DE1964420B2 - Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4- Dihydroxy phenyl) -alanin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4- Dihydroxy phenyl) -alanin

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin durch überführung eines entsprechenden Racemates mit einer optisch aktiven Base in die diastereomeren Salze, Trennung dieser Salze und überführung des L-Salzes in das L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Racemai das D,L-N-Benzoyl-3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl) - alanin und als optisch aktive Base Dehydroabietylamin verwendet.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als
CH3O
HO
Ausgangsmaterial verwendete d,l - N - Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin kann beispielsweise durch Kondensation von Vanillin und Hippursäure in Gegenwart von Acetanhydrid und anschließende katalytische Hydrierung des entstandenen2-Phenyl-4-(o-acetylvanillyhden)-2-oxazolin- 5-on erhaken werden.
Die vorstehend genannten Reaktionen können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
CH2-COOH
NH- CO
HO-<^ V-CH2- CH- COOH
NH-(IV) Racemat
Dehydroabietylamin
Racemisierung
CH,O
HO-/ V-CH2-CH-COOH
(VIa)
HO
HO
CH,O
HO
CH,-CH-COOH
NH-
L-Form
(VIb) D-Form
CH5-CH-COOH
CH1O
HO-
-CH2-CH-COOH
NH,
NH2
(VI IΠ L-Form
(VII) L-Form
Die in obigem Reaktionsschema anr- arten Verbindungen der Formeln Va, Vb, VIa"und VIb sind neue Substanzen.
Die Kondensation von Vanillin(I) und Hippursäurdll) zur Verbindung der Formel III, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart von Acetanhydrid und wasserfreiem Natriumacetat oder Natriumoxyd durchgeführt werden.
Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel III zur Verbindung der Formel IV kann in alkalischem Medium mittels Wasserstoff und in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Platin oder Palladium, mit oder ohne Trägermaterial, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C, vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 6O0C und einem Druck von etwa 1 bis etwa 50 atü, vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 20 atü, durchgeführt werden.
Die Spaltung des racemischen d,l - N - Benzoyl-3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl) - alanins erfolgt über die diastereomeren Salze dieser Verbindung mit dem als Spaltungsreagenz verwendeten Dehydroabietylamin. Die Spaltung erfolgt zweckmäßig in einem niederen Alkanol oder in einem Gemisch von Wasser und einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von etwa 40'C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Ei»ie bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man pro Mol des zu spaltenden Racemates etwa ein halbes Mol Dehydroabietylamin verwendet. Hierbei wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man etwa 1 Mol des zu abspaltenden Racemates mit etwa einem halben Mol eines Alkalimetallhydroxyds, insbesondere Natriumhydroxyd, oder eines primären, sekundären oder tertiären Amins, insbesondere Ammoniak, Diäthylamin, Piperidin oder Triäthylamin und etwa einem halben Mol Dehydroabietylamin umsetzt. Das Gemisch der zu spaltenden Substanz und des Spaltungsreagenz wird zweckmäßig auf eine Temperatur von etwa 40" C bis etwa Rückflußtemperatur erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist; dann läßt man auf eine Temperatur von etwa 0üC bis etwa Raumtemperatur abkühlen, wobei das Dehydroabietylaminsalz des L-N- Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alanins ausfällt.
Dieses Salz kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base in das L-N- Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alanin der Formel VI a überfuhrt werden.
Die Verbindung der Formel Vl a kann hierauf in einer oder in zwei Stufen in das gewünschte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin überführt werden.
Die direkte, d. h. die einstufige, überführung der Verbindung der Formel VIa in die Verbindung der Formel VIII erfolgt durch Erhitzen, vorzugsweise auf Rückflußtemperatur, mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure oder mit konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 120 bis etwa 200" C unter Druck.
Die zweistufige überführung der Verbindung der Formel VIa in die Verbindung der Formel VIII, erfolgt zweckmäßig unter Erhitzen, vorzugsweise auf Rückflußtemperatur, mit einer etwa 2 bis 4-n-wäßrigen Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure. Hierbei wird nur die Benzoylgruppe abgespaltet, und man erhält L-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenylj-anlanin der Formel VII. Diese Verbindung kann anschließend, nach der für die einstufige überführung angegebenen Methode, in das gewünschte L-3-(3,4-L»ihydroxyphenyl)-alanin überführt werden.
Das bei der Racematspaltung anfallende Salz des D-Antipoden kann in an sich bekannter Weise in das D-N- Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl)-alanin überführt werden und dieses durch Behandlung mit einer starken anorganischen Base, wie beispielsweise einemAlkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder einer organischen Base, beispielsweise einem Tetraalkylammoniumhydroxyd und einem Anhydrid einer niederen aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, oder einem Anhydrid einer aromatischen Carbonsäure, wie beispielsweise Benzoesäureanhydrid, racemisiert und das Racemat gegebenenfalls in den Prozeß zurückgeführt werden.
L - 3 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - alanin, welches ein bekanntes Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt, kennte mit den bisher zur Verfugung stehenden Methoden nicht in ausreichenden Mengen oder mit ausreichender Reinheit erhalten werden. Ein bekanntes Verfahren ist z. B. in der Literaturstelle HeIv. Chim. AUa Bl. 35, 1931, S. 1776 bis 1780. beschrieben und besteht in der Verwendung von d,l-N-Benzoyl-3-(4-methoxy-3-hydroxyphenyl)-alanin als Ausgangsmaterial, dessen Spaltung in die optischen Antipoden mittels Cinchonin, Zerlegung des L-Salzes in die Komponenten und anschließender Ätherspaltung und Entacylierung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure. Gegenüber diesem vorbekannten Verfahren liegt nun aber der wesentliche Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nur in der Wahl eines speziellen Spaltungsmittels, nämlich Dehydroabietylamin, welches leichter zugänglich ist als Cinchonin, sondern insbesondere auch in der Wahl eines ganz speziellen und, iin Gegensatz zu demjenigen gemäß dem vorbekannten Verfahren, erheblich leichter zugänglichen Ausgangsmaterials.
Hinsichtlich der aus »The Biochem. J.«, Bd. 25, 1931, S. 1028 bis 1031, und DL-PS 31 020 bekannten Verfahren ist daraufhinzuweisen, daß diese im wesentlichen dem vorgehend erwähnten Verfahren gleichen, insofern jedoch noch komplizierter und somit unwirtschaftlicher sind als jenes, als einerseits der zur Herstellung des Ausgangsmaterials verwendete Protocatechualdehyd erst noch aus Vanillin hergestellt werden muß und andererseits zunächst racemiscHes DOPA, hergestellt wird, welches dann vor der Spaltung noch verestert und nachher wieder verseift werden muß.
Die DT-AS 1171931 betrifft die Spaltung von racemischen Phenylalaninen, die mit dem im vorliegenden Anspruch 1 angegebenen Racemat zwar verwandt bzw. diesem ähnlich sind, sich jedoch insbesondere durch die Anwesenheit einer Alkylgruppe in α-Stellung zur Carboxylgruppe von letzterem unterscheiden. Diese Phenylalanine können mit den im 4. Absatz von Spalte 8 der DT-AS angegebenen Spaltungsmitteln gespalten werden. Hieraus kann jedoch das erfindungsgemäße Verfahren in keiner Weise abgeleitet werden. Es ist eine jedem Fachmann bekannte Tatsache, daß gerade die Spaltung von Racematen in die optischen Antipoden eine äußerst komplexe Angelegenheit darstellt und auch bei ge-
nauer Kenntnis der Materie keineswegs vorhergesagt werden kann, ob die Spaltung überhaupt und mn welchem Spaltungsmittel gelingen wird.
Beispiel 1
31,5 g u,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin und 28,5 g Dehydroabietylamin werden in etwa 80 ml absolutes Methanol erhitzt. Beim Sieden löst sich alles, und man läßt abkühLn. Nach 22 Stunden bei Zimmertemperatur nutscht man ab und wii jcht portionsweise mit insgesamt 50 ml eiskaltem Methanol, wäscht dann mit Äther nach und trocknet bei 600C im Vakuum. Zum Umkristallisieren wird dieses Salz in 800 bis 1000 ml siedendem Methanol gelöst, heiß abfiltriert, auf etwa 100 ml eingeengt (wobei das L-SaIz auszukristallisieren beginnt), 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, hierauf mit 700 ml Äther versetzt und über Nacht bei 0°C stehengelassen. Am anderen Morgen wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 28,6 g Dehydroabietylaminsalz des L-Antipoden in Form von weißen Kristallen, mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233°C; [«]? = +55,0 (c = 1 in Methanol). Ein zweites Umkristallisieren ändert den Drehwert nicht.
27 g des erhaltenen Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden werden in einem Schütleltrichter mit 800 ml kaltem Methanol und 200 ml 2n-Natronlauge versetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit zwei Portionen von je 600 ml Petroläther ausgezogen. Aus der wäßrigmethanolischen Schicht wird das Methanol abgedampft, der Rückstand unter Eiszusatz mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und zweimal mit je 600 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterschichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung zweimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieser Rückstand wird mit Isopropyläther Übergossen und zum Auskristallisieren bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit etwas Petroläther versetzt und über Nacht bei OC aufbewahrt. Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Petroläther wird diese Substanz zum Umkristallisieren in heißem Essigester gelöst, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt (wobei die Kristallisation beginnt) und nach und nach mit etwas Petroläther versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0' C wird abfiltriert und mit Petroläther nachgewaschen. Man erhält 11,7 g reines L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin mit einem Schmelzpunkt von 154 C und einer Drehung von [«]£* = — 32.7' (c = 1 in Methanol). Weiteres Umkristallisieren verändert den Drehwert nicht.
5 g L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin werden unter Inertgas mit 40 ml farbloser 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 21 2 Stunden in einem Bad von 140 C erhitzt. Der dunkelgefärbte Rückstand wird am Rotationsverdampfer vorsichtig eingedampft, wobei eine mit Kristallen durchgesetzte Masse entsteht. Diese wird mit etwa 80 ml destilliertem Wasser aufgenommen und mit zwei Portionen Äther extrahiert (hierbei wird die gebildete Benzoesäure ausgezogen). Die wäßrige Schicht wird zu einem öl eingedampft, so daß möglichst viel Bromwasserstoff weggeht. Hierauf gibt man etwas destilliertes Wasser zu und dampft nochmals kräftig ein. Diese Operation wird wiederholt. Hierauf nimmt man das dunkelgefärbtc öl mit 20 ml destilliertem Wasser und 10 ml Acetonitril aul, kulih die dunkle klare Lösung gegebenenfalls uui Zimniutemperatur ab und versetzt sie mit 5 ml Prnpylennv.id. Nach etwa 15 Minuten wird das pH geprüft, gegeoenenfalls mit weiterem Propylenoxid auf einen Wert von 5,5 bis 6 eingestellt. Es fallen nahezu farblose Kristalle aus. Es werden nach und nach 100 mi Acetonitril zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei 00C stehengelassen. Nach dem AbfiUrieren und
ίο Waschen (zuerst mit destilliertem Wasser/Acetonitril 1 :5, dann mit Acetonitril, dann mit Äther) werden die Kristalle zum Umkristallisieren in einem Suliierkolben unter Rühren mit destilliertem Wasser, das mit SO2-GaS gesättigt ist, versetzt, worauf man er-
wärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Hierauf wird die Wärmequelle entfernt und ein Inertgasstrcm durch die Lösung geleitet, worauf die Kristallisation beginnt. Man beläßt das Gemisch bei 00C und filtriert am nächsten Morgen ab, wäscht rnil destilliertem
Wasser/Acetonitril 1:1, dann m/l Acetonitril allein und zuletzt mit Äther nach und trocknet Mm erhält 2,2g L-3-(3,4-Dihydroxyphemli-a!anin mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 282 < | ■< I ' -Π.8 . (c = I in In-HCl).
Da«; als Ausgangsmaterial verwendete n.i.-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin kann wie folgt hergestellt werden:
76 g Vanillin, 89,5 g Hippursäure, 75 g wasserfreies Natriumacetat, 150 ml Acetanhydrid und 25 ml Dimethylformamid werden in der angeführten Reihenfolge in einen mit Kühler und Calciumchloridrohr versehenen Kolben eingefüllt. Hierauf wird das Gemisch 15 bis 30 Minuten lang bei einer Badtemperatur von 100° C gerührt. Das Bad wird entfernt, und man tropft innerhalb von etwa 15 Minuten 700 bis 1000 ml destilliertes Wasser so zu, daß das Gemisch nicht knollig und schwer riihrbar wird. Man kühlt ab. beläßt 3 bis 5 Stunden bei OC, nutscht ab und wascht mit reichlich (6 bis 8 Portionen) kaltem, destilliertem Wasser gut nach. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 131 bis 136 g 2-Phenyl-4-(o-acetyl-vanillyliden)-2-oxazolin-5-on als gelbe Kristalle, die bei 190 bis 192 C schmelzen. (Bei schlechtem Schmelzpunkt können die Kristalle durch Umkristallisieren
4S aus Eisessig [etwa 100ml] gereinigt werden: auf Zimmertemperatur abkühlen lassen, abnutschen, mit Äther nachwaschen und wie oben trocknen).
28Og 2- Phenyl-4-(o-acetyl-vanillyliden)-2-oxazolin-5-on werden in 61 destilliertem Wasser mit 250 g festem, reinem Natriumhydroxyd und dann mit 70 g Raney-Nickel versetzt und bei 60 C und lOatü hydriert. Hierauf wird das Hydriergut abfiltriert, der Katalysator mit destilliertem Wasser nachgewaschen, das Filtrat in einem offenen Gefäß auf 60 C erwärmt und mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig kongosauer gestellt (pH etwa 2). Man läßt das Produkt über Nacht bei 00C auskristallisieren, dann wird es abfiltriert und mit drei Portionen eiskaltem, destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrocknet.
Zum Reinigen löst man das Rohprodukt in 400 ml Methanol, gibt noch heiß, vorsichtig 800 ml destilliertes Wasser zu und impft eventuell an. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 00C filtriert man ab, wäscht mit destilliertem Wasser nach und trocknet. Man erhält 189 g n,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt !60 bis 16PC.
Beispiel 2
31,5 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin werden in 50 ml Methanol bei 50° C gelöst. Gleichzeitig werden ebenfalls bei etwa 50° C s 14,2 g Dehydroabietylamin (0,05 Mol) in 20 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung der Base wird zur Säurelösung gegossen und der Kolben mit 5 ml Methanol nachgespült. Nach Impfen setzt allmählich die Kristallisation des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und nutscht am folgenden Morgen ab. Nach Nachwaschen mit 50 ml Methanol von 0° C und Trocknen im Vakuum bei 60 bis 70' C erhält man 18,8 g Dehydroabietylamirisalz des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung [«]?? = +49,9' (c = 1 in Methanol).
27 g des erhaltenen Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden werden in einem Schütteltrichter mit 800 ml kaltem Methanol und 200 ml 2n-Natronlauge versetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit zwei Portionen von je 600 ml Petroläüher ausgezogen. Aus der wäßrigmethanolischen Schicht wird das Methanol abgedampft, der Rückstand unter Eiszusatz mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und zweimal mit je 600 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterschichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung zweimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieser Rückstand wird mit Isopropyläther übergössen, zum Auskristallisieren bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit etwas Petroläther versetzt und über Nacht bei 00C aufbewahrt. Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Petroläther wird diese Substanz zum Umkristallisieren in heißem Essigester gelöst. dann auf Zimmertemperatur abgekühlt (wobei die Kristallisation beginnt) und nach und nach mit etwas Petroläther versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 00C wird abfiltriert und mit Petroläther nachgewaschen. Man erhält 11,7 g reines L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin mit einem Schmelzpunkt von 154° C und einer Drehung von [„]» = -32,7° (c = 1 in Methanol). Weiteres Umkristallisieren verändert den Drehwert nicht.
14 g L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphcnyl)-alanin werden in 150 ml 3-n wäßriger Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser mid 20 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit 10 ml Propylenoxyd versetzt und weitere 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die beim Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und einmal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 8 g L-3-(4-Hydroxy-?-methoxyphenyl)-alanin mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 236 C [«]? = -5.8Mc= 1 in In-HCl).
Die weitere überführung dieser Verbindung in l - 3 - (3^4 - Dihydroxyphenyl) - alanin erfolgt analog zu der im Beispiel 1, für die überführung von 1 -N-Benzoyl - 3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxyphenyl) - alanin, beschriebenen Weise.
Beispiel 3
Zu 31,5 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-mcthoxyphenylalanin (0,1 Mol) werden 50 ml 1 n-Natronlauge (0,05 Mol) und 80 ml Methanol gegeben. Beim Erwärmen auf 50r C geht die Säure in Lösung. Gleichzeitig werden (ebenfalls bei etwa 50° C) 14,2 g Dehydroabietylamin (0,05 Mol) in 30 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird zur Säurelösung gegeben und der Kolben mit 10 ml Methanol nachgewaschen. Die Kristallisation des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden setzt sehr rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert am folgenden Morgen ab. Nach dem Nachwaschen mit 50 ml Methanol/Wasser (1:1) von etwa 10° C und Trocknen erhält man 27 g Dehydroabietylaminsalz des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung [,<]? = +49,5° (c· = 1 in Methanol).
Die weitere Verarbeitung des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden zum L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin erfolgt analog dem Beispiel 1 oder 2.
Beispiel 4
Zu 31,5 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin (0,1 Mol) werden 50 ml 1 n-Ammoniak (0.05 Mol) und 80 ml Methanol gegeben. Beim Erwärmen auf 500C geht die Säure in Lösung. Gleichzeitig werden ebenfalls bei etwa 50° C 14,2 g Dehydroabietylamin (0,05 Mol) in 30 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird zur Säurelösung gegeben und der Kolben mit 10 ml Methanol nachgewaschen. Die Kristallisation des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden setzt sehr rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert am folgenden Morgen ab. Nach Nachwaschen mit 50 ml Methanol/Wasser (1:1) von etwa 100C und Trocknen erhält man 26,7 g Dehydroabietylaminsalz des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung M? = 49,8° (c = lin Methanol).
Die weitere Verarbeitung des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden zum L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin erfolgt entsprechend dem Beispiel 1 oder 2.
Beispiel 5
Zu 31,5 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin (0,1 Mol) werden 50 ml einer 1-n wäßrigen Diäthylamin-Lösung (0,05 Mol) und 80 ml Methanol gegeben. Beim Erwärmen auf 5O0C geht die Säure in Lösung. Gleichzeitig werden (ebenfalls bei etwa 50°C) 14,2 g Dehydroabietylamin (0,05 Mol) in 30 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird zur Säurelösung gegeben und der Kolben mit 10 ml Methanol nachgewaschen. Die Kristallisation des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden setzt sehr rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert am folgenden Morgen ab. Nach Nachwaschen mit 50 ml Methanol/Wasser (1:1) von etwa 10° C und Trocknen erhält man 26.6 g Dehydroabietylaminsalz des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung [α]? = 49,8° (c = 1 in Methanol).
Die weitere Verarbeitung des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden zum L-3-(3.4-Dihydroxyphenylalanin erfolgt analog dem Beispiel 1 oder 1
Beispiel 6
Zu 31.5 g n,i.-N-Ben7.oyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin (0,1 Mol) werden 50 ml einer 1-n wäßrigen Piperidin-Lösung (0,05 Mol) und 80 ml Methanol gegeben. Beim Erwärmen auf 50cC geht die Säure in Lösung. Gleichzeitig werden (ebenfalls bei etwa 50C) 14.2 g Dehydroabietylamin (0,05 Mol) in 30 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird zur Säurelösung gegeben und der Kolben mit 10 ml
509510/363
ίο
Methanol nachgewaschen. Die Kristallisation des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden setzt sehr rasch ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert am folgenden Morgen ab. Nach Nachwaschen mit 50 ml Methanol/Wasser (1:1) von etwa 100C und Trocknen erhält man 26,4 g Dehydroabietylaminsalz des L-Antipoden mit der spezifischen Drehung [a]i? = 49,4° (c = 1 in Methanol).
Die weitere Verarbeitung des Dehydroabietylaminsalzes des L-Antipoden zum l-3-(3,4-Dihydroxyphenylalanin erfolgt entsprechend dem Beispiel 1 oder 2.
Herstellung der im Beispiel 6 verwendeten
Ausgangsverbindung
27 g Dehydroabietylaminsalz des D-Antipoden werden in einem Scheidetrichter in der Kälte mit 300 ml Methanol und 100 ml 1 η-Natronlauge versetzt und mit zwei Portionen von je 200 ml Petroläther ausgezogen. Die wäßrigmethanolische Schicht wird am Rotationseindampfer vom Methanol befreit und der Rückstand unter Kühlen mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 gestellt.
Anschließend extrahiert man zweimal mit je 500 ml Essigester, wäscht die organischen Schichten zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung nach, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zu einem öl ein. Dieses öl wird in einem Sulfierkolben mit 40 ml 1 η-Natronlauge und dann unter Rühren und
to eventuellen Kühlen tropfenweise mit 60 ml Essigsäureanhydrid versetzt, so daß die Innentemperatur 500C nicht übersteigt. Anschließend rührt man bei 50° C Badtemperatur 4 Stunden weiter, dampft im Vakuum zu einem öl ein und verteilt dieses zwischen 200 ml destilliertem Wasser und 300 ml Essigester. Die Essigesterschichten werden zweimal mit gesättigtei Kochsalzlösung nachgewaschen, über wasserfreien· Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl einge dampft. Man erhält 13 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy
ίο 3- methoxyphenyl) - alanin mit einem Drehwer von [α] ο etwa —1,7° (c = 1 in Methanol).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin du'ch Überführung eines entsprechenden Racemates mit einer optisch aktiven Base in die diastereomeien Salze, Trennung dieser Salze und überführung des L-Salzes in das L - 3 - (3,4 ~ Dihydroxyphenyl) - alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man als Racemat das DL-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-al'anin und als optisch aktive Base Dehydroabietylamin verwendet
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol des D,L-N-Benzoyl-3 - (4 - hydroxy - 3 - methoxy - phenyl) - alanins etwa ein halbes Mol Dehydroabietylamin verwendet.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3796748A (en) * 1972-08-16 1974-03-12 Bristol Myers Co Dehydroabietylammonium d-(-)-2-chloroacetylamino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetate
US4151198A (en) * 1978-06-02 1979-04-24 American Cyanamid Company Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines
DE3262501D1 (en) * 1981-10-16 1985-04-11 Ciba Geigy Ag N-(1'-methyl-2'-methoxyethyl)-n-chloroacetyl-2-ethyl-6-methyl aniline as a herbicide
DE3461710D1 (en) * 1983-01-25 1987-01-29 Ciba Geigy Ag Optically active n-(1'-methyl-2'-methoxymethyl)-n-chloracetyl-2,6-dimethylaniline as herbicide
DE3334849A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemisierung optisch aktiver aminosaeuren
DE3435095C2 (de) * 1984-09-25 1986-07-24 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Racemisierung von N-Acetyl-D(L)-&alpha;-aminocarbonsäuren
US4833273A (en) * 1986-02-03 1989-05-23 Warner-Lambert Company Process for the resolution of 1-aminoindanes
DE19529293A1 (de) * 1995-08-09 1997-02-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von racemischen Amino-Derivaten
DE19546531A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Degussa Verfahren zur Racemisierung von N-Acetyl-D(L)-alpha-aminocarbonsäuren
US7022872B2 (en) * 2003-12-19 2006-04-04 Molecular Technologies, Inc. Method for making fluorine labeled L-Dopa
US20130312202A1 (en) 2011-08-15 2013-11-28 Whirlpool Corporation Method for real time determination during loading of volumetric load size in a laundry treating appliance
CN104945270B (zh) * 2015-05-01 2017-08-15 李玉山 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505385A (en) * 1962-10-11 1970-04-07 Merck & Co Inc Alpha-lower alkanoylamino - alpha - hydroxy and/or methoxy substituted benzyl propionitriles
NL299155A (de) * 1962-10-11
US3347928A (en) * 1963-02-01 1967-10-17 Merck & Co Inc Process of oxidizing hydroxy phenyl alanines to hydroxy benzyl alkyl ketones

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