein solches Salz nicht bildet und in der freien Form zurückbleibt.

In beiden Fällen ist das d-Hydroxylacton-Salz in einem ausreichenden Ausmaß weniger löslich als das 1-Hydroxylacton-Salz oder 1-Hydroxylacton, so daß das d-Hydroxylacton-Salz in einfacher Weise in guter Ausbeute aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden kann.

Das auf diese Weise gewonnene diastereoisomere Salz von d-Hydroxylacton mit Cinchonidin oder Chinin ist als Ausgangsmaterial für die Synthese von d-Biotin geeignet. Beispielsweise kann das d-isomere Salz in einfacher Weise in freies d-Hydroxylacton durch Behandlung des Salzes mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, umgewandelt werden.

Das d-Hydroxylacton kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion unter Einsatz eines herkömmlichen, organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äthylacetat, isoliert werden.

Cinchonidin oder Chinin können aus dem Reaktionsgemiseh in der Weise gewonnen werden, daß dieses Gemisch alkalisch gemacht wird, worauf die entstandenen Kristalle gesammelt werden.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden zahlreiche Vorteile erzielt. So läßt sich d-Hydroxylacton, aus welchem d-Biotin ohne Gefahr einer Racemisierung oder Epimerisierung hergestellt werden kann, leicht in hoher Reinheit herstellen.

Da ferner das unerwünschte I-Hydroxylacton, das durch Aufspaltung erhalten wird, racemisiert werden kann, kann es erneut als Ausgangsmaterial für die zu spaltende Substanz eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch weniger aufwendig als die gemäß »Helvetica Chimica Acta«, 53, 991 -999 (1970), oder BE-PS 7 59 512 durchzuführende Pseudoveresterung oder Halbveresterung, die eine höhere Temperatur während einer längeren Zeitspanne erfordert.

Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

436 g d,l-3,4-(r,3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran werden in 1933 ml Aceton aufgelöst. 195 g Cinchonidin und 644 ml Wasser werden zu dieser Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt Nach Abkühlen wird der kristalline Niederschlag durch Filtration abgetrennt. 361 g des Salzes von d-3,4-(l',3'-Dibenzyl-

2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran und Cinchonidin werden eriialten;

F=138-142,5°C

[«]■,;' = - 55,8 (C = 5, in Methanol)

Das Produkt wird in 800 ml 6,25%iger Salzsäure aufgelöst. Die erhaltne Lösung wird mit 900 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels einged&mpft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von 300 ml Aceton, 150 ml Äther und 350 ml Petroläther umkristallisiert. Es werden 180 g d-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran in einer Gesamtaus- > beute von 84% erhalten;
F=129-130°C
O] vi' = +19,9 (C= 1, in Methanol)

Andererseits wurde die durch Filtration des Salzes κι von d-3,4-(l'3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrafuran und Cinchonidin erhaltene Mutterlösung zur Entfernung von Aceton eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 250 ml 10%iger Salzsäure aufgelöst und dann mit 1500 ml Äthylacetat ij extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther behandelt. Die entstandenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Aceton, Äther .'« und Petroläther umkristallisiert. Es wurden 80 g l-3,4-( 1 ',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran in einer Gesamtausbeute von 36,7% erhalten;

F= 129-130⁰C

[«]·::■ =-19,9(C=I,in Methanol)

Beispiel 2

3,38 g d,l-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-ii) oxo-5-hydroxytetrahydrofuran und 3,24 g Chinin wurden in 20 ml Methyläthylketon aufgelöst. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,23 g des Salzes von d-3,4-(1',3'-Di-Ji benzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran und Chinin erhalten;

F = 94-97°C

[α],; =-86,4(C=I, in Methanol)

Das Produkt wird in 6 ml 1 N-Salzsäure aufgelöst. Die entstandene Lösung wird aufeinanderfolgend mit 10 ml, 8 ml und dann 3 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des

ι« Lösungsmittels eingedampft. Es werden 0,88g d-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxyte- trahydrofuran erhalten;

F=I29-I3O°C

[«K = + 19,9(C=I, in Methanol)

Andererseits wurde die durch Filtration des Salzes von d-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran und Chinin erhaltene Mutterflüssigkeit und die durch Waschen der entstandenen

Yi Kristalle erhaltene Lösung miteinander vereinigt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 15 ml 1 N-Salzsäure aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde nacheinander mit 25 ml, 20 ml und dann 10 ml

a» Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt, mit 18 ml 0,3 N-Salzsäure und dann Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Es wurden 2,11 g eines überwiegend aus l-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxo-

b) imidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran bestehenden viskosen Öls erhalten;

[λ],; =-7,6(C=I, in Methanol)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von d-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-oxoimidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydro- furan, dadurch gekennzeichnet, daß man

d,I-3,4-(r,3'-Dibenzyl-2'-oxoimidazoIido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran oder d,l-l 3-Dibenzyl-cis-4-carboxy-5-formylimidazolidon-2 mit Cinchonidin oder Chinin in wäßrigem Aceton oder Methyläthylketon umsetzt, das als Niederschlag erhaltene diastereoisomere Salz von d-3,4-(l',3'-Dibenzyl-2'-

oxiimidazolido)-2-oxo-5-hydroxytetrahydrofuran oder d-1 ,S-Dibenzyl-cis^-carboxy-S-formylimidazolidon-2 mt Cinchonidin oder Chinin aus derReaktionsmischung abtrennt und daraus das gewünschte Produkt in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure freisetzt und gewinnt.