DE69400170T2

DE69400170T2 - Verfahren zur Herstellung von einem optisch reinen Aminoalkohol

Info

Publication number: DE69400170T2
Application number: DE69400170T
Authority: DE
Inventors: Marcel Descamps; Joel Radisson
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2014-02-26
Also published as: CA2116464A1; FR2701946B1; CN1053655C; FR2701946A1; EP0612716B1; JP2546624B2; GR3020346T3; CN1100410A; DK0612716T3; TW240216B; CN1242358A; DE69400170D1; EP0612716A1; HU213260B; HU9400562D0; CA2116464C; CN1122660C; ATE137736T1; ES2089889T3; JPH06340595A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehendem 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4- hydroxybutylamin der Formel
Die Verbindung (I) wurde in den Anmeldungen EP 0 428 434, 0 474 561, 0 515 240, 0 474 561 und 0 559 538 beschrieben und ist ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von optisch reinen, pharmakologisch als Antagonisten der Tachykinine wirksamen Arylalkylaminen.
In den oben erwähnten Druckschriften wird Verbindung (I) durch Racemattrennung über ihr D-(-)-Tartrat hergestellt.
Es wurde nun festgestellt, daß durch Behandeln der racemischen 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure mit D-(-)- N-Methylglucamin eine asymmetrische Umwandlung zweiter Ordnung zur (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure erreicht werden kann, die durch eine enantiokonservative Reduktion mit einem Boran Verbindung (I) ergibt.
Überraschenderweise wurde auch festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) ausgehend von 3,4-Dichlorphenylacetonitril durch Umsetzung mit einem Alkalihalogenacetat, vorzugsweise Natriumchloracetat, Racemattrennung der 3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)-propionsäure in situ und enantiokonservative Reduktion, wie oben angegeben, erhalten werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher nach einem ihrer Aspekte ein Verfahren zur Herstellung von (+ )-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin der Formel (I), das gekennzeichnet ist durch folgende Schritte:
(a) Behandeln von 3,4-Dichlorphenylacetonitril der Formel (II)
mit einem Alkalihalogenacetat in flüssigem Ammoniak oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base bei einer Temperatur von -40 bis +25 ºC,
(b) Behandeln der so erhaltenen racemischen 3-Cyano-3-(3,4- dichlorphenyl)-propionsäure der Formel (III)
mit D-(-)-N-Methylglucamin zur Erzielung der Kristallisation der gesamten Säure (III) in Form des Salzes aus D(-)-N-Methylglucamin und der linksdrehenden Säure,
(c) Behandeln dieses Salzes mit einer starken Säure und
(d) Durchführen einer enantiokonservativen Reduktion der so freigesetzten (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure der Formel IV
mit einem Boran, was zur Verbindung (I) führt.
In Schritt (a) wird insbesondere ein Alkalihalogenacetat wie Natrium- oder Kaliumchloracetat oder Natrium- oder Kaliumbromacetat in Gegenwart einer starken Base wie Natriumamid, Natrium-tert.-butylat oder Natriumethylat verwendet. Als Lösungsmittel können flüssiges Ammoniak bei niedrigen Temperaturen (-40 ºC bis -30 ºC) oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, verwendet werden. Die so nach einer Reaktionsdauer von 4 bis 5 h erhaltene Cyanosäure der Formel (III) wird durch Behandeln mit Wasser oder einem Wasser-Ether-Gemisch, beispielsweise einem Wasser-Isopropylether-Gemisch, abgetrennt. Sie kann in eines ihrer Salze übergeführt werden.
Schritt 2 kann mit der abgetrennten Cyanosäure (III) oder ebenso in situ unmittelbar nach Schritt (a) in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, durchgeführt werden. Das Salz aus D-(-)-Glucamin und (-)-3-Cyano- 3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure kristallisiert unmittelbar und kann abgetrennt werden.
Die linksdrehende Säure wird gemäß Schritt (c) durch Behandeln mit einer starken Säure aus ihrem Salz freigesetzt und durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder 1,1,1-Trichlorethan, abgetrennt.
In Schritt (d) wird die enantiokonservative Reduktion mit einem Boran, wie BH&sub3; oder B&sub2;H&sub6;, die in Form eines Komplexes mit Tetrahydrofuran oder Dimethylschwefel vorliegen können, bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel vom Ethertyp, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Nach Vernichtung des überschüssigen Borans und Verdampfung des Lösungsmittels wird der Aminoalkohol (I) durch Abtrennung der Nebenprodukte durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einer Säure und einer Base und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder 1,1,1- Trichlorethan, isoliert.
Die 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure (III) wird durch Einwirken von Natriumchloracetat auf 3,4-Dichlorphenylacetonitril (II), beispielsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid nach der Technik von A.G. chigarev und DV. Ioffe, zh. Org. Khim. 3 (1967), 85-8, oder einer anderen sehr starken Base, wie Natrium- oder Kalium- tert.-butylat in flüssigem Ammoniak bei -33 ºC, oder in wasserfreiem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur hergestellt. Die Ausbeute an abgetrennter 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)- propionsäure ist 74 bis 78 %; es ist aber noch besser, das Produkt nicht abzutrennen, denn es genügt, das aus D-Glucose und Methylamin (Karrer, Herkenrath, Helv. Chim. Acta. 20 (1937), 37) hergestellte D-(-)-N-Methylglucamin, das ein billiges Industrieprodukt darstellt, einwirken zu lassen, um die gesamte racemische Cyanosäure (III) in Form des linksdrehenden Säuresalzes zu kristallisieren. Die Ausbeute ist ausgezeichnet, da sie, bezogen auf das linksdrehende Enantiomer im Racemat (III), 190 % beträgt. Das Lösungsmittel bei der Kristallisation kann Methanol, Ethanol, Cellosolve oder jedes andere geeignete Lösungsmittel sein. Die Temperatur bei der Auftrennung ist die Siedetemperatur des Lösungsmittels bis 0 ºC. Das N-Methylglucamin muß mindestens stöchiometrisch vorhanden sein. Vorzugsweise wird ein geringer Überschuß verwendet.
Nach Freisetzung der 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure aus ihrem Salz mit D-(-)-N-Methylglucamin durch eine starke Säure, wie Salzsäure, Oxalsäure oder mit einem Ionenaustauscher vom Sulfonsäuretyp, wird sie enantiokonservativ (Enantiomerreinheit 99 %) mit Boran reduziert.
Die Ausbeute dieser doppelten Reduktion ist mindestens 70 %.
Das Boran kann in Form seines Dimers B&sub2;H&sub6;, aber vorzugsweise in einer besser handhabbaren Form, z.B. als Komplex mit Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfid (unter der Bezeichnung BMS im Handel) eingesetzt werden.
Die asymmetrische Umwandlung zweiter Ordnung in Schritt (b) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist überraschend und stellt einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, die nach einem weiteren dieser Aspekte ein Verfahren zur Herstellung von (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure betrifft, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die racemische 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure mit D-(-)-N-Methylglucamin und das so erhaltene Salz aus D-(-)-N-Methylglucamin und der (-)-3-Cyano-3-(3,4- dichlorphenyl)-propionsäure mit einer starken Säure behandelt werden.
Die 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure (III) und ihre Salze, ihr (-)-Isomer der Formel (IV) und ihre Salze sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
Insbesondere stellt das Salz aus D-(-)-N-Methylglucamin una der (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
Die nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung (I) kann vorteilhafterweise zur stereoselektiven Synthese von optisch reinen Aralkylaminen, die Antagonisten für Neurokininrezeptoren sind, verwendet werden.
Insbesondere kann Verbindung (I) zur Herstellung der in aen Patentanmeldungen EP 0 428 434, 0 474 561, 0 515 240 und 0 559 538 beschriebenen Arylalkylamine nach dem allgemeinen Syntheseschema, das nachfolgend als Schema (1) dargestellt ist, verwendet werden. In Schema (1) stellen B und D die Gesamtheit der in den oben genannten Patentanmeldungen beschriebenen Substituenten im stickstoffhaltigen Ring der Aralkylamine dar, W, T und Z sind so, wie sie in den Anmeldungen beschrieben sind, und Ar' ist eine Dichlorphenylgruppe. SCHEMA 1
Der Stern "*" bedeutet, daß das so gekennzeichnete Kohlenstoffatom (+)- oder (-)-Konfiguration hat.
Vorzugsweise verwendet man die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) zur Herstellung optisch reiner Aralkylamine der Formel (VI)
worin bedeuten:
- Y
- eine Gruppe Cy-N, wobei
Cy Phenyl, das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogenatomen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Trifluormethyl, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl bedeutet;
oder
- eine Gruppe Ar-(CH&sub2;)x- , wobei darstellen:
Ar Phenyl, das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogenatomen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind, Pyridyl oder Thienyl;
x 0 oder 1 und
X Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxyalkyl mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Phenacyloxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Carbalkoxy, Cyano, Aminoalkyl mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, eine Gruppe N-(X&sub1;)&sub2;, bei der die Gruppe X&sub1; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten, eine Gruppe -NH-CO-Alk, wobei Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, eine Gruppe Alk&sub1;-NH-CO-Alk'&sub1;, wobei Alk&sub1; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen und Alk'&sub1; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind, C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, eine Gruppe S-X&sub2;, wobei X&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,
oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das X gebunden ist, und dem im Heterocyclus benachbarten Atom eine Doppelbindung,
- Ar' Dichlorphenylgruppe,
- R Wasserstoff,
- T eine unter
- - und - -NH-
ausgewählte Gruppe, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
und
- Z Wasserstoff oder M oder OM, wenn T die Gruppe - - ist, oder M, wenn T eine Gruppe - -NH ist, wobei M ist C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellt, Phenylalkyl mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, wobei der aromatische Ring mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, Pyridylalkyl mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Naphthylalkyl mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, wobei das Naphthylsystem mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, Pyridylthioalkyl mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Styryl oder eine mono-, di- oder tricyclische aromatische oder heteroaromatische Gruppe, die substituiert sein kann,
oder eines ihrer mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze.
Die in der Patentanmeldung EP 0 474 561 beschriebenen Verbindungen der Formel (VI) wurden gemäß dem oben erwähnten Schema (1) hergestellt, wobei B - D in Formel (VI) durch Y ausgedrückt ist.
Insbesonders kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) vorteilhafterweise zur Herstellung des Hydrochlorids oder Methansulfonats von (-)N- Methyl-N-[4-(4-phenyl-4-acetamidopiperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenylbutyl]-benzamid verwendet werden.
Ebenso kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) zur Herstellung von optiscn reinen basischen quaternären Amiden der Formel (VII)
verwendet werden, worin bedeuten:
- Ar&sub1; eine mono-, di- oder tricyclische aromatische oder heteroaromatische Gruppe, die substituiert sein kann,
- T&sub1; eine direkte Bindung, Hydroxymethylen, eine Alkoxymethylengruppe mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen,
- Ar' Dichlorphenyl,
- R Wasserstoff,
- Am ist eine Gruppe
wobei X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; zusammen und mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, ein azabicyclisches oder azatricyclisches System bilden, das mit einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und
- A ein pharmazeutisch akzeptables Anion.
Die Verbindungen der Formel (VII) werden nach einem Verfahren mit folgenden Schritten hergestellt:
- Umsetzung einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel
Ar&sub1;-T&sub1;-CO-OH ,
wobei T&sub1; und Ar&sub1; wie oben definiert sind, und
- Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel
worin Ar' wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel G-Cl, wobei G eine Aus gangsgruppe, wie Mesyl- oder Benzolsulfonyl, darstellt,
- Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel
mit einem tertiären Amin der Formel
wobei X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; wie oben definiert sind,
in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 120 ºC und
- Isolierung des so erhaltenen Produkts oder ggfs. Austausch des Methansulfonat-Anions des so erhaltenen quaternären Salzes gegen ein anderes pharmazeutisch akzeptables Anion. Insbesondere kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) vorteilhaft zur Herstellung des Chlorids von (+)-1-[2-[3-(3,4-dichlorphenyl)- 1-[(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]-3-piperidinyl]-ethyl]-4- phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2)octan verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

BEISPIEL 1

(±)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure (III)

Ein Gemisch aus 18,6 g (0,10 mol) 3,4-Dichlorphenylacetonitril und 12 g (1,03 mol) trockenem Natriumchloracetat wird 5 Stunden bei Raumtemperatur in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxid in Gegenwart von 10,5 g (1,05 mol) Natrium-tert.- butylat zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 1 l Eiswasser gegossen und mit Salzsäure auf pH < 3 angesäuert. Die Cyanosäure wird mit Ethylacetat extrahiert, das bis pH > 3 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 1,2-Dichlorethan aufgenommen. Man erhält 16,1 g der erwarteten und durch H-NMR charakterisierten Verbindung (III).

BEISPIEL 2

(±)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (III)

Ein Gemisch aus 93 g (0,5 mol) 3,4-Dichlorphenylacetonitril und 64 g (0,55 mol) Natriumchloracetat wird 4 Stunden bei -33 ºC in 500 ml flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von 21 g (0,54 mol) Natriumamid zur Reaktion gebracht. Nach Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand erst in Wasser und dann in Isopropylether aufgenommen und mit Salzsäure auf pH < 3 angesäuert. Die organische Phase wird mit Wasser bis pH > 3 gewaschen, durch Dekantieren abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und durch H-NMR charakterisiert. F = 106 ºC.

BEISPIEL 3

(±)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure (III)

Ein Gemisch aus 186 g (1,00 mol) 3,4-Dichlorphenylacetonitril, 126 g (1,05 mol) Natriumchloracetat und 105 g (1,05 mol) Natrium-tert.-butylat wird 4 Stunden bei -33 ºC in 1 l flüssigem Ammoniak zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wird der Ammoniak abgedampft und der Rückstand erst in 500 ml Eiswasser und dann in 500 ml Isopropylether aufgenommen und mit Salzsäure auf pH < 3 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt; die organische Phase wird mit Wasser bis pH > 3 gewaschen, durch Dekantieren abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Toluol aufgenommen; die Cyanosäure wird abfiltriert und bei 50 ºC im von einer Drehschieberpumpe erzeugten Vakuum getrocknet. Man erhält 190 g (Ausbeute 98 %) (±)-3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)-propionsäure. F = 104 ºC.
Das Produkt wurde durch H-NMR bei 200 MHz in DMSO charakterisiert:
- Massiv zwischen 2,85 und 3,1 ppm, 2 Protonen: -CH&sub2;-
- komplexes Signal bei 4,5 ppm, 1 Proton: -OH-
- aromatische Protonen zwischen 7,4 und 7,75 ppm, 3 Protonen
- acides Proton bei 12,8 ppm.

BEISPIEL 4:

(-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (IV)

Ein Gemisch aus 186 g (1,0 mol) 3,4-Dichlorphenylacetonitril, 126 g (1,05 mol) Natriumchloracetat und 105 g (1,05 mol) Natrium-tert.-butylat wird 4 Stunden bei -33 ºC in 1 l flüssigem Ammoniak zur Reaktion gebracht.
Nach der Reaktion wird der Ammoniak abgedampft; der Rückstand wird erst in 500 ml Eiswasser und dann in 500 ml Isopropylether aufgenommen und mit Salzsäure auf pH < 3 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt; die organische Phase wird mit Wasser bis pH > 3 gewaschen, durch Dekantieren abgetrennt, über Magneslumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Konzentrat wird in 2 l absolutem Ethanol wieder aufgelöst, erhitzt und mit 292 g D-(-)-N- Methylglucamin versetzt. Nach der Kristallisation wird das Produkt abfutriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum trocknet. Man erhält 396 g des Salzes aus (-)-3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)-propionsäure und N-Methylglucamin.
[α]²&sup5;D = -14,7º (c = 1, CH&sub3;OH).
Die Ausbeute beträgt 91 %, bezogen auf 3,4-Dichlorphenylacetonitril.
Das erhaltene Salz wird in 900 ml 1 N Salzsäure gelöst un mit 2 l Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, durch Dekantieren abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird in 500 ml Cyclohexan aufgenommen. Man erhält so 187 g des erwarteten Produkts. Die Ausbeute beträgt 76,5 %, bezogen auf 3,4-Dichlorphenylacetonitril. F = 98 ºC.
[α]²&sup5;D = -8,6ºs (c = 1, CH&sub3;OH).
Enantiomerreinheit durch HPLC: 99 %.
H-NMR bei 200 MHz in DMSO: gleiches Spektrum wie beim Racemat.

BEISPIEL 5

(+)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (I)

Man fügt einer auf 0 ºC gekühlten Lösung von 244 g (1 mol) (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure in 500 ml THF 350 ml einer 1-molaren Lösung von BH&sub3; in THF zu. Wenn die Wasserstoffentwicklung nachgelassen hat, werden 650 ml der Boranlösung bei 20 ºC und anschließend 1000 ml bei 40 ºC zugefügt. Bei Reaktionsende wird der Überschuß an Boran durch Zugabe von Methanol zerstört und das Reaktionsgemisch wira zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wird in 500 ml Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert und 2mal mit 250 ml Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauae alkalisch gemacht und zweimal mit 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, durch Dekantieren abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrock- net und im Vakuum eingedampft. Man erhält 159 g (Ausbeute 78 %) des erwarteten Produkts. Chirale Reinheit durch HPLC:
Das Produkt wurde durch H-NMR in CDCl&sub3; bei 200 MHz charakterisiert:
- Massiv bei 1,8 ppm 2H
- Singulett bei 2,4 ppm 3H
- Massiv zwischen 2,65 und 2,9 ppm 3H
- Massive zwischen 3,35 und 3,6 ppm 2H
- aromatische Protonen zwischen 6,95 und 7,35 ppm 3H.
[α]²&sup5;D = +9,8º (c = 1, MeOH).
F 80 - 81 ºC.
BEISPIEL 6

(+)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (I)

Man verfährt wie in Beispiel 5, wobei jedoch Dimethylsulfld- Boran-Komplex gelöst in 750 ml Tetrahydrofuran eingesetzt und bei 20 ºC bis 50 ºC gearbeitet wird. Man erhält das gleiche Produkt in der gleichen Ausbeute und mit den gleichen Eigenschaften.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (+ )-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin der Formel (I):

gekennzeichnet durch folgende Schritte: (a) Behandeln des 3,4-Dichlorphenylacetonitrils der Formel (II):

mit einem Alkalihalogenacetat in flüssigem Ammoniak oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base bei einer Temperatur von -40 bis +25 ºC,

(b) Behandeln der so erhaltenen racemischen 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure der Formel (III):

mit D-(-)-N-Methylglucamin zur Erzielung der Kristallisation der gesamten Säure (III) in Form des Salzes aus D(-)-N-Methylglucamin und der linksdrehenden Säure,

(c) Behandeln des Salzes mit einer starken Säure und

(d) Durchführen einer enantiokonservativen Reduktion der so freigesetzten (-)-3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)propionsäure der Formel (IV):

mit einem Boran.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (a) in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von -40 bis -30 ºC durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (a) in Gegenwart von Natriumamid oder Natrium- tert.-butylat durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (a) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumchloracetat als Alkalihalogenacetat verwendet wird.

6. Verfahren zur Herstellung der (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die racemische 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure mit D-(-)-N-Methylglucamin und das so erhaltene Salz aus D(-)-N-Methylglucamin und der (-)-3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)-propionsäure mit einer starken Säure behandelt wird.

7. 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure der Formel

und ihre Salze.

8. (-)-3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure und ihre Salze.

9. Salz aus D-(-)-N-Methylglucamin und der (-)-3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)propionsäure