HU213260B - Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol - Google Patents
Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol Download PDFInfo
- Publication number
- HU213260B HU213260B HU9400562A HU9400562A HU213260B HU 213260 B HU213260 B HU 213260B HU 9400562 A HU9400562 A HU 9400562A HU 9400562 A HU9400562 A HU 9400562A HU 213260 B HU213260 B HU 213260B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dichlorophenyl
- cyano
- iii
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás egy optikailag tiszta amino-alkohol, közelebbről az (I) képletű, jobbraforgató 2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin előállítására.
A például a 428,434, 474,561, 515,240 és 559,538 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetett (I) képletű vegyület tachikinin-antagonisták szintézisében kulcs intermedier. Az említett publikációk szerint az (I) képletű vegyületet a megfelelő racemátnak D-(-)-tartarát útján való rezolválásával állítják elő.
Felismertük, hogy ha racém 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat D-(-)-N-metil-glükaminnal kezelünk, akkor egy másodrendű aszimmetrikus konverzió eredményeképpen (-)-3 -ciano-3 -(3,4-diklór-fenil)-propionsavat kapunk, amely egy boránnal végzett enantiokonzervatív redukálás útján az (I) képletű vegyületet adja.
Felismertük továbbá meglepő módon, hogy az (I) képletű vegyület előállítható 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből úgy, hogy az utóbbi vegyületet egy alkálifém-halogén-acetáttal, előnyösen nátrium-klór-acetáttal reagáltatjuk, ezután in situ a 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat rezolváljuk és az előzőekben ismertetett módon enantiokonzervatív redukálást hajtunk végre.
így a találmány az (I) képletű (+)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin előállítására vonatkozik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy
i) a (II) képletű 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt egy alkálifém-halogén-acetáttal reagáltatjuk cseppfolyós ammóniában vagy egy poláris aprotikus oldószerben erős bázis jelenlétében —40 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, ii) az így kapott (III) képletű racém 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat D-(-)-N-metil-glükaminnal kezeljük és így a (III) képletű sav teljes mennyiségét a balraforgató sav D-(-)-N-metil-glükamin-sójának formájában kristályosítjuk, iii) az említett sót egy erős savval kezeljük, és iv) a felszabadított (IV) képletű (-)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat enantiokonzervatív redukálásnak vetjük alá egy boránnal.
Közelebbről, az i) lépés végrehajtása során alkálifém-halogén-acetátként például nátrium- vagy kálium-klór-acetátot vagy nátrium- vagy kálium-bróm-acetátot használunk egy erős bázis, például nátrium-amid, nátrium-terc-butilát vagy nátrium-etilát jelenlétében. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk alacsony hőmérsékleteken, azaz—40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleteken cseppfolyós ammóniát, vagy a reakció körülményei között közömbös poláris aprotikus oldószert, például dimetil-szulfoxidot vagy N,N-dimetil-formamidot. Az így kapott (III) képletű ciano-sav 4-5 órás reakcióidő után elkülöníthető vízzel vagy víz és egy éter típusú oldószer, például diizopropil-éter elegyével végzett kezelés útján. A sav átalakítható valamelyik sójává.
A ii) lépést végrehajthatjuk az elkülönített (III) képletű ciano-savval vagy pedig in situ közvetlenül a i) lépés után egy oldószerben, például egy alkoholban, előnyösen etanolban. A (-)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav D-(-)-glükamin-sója közvetlenül kikristályosodik és elkülöníthető.
Ebből a sóból a balraforgató sav egy erős savval végzett kezelés útján kerül felszabadításra az iii) lépésben, majd egy alkalmas oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal vagy 1,1,1-triklór-etánnal végzett extrahálás útján izoláljuk. A (IV) képletű sav ezután valamelyik sójává alakítható.
A iv) lépésben enantiokonzervatív redukálást hajtunk végre egy boránnal, azaz BH3 vagy B2H6 képletű vegyülettel, adott esetben tetrahidrofuránnal vagy dimetil-szulfoxiddal alkotott komplex formájában használva a boránvegyületet. Magát a reagáltatást szobahőmérsékleten éter típusú oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Miután a fölös mennyiségű boránvegyületet elbontottuk és az oldószert elpárologtattuk, az (I) képletű amino-alkohol elkülöníthető úgy, hogy a melléktermékeket egy savval, majd ezt követően egy bázissal végzett kezelés útján eltávolítjuk, ezt követően pedig egy alkalmas oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal vagy 1,1,1-triklór-etánnal extrahálást végzünk.
A (III) képletű 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat úgy állítjuk elő, hogy nátrium-klór-acetátot a (II) képletű 3,4-diklór-fenil-acetonitrillel reagáltatunk, például cseppfolyós ammóniában nátrium-amid jelenlétében a Chigarev, A. G. és Ioffe, D. V. által a Zh. Org. Khim., 3, 85-88 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett módszer értelmében, vagy pedig egy másik nagyon erős bázis, például nátrium- vagy kálium-terc-butilát jelenlétében cseppfolyós ammóniában-3 3 °C-on vagy vízmentes dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten. Az elkülöníthető 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav hozama 74-78%, de még jobb is lehet, ha a terméket nem különítjük el, minthogy elegendő reagáltatni D-(-)-N-metil-glükaminnal, azaz D-glükózból és metil-aminból a Karrer és Herkenrath által a Helv. Chim. Acta., 20, 37 (1937) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállított, olcsó ipari anyaggal, mely reagáltatás eredményeképpen a (III) képletű racém ciano-sav teljes mennyisége kikristályosodik a balraforgató savval alkotott só formájában. A hozam kiváló, a (III) képletű racemátban lévő balraforgató enantiomerre vonatkoztatva 190%. A kristályosításhoz használt oldószer lehet például metanol, etanol, Cellosolve márkanevű oldószer vagy bármely más alkalmas oldószer. A rezolválási hőmérséklet az oldószer forráspontja és 0 °C közötti lehet. Az N-metil-glükaminnak legalább sztöchiometrikus mennyiségben kell jelen lennie. Előnyös csekély fölösleg alkalmazása.
Miután a 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat felszabadítottuk D-(-)-N-metil-glükaminnal alkotott sójából egy erős savval, például hidrogén-kloriddal, oxálsavval vagy egy szulfonsav típusú ioncserélő gyantával végzett kezelés útján, enantiokonzervatív módon (enantiomer tisztaság: 99%) redukálásnak vetjük alá boránnal.
Ennek a kettős redukciónak a hozama legalább 70%.
A boránt használhatjuk dimerje, azaz a B2H6 képletű vegyület formájában, de előnyös könnyebben kezelhető formában, éspedig tetrahidrofuránnal vagy dimetil-szulfoxiddal alkotott komplex formájában hasznosítani. Az utóbbi komplexet BMS márkanév alatt kereskedelmi forgalomban be lehet szerezni. A tetrahidrofuránnal al2
HU 213 260 Β kötött komplex a (VIII) képlettel, míg a dimetil-szulfoxiddal alkotott komplex a (IX) képlettel azonosítható.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletü vegyület előnyösen hasznosítható optikailag tiszta aril-alkil-aminok - amelyek a neurokinin-receptorok antagonistái - sztereoszelektív szintézisénél. Közelebbről az (I) képletü vegyület felhasználható a 428,434, 474,561, 515,240 és 559,538 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetett aril-alkil-aminok előállítására az 1. reakcióvázlatban bemutatott általános reakcióséma szerint.
Az 1. reakcióvázlatban a B és D szubsztituensek az említett európai közrebocsátási iratokban ismertetett aril-alkil-aminok aminált gyűrűinek szubsztituenseit jelentik, W és T jelentése a következőkben ismertetésre kerülő (VI) általános képletnél megadott, E jelentése az említett közrebocsátási iratokban Z jelentésére megadott, míg Árjelentése diklór-fenil-csoport, végül a „*” jelzés arra utal, hogy az ezzel a jelzéssel azonosított szénatom konfigurációja (+) vagy (-) lehet.
Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletü vegyületet (VI) általános képletü, optikailag tiszta aril-alkil-aminok előállításánál hasznosíthatjuk. A (VI) általános képletben
Y jelentése Cy-N általános képletü csoport (ebben a képletben Cy jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, pirimidinilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérő helyettesítővel, éspedig hidrogénatomok, halogénatomok, hidroxilcsoportok, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott helyettesítővel helyettesített fenilcsoport) vagy (X) általános képletü csoport [ebben a képletben Ar jelentése piridilcsoport, tienilcsoport vagy adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig hidrogénatomok, halogénatomok, hidroxilcsoportok,
1—1 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és trifluormetil-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
x értéke 0 vagy 1;
X jelentése hidroxilcsoport, 1—1 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport, az acilrészben 1—1 szénatomot tartalmazó acil-oxi-csoport, fenacil-oxi-csoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben 1—1 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, az alkilénrészben 1-3 szénatomot tartalmazó amino-alkilén-csoport, -N-(Xi)2 általános képletü csoport (ebben a képletben az Xi csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—1 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek), -NH-CO-Alk általános képletü csoport (ebben a képletben Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport), -Alki-NH-CO-Alk'i általános képletü csoport (ebben a képletben Alki 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot és Alk'i 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, 1—1 szénatomot tartalmazó acilcsoport), -S-X2 általános képletü csoport (ebben a képletben X2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent), vagy alternatív módon X kettőskötést képez azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, illetve a heterociklus szomszédos szénatomjával;
Ar' jelentése diklór-fenil-csoport;
R jelentése hidrogénatom;
T jelentése karbonilcsoport vagy (XI) általános képletü csoport, és az utóbbiban W oxigén- vagy kénatomot jelent; és
Z jelentése hidrogénatom vagy - ha T jelentése karbonilcsoport - M vagy OM, vagy M - ha T jelentése (XI) általános képletü csoport - és M jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó fenilalkil-csoport, amely aromás gyűrűjén adott esetben szubsztituálva van halogénatommal vagy trifluor-metil-, 1—1 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal; az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó piridil-alkil-csoport; a naftilgyürűn adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-, 1—1 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxil- vagy 1—1 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituáltnaftil-alkil-csoport; az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó piridil-tioalkil-csoport; sztirilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált mono-, di- vagy triciklusos aromás vagy heteroaromás csoport.]
Az (I) képletü vegyület felhasználható a (VI) általános képletü vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóinak előállításánál is.
A 474,561 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett (VI) általános képletü vegyületek előállíthatok az 1. reakcióvázlat értelmében, de ebben az esetben a (VI) általános képletben B-D = jelentése Y.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletü vegyület különösen alkalmas (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór -fenil)-butil]-benzamid-hidroklorid vagy -metánszulfonát előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletü vegyület felhasználható továbbá a (VII) általános képletü, optikailag tiszta kvatemer bázikus amidok előállítására is. A (VII) általános képletben
Ari jelentése adott esetben szubsztituált mono-, di- vagy triciklusos aromás vagy heteroaromás csoport;
T1 jelentése kémiai kötés, hidroxi-metilén-csoport, az alkoxirészben 1—1 szénatomot tartalmazó alkoximetilén-csoport vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar' jelentése diklór-fenil-csoport;
R jelentése hidrogénatom;
Am jelentése (XII) általános képletü csoport, és az utóbbiban Xi, X2 és X3 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszert alkotnak; és
HU 213 260 Β
A- jelentése gyógyászatilag elfogadható anion.
A (VII) általános képletű vegyületek tehát úgy állíthatók elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet valamely (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Ti és Ari jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, majd egy így kapott (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben Ar' jelentése a korábban megadott - egy G-Cl általános képletű vegyülettel - a képletben G jelentése kilépőcsoport, például mezil- vagy benzolszulfonilcsoport - reagáltatunk, egy így kapott (XV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű tercier aminnal - a képletben Xi, X2 és X3 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk szerves oldószerben szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleten, és végül a kapott terméket elkülönítjük vagy kívánt esetben a kapott kvatemer só metánszulfonát-anionját egy másik gyógyászatilag elfogadható anionra cseréljük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyület különösen célszerűen felhasználhatóa(+)-l-{2-[3-(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il]-etil}-4-fenil-l-azónia-biciklo[2.2.2]oktán-hidroklorid előállításánál.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani:
1. példa (III) képletű (±)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav
150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban 18,6 g (0,10 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt 12 g (1,03 mól) vízmentes nátrium-klór-acetáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 5 órán át 10,5 g (1,05 mól) nátrium-tere -butilát jelenlétében. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 1 liter jéggel hűtött vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegy pH-értékét 3 alá sósavval beállítjuk. A ciano-savat ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot addig mossuk, míg apH-értéke 3 fölé kerül. Ezután magnézium-szulfát fölött szárítást, majd szárazra párlást végzünk. A kapott maradékot 1,2-diklór-etánnal megszilárdítjuk, amikor 16,1 g mennyiségben az előállítani kívánt (III) képletű vegyületet kapjuk, amely proton-NMR-spektruma alapján azonosítható.
2. példa (III) képletű (±)-3-ciano-3-(3, 4-diklór-fenil)-propionsav g (0,50 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt 64 g (0,55 mól) nátrium-klór-acetáttal reagáltatunk 500 ml cseppfolyós ammóniában -33 °C-on 4 órán át 21 g (0,54 mól) nátrium-amid jelenlétében. Az ammónia elpárologtatósát követően a maradékot vízzel, majd diizopropil-éterrel felvesszük, és a kapott oldat pH-értékét sósavval 3 alá beállítjuk. A szerves fázist ezután 3 fölötti pH-értékig vízzel mossuk, dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluollal megszilárdítjuk. így 106 °C olvadáspontú vegyületet kapunk, amely protonNMR-spektruma alapján azonosítható.
3. példa (III) képletű (±)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav
186 g (1,00 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt 126 g (1,05 mól) nátrium-klór-acetáttal és 105 g (1,05 mól) nátrium-terc-butiláttal reagáltatunk -33 °C-on 4 órán át liter cseppfolyós ammóniában, majd a reakció befejeződése után az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot 500 ml jéghideg vízzel, majd 500 ml diizopropil-éterrel felvesszük, ezt követően pedig a pH-értékét sósavval 3 alá beállítjuk. A vizes fázist elöntjük, majd a szerves fázist 3 fölötti pH-értékig vízzel mossuk, dekantálással elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml toluollal megszilárdítjuk, majd a ciano-savat kiszűrjük és 50 °C hőmérsékleten vákuumszivattyú alatt szárítjuk. így 190 g (78%) mennyiségben az előállítani kívánt 104 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termékjellemezhető dimetil-szulfoxidban 200 MHz-nél felvett proton-NMR-spektrumával:
- nem rezolválódott jelek 2,85 és 3,1 p.p.m. között, proton: -CH2- komplex jel 4,5 p.p.m.-nél, 1 proton: -CH- aromás protonok 7,4 és 7,75 p.p.m. között, 3 proton
- egy savas proton 12,8 p.p.m.-nél.
4. példa (IV) képletű (-)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav liter cseppfolyós ammóniában -33 °C-on 186 g (1,00 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt 126 g (1,05 mól) nátrium-klór-acetáttal reagáltatunk 4 órán át 105 g (1,05 mól) nátrium-terc-butilát jelenlétében. A reakció befejeződése után az ammóniát elpárologtatjuk, majd a maradékot 500 ml jéghideg vízzel és ezután 500 ml diizopropil-éterrel felvesszük. Az így kapott elegy pH-értékét sósavval 3 alá beállítjuk, majd a vizes fázist elöntjük. A szerves fázist 3 fölötti pH-értékig vízzel mossuk, dekantálással elkülönítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 liter vízmentes etanolban újraoldjuk, majd a kapott oldatot melegítjük és 292 g D-(-)-N-metilglükamint adunk hozzá. Kristályosodás után a terméket kiszűrjük, etanollal átöblítjük és vákuumban szárítjuk, így 396 g mennyiségben (-)-3-ciano-3-(3,4-diklórfenil)-propionsav-N-metil-glükaminsót kapunk. Fajlagos forgatóképessége [α]θ -14,7° (c = 1, CH3OH).
A hozam 91% 3,4-diklór-fenil-acetonitrilre vonatkoztatva.
A kapott sót feloldjuk 900 ml 1N sósavoldatban, majd liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, dekantálással elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A termék megszilárdul 500 ml ciklohexánban. így 187 g mennyiségben a 98 °C olvadáspontú a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozama 76,5% 3,4-diklór-fenil-acetonitrilre vonatkoztatva. Fajlagos forgatóképessége [a]p =-8,6° (c = 1, CH3OH).
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapított enantiomer tisztaság: 99%.
Dimetil-szulfoxidban 200 MHz-nél végzett proton4
HU 213 260 Β
-NMR vizsgálat ugyanazt a spektrumot adja, mint a racemátnál.
5. példa (I) képletű (+)-2- (3, 4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin
244 g (1 mól) (-)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav 500 ml tetrahidroíuránnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 350 ml, tetrahidroíuránnal készült 1 mólos borán-oldatot. A hidrogéngáz fejlődésének megszűnte után 20 °C-on 650 ml, majd 40 °C-on 1000 ml említett koncentrációjú borán-oldatot adagolunk. A reakció befejeződése után a fölös boránt metanol adagolása útján elbontjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízben feloldjuk, a kapott oldatot sósavval megsavanyítjuk, ezután 250-250 ml toluollal kétszer mossuk. Ezt követően a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd 400-400 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 159 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapított királis tisztaság: 99%.
A termék CDCb-ben 200 MHz-nél felvett proton-NMR-spektruma:
- nem rezolválódott jelek 1,8 p.p.m.-nél, 2H
- egyetlen szingulett 2,4 p.p.m.-nél, 3H
- nem rezolválódott jelek 2,65 és 2,9 p.p.m. között, 3H
- nem rezolválódott jelek 3,35 és 3,6 p.p.m. között, 2H
- aromás protonok 6,95 és 7,35 p.p.m. között, 3H [a]25 = +9,8°(c= l.MeOH).
O.p. 80-81 °C.
6. példa (I) képletű (+)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin
Az 5. példában ismertetett módon járunk el, azonban borán-dimetil-szulfidot használunk, a hígítást 750 ml tetrahidroíuránnal végezzük, és műveleti hőmérsékletként 20 °C-t, majd 50 °C-t alkalmazunk. Azonos hozammal azonos jellemzőjü azonos terméket kapunk.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű (+)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogyi) a (II) képletű 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt egy alkálifém-halogén-acetáttal reagáltatjuk cseppfolyós ammóniában vagy egy poláris aprotikus oldószerben erős bázis jelenlétében -40 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, ii) az így kapott (III) képletű racém 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat D-(-)-N-metil-glükaminnal kezeljük és így a (III) képletű sav teljes mennyiségét a balraforgató sav D-(-)-N-metil-glükamin-sójának formájában kristályosítjuk, iii) a kapott sót egy erős savval kezeljük, és iv) a felszabadított (IV) képletű (-)-3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat enantiokonzervatív redukálásnak vetjük alá egy boránnal.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a i) lépést cseppfolyós ammóniában -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a i) lépést nátrium-amid vagy nátrium-tere-butilát jelenlétében hajtjuk végre.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépést olyan poláris aprotikus oldószerben hajtjuk végre, amely a reakció körülményei között közömbös.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy alkálifém-halogén-acetátkéntnátrium-klór-acetátot használunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700456A HU221274B1 (en) | 1993-02-26 | 1994-02-25 | 3-[cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)]-propionic acid and process for preparation of one its isomer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302262A FR2701946B1 (fr) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400562D0 HU9400562D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT66401A HUT66401A (en) | 1994-11-28 |
| HU213260B true HU213260B (en) | 1997-04-28 |
Family
ID=9444482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400562A HU213260B (en) | 1993-02-26 | 1994-02-25 | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0612716B1 (hu) |
| JP (1) | JP2546624B2 (hu) |
| CN (2) | CN1053655C (hu) |
| AT (1) | ATE137736T1 (hu) |
| CA (1) | CA2116464C (hu) |
| DE (1) | DE69400170T2 (hu) |
| DK (1) | DK0612716T3 (hu) |
| ES (1) | ES2089889T3 (hu) |
| FR (1) | FR2701946B1 (hu) |
| GR (1) | GR3020346T3 (hu) |
| HU (1) | HU213260B (hu) |
| TW (1) | TW240216B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5512680A (en) * | 1993-02-26 | 1996-04-30 | Sanofi | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
| WO2007136323A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Albireo Ab | A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i |
| DE202008001786U1 (de) | 2007-03-12 | 2008-12-24 | Inventio Ag | Aufzugsanlage, Tragmittel für eine Aufzugsanlage und Vorrichtung zur Herstellung eines Tragmittels |
| CZ301920B6 (cs) * | 2009-06-16 | 2010-07-28 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu |
| US20180208544A1 (en) * | 2015-07-13 | 2018-07-26 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of baclofen and its intermediate |
| CN107445864B (zh) * | 2017-08-09 | 2020-01-17 | 无锡殷达尼龙有限公司 | 一种纯化长碳链氰基酸产物的方法 |
| CN107311911B (zh) * | 2017-08-21 | 2020-09-08 | 钟桂发 | 一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI97540C (fi) * | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1993
- 1993-02-26 FR FR9302262A patent/FR2701946B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-19 TW TW083101427A patent/TW240216B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-02-25 AT AT94400409T patent/ATE137736T1/de active
- 1994-02-25 CA CA002116464A patent/CA2116464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-25 EP EP94400409A patent/EP0612716B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-25 DK DK94400409.2T patent/DK0612716T3/da active
- 1994-02-25 HU HU9400562A patent/HU213260B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-25 ES ES94400409T patent/ES2089889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-25 DE DE69400170T patent/DE69400170T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-26 CN CN94101933.0A patent/CN1053655C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 JP JP6030491A patent/JP2546624B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-27 GR GR960401715T patent/GR3020346T3/el unknown
-
1999
- 1999-06-30 CN CN99108919A patent/CN1122660C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69400170D1 (de) | 1996-06-13 |
| DK0612716T3 (da) | 1996-08-19 |
| ES2089889T3 (es) | 1996-10-01 |
| HU9400562D0 (en) | 1994-05-30 |
| CA2116464A1 (en) | 1994-08-27 |
| CA2116464C (en) | 1997-10-21 |
| DE69400170T2 (de) | 1996-10-02 |
| JP2546624B2 (ja) | 1996-10-23 |
| TW240216B (hu) | 1995-02-11 |
| CN1053655C (zh) | 2000-06-21 |
| HUT66401A (en) | 1994-11-28 |
| JPH06340595A (ja) | 1994-12-13 |
| CN1100410A (zh) | 1995-03-22 |
| EP0612716B1 (fr) | 1996-05-08 |
| CN1242358A (zh) | 2000-01-26 |
| FR2701946B1 (fr) | 1995-05-24 |
| CN1122660C (zh) | 2003-10-01 |
| FR2701946A1 (fr) | 1994-09-02 |
| ATE137736T1 (de) | 1996-05-15 |
| GR3020346T3 (en) | 1996-09-30 |
| EP0612716A1 (fr) | 1994-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228197B1 (en) | Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof | |
| MX2010014224A (es) | Un proceso para la preparacion del promotor de apoptosis abt-263. | |
| PL161379B1 (pl) | S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| CA2769498C (en) | Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines | |
| CA1202636A (en) | Phenylalkylamines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
| HU213260B (en) | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol | |
| US7915421B2 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| WO2024104419A1 (zh) | 一种草铵膦的制备方法 | |
| BG64673B1 (bg) | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли | |
| US5780666A (en) | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol | |
| HU225621B1 (en) | Process for producing 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and the intermediates employed | |
| HU221274B1 (en) | 3-[cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)]-propionic acid and process for preparation of one its isomer | |
| HU231050B1 (hu) | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására | |
| HU202222B (en) | Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FI84347B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler. | |
| HU181929B (en) | Process for producing 3-vinyl-piperidine derivatives with isomerisation | |
| FR2689890A1 (fr) | Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo[b]thiophényle-5 et intermédiaire de fabrication. | |
| HU223066B1 (hu) | Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek | |
| US20110190529A1 (en) | Method for preparing the ethyl ester of 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoic acid and the hemifumarate salt thereof | |
| CA2065395A1 (en) | Process for producing enantiomer-pure .alpha.-hydroxylproponioaldehyde derivatives | |
| HU207292B (en) | Process for producing pyrrolidine derivatives | |
| JPH02133A (ja) | ノルエフェドリン誘導体および光学活性な第２アルコールの製造法 | |
| JP2001106661A (ja) | アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |