CN118324601B - 基于d-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于旋光异构体技术领域，具体涉及一种基于D‑葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法。氨基酸碱性水溶液中加入D‑葡萄糖接枝型消旋助剂、金属盐和水溶性金属络合助剂进行消旋反应，即得。本发明操作简便、反应条件温和，D‑葡萄糖分子的引入增强了消旋助剂的水溶性和稳定性，且不会造成氨基酸碱性水溶液的粘度变化，能适用于底物浓度较高的氨基酸消旋。
Description
技术领域
本发明属于旋光异构体技术领域，具体涉及一种基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法。
背景技术
氨基酸因其结构和功能的多样性，在医药、食品、化妆品等领域应用十分广泛。除甘氨酸外，几乎所有的氨基酸都具有旋光性。氨基酸消旋是指氨基酸的手性中心发生构型变化，使得氨基酸的旋光性消失，转变为单一的立体异构体。
近年来随着对手性化合物的深入研究，科研工作者发现非天然氨基酸具有许多天然氨基酸所不具有的特殊作用，而目前工业上非天然手性氨基酸的制备主要通过拆分外消旋体得到，氨基酸的消旋方法由此得到更为广泛的关注。
中国专利CN101560132A公开一种手性氨基酸或其衍生物的消旋方法，将手性氨基酸或其衍生物与有机溶剂A、引发剂、硫醇混合均匀，在20-110℃进行消旋反应1-10小时，得到含有RS构型氨基酸或其衍生物的反应液，经后处理得到RS构型氨基酸或其衍生物。该专利消旋条件苛刻，消旋速率较低。
中国专利CN101580858A公开一种DL-丙氨酸的酶法生产工艺，直接利用含有氨基酸消旋酶的细胞培养液，只通过一步反应即可生产出DL-丙氨酸。但由于酶的稳定性较差、易失活，该方法难以普遍应用。
目前常用的氨基酸消旋方法主要有：高温高压条件下消旋、在强酸或强碱存在下和水共热消旋、有机酸中醛催化消旋、酶法消旋等，这些方法存在消旋速率较低、操作条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，操作简便、反应条件温和，D-葡萄糖分子的引入增强了消旋助剂的水溶性和稳定性，且不会造成氨基酸碱性水溶液的粘度变化，能适用于底物浓度较高的氨基酸消旋。
本发明所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法是氨基酸碱性水溶液中加入D-葡萄糖接枝型消旋助剂、金属盐和水溶性金属络合助剂进行消旋反应，即得；其中，D-葡萄糖接枝型消旋助剂的结构式如下：
。
氨基酸碱性水溶液的制备方法是将氨基酸、NaOH和去离子水混合，即得。
NaOH与氨基酸的摩尔比为1.05-1.25:1。
氨基酸为L-异亮氨酸、L-谷氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-天门冬酰胺、L-组氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-赖氨酸中的一种。
本发明既适用于L-氨基酸的消旋，又适用于D-氨基酸的消旋。
氨基酸碱性水溶液中氨基酸的质量浓度为20-35%。
氨基酸碱性水溶液中的氨基酸与D-葡萄糖接枝型消旋助剂的配比为1:9-16，其中，氨基酸碱性水溶液中的氨基酸以mol计，D-葡萄糖接枝型消旋助剂以g计。
金属盐为铜的硫酸盐、锌的硫酸盐、铝的硫酸盐、铁的硫酸盐、铜的盐酸盐、锌的盐酸盐、铝的盐酸盐或铁的盐酸盐中的一种。
金属盐与氨基酸碱性水溶液中的氨基酸的摩尔比为0.02-0.04:1。
水溶性金属络合助剂为乙二胺二乙酸（EDDA），水溶性金属络合助剂与氨基酸碱性水溶液中的氨基酸的摩尔比为0.02-0.05:1。
消旋反应温度为25-40℃，消旋反应时间为1.5-3h。
D-葡萄糖接枝型消旋助剂的制备方法是采用Dalla Cort, Antonella et al. “Anew water soluble Zn-salophen derivative as a receptor for alpha-amino acids:unexpected chiral discrimination.” Chirality vol. 21,1 (2009): 104-9.中的方法，二丙酮-D-葡萄糖和5-氯甲基-2-羟基苯甲醛在含有氢化钠的四氢呋喃中反应，再加入四丁基碘化铵回流过夜反应，反应结束后的产品溶于乙醇中，并加入4% H2SO4水解后得到D-葡萄糖接枝型消旋助剂。
本发明通过选择D-葡萄糖作为分子骨架接枝水杨醛基团制备消旋助剂，可以有效的与碱性水溶液中氨基酸的氨基发生反应形成亚胺结构，并与水相中的金属离子和水溶性金属络合助剂形成络合物，金属离子配位键使得络合物中氨基酸α-C的H酸性增强，H极易失去；水溶性金属络合助剂的引入进一步提高了络合物在水中的溶解性，提高了氨基酸的消旋速率；碱性条件下NaOH与H的反应使得氨基酸α-C带负电，带负电的氨基酸α-C从溶液中重新获得H+，由于重新得到的H+与α-C的结合方式不同，形成了两种不同的对映体（各占50%），从而实现氨基酸的消旋反应。
本发明的反应机理如下（以L-丙氨酸为例）：
其中，M为金属离子。
本发明的有益效果如下：
（1）本发明操作简便、反应条件温和，D-葡萄糖分子的引入增强了消旋助剂的水溶性和稳定性；且选择D-葡萄糖作为分子骨架，不会导致氨基酸碱性水溶液粘度增大，底物通用性强且适用于底物浓度较高的氨基酸消旋。
（2）本发明采用的D-葡萄糖中含有羟基，水溶性金属络合助剂乙二胺二乙酸中含有氨基及羧基，D-葡萄糖和乙二胺二乙酸协同使用形成羟基-氨基-羧基亲水体系大大提高了络合物的水溶性，提高了消旋反应速率，促进了消旋反应进行。
（3）本发明通过将D-葡萄糖作为分子骨架接枝水杨醛基团制备消旋助剂，D-葡萄糖大分子的引入提高了消旋助剂在水中的溶解性，避免了水相中的水杨醛产生的乳化、沉淀等问题，适用于非均相条件下采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离的反应。
（4）本发明制备得到的反应液采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离时，D-葡萄糖接枝型消旋助剂留在水相中可以多次回收利用，成本低廉。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将1molL-苯丙氨酸、1.25molNaOH和去离子水混合，配制成L-苯丙氨酸质量浓度为20%的L-苯丙氨酸碱性水溶液；向上述L-苯丙氨酸碱性水溶液中加入15.7gD-葡萄糖接枝型消旋助剂、0.02molCuSO4和0.02mol乙二胺二乙酸，40℃下放至水浴锅中搅拌进行消旋反应；每30min测量一次旋光度，直到旋光度变为0时，L-苯丙氨酸达到100 %消旋，所需消旋时间为1.5h。
D-葡萄糖接枝型消旋助剂的结构式如下：
。
消旋反应结束后所得反应液采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离，D-葡萄糖接枝型消旋助剂留在水相中可以重复使用。
实施例2
将1molL-脯氨酸、1.20molNaOH和去离子水混合，配制成L-脯氨酸质量浓度为30%的L-脯氨酸碱性水溶液；向上述L-脯氨酸碱性水溶液中加入9.42g 实施例1的D-葡萄糖接枝型消旋助剂、0.03molZnSO4和0.035mol乙二胺二乙酸，30℃下放至水浴锅中搅拌进行消旋反应；每30min测量一次旋光度，直到旋光度变为0时，L-脯氨酸达到100%消旋，所需消旋时间为3h。
消旋反应结束后所得反应液采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离，D-葡萄糖接枝型消旋助剂留在水相中可以重复使用。
实施例3
将1molL-组氨酸、1.05molNaOH和去离子水混合，配制成L-组氨酸质量浓度为25%的L-组氨酸碱性水溶液；向上述L-组氨酸碱性水溶液中加入15.7g实施例1的D-葡萄糖接枝型消旋助剂、0.03molFeCl3和0.03mol乙二胺二乙酸，25℃下放至水浴锅中搅拌进行消旋反应；每30min测量一次旋光度，直到旋光度变为0时，L-组氨酸达到100%消旋，所需消旋时间为3h。
消旋反应结束后所得反应液采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离，D-葡萄糖接枝型消旋助剂留在水相中可以重复使用。
实施例4
将1molL-苏氨酸、1.15molNaOH和去离子水混合，配制成L-苏氨酸质量浓度为35%的L-苏氨酸碱性水溶液；向上述L-苏氨酸碱性水溶液中加入12.56g实施例1的D-葡萄糖接枝型消旋助剂、0.04molAlCl3和0.05mol乙二胺二乙酸，25℃下放至水浴锅中搅拌进行消旋反应；每30min测量一次旋光度，直到旋光度变为0时，L-苏氨酸达到100%消旋，所需消旋时间为2.5h。
消旋反应结束后所得反应液采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离，D-葡萄糖接枝型消旋助剂留在水相中可以重复使用。
对比例1
不加入乙二胺二乙酸，其它步骤同实施例1，所需消旋时间为2.5h。
对比例2
将15.7gD-葡萄糖接枝型消旋助剂改为6.1g水杨醛，其它步骤同实施例1，所需消旋时间为2h。反应结束后的反应液中部分水杨醛发生了沉淀，反应液出现轻微浑浊。
消旋反应结束后所得反应液采用手性萃取工艺进行氨基酸拆分分离，水杨醛进入有机相中无法重复使用。
由实施例1与对比例1对比可知，乙二胺二乙酸的加入促进了消旋反应进行，提高了消旋反应速率。由实施例1与对比例2对比可知，D-葡萄糖分子的引入提高了消旋助剂的水溶性，不仅能够有效避免水杨醛在反应过程中沉淀、乳化，而且能够大大提高消旋反应速率。
Claims (8)
1.一种基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于氨基酸碱性水溶液中加入D-葡萄糖接枝型消旋助剂、金属盐和水溶性金属络合助剂进行消旋反应，即得；其中，D-葡萄糖接枝型消旋助剂的结构式如下：
；
氨基酸碱性水溶液的制备方法是将氨基酸、NaOH和去离子水混合，即得；
金属盐为铜的硫酸盐、锌的硫酸盐、铝的硫酸盐、铁的硫酸盐、铜的盐酸盐、锌的盐酸盐、铝的盐酸盐或铁的盐酸盐中的一种；
水溶性金属络合助剂为乙二胺二乙酸。
2.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于NaOH与氨基酸的摩尔比为1.05-1.25:1。
3.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于氨基酸为L-异亮氨酸、L-谷氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-天门冬酰胺、L-组氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-赖氨酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于氨基酸碱性水溶液中氨基酸的质量浓度为20-35%。
5.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于氨基酸碱性水溶液中的氨基酸与D-葡萄糖接枝型消旋助剂的配比为1:9-16，其中，氨基酸碱性水溶液中的氨基酸以mol计，D-葡萄糖接枝型消旋助剂以g计。
6.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于金属盐与氨基酸碱性水溶液中的氨基酸的摩尔比为0.02-0.04:1。
7.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于水溶性金属络合助剂与氨基酸碱性水溶液中的氨基酸的摩尔比为0.02-0.05:1。
8.根据权利要求1所述的基于D-葡萄糖接枝型消旋助剂的氨基酸消旋方法，其特征在于消旋反应温度为25-40℃，消旋反应时间为1.5-3h。
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