KR102550557B1 - 오로트산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식 (I)로 표시되는 오로트산할로겐화물과, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 축합 반응을 염기성 조건 하에서 행하여, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 오로트산 유도체를 생성시키는 축합 공정과, 중화 정석에 의해 오로트산의 결정을 석출시켜, 상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체와 상기 오로트산의 결정을 분리하는 중화 정석 공정을 포함하는, 오로트산 유도체의 제조 방법.
Figure 112021049054829-pct00018

일반식 (I), (II) 또는 (III) 중, X는 할로겐 원자이며, A는 하기 일반식 (A-1) 또는 (A-2)로 표시되는 기이다. 일반식 (A-1) 또는 (A-2) 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 유기기이다. R1이 유기기인 경우, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.

Description

오로트산 유도체의 제조 방법
본 발명은, 오로트산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본원은, 2018년 11월 12일에 일본에 출원된 일본 특허 출원 제2018-212455호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
오로트산은 요산치 저하 작용, 항염증 작용, 자양 강장 작용, 간 기능 촉진 작용 등의 건강의 유지·증진에 유효한 각종 작용이 있는 것이 알려져 있다. 그러나, 오로트산은 물이나 알코올에 매우 녹기 어렵기 때문에, 의약품, 화장료, 식품 등에 배합하는 것이 어렵다. 그 때문에, 오로트산이 갖는 생리 활성을 유지하면서, 수용성을 향상시킨 오로트산 유도체의 사용이 시도되고 있다.
오로트산의 카르복시기를 활성화시켜 오로트산 유도체를 합성하는 방법으로서는, 산 염화물법, 산 무수물법 및 활성 에스테르법이 알려져 있다. 그러나, 오로트산은 공업적으로 사용되는 유기 용매에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에, 저농도에서 반응을 행하는 것에 의한 반응 속도의 저하 등의 문제가 발생하기 쉽다. 또한, 부생성물의 제거를 위해서, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 등이 필요한 경우가 있다. 그 때문에, 오로트산 유도체의 제조를 공업적으로 실시하는 것은 어렵다.
특허문헌 1에는, 활성 에스테르화법에 의해 오로트산 유도체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 1에 기재된 방법에서는 시약 자체의 가격이 높고, 정제를 위해 칼럼 크로마토그래피를 행하고 있다. 또한, 반응 용매로서 할로겐계 용매인 디클로로메탄(DCM)을 사용하고 있다. 그 때문에, 공업적인 실시에는 적합하지 않다.
국제 공개 제2009/076743호
상기한 바와 같이, 종래의 오로트산 유도체의 제조 방법은 공업적인 실시에 적합한 방법이라고는 할 수 없다.
그래서 본 발명은, 저렴하며 공업적으로 실시 가능한 오로트산 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이하의 양태를 포함한다.
[1] 하기 일반식 (I)로 표시되는 오로트산할로겐화물과, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 축합 반응을 염기성 조건 하에서 행하여, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 오로트산 유도체를 생성시키는 축합 공정과, 상기 축합 공정 후, 중화 정석에 의해 오로트산의 결정을 석출시켜, 상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체와 상기 오로트산의 결정을 분리하는 중화 정석 공정을 포함하는, 오로트산 유도체의 제조 방법.
Figure 112021049054829-pct00001
[식 중, X는 할로겐 원자이며, A는 하기 일반식 (A-1) 또는 (A-2)로 표시되는 기이다.]
Figure 112021049054829-pct00002
[식 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 유기기이다. R1이 유기기인 경우, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다. *는 상기 일반식 (II) 중의 수소 원자에 결합하는 결합손이다.]
[2] 상기 일반식 (A-1)에 있어서, R1은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 유기기이고, R2는 카르복시기를 갖는 탄소수 1 내지 15의 유기기이며, 상기 일반식 (A-2)에 있어서, R3은 탄소수 1 내지 15의 유기기인, [1]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[3] 상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물이 아미노산인, [1] 또는 [2]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[4] 상기 아미노산이 글루탐산인, [3]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[5] 상기 축합 공정에서 사용하는 용매가 비할로겐계 용매인, [1] 내지 [4] 중 어느 것에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[6] 상기 용매가 함수 용매인, [5]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[7] 상기 용매가 유기 용매/물의 2상계 용매인, [6]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[8] 상기 유기 용매가 테트라히드로푸란 또는 톨루엔인, [7]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[9] 상기 중화 정석 공정에 있어서 액상의 pH를 4 내지 6으로 하는, [1] 내지 [8] 중 어느 것에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[10] 상기 중화 정석 공정 후, 추가로 상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체에 대하여 중화 정석을 행하여, 상기 오로트산 유도체의 결정을 석출시키는 제2 중화 정석 공정을 포함하는, [1] 내지 [9] 중 어느 것에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[11] 상기 제2 중화 정석 공정에 있어서 액상의 pH를 0.5 내지 2로 하는, [10]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[12] 상기 제2 중화 정석 공정 후, 추가로 상기 오로트산 유도체의 결정을 채취하는 결정 채취 공정을 포함하는, [10] 또는 [11]에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[13] 상기 축합 공정 전에, 추가로 오로트산에 할로겐화티오닐을 반응시켜, 상기 오로트산할로겐화물을 생성시키는 오로트산할로겐화 공정을 포함하는, [1] 내지 [12] 중 어느 것에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
[14] 상기 오로트산할로겐화물이 오로트산클로라이드인, [1] 내지 [13] 중 어느 것에 기재된 오로트산 유도체의 제조 방법.
본 발명에 의해, 저렴하며 공업적으로 실시 가능한 오로트산 유도체의 제조 방법이 제공된다.
본 명세서에 있어서 화학식으로 표시되는 구조에 따라서는 비대칭 탄소가 존재하고, 에난티오머(enantiomer)나 디아스테레오머(diastereomer)가 존재할 수 있는 것이 있다. 그 경우에는 하나의 화학식으로 그들 이성체를 대표하여 나타낸다. 그들 이성체는 단독으로 사용해도 되고, 혼합물로서 사용해도 된다.
본 명세서에 있어서 화학식으로 표시되는 구조에 따라서는, 염의 형태를 취할 수 있는 것이 있다. 그 경우에는 하나의 화학식으로 그들 염의 형태도 포함한다. 또한, 용매화물의 형태를 취할 수 있는 경우에도 하나의 화학식으로 그들 용매화물의 형태도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「오로트산 유도체」라는 용어는, 염의 형태를 포함한다. 염의 형태로서는 무기산염을 들 수 있고, 예를 들어 염산염, 황산염 및 질산염 등이 예시된다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은 오로트산 유도체의 제조 방법을 제공한다. 본 실시 형태의 제조 방법은, 하기 일반식 (I)로 표시되는 오로트산할로겐화물과, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 축합 반응을 염기성 조건 하에서 행하여, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 오로트산 유도체를 생성시키는 축합 공정과, 중화 정석에 의해 오로트산의 결정을 석출시켜, 상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체와 상기 오로트산의 결정을 분리하는 중화 정석 공정을 포함한다.
Figure 112021049054829-pct00003
[식 중, X는 할로겐 원자이며, A는 하기 일반식 (A-1) 또는 (A-2)로 표시되는 기이다.]
Figure 112021049054829-pct00004
[식 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 유기기이다. R1이 유기기인 경우, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다. *는 상기 일반식 (II) 중의 수소 원자에 결합하는 결합손이다.]
[축합 공정]
축합 공정은, 상기 일반식 (I)로 표시되는 오로트산할로겐화물과, 상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (II)」라고도 한다.)의 축합 반응을 염기성 조건 하에서 행하여, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 오로트산 유도체를 생성시키는 공정이다.
<오로트산할로겐화물: 화합물 (I)>
본 공정에서 사용하는 오로트산할로겐화물은 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (I)」이라고도 한다.)이다. 상기 일반식 (I) 중, X는 할로겐 원자를 나타낸다. 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 염소 원자가 바람직하다.
오로트산할로겐화물은 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 오로트산할로겐화물의 합성 방법으로서는, 예를 들어 오로트산에 할로겐화티오닐을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다. 오로트산할로겐화물의 합성 방법의 구체예를, 후술하는 「(오로트산할로겐화 공정)」의 항에 기재한다.
<화합물 (II)>
화합물 (II)는 상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물이다. 상기 일반식 (II) 중, A는 상기 일반식 (A-1) 또는 (A-2)로 표시되는 기이다. 이하, 일반식 (II) 중, A가 일반식 (A-1)로 표시되는 기인 화합물을 「화합물 (II-1)」이라고도 기재한다. 일반식 (II) 중, A가 일반식 (A-2)로 표시되는 기인 화합물을 「화합물 (II-2)」라고도 기재한다.
(화합물 (II-1))
화합물 (II-1)은 상기 일반식 (II) 중의 A가 상기 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물이다. 상기 일반식 (A-1) 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이다. 단, 상기 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 중, 상기 화합물 (I)에 해당하는 것은 제외된다.
R1에 있어서의 유기기는 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 1 내지 10인 것이 바람직하다. 그러한 유기기로서는, 예를 들어 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 탄화수소기가 적합하게 예시된다. 상기 탄화수소기는 지방족 탄화수소기여도 되고, 방향족 탄화수소기여도 된다.
상기 지방족 탄화수소기는 포화 지방족 탄화수소기여도 되고, 불포화 지방족 탄화수소기여도 된다. 지방족 탄화수소기로서는, 직쇄상 혹은 분지쇄상의 지방족 탄화수소기, 또는 구조 중에 환을 포함하는 지방족 탄화수소기 등을 들 수 있다.
직쇄상의 지방족 탄화수소기는 탄소수 1 내지 5가 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 3이 더욱 바람직하다. 분지쇄상의 지방족 탄화수소기는 탄소수 3 내지 10이 보다 바람직하고, 탄소수 3 내지 5가 더욱 바람직하다.
직쇄상 혹은 분지쇄상의 지방족 탄화수소기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기 등의 직쇄상 알킬기; 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디에틸프로필기, 2,2-디메틸부틸기 등의 분지쇄상 알킬기; 비닐기, 2-프로페닐기(알릴기), 2-부테닐기 등의 직쇄상 알케닐기; 1-메틸비닐기, 2-메틸비닐기, 1-메틸프로페닐기, 2-메틸프로페닐기 등의 분지쇄상 알케닐기; 에티닐기, 프로파르길기, 3-펜티닐기 등의 직쇄상 알키닐기; 1-메틸프로파르길기 등의 분지쇄상 알키닐기를 들 수 있다.
R1에 있어서의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 지방족 탄화수소기는 치환기를 갖고 있어도 되고, 갖지 않아도 된다. 해당 치환기로서는, 예를 들어 히드록시기, 카르보닐기, 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, 이미노기, 머캅토기 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 구조 중에 환을 포함하는 지방족 탄화수소기로서는, 지환식 탄화수소기(지방족 탄화수소환으로부터 수소 원자 1개를 제거한 기), 지방족 탄화수소환의 수소 원자의 1개가 알킬렌기로 치환된 기 등을 들 수 있다. 상기 알킬렌기의 탄소수는 1 내지 4인 것이 바람직하다. 상기 지방족 탄화수소환은 탄소수 3 내지 10이 바람직하고, 탄소수 3 내지 6이 보다 바람직하다.
상기 지방족 탄화수소환은 다환이어도 되고, 단환이어도 되지만, 단환인 것이 바람직하다.
단환의 지방족 탄화수소환은 탄소수 3 내지 6이 바람직하다. 단환의 지방족 탄화수소환으로서는, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 들 수 있다.
다환의 지방족 탄화수소환은 탄소수 7 내지 10이 바람직하다. 다환의 지방족 탄화수소환으로서는, 예를 들어 가교환계의 다환식 골격을 갖는 폴리시클로알칸 등을 들 수 있다. 상기 폴리시클로알칸으로서는, 아다만탄, 노르보르난, 이소보르난 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 구조 중에 환을 포함하는 지방족 탄화수소기는 치환기를 갖고 있어도 되고, 갖지 않아도 된다. 해당 치환기로서는, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복시기, 아미노기, 이미노기, 머캅토기, 알콕시기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 들 수 있다. 상기 치환기에 있어서의 알킬기는 탄소수 1 내지 3이 바람직하고, 탄소수 1 또는 2가 보다 바람직하다. 상기 치환기에 있어서의 알케닐기 또는 알키닐기는 탄소수 2 내지 4가 바람직하고, 탄소수 2 또는 3이 보다 바람직하다.
R1에 있어서의 방향족 탄화수소기는 단환식이어도 다환식이어도 되지만, 단환식이 바람직하다. 방향환의 탄소수는 5 내지 10이 바람직하고, 5 내지 8이 보다 바람직하다.
방향환으로서는, 벤젠환, 나프탈렌환 등의 방향족 탄화수소환; 방향족 탄화수소환을 구성하는 탄소 원자의 일부가 헤테로 원자로 치환된 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 방향족 복소환에 있어서의 헤테로 원자로서는, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등을 들 수 있다. 방향족 복소환으로서는, 예를 들어 피롤리딘환, 피리딘환, 티오펜환 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 방향족 탄화수소기로서는, 방향족 탄화수소환 또는 방향족 복소환으로부터 수소 원자를 1개 제거한 기(아릴기 또는 헤테로아릴기); 방향족 탄화수소환 또는 방향족 복소환의 수소 원자의 1개가 알킬렌기로 치환된 기(예를 들어, 벤질기, 페네틸기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기 등의 아릴알킬기 등) 등을 들 수 있다. 상기한 방향족 탄화수소환 또는 방향족 복소환에 결합하는 알킬렌기의 탄소수는 1 내지 3인 것이 바람직하고, 1 또는 2인 것이 보다 바람직하고, 1인 것이 더욱 바람직하다.
R1에 있어서의 방향족 탄화수소기는 치환기를 가져도 되고, 갖지 않아도 된다. 해당 치환기로서는, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복시기, 아미노기, 이미노기, 머캅토기, 알콕시기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 들 수 있다. 상기 치환기에 있어서의 알킬기는 탄소수 1 내지 3이 바람직하고, 탄소수 1 또는 2가 보다 바람직하다. 상기 치환기에 있어서의 알케닐기 또는 알키닐기는 탄소수 2 내지 4가 바람직하고, 탄소수 2 또는 3이 보다 바람직하다.
그 중에서도, R1에 있어서의 유기기는 지방족 탄화수소기가 바람직하고, 알킬기가 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 5의 알킬기가 더욱 바람직하다.
상기 일반식 (A-1) 중, R2는 유기기이다.
R2에 있어서의 유기기는 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 1 내지 15인 것이 바람직하다. R2에 있어서의 유기기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 15의 탄화수소기를 들 수 있다. 상기 탄화수소기는 치환기로서, 적어도 1개의 카르복시기를 포함하는 것이 바람직하다. 즉, R2에 있어서의 유기기는, 적어도 1개의 카르복시기를 치환기로서 갖는 탄소수 1 내지 15의 탄화수소기가 바람직하다. 상기 탄화수소기로서는, R1에 있어서의 유기기로서 예를 든 것과 마찬가지의 것이 예시된다.
R1이 유기기인 경우, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다. R1 및 R2가 서로 결합하여 형성하는 환 구조는, 환 구조 중에 상기 일반식 (A-1) 중의 질소 원자를 포함하는 복소환이다. 상기 복소환은 지방족 복소환이어도 되고, 방향족 복소환이어도 된다. 상기 환 구조는 단환이어도 되고, 다환이어도 된다.
R1 및 R2가 형성하는 환 구조로서의 지방족 복소환은 다환이어도 되고, 단환이어도 되지만, 단환이 바람직하다. 지방족 복소환은 탄소수 2 내지 10이 바람직하고, 탄소수 3 내지 6이 보다 바람직하다. 지방족 복소환으로서는, 예를 들어 아지리딘환, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피롤린환 등을 들 수 있다. 지방족 복소환은 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 된다. 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 지방족 복소환으로서는, 예를 들어 피페라진환, 모르폴린환 등을 들 수 있다.
R1 및 R2가 형성하는 환 구조로서의 방향족 탄화수소환은 다환이어도 되고, 단환이어도 되지만, 단환이 바람직하다. 단환의 방향족 복소환은 탄소수 2 내지 6이 바람직하다. 단환의 방향족 복소환으로서는, 예를 들어 아지린환, 아제트환, 피롤환, 피리딘환 등을 들 수 있다. 단환의 방향족 복소환은 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것이어도 된다. 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 단환의 방향족 복소환으로서는, 예를 들어 이미다졸환, 피라졸환, 옥사졸환, 티아졸환, 이미다졸린환, 티아진환, 트리아졸환, 테트라졸환, 피리미딘환, 피라진환 등을 들 수 있다. 다환의 방향족 탄화수소환으로서는, 예를 들어 인돌환, 이소인돌환, 벤즈이미다졸환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 퀴나졸린환 등을 들 수 있다.
R1 및 R2가 형성하는 환 구조는 치환기를 가져도 되고, 갖지 않아도 된다. 해당 치환기로서는, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복시기, 아미노기, 이미노기, 머캅토기, 알콕시기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 들 수 있다. 상기 치환기에 있어서의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 탄소수 1 내지 3이 바람직하고, 탄소수 1 또는 2가 보다 바람직하다.
R1 및 R2가 형성하는 환 구조로서는 지방족 복소환이 바람직하고, 단환의 지방족 복소환이 보다 바람직하고, 피롤리딘환 또는 피페리딘환이 더욱 바람직하고, 피롤리딘환이 특히 바람직하다.
화합물 (II-1)은 하기 일반식 (II-1)로 나타낼 수도 있다.
Figure 112021049054829-pct00005
[식 중, R1 및 R2는 일반식 (A-1)에 있어서의 것과 마찬가지이다.]
화합물 (II-1)의 바람직한 예로서는, 하기 일반식 (II-1a)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (II-1a)」라고도 한다.)을 들 수 있다.
Figure 112021049054829-pct00006
[식 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이며, R4는 연결기로서의 2가의 유기기이다. R1이 유기기인 경우, R1 및 R4는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.]
상기 일반식 (II-1a) 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이다. R1은 상기 일반식 (A-1) 중의 R1과 동일하다.
상기 일반식 (II-1a) 중, R4는 2가의 유기기이다. R4에 있어서의 2가의 유기기는 탄소수 1 내지 15가 바람직하고, 탄소수 1 내지 12가 보다 바람직하다.
R4에 있어서의 2가의 유기기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기를 들 수 있다. 상기 탄화수소기는 지방족 탄화수소기여도 되고, 방향족 탄화수소기여도 되지만, 지방족 탄화수소기인 것이 바람직하다. 상기 지방족 탄화수소기로서는, 알킬렌기가 바람직하게 예시된다. 상기 알킬렌기는 탄소수 1 내지 10이 바람직하고, 탄소수 1 내지 6이 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 3이 더욱 바람직하고, 탄소수 1 또는 2가 특히 바람직하고, 탄소수 1이 가장 바람직하다.
R4에 있어서의 탄화수소기는 치환기를 가져도 되고, 갖지 않아도 된다. 해당 치환기로서는, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복시기, 아미노기, 이미노기, 머캅토기, 알콕시기 등을 들 수 있다.
바람직한 양태에 있어서, R4는 알킬렌기이거나, 상기 알킬렌기의 1개 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된 기이다. 상기 치환기로서는, 상기에 예시한 기 이외에, 천연 아미노산 또는 그의 유도체의 측쇄가 예시된다. 보다 구체적으로는, R4에 있어서의 알킬렌기의 치환기로서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 그리고 이들의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산의 측쇄가 바람직하게 예시된다. 여기서 「천연 아미노산 또는 그의 유도체의 측쇄」란, 하기 일반식 (α)로 표시되는 α-아미노산에 있어서의 R로 나타나는 기를 의미한다.
Figure 112021049054829-pct00007
[식 중, R은 천연 아미노산 또는 그의 유도체의 측쇄를 나타낸다.]
R1이 유기기인 경우, R1 및 R4는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다. R1 및 R4가 서로 결합하여 형성하는 환 구조로서는, 상기 일반식 (A-1) 중의 R1 및 R2가 형성하는 환 구조로서 예를 든 것과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
R1 및 R4가 형성하는 환 구조로서는 지방족 복소환이 바람직하고, 단환의 지방족 복소환이 보다 바람직하고, 피롤리딘환 또는 피페리딘환이 더욱 바람직하고, 피롤리딘환이 특히 바람직하다.
화합물 (II-1a)의 바람직한 예로서는, 하기 일반식 (II-1b)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (II-1b)」라고도 한다.)을 들 수 있다.
Figure 112021049054829-pct00008
[식 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이며, R5는 수소 원자 또는 유기기이다. R1이 유기기인 경우, R1 및 R5는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.]
상기 일반식 (II-1b) 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이다. R1은 상기 일반식 (A-1) 중의 R1과 동일하다.
상기 일반식 (II-1b) 중, R5는 수소 원자 또는 유기기이다. R5에 있어서의 유기기는 탄소수 1 내지 15가 바람직하고, 탄소수 1 내지 12가 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 10이 더욱 바람직하다. R5에 있어서의 유기기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 탄화수소기가 바람직하게 예시된다. 상기 탄화수소기로서는, 상기 일반식 (A-1) 중의 R1에 있어서 예를 든 것과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
R5의 바람직한 예로서는, 천연 아미노산 또는 그의 유도체의 측쇄를 들 수 있다. 그 중에서도, R5는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 그리고 이들의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산의 측쇄인 것이 바람직하다.
R1이 유기기인 경우, R1 및 R5는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다. R1 및 R5가 서로 결합하여 형성하는 환 구조로서는, 상기 일반식 (A-1) 중의 R1 및 R2가 형성하는 환 구조로서 예를 든 것과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
R1 및 R5가 형성하는 환 구조로서는 지방족 복소환이 바람직하고, 단환의 지방족 복소환이 보다 바람직하고, 피롤리딘환 또는 피페리딘환이 더욱 바람직하고, 피롤리딘환이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에 있어서, 화합물 (II-1)은 아미노산 또는 이미노산이며, 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 보다 바람직한 양태에 있어서, 화합물 (II-1)은 α-아미노산 또는 α-이미노산이며, α-아미노산인 것이 더욱 바람직하다. 화합물 (II-1)의 바람직한 구체예로서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 그리고 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 화합물 (II-1)은 글루탐산, 글리신, 히스티딘 또는 아스파르트산인 것이 바람직하고, 글루탐산인 것이 보다 바람직하다.
상기 아미노산은 L-아미노산이어도 되고, D-아미노산이어도 되고, 그들의 혼합물이어도 되지만, L-아미노산인 것이 바람직하다.
(화합물 (II-2))
화합물 (II-2)는, 상기 일반식 (II) 중의 A가 상기 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물이다. 상기 일반식 (A-2) 중, R3은 유기기이다. 단, 상기 화합물 (I)에 해당하는 것은 제외된다.
R3에 있어서의 유기기는 탄소수 1 내지 15가 바람직하고, 탄소수 1 내지 12가 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 10이 더욱 바람직하고, 탄소수 1 내지 6이 특히 바람직하다. R3에 있어서의 유기기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 15의 탄화수소기를 들 수 있다. 상기 탄화수소기로서는, 상기 일반식 (A-1) 중의 R1에 있어서 예를 든 것과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
R3에 있어서의 탄화수소기는 치환기를 가져도 되고, 갖지 않아도 된다. 해당 치환기로서는, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복시기, 머캅토기, 알콕시기 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 유기기는, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 선택되는 관능기를 적어도 1개 갖는 것이 바람직하다. R3에 있어서의 유기기는, 히드록시기 및 카르복시기 중 어느 한쪽을 갖는 것이어도 되고, 히드록시기 및 카르복시기의 양쪽을 갖는 것이어도 된다.
화합물 (II-2)의 바람직한 예로서는, 락트산, 시트르산, 히드록시시트르산 등의 히드록시산류; 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 알칸디올류 등을 들 수 있다.
화합물 (II-2)는 하기 일반식 (II-2)로 나타낼 수도 있다.
Figure 112021049054829-pct00009
[식 중, R3은 일반식 (A-2)에 있어서의 것과 마찬가지이다.]
화합물 (II)는 상기 화합물 (II-1) 및 화합물 (II-2) 중 어느 것이어도 되지만, 화합물 (II-1)인 것이 바람직하다.
<오로트산 유도체: 화합물 (III)>
본 공정에서 생성되는 오로트산 유도체는 상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (III)」이라고도 한다.)이다. 상기 일반식 (III) 중, A는 상기 일반식 (A-1) 또는 (A-2)로 표시되는 기이다. 이하, 일반식 (III) 중, A가 일반식 (A-1)로 표시되는 기인 화합물을 「화합물 (III-1)」이라고도 기재한다. 일반식 (III) 중, A가 일반식 (A-2)로 표시되는 기인 화합물을 「화합물 (III-2)」라고도 기재한다.
(화합물 (III-1))
화합물 (III-1)은 상기 화합물 (I)과 상기 화합물 (II-1)의 축합 반응에 의해 생성되는 화합물이다.
화합물 (III-1)은 하기 일반식 (III-1)로 나타낼 수도 있다. 하기 일반식 (III-1) 중, R1 및 R2는 상기 일반식 (A-1)에 있어서의 것과 마찬가지이다.
Figure 112021049054829-pct00010
[식 중, R1 및 R2는 상기 일반식 (A-1)에 있어서의 것과 마찬가지이다.]
화합물 (III-1)의 바람직한 예로서는, 하기 일반식 (III-1a)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (III-1a)」라고도 한다.)을 들 수 있다.
Figure 112021049054829-pct00011
[식 중, R1 및 R4는 상기 일반식 (II-1a)에 있어서의 것과 마찬가지이다.]
화합물 (III-1a)는 상기 화합물 (I)과 상기 화합물 (II-1a)의 축합 반응에 의해 생성되는 화합물이다. 일반식 (III-1a) 중, R1 및 R4는 상기 일반식 (II-1a)에 있어서의 것과 마찬가지이다.
화합물 (III-1a)의 바람직한 예로서는, 하기 일반식 (III-1b)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (III-1b)」라고도 한다.)을 들 수 있다.
Figure 112021049054829-pct00012
[식 중, R1 및 R5는 상기 일반식 (II-1b)에 있어서의 것과 마찬가지이다.]
화합물 (III-1b)는 상기 화합물 (I)과 상기 화합물 (II-1b)의 축합 반응에 의해 생성되는 화합물이다. 일반식 (III-1b) 중, R1 및 R5는 상기 일반식 (II-1b)에 있어서의 것과 마찬가지이다.
(화합물 (III-2))
화합물 (III-2)는 상기 화합물 (I)과 상기 화합물 (II-2)의 축합 반응에 의해 생성되는 화합물이다.
화합물 (III-2)는 하기 일반식 (III-2)로 나타낼 수 있다. 하기 일반식 (III-2) 중, R3은 상기 일반식 (A-2)에 있어서의 것과 마찬가지이다.
Figure 112021049054829-pct00013
[식 중, R3은 상기 일반식 (A-2)에 있어서의 것과 마찬가지이다.]
<축합 반응>
화합물 (I)과 화합물 (II)의 축합 반응은 쇼텐·바우만 반응 등의 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 축합 반응은, 예를 들어 화합물 (I) 및 화합물 (II)를 적절한 용매에 용해시켜 혼합하고, 염기성 조건 하에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 공업상의 이용 용이성의 관점에서 비할로겐계 용매인 것이 바람직하고, 함수 용매인 것이 보다 바람직하다. 비할로겐계 용매란, 할로겐 원자를 포함하지 않는 용매를 의미한다. 함수 용매란, 물을 포함하는 용매를 의미한다. 상기 함수 용매는 물을 포함하는 용매이면 되고, 물만이어도 되고, 유기 용매/물의 2상계 용매여도 된다.
유기 용매/물의 2상계 용매에 사용하는 유기 용매는 특별히 한정되지 않지만, 산할로겐화물과 반응하는 관능기(히드록시기, 아미노기, 머캅토기 등)를 갖지 않는 유기 용매인 것이 바람직하다. 그러한 용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 아니솔, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 화합물 (III)의 수율이 향상되는 관점에서, 유기 용매/물의 2상계 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 유기 용매는 산할로겐화물의 분해 억제에 유효하다. 물은 지정 pH의 유지가 용이하고, pH 응답성이 양호하기 때문에, 반응 원료 및 목적물의 용해도를 확보하기 쉽다. 이로부터, 유기 용매/물의 2상계 용매는 반응의 진행을 촉진시키고, 반응의 진행에 수반하여 부생하는 산의 중화(계외 제거)가 용이하게 진행되기 쉬운 계라고 추정된다. 유기 용매/물의 2상계 용매로서는, 톨루엔/물의 2상계 용매 또는 테트라히드로푸란/물의 2상계 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하고, 테트라히드로푸란/물의 2상계 용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 톨루엔/물의 2상계 용매를 사용한 경우에는, 액액 분리가 용이하여 조작성이 우수하다.
상기 유기 용매/물의 2상계 용매에 있어서의 유기 용매와 물의 혼합비는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물:유기 용매(질량비)=1:0.5 내지 1:10으로 할 수 있다. 상기 혼합비는 바람직하게는 물:유기 용매(질량비)=1:1 내지 1:5, 보다 바람직하게는 물:유기 용매(질량비)=1:1 내지 1:3, 특히 바람직하게는 물:유기 용매(질량비)=1:2이다.
유기 용매/물의 2상계 용매에 사용하는 유기 용매는 1종만을 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
염기성 조건으로 하기 위해서, 염기를 사용하여 반응액을 염기성으로 할 수 있다. 반응액을 염기성으로 하기 위해 사용하는 염기는 특별히 한정되지 않고, 유기 염기 또는 무기 염기를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 무기 염기이다. 유기 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 무기 염기로서는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨이다. 또한, 축합 반응을 촉진시키기 위해서, 반응액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘을 소량 첨가해도 된다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 5℃ 이하인 것이 바람직하다. 축합 반응 중의 온도 조건은, 예를 들어 0 내지 5℃로 할 수 있다.
축합 반응에 있어서의 pH(2상계 용매를 사용하는 경우에는, 현탁액의 pH)는 염기성 조건이면 된다. 축합 반응 중의 pH는, 예를 들어 pH 8 내지 13으로 유지하는 것이 바람직하고, pH 10 내지 12로 유지하는 것이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 압력 조건은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 상압이다.
축합 반응의 반응 시간은 특별히 한정되지 않고, 화합물 (I) 및 화합물 (II)의 양에 따라서 적절히 설정 가능하지만, 예를 들어 30 내지 180분 정도로 할 수 있다.
축합 반응 중에는, 반응의 촉진을 위해 반응액의 교반을 행하는 것이 바람직하다. 교반 블레이드의 형상이나 회전수 등은 특별히 한정되지 않지만, 반응액 중에 존재하는 결정이 액 중에 균등하게 혼합되어 있는 상태로 되어 있는 것이 바람직하다.
축합 반응에는, 글라스 라이닝 반응기를 사용할 수 있다. 금속 용기는 용출되기 때문에, 본 반응의 반응 용기로서는 적합하지 않다.
축합 반응에 있어서의 반응 개시 시의 반응액 중의 화합물 (I)(오로트산할로겐화물)의 농도는 1 내지 13질량％인 것이 바람직하고, 1 내지 5질량％인 것이 보다 바람직하다. 오로트산할로겐화물의 농도가 상기 하한값 이상이면, 공업적인 생산성이 양호하고, 상기 상한값 이하이면, 부반응의 증가에 의한 수율 저하를 방지할 수 있다.
축합 반응에 있어서의 반응 개시 시의 반응액 중의 화합물 (I)(오로트산할로겐화물)과 화합물 (II)의 농도비(몰비)는, 화합물 (II)/화합물 (I)=1 내지 3인 것이 바람직하고, 화합물 (II)/화합물 (I)=1 내지 2인 것이 보다 바람직하다. 상기 농도비가 상기 하한값 이상이면, 원료 회수의 부하를 저감시킬 수 있고, 상기 상한값 이하이면, 정제의 부하를 저감시킬 수 있다.
오로트산할로겐화물의 반응기에 대한 첨가 방법은 특별히 한정되지 않고, 일괄적으로 첨가해도 되고, 분할하여 소량씩 첨가해도 된다.
화합물 (I)과 화합물 (II)의 축합 반응을 이하에 나타낸다.
Figure 112021049054829-pct00014
[식 중, X 및 A는 상기와 마찬가지이다.]
[중화 정석 공정]
중화 정석 공정은, 중화 정석에 의해 오로트산의 결정을 석출시켜, 상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체와 상기 오로트산의 결정을 분리하는 공정이다. 본 공정은 상기 축합 공정 후에 행해진다.
상기 축합 공정에 있어서, 화합물 (II)와 반응하지 않은 오로트산할로겐화물(화합물 (I))은 오로트산으로 가수 분해된다. 그 때문에, 상기 축합 공정 후의 반응액에는, 오로트산과 오로트산 유도체(화합물 (III))가 혼재되어 있다. 본 공정에 의해, 상기와 같은 오로트산과 오로트산 유도체의 혼합액으로부터 오로트산을 선택적으로 석출시킬 수 있다.
중화 정석은 상기 축합 공정 후의 반응액에 대하여 행할 수 있다. 혹은, 상기 축합 공정에 있어서 유기 용매/물의 2상계 용매를 사용한 경우에는, 축합 공정 후에, 유기 용매와 물을 분리하여 얻어진 수상에 대하여 중화 정석을 행해도 된다. 혹은, 축합 공정 후, 다른 임의의 처리를 행한 후의 오로트산 및 오로트산 유도체를 포함하는 액체여도 된다.
축합 공정에 유기 용매/물의 2상계 용매를 사용한 경우, 축합 공정 후에, 유기 용매와 물을 분리하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 유기 용매와 물을 분리하는 방법으로서는, 예를 들어 유기 용매의 증류 제거에 의한 분리, 액액 분리 등을 들 수 있다. 유기 용매와 물이 균일하게 혼합되어 있는 경우에는, 유기 용매의 증류 제거에 의해 유기 용매와 물을 분리할 수 있고, 유기 용매와 물이 상분리되어 있는 경우에는, 액액 분리에 의해 유기 용매와 물을 분리할 수 있다. 유기 용매로서 테트라히드로푸란을 사용한 경우에는 유기 용매의 증류 제거에 의한 분리가 바람직하고, 유기 용매로서 톨루엔을 사용한 경우에는 액액 분리가 바람직하다. 액액 분리를 행한 경우에는, 목적물의 용해도를 가미하여, 그 후에 증류 제거(농축)를 행해도 된다.
중화 정석은 통상적인 방법에 의해 행하면 되고, 오로트산 및 오로트산 유도체를 포함하는 대상의 액체에, 조금씩 산을 첨가하여 pH를 저하시킴으로써 행할 수 있다. 중화 정석에 사용하는 산은 특별히 한정되지 않지만, 무기산이 바람직하다. 무기산으로서는, 예를 들어 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산이다.
중화 정석은 액상의 pH가 4 내지 6 정도가 될 때까지 행하는 것이 바람직하고, pH 4.5 내지 6 정도가 될 때까지 행하는 것이 보다 바람직하고, pH 4.5 내지 5.5 정도가 될 때까지 행하는 것이 더욱 바람직하다. pH가 4를 하회하면, 오로트산 유도체도 석출되어버릴 우려가 있다.
중화 정석을 행하는 온도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 15 내지 50℃의 범위로 할 수 있다. 중화 정석을 행하는 온도가 상기 하한값 이상이면, 불순물이 석출되기 어렵고, 상기 상한값 이하이면, 회수율의 악화를 방지할 수 있다.
본 공정에 의해, 오로트산과 오로트산 유도체가 혼재하는 액체 조성물로부터, 오로트산을 선택적으로 석출시킬 수 있다. 석출된 오로트산의 결정은 여과 등에 의해 제거할 수 있다. 이에 의해, 석출된 오로트산의 결정과, 오로트산 유도체를 포함하는 액체를 분리할 수 있다. 여과에는, 시판되고 있는 여과용 필터 등을 사용할 수 있다. 이에 의해, 칼럼 크로마토그래피 등을 행하지 않고, 여액 중의 오로트산 유도체의 순도를 향상시킬 수 있다. 따라서, 오로트산 유도체를 고순도로 포함하는 액체를 얻을 수 있다.
[다른 공정]
본 실시 형태의 제조 방법은, 상기 축합 공정 및 중화 정석 공정에 더하여 다른 공정을 포함하고 있어도 된다. 다른 공정으로서는, 예를 들어 중화 정석에 의해 오로트산 유도체의 결정을 석출시키는 제2 중화 정석 공정, 오로트산 유도체의 결정을 채취하는 결정 채취 공정, 오로트산할로겐화물을 합성하는 오로트산할로겐화 공정 등을 들 수 있다.
(제2 중화 정석 공정)
제2 중화 정석 공정은, 상기 중화 정석 공정에서 얻은 오로트산 유도체를 포함하는 액체에 대하여 중화 정석을 행하여, 오로트산 유도체의 결정을 석출시키는 공정이다.
본 공정에 있어서의 중화 정석도 통상적인 방법에 의해 행하면 되고, 무기산을 사용하는 것이 바람직하다. 무기산으로서는, 예를 들어 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산이다.
본 공정에 있어서의 중화 정석은, 액상의 pH가 0.5 내지 2 정도가 될 때까지 행하는 것이 바람직하고, pH 0.5 내지 1.5 정도가 될 때까지 행하는 것이 보다 바람직하고, pH 0.8 내지 1.2 정도가 될 때까지 행하는 것이 더욱 바람직하다.
본 공정에 의해, 오로트산 유도체를 포함하는 액체로부터, 오로트산 유도체를 선택적으로 석출시킬 수 있다. 얻어진 오로트산 유도체는 상기 액체의 산성화에 사용한 산의 염으로서 취득된다. 오로트산 유도체의 염은, 당량의 염기성 화합물을 사용하여 중화함으로써 유리된 오로트산 유도체로 할 수 있다. 염기성 화합물로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 인산나트륨염, 인산칼륨염, 암모니아 등을 사용할 수 있다.
(결정 채취 공정)
결정 채취 공정은 상기 제2 중화 정석 공정 후에, 오로트산 유도체의 결정을 채취하는 공정이다.
오로트산 유도체의 결정 채취는, 예를 들어 여과 등에 의해 행할 수 있다. 여과에는, 시판되고 있는 여과용 필터 등을 사용할 수 있다.
(오로트산할로겐화 공정)
오로트산할로겐화 공정은 오로트산을 할로겐화하여, 상기 축합 반응의 원료인 일반식 (I)로 표시되는 오로트산할로겐화물을 얻는 공정이다. 오로트산의 할로겐화는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들어, 오로트산에 할로겐화티오닐(SOX2; X는 할로겐 원자) 등의 구전자적 할로겐화제를 반응시킴으로써, 오로트산할로겐화물을 얻을 수 있다. 당해 공정은 오로트산을 톨루엔 등의 용매에 용해시키고, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는, 예를 들어 50 내지 90℃로 할 수 있다. 당해 반응에는, 글라스 라이닝 반응기를 사용하는 것이 바람직하다. 금속 용기는 용출되기 때문에, 본 반응의 반응 용기로서는 적합하지 않다.
오로트산의 할로겐화 반응에 있어서의 반응 개시 시의 반응액 중의 오로트산의 농도는 5 내지 20질량％인 것이 바람직하고, 10 내지 15질량％인 것이 보다 바람직하다. 오로트산의 농도가 상기 하한값 이상이면, 공업적인 생산성이 양호하고, 상기 상한값 이하이면, 부반응의 증가에 의한 수율 저하를 방지할 수 있다.
오로트산의 할로겐화 반응은 공기 중에서 행해도 되고, 질소 가스 분위기 하에서 행해도 된다. 바람직하게는 공기 중에서 반응을 행한다.
이하에, 오로트산(1) 및 할로겐화티오닐(2)로부터, 오로트산할로겐화물(3)을 생성하는 반응을 나타낸다. 하기 식 중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure 112021049054829-pct00015
본 실시 형태의 제조 방법은 상기 공정 이외에도, 세정 공정, 감압 건조 공정 등, 화학 물질의 정제 방법으로서 상용되는 공정을 특별히 제한없이 포함할 수 있다.
본 실시 형태의 제조 방법에 의하면, 칼럼 크로마토그래피 등을 행하지 않고, 간이한 방법으로 오로트산과 오로트산 유도체를 분리할 수 있다. 그 때문에, 정제도가 높은 오로트산 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 본 실시 형태의 제조 방법은 비교적 저렴한 시약을 사용하여 행할 수 있다.
그 때문에, 본 실시 형태의 제조 방법은 저비용으로 오로트산 유도체를 공업적으로 생산하는 방법으로서 유용하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[분석 방법]
오로트산 유도체의 합성 검토에는, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 분석을 사용하였다. 분석에 사용한 HPLC 조건을 이하에 나타낸다.
<HPLC 분석 조건>
칼럼: Shodex(등록 상표) RSpak NN814(쇼와 덴꼬사제)×2개
칼럼 온도: 40℃
용리액: 액 중 농도로서, 인산 0.1w/v％, 인산2수소1칼륨을 8mM로 포함하도록 조정한 수용액
용리액의 유속: 1.5mL/min
샘플 주입량: 20μL
검출기: UV 검출기(230nm)
<오로트산클로라이드의 합성>
(합성예 1)
딤로스 냉각관, 테플론(등록 상표)제 교반 날개, 적하 깔때기 및 온도계를 세팅한 4구 플라스크에, 오로트산(7.8g, Alfa Aesar사), 톨루엔(34g, 준세 가가꾸 가부시키가이샤), N,N-디메틸포름아미드(DMF, 1.0g, 준세 가가꾸 가부시키가이샤)를 넣고, 수분간 교반하였다. 그 후, 염화티오닐(SOCl2, 8.9g, 1.5 당량 대오로트산 몰수, 도쿄 카세이 가부시키가이샤)을 적하 깔때기를 사용하여 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 4구 플라스크를 오일 배스에 침지시키고, 교반하면서 약 80℃로 유지하였다. 약 80℃가 된 시점부터 5시간 후에, 상기 4구 플라스크 중의 반응액 200μL를 샘플링하였다. 샘플링한 반응액을 탈수 메탄올 3mL에 첨가하여 가볍게 교반한 후, 10분간 정도 방치하였다. 그 후, 샘플링 반응액 중의 오로트산메틸에스테르를 HPLC에 의해 분석하였다. 상기 오로트산메틸에스테르의 분석값으로부터 산출한 오로트산 기준에서의 오로트산클로라이드의 수율은 93％였다.
이어서, 상기 4구 플라스크 중의 반응액을 실온(약 25℃)까지 냉각시키고, 기리야마 깔때기(등록 상표)를 사용하여 여과함으로써, 반응액 중에 석출된 결정을 취득하였다. 여과지 상에 얻어진 결정은, 결정 중량의 약 8배 중량의 톨루엔으로 세정한 후, 실온, 약 3kPa에서 1시간 정도 건조시키고, 용제를 제거하였다. 취득한 오로트산클로라이드는 7.2g이었다.
<축합 반응>
(실시예 1)
≪물을 반응 용매로 하는 오로트산클로라이드와 글루탐산의 축합 반응≫
테플론(등록 상표)제 교반 날개 및 온도계를 세팅한 200mL의 4구 플라스크에, 이온 교환수(100g), 글루탐산나트륨·1수화물(3.4g, 2당량 대오로트산클로라이드) 및 48％ 수산화나트륨 수용액(3.4g, 4당량 대오로트산클로라이드)을 넣었다. 액온이 5℃ 이하로 유지되도록 빙냉한 상기 4구 플라스크에, 합성예 1과 마찬가지의 방법으로 합성한 오로트산클로라이드(1.8g)와 48％ 수산화나트륨 수용액(1.9g)을 5회분으로 분할하여 각각을 교대로 첨가하였다. 첨가 후, 반응액을 5℃ 이하에서 1시간 교반하였다. 이 때의 반응액 pH는 11.3이었다. 이 반응액의 일부를 샘플링하고, 샘플링 반응액 중의 N-오로티닐글루탐산을 HPLC에 의해 분석하였다. 상기 분석값으로부터 산출한 오로트산클로라이드 기준에서의 N-오로티닐글루탐산의 수율은 79％였다.
(실시예 2)
≪유기 용제, 물 혼합계에서의 오로트산클로라이드와 글루탐산의 축합 반응≫
테플론(등록 상표)제 교반 날개, pH계 및 온도계를 세팅한 300mL의 4구 플라스크에, 톨루엔과 이온 교환수를 2대1의 질량비로 혼합한 용액(200g), 글루탐산나트륨·1수화물(4.1g, 1.2당량 대오로트산클로라이드) 및 48％ 수산화나트륨 수용액(4.1g, 2.4당량 대오로트산클로라이드)을 넣었다. 액온이 5℃ 이하로 유지되도록 빙냉한 상기 4구 플라스크에, 합성예 1과 마찬가지의 방법으로 합성한 오로트산클로라이드(3.6g)를 소량씩 첨가하였다. 오로트산클로라이드의 첨가 중 및 반응 중에, pH계로 반응액(현탁 상태)의 pH를 모니터링하여, pH 11.6을 유지하도록 공급 펌프에 의해 48％ 수산화나트륨 수용액을 자동적으로 공급하였다. 반응 종료 후까지 반응액에 공급한 48％ 수산화나트륨 수용액은 4.0g이었다. 오로트산클로라이드의 첨가 후, 반응액을 5℃ 이하에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응액의 일부를 샘플링하고, 샘플링 반응액 중의 N-오로티닐글루탐산을 HPLC에 의해 분석하였다. 상기 분석값으로부터 산출한 오로트산클로라이드 기준에서의 N-오로티닐글루탐산의 수율은 75％였다.
반응 종료 후, 반응액을 분액 깔때기에 옮기고, 톨루엔을 포함하는 유기층과 수층으로 분리하였다.
(실시예 3)
≪유기 용제, 물 혼합계에서의 오로트산클로라이드와 글루탐산의 축합 반응≫
테플론(등록 상표)제 교반 날개, pH계 및 온도계를 세팅한 300mL의 4구 플라스크에, 테트라히드로푸란과 이온 교환수를 2대1의 질량비로 혼합한 용액(200g), 글루탐산나트륨·1수화물(4.1g, 1.2당량 대오로트산클로라이드) 및 48％ 수산화나트륨 수용액(4.1g, 2.4당량 대오로트산클로라이드)을 넣었다. 액온이 5℃ 이하로 유지되도록 빙냉한 상기 4구 플라스크에, 합성예 1과 마찬가지의 방법으로 합성한 오로트산클로라이드(3.6g)를 소량씩 첨가하였다. 오로트산클로라이드의 첨가 중 및 반응 중에, pH계로 반응액의 pH를 모니터링하여, pH 11.9를 유지하도록 공급 펌프에 의해 48％ 수산화나트륨 수용액을 자동적으로 공급하였다. 반응 종료 후까지 반응액에 공급한 48％ 수산화나트륨 수용액은 4.2g이었다. 오로트산클로라이드의 첨가 후, 반응액을 5℃ 이하에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응액의 일부를 샘플링하고, 샘플링 반응액 중의 N-오로티닐글루탐산을 HPLC에 의해 분석하였다. 상기 분석값으로부터 산출한 오로트산클로라이드 기준에서의 N-오로티닐글루탐산의 수율은 89％였다.
<정석>
(실시예 4)
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 합성한 N-오로티닐글루탐산 2.0g, 및 오로트산 0.4g을 포함하는 수층 55g에, 36％ 염산을 첨가하여 pH 5로 하였다. pH의 변화에 의해 석출된 오로트산의 결정을 필터 여과에 의해 제거하고, 여액을 취득하였다. 얻어진 여액에 36％ 염산을 첨가하여 pH 1로 함으로써, N-오로티닐글루탐산 염산염의 결정을 석출시켰다. 이 액 중의 결정을 필터 여과에 의해 취득하고, 약 10g의 냉수로 세정하였다.
이 조작에 의해 회수된 오로티닐글루탐산의 회수율은 33％이며, 오로트산의 제거율은 99％였다. 취득 결정 중의 오로티닐글루탐산 염산염에 대한 오로트산의 비율(질량비)은 0.7％였다.
(비교예 1)
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 합성한 N-오로티닐글루탐산 2.0g, 및 오로트산 0.35g을 포함하는 수층 106g을 필터 여과하고, 여액을 취득하였다. 얻어진 여액을 감압 하에서 20g이 될 때까지 농축하고, 결정을 석출시켰다. 이 액 중의 결정을 필터 여과에 의해 취득하고, 약 10g의 냉수로 세정하였다.
이 조작에 의해 회수된 오로티닐글루탐산은 염산염이었다. 회수율은 58％이며, 오로트산의 제거율은 68％였다. 취득 결정 중의 오로티닐글루탐산 염산염에 대한 오로트산의 비율(질량비)은 8.6％였다.
(비교예 2)
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 N-오로티닐글루탐산을 합성하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 회수한 N-오로티닐글루탐산 염산염의 결정을 사용하여, N-오로티닐글루탐산을 5w/w％로 포함하는 수용액을 조제하였다. 상기 용액 100g에, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 THF를 각각 첨가하여 빈용매 정석을 행하였다. 어떤 용매를 사용하여 빈용매 정석을 행한 경우에도, 용액은 젤리상이 되어, 오로티닐글루탐산의 결정을 분리하는 것은 곤란하였다.
(비교예 3)
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 N-오로티닐글루탐산을 합성하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 회수한 N-오로티닐글루탐산 염산염의 결정을 사용하여, 오로티닐글루탐산을 10w/w％로 포함하는 슬러리액(분산매: 물)을 조제하였다. 상기 슬러리액 100g을 80℃로 가온하여, N-오로티닐글루탐산의 결정을 용해시켰다. 이 용액을 서서히 냉각시켰다. 냉각에 수반하여 액의 성상은 젤리상이 되어, 오로티닐글루탐산의 결정을 분리하는 것은 곤란하였다.
본 발명에 의해, 저렴하며 공업적으로 실시 가능한 오로트산 유도체의 제조 방법이 제공된다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 오로트산할로겐화물과, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 축합 반응을 염기성 조건 하에서 행하여, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 오로트산 유도체를 생성시키는 축합 공정과,
    상기 축합 공정 후, 중화 정석에 의해 오로트산의 결정을 석출시켜, 상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체와 상기 오로트산의 결정을 분리하는 중화 정석 공정
    을 포함하고,
    상기 축합 공정에서 사용하는 용매가 함수 용매이며,
    상기 중화 정석 공정에 있어서 액상의 pH를 4 내지 6으로 하는,
    오로트산 유도체의 제조 방법.
    Figure 112023038837244-pct00016

    [식 중, X는 할로겐 원자이며, A는 하기 일반식 (A-1) 또는 (A-2)로 표시되는 기이다.]
    Figure 112023038837244-pct00017

    [식 중, R1은 수소 원자 또는 유기기이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 유기기이다. R1이 유기기인 경우, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성해도 된다. *는 상기 일반식 (II) 중의 수소 원자에 결합하는 결합손이다.]
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (A-1)에 있어서, R1은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 유기기이고, R2는 카르복시기를 갖는 탄소수 1 내지 15의 유기기이며,
    상기 일반식 (A-2)에 있어서, R3은 탄소수 1 내지 15의 유기기인,
    오로트산 유도체의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물이 아미노산인, 오로트산 유도체의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 아미노산이 글루탐산인, 오로트산 유도체의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 축합 공정에서 사용하는 용매가 비할로겐계 용매인, 오로트산 유도체의 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 용매가 유기 용매/물의 2상계 용매인, 오로트산 유도체의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매가 테트라히드로푸란 또는 톨루엔인, 오로트산 유도체의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중화 정석 공정 후, 추가로
    상기 오로트산 유도체를 포함하는 액체에 대하여 중화 정석을 행하여, 상기 오로트산 유도체의 결정을 석출시키는 제2 중화 정석 공정을 포함하는,
    오로트산 유도체의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제2 중화 정석 공정에 있어서 액상의 pH를 0.5 내지 2로 하는, 오로트산 유도체의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 제2 중화 정석 공정 후, 추가로
    상기 오로트산 유도체의 결정을 채취하는 결정 채취 공정을 포함하는,
    오로트산 유도체의 제조 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 축합 공정 전에, 추가로
    오로트산에 할로겐화티오닐을 반응시켜, 상기 오로트산할로겐화물을 생성시키는 오로트산할로겐화 공정을 포함하는,
    오로트산 유도체의 제조 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오로트산할로겐화물이 오로트산클로라이드인, 오로트산 유도체의 제조 방법.
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