KR101561828B1 - α-아미노산의 라세미화 방법 - Google Patents

α-아미노산의 라세미화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 살리실산알데히드, α-아미노산 및 구리이온으로 된 구리금속착물을 라세미화 촉매로서 함유하는 유기상 및 광학활성을 갖는 α-아미노산을 함유하는 염기성 수성상을 상전이촉매의 존재 하에 접촉시킴으로써, 광학활성을 갖는 α-아미노산을 라세미화시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 α-아미노산의 라세미화 방법은 반응조건이 온화하므로 α-아미노산의 분해가 적어 수율이 높고, 라세미화 촉매의 재활용이 가능하며, 라세미화된 α-아미노산의 분리 정제가 용이하고, 라세미화 방법을 대량으로 수행할 수 있어 경제적이다.

Description

α-아미노산의 라세미화 방법 {Process for the racemization of α-amino acids}
본 발명은 α-아미노산의 라세미화 방법에 관한 것으로서, 구체적으로 라세미화 촉매가 함유된 유기상 및 광학활성을 갖는 α-아미노산을 함유하는 염기성 수성상을 상전이촉매의 존재 하에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법에 관한 것이다.
의약, 농업 및 정밀화학 등에서 원료 또는 중간체로서 사용되는 광학활성 D- 또는 L-α-아미노산의 제조에 있어서, 광학활성을 갖는 아미노산은 필요한 광학활성을 갖는 이성질체 상태로 바로 제조되거나, 라세미 혼합물로 제조한 다음에 광학분할법으로 필요한 광학활성을 갖는 이성질체 상태로 제조될 수 있다.
라세미 아미노산의 광학분할에 의한 D- 또는 L-α-아미노산의 제조 과정에 있어서, 광학분할 후 남은 이성질체는 보통 경제적인 이유로 라세미화 과정을 거친 다음, 광학분할용 라세미 혼합물로 다시 사용할 수 있다.
최근들어 화학적 방법이나 생물학적 방법으로 L-아미노산 혹은 D-아미노산이 대량생산될 수 있는데, 이렇게 대량생산된 L-아미노산 혹은 D-아미노산이 저가이고 반대 입체구조를 갖는 D-아미노산 혹은 L-아미노산이 고가인 경우에, 아미노산의 라세미화는 저가의 입체구조를 갖는 아미노산을 고가의 입체구조를 갖는 아미노산으로 변환시키는 중요한 핵심기술이 될 수 있다.
광학활성을 갖는 α-아미노산의 라세미화 방법으로는 화학적 방법 및 생물적 방법을 포함하여 여러 가지 방법이 개시되어 있다.
미국특허 2,586,154 및 4,769,486에는, α-아미노산을 강산성 또는 강알칼리성 수용액에 넣고 고온에서 라세미화시키는 화학적 방법이 개시되어 있는데, 상기 문헌의 방법들에서는 반응조건 (고온, 긴 반응시간)이 가혹하여 α-아미노산의 분해로 인한 부산물이 많이 발생한다 [참고, Advances in Protein CHemistry, Vol. 4, p4339(1948)].
상술한 화학적 방법의 개량법으로서, 미국특허 3213106호(1965)에는, α-아미노산의 수용액을 고온에서 밀폐 용기에 넣고 고온 (100 ~ 150℃)에서 라세미화시키는 방법이 제안되었으나, 반응온도가 물의 비점 이상으로 매우 고온이며, 따라서 반응기로서 고압에서 견디는 밀폐 용기를 필요로 하는 문제점을 가지고 있다.
상술한 화학적 방법의 더욱 개량된 방법으로서, 미합중국특허 4401820(1983)호에는, 물 대신에 개미산, 초산, 프로피온산 등의 유기산을 용매로 사용하고 다양한 종류의 알데히드를 촉매로 사용하여 100℃ 이하의 온도에서 α-아미노산의 라세미화를 좀더 용이하게 진행시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나 용매로 사용되는 유기산은 독한 냄새가 나며 독성이 있기 때문에 사용 및 회수 시에 까다로운 공정이 요구된다는 단점이 있다.
일본특허공개 H11-228512 및 H11-322684호 (유럽특허공개 EP 0937705A에 대응)에는, 산성 조건에서 촉매로서 살리실알데히드를 사용하여 α-아미노산을 라세미화시키는 촉매적 방법이 공지되어 있는데, 상기 문헌의 방법들도 반응조건이 가혹하여 α-아미노산의 수율이 낮다.
한편, 살리실알데히드(Salicylaldehyde) 혹은 치환된 살리실알데히드 와 α-아미노산이 반응하여 생성된 쉬프 염기(Schiff base) 와 구리이온 (Cu2+)이온이 결합하여 제조되는 구리금속착물 (Cu-Metal Complex)이 매우 유용한 라세미화 촉매로 사용될수 있다는 사실이(반응식 1) 공지되어 있다 [Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol 51(8), 2366(1978); Biochemistry, Vol 17(16) 3183(1978); Inorganic Chemistry, Vol 9(9), 2104 (1970); Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol 42(9), 2628(1969); Australian Journal of Chemistry, Vol 19, 2143 (1966)]
[반응식 1]
Figure 112013076725791-pat00001
상기 구리금속착물은 제조가 용이하고 물을 용매로 하여 염기성 조건에서 소량을 사용하여도 상온에서 다양한 아미노산이 라세미화되는 유용한 라세미화 촉매이다. 그러나 결과된 반응 혼합물에서 라세믹 α-아미노산을 분리하기 위하여 반응혼합물을 산성화하면, 구리금속촉매가 분해되어 재사용할 수 없으며, 분해된 살리실알데히드와 구리이온을 α-아미노산의 분리정제 단계에서 제거해야하는 단점을 가지고 있다.
본 발명자들은 구리금속착물을 라세미화 촉매로서 사용하는 기존의 α-아미노산의 라세미화 방법을 더욱 간편하고 경제적으로 수행할 수 있고, 더나가서, 촉매로 사용되는 구리금속착물을 분해시키지 않고 재활용할 수 있는 방법을 개발하기 위하여 연구하였다.
본 발명자들은 라세미화 촉매로서 구리금속착물을 함유하는 유기상 및 α-아미노산이 함유된 수성상을 포함하는 2상 혼합물을 상전이촉매의 존재 하에 접촉 또는 교반시킴으로써, 첫째, α-아미노산의 라세미화가 비교적 온화한 조건에서 수행될 수 있으며, 둘째, 라세미화 반응 종결 후에 유기상 및 수성상이 간편하게 분리될 수 있고, 셋째, 촉매인 구리금속착물을 포함하는 유기상은 촉매활성의 저하없이 재사용될 수 있으며, 라세미화된 α-아미노산을 함유하는 수성상은 다른 반응물을 포함하고 있지 않으므로 α-아미노산이 용이하게 분리정제될 수 있으며, 이에 의해 α-아미노산의 라세미화 반응을 저렴하게 대규모로 수행할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 α-아미노산의 라세미화 방법은 반응조건이 온화하므로 α-아미노산의 분해가 적어 수율이 높고, 라세미화 촉매의 재활용이 가능하며, 라세미화된 α-아미노산의 분리 정제가 용이하고, 라세미화 방법을 대량으로 수행할 수 있어 경제적이다.
본 발명의 목적은, 살릴실알데히드 유도체, α-아미노산 및 구리이온으로 된 구리금속착물을 라세미화 촉매로서 함유하는 유기상 및 광학활성을 갖는 α-아미노산을 함유하는 염기성 수성상을 상전이촉매의 존재 하에 접촉시키는 것을 포함하는 α-아미노산의 라세미화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 전술한 구리금속착물은 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112013076725791-pat00002
(상기식에서, X 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기 또는 니트로기를 나타내며, 바람직하게는 5-니트로기를 나타내고; R은 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기로서, 구체적으로는 아미노산의 치환된 또는 비치환된 곁사슬(side chain)을 나타낸다).
라세미화 촉매로서 사용될 수 있는 화학식 1의 구리-금속 착물 (Cu-Metal Complex)는 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 예를들면, 살리실알데히드 또는 이의 유도체를 아미노산과 반응시켜 쉬프 염기(Schiff base)를 형성시키고, 여기에 구리이온을 배위시켜 화학식 1의 구리금속착물을 제조할 수 있다.
살리실알데히드의 유도체는 페닐 고리에는 다양한 치환기를 가질 수 있는데, 예를들면 F, Cl, Br과 같은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸과 같은 탄소원자수 1~4의 알킬기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시와 같은 탄소원자수 1~4의 알콕시기, 및 니트로(NO2) 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 5-니트로살리실알데히드를 언급할 수 있다.
본 발명의 라세미화 방법을 적용할 수 있는 α-아미노산은 특별한 언급이 없으면 천연 또는 비천연 α-아미노산을 모두 포괄할 수 있다. 본 발명의 라세미화 방법을 바람직하게 적용할 수 있는 α-아미노산의 예로는 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌, 루신, 알라닌 및 메티오닌을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌 및 루신을 언급할 수 있다.
본 발명에서, α-아미노산은 광학활성을 갖고 있다면 그의 입체구조는 특별히 제한되지 않으며, L-α-아미노산 및 D-α-아미노산과 같이 광학활성 α-아미노산 뿐만 아니라 이들 둘중의 하나가 과량 또는 우월하게 존재하는 광학활성을 갖는 α-아미노산의 혼합물을 모두 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 명세서에 있어서, "광학활성 α-아미노산"은 D-α-아미노산 또는 L-α-아미노산을 각각 의미하며, "광학활성을 갖는 α-아미노산 (혼합물)"은 D-α-아미노산 또는 L-α-아미노산과 같은 광학활성 α-아미노산 뿐만 아니라, D-α-아미노산 및 L-α-아미노산 중의 하나가 과량으로 또는 우월하게 존재하는 α-아미노산의 입체이성질체의 혼합물로서 광학활성을 갖는 혼합물을 나타내는 것으로 구분하여 사용되지만, 엄밀한 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상전이촉매는 일반식 R'4N+Z-의 4급암모늄염 또는 일반식 R'4P+Z-의 포스포늄염 (식에서, R'는 독립적으로 탄소수 1~20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타내고, Z은 Cl, Br, I 또는 OH를 나타냄)에서 선택될 있으며, 예를들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리메틸세틸브로마이드, 트리메틸벤질클로라이드, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 히드록시드 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상전이촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드에서 선택되며, 구체적으로는, 앨리쿼트(Aliquat) 336으로 시판되고 있는 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드를 언급할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, α-아미노산의 라세미화 방법은 구체적으로 하기 단계를 포함할 수 있다:
(A) 전술한 화학식 1의 구리금속착물과 전술한 상전이촉매를 포함하는 유기상을 제조하고,
(B) 광학활성을 갖는 α-아미노산 및 알칼리화합물을 포함하는 염기성 수성상을 제조하고,
(C) 유기상 및 수성상을 결합하여 수득된 2상 혼합물을 10℃ ~ 80℃, 구체적으로는 20~70℃에서, 바람직하게는 30 ~ 60 ℃에서 1 ~ 40 시간, 구체적으로는 2 ~ 35시간, 바람직하게는 3 ~ 30 시간 동안 격렬히 교반하고,
(D) 경우에 따라서는, 층분리된 수성상으로부터 라세미화된 아미노산을 분리하고,
(E) 경우에 따라서는, 상기 결과된 2상 혼합물을 정치하여 유기상 및 수성상을 층분리시키고,
(F) 경우에 따라서는, 층분리된 유기상을 다시 단계 (a)에서 사용함.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, α-아미노산의 라세미화 방법은, (1) 구리금속촉매를 포함하는 유기상을 제조하는 단계 [단계 (A)], 및 (2) 광학할성을 갖는 α-아미노산의 라세미화를 수행하는 단계 [단계 (B) 및(C)], (3) 라세미화된 α-아미노산을 회수하는 단계 [단계 (D)~(E)], 및 (4) 라세미화 촉매를 재활용하는 단계 [단계 (F)]를 포함할 수 있다.
하기에, 구리금속촉매를 포함하는 유기상을 제조하는 단계 (1)[단계 (A)], 및 광학할성이 있는 α-아미노산의 라세미화를 수행하는 단계 (2) [단계 (B) 및(C)]에 대해 예를들어 더욱 구체적으로 설명한다.
(1) 구리금속촉매 및 이를 포함하는 유기상의 제조:
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 전술한 구리금속착물 및 상전이촉매를 함유하는 유기상은 하기 단계를 포함하는 방법으로 수득될 수 있다:
(a-1) 살리실알데히드 및 상전이촉매를 포함하는 유기상을 제조하고,
(a-2) α-아미노산, 알칼리화합물 및 구리염 화합물을 포함하는 염기성 수성상을 제조하고,
(a-3) 유기상 및 수성상의 2상 혼합물을 교반하고,
(a-4) 결과된 2상 혼합물을 정치하여 유기상을 층분리함.
먼저, 단계 (a-1)에서, 디클로로메탄(CH2Cl2)과 같은 유기용매에 살리실알데히드 또는 이의 유도체 (예. 5-니트로살리실알데히드) 및 상전이촉매 (예. Aliquat 336)을 첨가하여 유기상을 제조한다.
단계 (a-2)에서, 증류수에 광학활성 α-아미노산 및/또는 라세믹 α-아미노산 (예. 페닐알라닌)을 용해시키고; 결과된 수용액에 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리성으로 만들고; 결과된 염기성 수용액에 구리염 화합물을 가하여 염기성 수성상을 제조한다.
단계 (a-3)에서, 상기 유기상과 염기성 수성상의 2상 혼합물을 교반하여 수성상과 유기상을 접촉시키면, 상전이촉매에 의해 아미노산과 구리이온이 유기상으로 이동하고, 유기상에서 살릴실알데히드, 아미노산 및 구리이온은 반응식 1에 나타낸 과정을 따라 쉬프 염기를 형성한 다음 구리금속착물을 형성하게 된다.
단계 (a-4)에서, 상기 결과된 2상 혼합물을 정치하면 수성상과 유기상이 층분리되는데, 분별깔때기 등을 이용하여 유기상을 분리한다. 결과된 유기상에는 화학식 1의 구리금속착물 및 상전이촉매가 포함되어 있으므로, 이를 다음 라세미화 단계에서 "구리금속촉매를 함유하는 유기상"으로 사용한다.
구리금속착물을 형성하는 단계의 유기상에서 사용될 수 있는 유기용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름을 언급할 수 있다.
알칼리 화합물로는 알칼리금속 히드록시드 또는 알칼리토금속 히드록시드, 구체적으로는 수산화염수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘을 예시할 수 있다. 알칼리 화합물의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, α-아미노산에 대하여 0.9 ~ 2.0 당량, 구체적으로는 0.9 ~ 1.5 당량, 바람직하게는 1.0 ~ 1.2 당량의 양으로 첨가할 수 있다.
구리이온의 공급원으로 다양한 구리염을 사용할수 있는데, 구체적으로는 2가 구리이온을 함유하는 구리염 화합물, 예를들면 염화구리(CuCl2), 황산구리(CuSO4), 초산구리(Cu(OAc)2) 등을 언급할 수 있다.
(2) 광학활성을 갖는 α-아미노산의 라세미화:
광학활성을 갖는 α-아미노산의 라세미화 반응은 구리금속착물과 전술한 상전이촉매를 포함하는 유기상 [단계 (A)에서 제조] 및 광학활성이 있는 α-아미노산 및 알칼리 화합물을 포함하는 염기성 수성상 [단계 (B)에서 제조]을 접촉시킴으로써 수행될 수 있다.
전술한 단계 (B)에서, 염기성 수성상은 물에 α-아미노산 및 수산화나트륨과 같은 알칼리를 첨가하여 제조될 수 있다. α-아미노산은 상기 유기상의 살리실알데히드 유도체에 대하여 1 ~ 50 당량, 구체적으로는 2 ~ 30 당량, 바람직하게는 5 ~ 20 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 알칼리 화합물은 상기 α-아미노산에 대하여 0.9 ~ 2.0 당량, 구체적으로는 0.9 ~ 1.5 당량, 바람직하게는 1.0 ~ 1.2 당량의 양으로 첨가할 수 있다.
전술한 단계 (C)에서, 수성상 및 유기상의 접촉은 염기성 수성상 및 유기상을 결합하여 2상 혼합물을 만들고, 이를 상온 또는 상온 부근의 온도에서, 일반적으로는 10 ~ 80℃, 구체적으로는 20 ~ 70℃에서, 바람직하게는 30 ~ 60℃의 온도에서 1 ~ 40 시간, 구체적으로는 2 ~ 35시간, 바람직하게는 3 ~ 30 시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다. 반응온도가 높으면 구리이온이 소량 분해되어 라세미화 속도가 떨어지며, 온도가 낮으면 라세미화 속도가 떨어지는 경향이 있다.
상기 단계 (D)에서, 결과된 2상 혼합물을 정치하면 유기상과 수성상이 층분리되는데, 분별깔때기 등을 사용하여 유기상과 수성상을 각각 수득할 수 있다. 결과된 수성상으로부터 라세미화된 아미노산을 분리 및 정제할 수 있으며, 결과된 유기상은 다시 라세미화촉매로서 재사용할 수 있는데, 구체적으로, 상기 단계 (A)의 유기상으로 재활용할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라 구리촉매금속 및/또는 상전이촉매를 보충할 수 있다. 본 발명에 따르면, 구리촉매금속을 함유하는 유기상은 5회 이상 라세미화에 사용한 후에도 촉매활성을 유지하고 있는 것을 확인할 수 있다.
라세미화 단계의 유기상에서 사용될 수 있는 유기용매로는 구리금속착물의 제조단계의 유기상에서 사용될 수 있는 유기용매를 언급할 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 발명에 따르면, α-아미노산의 라세미화를 온화한 조건에서 수행할 수 있어 α-아미노산의 분해가 거의 일어나지 않아 α-아미노산의 수율이 높다. 아울러, 라세미화 반응 종결후 유기상과 수성상을 분리함으로써, 촉매인 구리금속착물을 함유하는 유기상은 촉매 활성의 저하 없이 5회 이상 재사용할 수 있다. 라세미화된 α-아미노산을 함유하는 수성상은 구리금속착물, 구리이온 및 살리실알데히드 등을 거의 함유하지 않기 때문에 α-아미노산을 용이하게 분리 및 정제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 광학활성 α-아미노산의 라세미화 반응을 대규모로 경제적으로 수행할 수 있다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예는 본 발명의 범위 내에서 통상의 기술자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1 : L-페닐알라닌의 라세미화
1) 구리금속착물이 포함된 유기층 제조
디클로로메탄 120mL에 5-니트로살리실알데히드(10.0g, 59.8 mmol) 및 Aliquat 336 (33.9g, 83.9mmol)을 용해시켜 유기상을 만들고, 증류수 100ml에 라세믹 페닐알라닌 (19.8g, 119.9mmol), 수산화나트륨 (5.75g, 144mmol) 및 염화구리(CuCl2) (1.6g, 11.9mmol)를 용해시켜 수성상을 만든다. 유기상 및 수성상을 혼합하고, 결과된 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬한 교반한 다음, 층분리하여 구리금속착물이 포함된 유기층을 수득한다.
2) 라세미화 반응
증류수 500ml에 L-페닐알라닌(98.8g, 598mmol) 및 수산화나트륨 (28.7g, 718mmol)를 용해시켜 수성상을 만들고, 여기에 상기 단계 1)에서 수득한 유기상을 넣는다. 결과된 2상 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 층분리하여 수성층을 수득하였다. 수성층을 키랄 컬럼(Chirosil ECA)로 분석하여, 페닐알라닌의 L/D 비율이 50.2/49.8로 라세미화가 진행되었음을 확인하였다.
[키랄 HPLC 분석 조건]
- 컬럼: Chirosil RCA 5uM X 25Cm
- 이동상: 10mM HClO4 50% in MeOH
- 이동상속도: 0.5 mL/min
- 컬럼온도: 40 ℃
실시예 2 ~ 5 : L-페닐알라닌의 라세미화
상기 실시예 1에서와 동일하게 단계 1) 및 단계 2)를 각각 수행하여 페닐알라닌을 라세미화시켰다.
실시예 1~5의 라세미화 결과를 하기 표 1에 기재한다:
실시예 반응시간 L/D 비율
1 12h 50.1/49.8
2 12h 50.1/49.9
3 16h 50.0/50.0
4 15h 51.5/45.5
5 16h 51.0/49.0
실시예 6 : L-페닐알라닌의 라세미화
1) 구리금속착물이 포함된 유기층 제조
디클로로메탄 70mL에 5-니트로살리실알데히드(5.0g) 및 Aliquat 336 (17g)을 용해시켜 유기상을 만들고, 증류수 50ml에 L-페닐알라닌 (10g), 수산화나트륨 (2.9g) 및 염화구리(CuCl2) (0.8g)를 용해시켜 수성상을 만든다. 유기상 및 수성상을 혼합하고, 결과된 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반한 다음, 층분리하여 구리금속착물이 포함된 유기층을 수득한다.
2) 라세미화 반응
증류수 260ml에 L-페닐알라닌(50g) 및 수산화나트륨 (14.5g)를 용해시켜 수성상을 만들고, 여기에 상기 단계 1)에서 수득한 유기층을 넣는다. 결과된 2상 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 층분리하여 수성층을 수득하였다. 수성층을 키랄 컬럼(Chirosil ECA)로 분석하여 라세미화가 진행되었음을 확인하였다.
실시예 7 : L-페닐알라닌의 라세미화
1) 구리금속착물이 포함된 유기층 제조
디클로로메탄 115mL에 살리실알데히드(7.3g) 및 Aliquat 336 (33.6g)을 용해시켜 유기상을 만들고, 증류수 100ml에 라세믹 페닐알라닌 (19.8g), 수산화나트륨 (5.75g) 및 황산구리(CuSO4)(1.9g)를 용해시켜 수성상을 만든다. 유기상 및 수성상을 혼합하고, 결과된 2상 혼합물을 2.5시간 동안 격렬한 교반한 다음, 층분리하여 구리금속착물이 포함된 유기층을 수득한다.
2) 라세미화 반응
증류수 500ml에 L-페닐알라닌(98.8g) 및 수산화나트륨 (28.7g)를 용해시켜 수성상을 만들고, 여기에 상기 단계 1)에서 수득한 유기상을 넣는다. 결과된 2상 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반한 다음, 층분리하여 수성층을 수득하였다. 수성층을 키랄 컬럼(Chirosil RCA)로 분석하여, 페닐알라닌의 L/D 비율이 50.8/49.2로 라세미화가 진행되었음을 확인하였다.
실시예 8 : L-4-클로로페닐알라닌의 라세미화
1) 구리금속착물이 포함된 유기층 제조
디클로로메탄 130mL에 5-니트로살리실알데히드(10.0g) 및 Aliquat 336 (33.9g)을 용해시켜 유기상을 만들고, 증류수 150ml에 라세믹 4-클로로페닐알라닌 (24.0g), 수산화나트륨 (5.77g) 및 염화구리(CuCl2) (1.4g)를 용해시켜 수성상을 만든다. 유기상 및 수성상을 혼합하고, 결과된 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반한 다음, 층분리하여 구리금속착물이 포함된 유기층을 수득한다.
2) 라세미화 반응
증류수 700ml에 L-4-클로로페닐알라닌(120g) 및 수산화나트륨 (28.0g)를 용해시켜 수성상을 만들고, 여기에 상기 단계 1)에서 수득한 유기층을 넣는다. 결과된 2상 혼합물을 30℃에서 13시간 동안 교반한 다음, 층분리하여 수성층을 수득하였다. 수성층을 키랄 컬럼(Chirosil ECA)로 분석하여 4-클로로페닐알라닌의 L/D 비율이 50.1/49.9로 라세미화가 진행되었음을 확인하였다.
[키랄 HPLC 분석 조건]
- 컬럼: Chirosil RCA
- 이동상: 10mM HClO4 50% in MeOH
- 이동상속도: 0.5 mL/min
- 컬럼온도: 40 ℃
실시예 9 ~ 10 : L-4-클로로페닐알라닌의 라세미화
상기 실시예 8에서와 동일하게 단계 1) 및 단계 2)를 각각 수행하여 L-4-클로로페닐알라닌을 라세미화시켰다.
실시예 8 ~ 10의 라세미화 결과를 하기 표 1에 기재한다:
실시예 반응시간 L/D 비율
8 13h 50.1/49.9
9 15h 50.0/50.0
10 15h 51.1/48.9
실시예 11 : L-루신의 라세미화
1) 구리금속착물이 포함된 유기층 제조
디클로로메탄 40mL에 5-니트로살리실알데히드(3.4g) 및 Aliquat 336 (12g)을 용해시켜 유기상을 만들고, 증류수 40ml에 라세믹 루신 (5.2g), 수산화나트륨 (1.75g) 및 염화구리(CuCl2) (0.6g)를 용해시켜 수성상을 만든다. 유기상 및 수성상을 혼합하고, 결과된 2상 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, 층분리하여 구리금속착물이 포함된 유기층을 수득한다.
2) 라세미화 반응
증류수 100ml에 L-루신(13.3g) 및 수산화나트륨 (4.8g)를 용해시켜 수성상을 만들고, 여기에 상기 단계 1)에서 수득한 유기층을 넣는다. 결과된 2상 혼합물을 35℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 층분리하여 수성층을 수득하였다. 수성층을 키랄 컬럼(Sumichiral OA-5000)로 분석하여 루신의 L/D 비율이 51.0/49.0로 라세미화가 진행되었음을 확인하였다.
[키랄 HPLC 분석 조건]
- 컬럼: Sumichiral OA-5000
- 이동상: 10% ACN in 2mM CuSO4
- 이동상속도: 1.0mL/min
- 컬럼온도: 30 ℃

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 구리금속착물을 함유하는 유기상 및 광학활성 α-아미노산을 함유하는 염기성 수성상을 상전이촉매의 존재 하에 접촉시키는 것을 포함하는 α-아미노산의 라세미화 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112015045524347-pat00003

    (상기식에서, X는 수소, 할로겐원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기 또는 니트로기를 나타내고, R은 아미노산의 치환된 또는 비치환된 곁사슬(side chain)을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 전술한 상전이촉매는 테트라알킬암모늄염(R'4N+Z-) 또는 테트라알킬포스포늄염 (R'4P+Z-) (식들에서, R'는 독립적으로 탄소수 1~20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타내고, Z는 Cl, Br, I 또는 OH를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 전술한 상전이촉매는 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 전술한 아미노산은 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌, 루신, 알라닌 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법:
    (A) 전술한 구리금속착물과 상전이촉매를 포함하는 유기상을 제조하고,
    (B) 광학활성이 있는 α-아미노산 및 알칼리화합물을 포함하는 염기성 수성상을 제조하고,
    (C) 유기상 및 수성상을 결합하여 수득된 2상 혼합물을 10℃ ~ 80℃에서 라세미화시키는 단계.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법:
    (D) 상기 단계 (C)에서 결과된 2상 혼합물을 정치하여 유기상 및 수성상을 층분리시키고,
    (E) 상기 단계 (D)에서 층분리된 유기상을 다시 단계 (a)에서 유기상으로 사용함.
  7. 제 5 항에 있어서, 전술한 구리금속착물 및 상전이촉매를 함유하는 단계 (A)의 유기상은 하기 단계를 포함하는 방법으로 수득되는 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 라세미화 방법:
    (a-1) 살리실알데히드 및 상전이촉매를 포함하는 유기상을 제조하고,
    (a-2) α-아미노산, 알칼리화합물 및 구리염 화합물을 포함하는 염기성 수성상을 제조하고,
    (a-3) 유기상 및 수성상의 2상 혼합물을 교반한 다음 정치하여 유기상 및 수성상을 층분리시킴.
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