ES2231879T3 - Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz de acido butirico. - Google Patents
Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz de acido butirico.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE R 1 Y R 2 INCLUYEN HIDROGENO, ALQUILO, ALQUILO SUSTITUIDO, HALO Y ARILALQUILO; R 3 ES HIDROXILO, ALCOXI O HI DROXIAMINO; X ES O, S O NOH; Y R 4 Y R 5 INCLUYEN HIDROGENO, ALQUILO Y ARILO. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES PARA INHIBIR LAS ENZIMAS METALOPROTEASAS DE LA MATRIZ EN ANIMALES, Y, POR TANTO, PARA PREVENIR Y TRATAR ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR LA RUPTURA DE TEJIDOS CONJUNTIVOS.
Description
Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz de
ácido butírico.
Esta invención se refiere a un grupo de derivados
del ácido butírico que inhiben las enzimas metaloproteasas de matriz
y por lo tanto son útiles para preparar una composición farmacéutica
para tratar enfermedades que resultan de la degradación tisular, tal
como la artritis y osteoporosis.
Las metaloproteasas de matriz son enzimas
naturales que se encuentran en la mayoría de los mamíferos, y están
asociadas con la degradación de los tejidos conjuntivos. El tipo
incluye gelatinasa A y B, estromalisina 1, colagenasa de
fibroblastos, colagenasa de neutrófilos, matrilisina, y otras formas
de colagenasa. Estas enzimas se han implicado en una serie de
enfermedades que resultan de la degradación del tejido conjuntivo,
tales como la artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis,
periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración de la
epidermis corneal y gástrica, ateroesclerosis, proliferación de la
neoíntima que conduce a la reestenosis e insuficiencia cardiaca
isquémica, y metástasis de tumor. Ahora se reconoce que un método
para prevenir y tratar estas enfermedades es por inhibición de las
enzimas metaloproteasas, reduciendo y eliminando la degradación de
los tejidos conjuntivos que dan como resultado los estados
patológicos.
Se han identificado varios inhibidores de
metaloproteasas. Muchos inhibidores son péptidos complejos, como
describen, por ejemplo, Chapman et al., J. Med. Chem.,
1993; 36:4293-4301. También se conocen péptidos
pequeños inhibidores, por ejemplo, como se describe en las patentes
de Estados Unidos números: 4.599.361, y 5.270.326, así como no
peptídicos como en el documento WO 95/35276.
Siguen siendo necesarias moléculas de pequeño
peso molecular que se puedan preparar de forma barata y que sean
inhibidoras eficaces de metaloproteasas. Ahora se ha descubierto un
grupo de derivados de ácido butírico que tienen actividad inhibidora
excepcionalmente buena. Un objetivo de esta invención es
proporcionar dichos compuestos, sus formulaciones farmacéuticas, y
un método para usarlos para tratar enfermedades mediadas por
metaloproteasas.
Esta invención proporciona derivados de ácido
butírico que son inhibidores de metaloproteasas de matriz. Los
compuestos de la invención tienen la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es O, NOH o S
R_{3} es hidroxi o
- O-alquilo C_{1}-C_{20}
R_{4} y R_{5} son independientemente
hidrógeno,
- alquilo C_{1}-C_{20}
- alquenilo C_{2}-C_{20}
- (CH_{2})_{0-6}-arilo
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)-arilo,
- (CH_{2})_{0-6}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)-heteroarilo;
o uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno, y el
otro es:
- COR_{8},
- CSR_{8},
- CONR_{8}R_{9},
- CSNR_{8}R_{9},
- COOR_{8},
- COSR_{8},
- CO
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}HR_{8}
Y es -O-,
- -NH-,
- -CH_{2}-.
R_{8} y R_{9} son independientemente
- hidrógeno
- alquilo C_{1}-C_{20}
- alquenilo C_{2}-C_{20}
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)_{0-1}-arilo,
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)_{0-1}-heteroarilo, o
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)_{0-1}-cicloalquilo;
y sus sales, isómeros, estereoisómeros y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y se prefieren especialmente
aquellos en los que X es O, y R_{3} es hidroxi. Los compuestos más
preferidos de la invención están en este último grupo donde R_{4}
es hidrógeno, y R_{5} es COR_{8}, COOR_{8}, o
CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9} son alquilo o
arilo.
Una realización adicional de esta invención es
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente para éste
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente el uso de
este compuesto para inhibir la actividad hidrolítica de una enzima
metaloproteasas de matriz, por administración a un mamífero de una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. En una realización
preferida, el compuesto es útil para preparar una composición
farmacéutica para inhibir o tratar la esclerosis múltiple, rotura de
palca ateroesclerótica, aneurismas aórticos, insuficiencia cardiaca,
reestenosis, enfermedad periodontal, ulceración corneal, metástasis
de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis, y para curar
heridas.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"alquilo C_{1}-C_{20}" significa grupos
alifáticos lineales o ramificados que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 12, y típicamente de 1 a 6,
opcionalmente sustituidos. Entre los grupos alquilo de ejemplo se
incluyen metilo, etilo, isopropilo,
1,1-dimetilheptilo, n-decilo,
1-n-butil-2-isopropildecilo,
terc-butilo, isoundecilo, y similares.
Grupos alquilo sustituidos son los grupos alquilo
C_{1}-C_{20} anteriores que tienen uno o más,
típicamente de 1 a 3 grupos sustituyentes tales como halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tio, alquiltio
C_{1}-C_{4}, fenilo, alquilfenilo, fenoxi,
alquilfenoxi, fenilo sustituido o fenoxi sustituido. Así, los grupos
"alquilo C_{1}-C_{20} sustituidos" típicos
incluyen hidroximetilo, n-butoximetilo, clorometilo,
1-(3-clorofenoxi)etilo,
1,2,4-trifluorohexilo, 1-(fenoximetil)etilo,
2-metoxidecilo,
4-metiltio-5-bromo-undecilo,
1-etil-3-fenilbutilo,
4-(3,4-dibromofenil)-heptilo,
pentadecafluoro-octilo y
2,2,2-trifluoroetilo.
La expresión "alquenilo
C_{2}-C_{20}" significa los grupos alquilo
anteriores que tienen uno a cuatro dobles enlaces no adyacentes.
Entre los ejemplos se incluyen
prop-2-enilo,
but-2-enilo,
oct-2,4-dienilo,
2-feniletenilo,
3-naftil-but-2-enilo,
y
6-(2-piridil)-hex-3-enilo.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo,
cloro y yodo.
El término "arilo" significa un grupo
hidrocarbilo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo
o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos,
típicamente uno, dos o tres, seleccionados de halógeno, hidroxi,
metilendioxi, fenilo, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tio, alquiltio
C_{1}-C_{6}, amino,
alquil(C_{1}-C_{6}) y
dialquil(C_{1}-C_{6})-amino,
CHO, COR_{6}, COOR_{6}, OR_{6}, SO_{3}R_{6}, o
CONR_{4}R_{5}. Así los grupos
(CH_{2})_{0-6}-arilo
típicos incluyen fenilo, 3-hidroxifenilo,
2-metilfenilo, 4-clorobencilo,
3,4-metilendioxifenilo,
4-(2-metiltiofenil)butilo,
2-(3-aminofenil)etilo,
6-(2-cloro-3-metilamino-4-formilfenil)hexilo,
naftilo, 3-cloronaftilo, y
2,4,6-trimetil-naftilo.
La expresión
"(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)-arilo" significa los grupos arilo anteriores
unidos por oxígeno o azufre. Entre los ejemplos se incluyen
fenoximetilo, 2-feniltioetilo,
1-naftiloximetilo, y
3-bromo-1-naftiltiometilo.
La expresión
"(CH_{2})_{0-6}-heteroarilo"
significa un grupo heteroarilo unido directamente o por entre uno y
seis grupos metileno. El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que tiene de 4 a
12 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o
N. El grupo heteroarilo puede estar sustituido con los mismos grupos
indicados antes para el fenilo. Así, los grupos heteroarilo típicos
incluyen piridilo, 2- ó 3-furanilo, 2- ó
3-tienilo, 2- ó 3-piranilo, 2-, 4-,
ó 5-pirimidinilo, 3- ó
4-piridazinilo, 2- ó 3-morfolinilo,
indolilo,
3-fenil-2-piridilo,
benzoxazolilo, benzopiranilo, quinolinilo, quinoxalinilo,
isoquinolinilo, y piridopirimidinilo. Los grupos heteroarilo
sustituidos incluyen 3-clorotiofeno,
3-hidroxifurilo, y
3-nitromorfolina.
La expresión
"(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)-heteroarilo" significa los grupos heteroarilo
anteriores unidos por oxígeno o azufre. Entre los ejemplos se
incluyen 3-piridiloximetilo,
2-(2-piranil)oxietilo, y
3-furaniltiometilo.
La expresión
"(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)_{0-1}-cicloalquilo"
significa un grupo cicloalquilo unido directamente o por entre uno y
seis grupos metileno, y opcionalmente por oxígeno o azufre.
"Cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico monocíclico o
bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono, y
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de
halógeno, hidroxi, fenilo, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tio, alquiltio
C_{1}-C_{6}, amino,
alquil(C_{1}-C_{6}) y
dialquil(C_{1}-C_{6})-amino,
CHO, COR_{6}, COOR_{6}, OR_{6}, SO_{3}R_{6}, y
CONR_{4}R_{5}. Así, los grupos cicloalquilo típicos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
2-etilciclopentilo,
3,4-diclorociclohexilo, decalinilo, adamantilo,
3-aminociclooctilo, y
2-fenilciclohexilo.
R_{4} y R_{5} son sustituyentes del nitrógeno
e incluyen hidrógeno, alquilo,
(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)_{0-1}-arilo, y
(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)_{0-1}-heteroarilo, como
se han definido antes estas expresiones. Los compuestos preferidos
de la invención son aquellos en los que R_{4} es hidrógeno, y
R_{5} es distinto de hidrógeno, especialmente COR_{8},
CSR_{8}, CONR_{8}R_{9}, CSNR_{8}R_{9}, COOR_{8},
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, y
COSR_{8}. Estos grupos definen compuestos que son,
respectivamente, amidas, tioamidas, ureas, tioureas, carbamatos,
sulfonamidas, y tiocarbamatos. Así, los grupos "COR_{8}"
típicos incluyen formilo, acetilo, bromoacetilo, trifluoroacetilo,
ciclobutilformilo, 3-nitropropionilo,
4-metoxicarbonilbutirilo, benzoilo,
4-fenilbenzoilo, fenoxiacetilo.
1-fenoxietilo,
6-dimetilaminocarbonil-octanoilo, y
4-fenildecanoilo. Los grupos "CSR_{8}"
típicos incluyen metiltiocarbonilo, etiltiocarbonilo, y
terc-butiltiocarbonilo. Entre los ejemplos de grupos
"CONR_{8}R_{9}" se incluyen aminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo, y similares. La
invención incluye tiou-
{}\hskip17cm reas, es decir, compuestos de Fórmula I donde R_{4} es hidrógeno y R_{5} es -
{}\hskip17cm reas, es decir, compuestos de Fórmula I donde R_{4} es hidrógeno y R_{5} es -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}-NR_{8}R_{9}. Son típicos
de dichos grupos R_{5} aminotiocarbonilo, dietilaminotiocarbonilo,
y bencilaminotiocarbonilo. La invención también incluye
sulfonamidas, por ejemplo cuando R_{5} es
-SO_{2}-alquilo o -SO_{2}-arilo.
Los grupos típicos incluyen isopropilsulfonilo, fenilsulfonilo,
naftilsulfonilo, y 4-clorofenilsulfonilo.
R_{4} y R_{5} pueden incluir
"COOR_{8}" y "COSR_{8}"; preferiblemente uno de
R_{4} o R_{5} es hidrógeno. Dichos grupos forman carbamatos y
tiocarbamatos, respectivamente. Entre los grupos COOR_{8} típicos
se incluyen metoxicarbonilo,
3-hidroxibutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
2,4-dibromobenciloxicarbonilo,
1-metoxi-2-fenil-3-cloropropoxicarbonilo,
y 10-metoxiundeciloxi-carbonilo.
Entre los ejemplos de grupos "COSR_{8}" se incluyen
metiltiocarbonilo, benciltiocarbonilo, y similares.
Idealmente, uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno
cuando el otro es
"
\uelm{N}{\uelm{\para}{\hskip-0.5cm
COCHR _{8} }}H_{2}". Estos grupos son restos de
aminoácidos naturales y no naturales, por ejemplo glicilo, alanilo,
N-metilvalilo,
N-bencil-leucilo,
N,N-dimetilfenilalanilo, treonilo, arginilo,
glutamilo, lisilo, tirosilo,
2-amino-6-clorohexanoilo,
2-bencilamino-3,4-dimetoxiheptanoilo,
y similares.
Los compuestos típicos proporcionados por esta
invención se ilustran por las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es
hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos especialmente preferidos los
ilustrados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{10}
es:
-CF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
alquilo
C_{1}-C_{12}, o perfluoroalquilo
C_{1}-C_{12},
Los compuestos de Fórmula I de la invención se
preparan por cualquiera de diferentes procedimientos, usando
procedimientos de reacción conocidos por los expertos en la técnica
de la química orgánica. Un compuesto típico de la invención se puede
preparar por acilación de un reactivo tricíclico con un agente de
acilación butirilo sustituido con amino, tal como anhídrido del
ácido aspártico, o un agente de butirilo de fórmula
L ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
CH_{2}\uelm{C}{\uelm{\para}{NR _{4} R _{5} }}HCOR_{3}
en la que L es un grupo lábil, tal
como cloro o formiloxi, y R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han
definido antes. La acilación se lleva a cabo en condiciones de
Friedel-Crafts, por ejemplo, usando cloruro de
aluminio como catalizador, y llevando a cabo la reacción en un
disolvente orgánico, preferiblemente un hidrocarburo halogenado, tal
como diclorometano o cloroformo. Un procedimiento preferido
comprende hacer reaccionar un material de partida tricíclico con
anhídrido del ácido D- o L-aspártico
N-sustituido, de acuerdo con el siguientes esquema
general:
Los reaccionantes se combinan en cantidades
aproximadamente equimolares en un disolvente tal como diclorometano
con un equivalente o exceso de cloruro de aluminio. La acilación se
completa típicamente en aproximadamente 8 a aproximadamente 24
horas, cuando se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente
-5ºC a aproximadamente 20ºC. El producto se aisla fácilmente
vertiendo la mezcla de reacción en hielo/agua, y separando la capa
orgánica. La eliminación del disolvente por evaporación proporciona
el compuesto de la invención, que se puede purificar por técnicas
patrón tales como cromatografía y cristalización.
El compuesto así preparado se puede convertir en
otros compuestos de la invención (es decir, en los que uno o ambos
de R_{4} y R_{5} sean distintos de hidrógeno, o donde el grupo
4-oxo se convierta en una oxima) por medios
convencionales. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula anterior en
la que R_{4} es hidrógeno, y R_{5} es un grupo acilo tal como
trifluoroacetilo, reacciona fácilmente con amoniaco en un alcohol
tal como metanol, para proporcionar la correspondiente amina
primaria, donde tanto R_{4} como R_{5} son hidrógeno. La amina
primaria se puede acilar o alquilar por medios convencionales, por
ejemplo, por reacción con un haluro de acilo tal como cloruro de
acetilo o bromuro de glicilo, un haluro de sulfonilo tal como
cloruro de isopropilsulfonilo o bromuro de bencilsulfonilo, un
anhídrido tal como anhídrido acético o anhídrido
acético-fórmico, o un haluro de alquilo tal como
bromuro de metilo o yoduro de etilo, para proporcionar el
correspondiente derivado de N-acilo o
N-alquilo. Los ésteres de ácido butanoico de la
invención, es decir, donde R_{3} es alcoxi o alcoxi sustituido, se
preparan fácilmente haciendo reaccionar el ácido libre de la fórmula
anterior con un alcohol en condiciones ácidas, o por otras técnicas
de esterificación convencionales. Dichas reacciones se representan
en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
Los ésteres de ácido butírico de Fórmula I,
compuestos en los que R_{3} es O-alquilo o
O-alquilo sustituido, son especialmente útiles como
productos intermedios, en cuanto a que se pueden derivatizar otros
sitios de la molécula, y la función éster se puede hidrolizar
posteriormente para proporcionar el ácido libre. Los grupos éster se
hidrolizan fácilmente a los correspondiente ácidos carboxílicos por
métodos rutinarios, por ejemplo por reacción con un ácido fuerte tal
como ácido trifluoroacético, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, o
similares. Generalmente la hidrólisis se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC, y
normalmente se completa en aproximadamente 2 a 24 horas. El
producto, un compuesto de Fórmula I en la que R_{3} es OH, se
puede aislar por dilución de la mezcla de reacción con agua, y
extracción del producto en un disolvente inmiscible con el agua tal
como acetato de etilo, diclorometano, o similar, y después
separación del disolvente orgánico, por ejemplo, por evaporación a
presión reducida. Los ácidos carboxílicos libres así formados se
pueden convertir en sales por reacción con una base tal como
hidróxido sódico, carbonato cálcico, o similares. Los ácidos
carboxílicos también se pueden hacer reaccionar con hidrocloruro de
hidroxilamina para formar los correspondientes ácidos hidroxámicos,
es decir, compuestos de Fórmula I en la que R_{3} es NHOH.
Los compuestos de la invención contienen al menos
un átomo de carbono asimétrico, y por lo tanto existen como isómeros
ópticamente activos. La invención contempla las formas racémicas,
así como los isómeros individuales. Los isómeros individuales se
pueden preparar a partir de materiales de partida ópticamente puros,
por ejemplo, usando aminoácidos naturales, o por resolución del
racemato por técnicas normales tales como cromatografía y
similares.
La síntesis de diferentes compuestos de Fórmula I
de la invención se puede facilitar usando grupos protectores comunes
en los grupos funcionales tales como hidroxi, carboxi y amino. Los
grupos protectores se usarán para prevenir reacciones secundarias
indeseadas y se eliminan fácilmente cuando conviene para
proporcionar el compuesto de la invención. El uso de grupos
protectores está bien documentado, por ejemplo, por Greene y Wuts en
"Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd Ed., 1991, John
Wiley & Sons, Inc. Los grupos protectores de ácido carboxílico e
hidroxi típicos son grupos que forman ésteres y éteres fácilmente
eliminables, tales como 2,2,2-tricloroetilo,
bencilo, metilo, trimetilsililo, acetilo y similares. Los grupos
amino primarios, por ejemplo, compuestos de Fórmula I en la que
R_{4} y R_{5} son ambos hidrógeno, se protegen fácilmente con
grupos acilo comunes tales como acetilo, pivaloilo,
trifluoroacetilo, trimetilsililo, y
t-butildimetilsililo.
Un producto intermedio clave para la síntesis de
la mayoría de los compuestos de esta invención son las aminas
primarias de Fórmula I en las que R_{4} y R_{5} son ambos
hidrógeno. Estos compuestos se preparan como se ha descrito antes y
en el Esquema 1. En una realización preferida, el producto
intermedio clave tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es como se ha
definido antes. Dichos compuestos con amina primaria dan fácilmente
reacciones patrón de aminas para proporcionar los compuestos de
Fórmula I de la invención, en la que uno o ambos de R_{4} y
R_{5} son distintos de hidrógeno. Por ejemplo, las aminas
primarias reaccionan con agentes de acilación tales como haluros de
ácido y anhídridos de ácido para producir las correspondientes
amidas. Entre los haluros de ácido típicos que se pueden
usar
{}\hskip17cm se incluyen R_{8}
{}\hskip17cm se incluyen R_{8}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-Cl y
R_{8}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}-Br, y los anhídridos
típicos incluyen
R_{8}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-O-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}CH_{3}
y
R_{8}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}-O-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}H.
Las ureas, por ejemplo, la Fórmula I en la que R_{4} es hidrógeno
y R_{5} es CONR_{8}R_{9}, se pueden preparar haciendo
reaccionar la amina primaria con un isocianato de fórmula
R_{8}-N=C=O, seguido de alquilación o acilación
para dar los compuestos en los que R_{9} es distinto de hidrógeno.
Los carbamatos y tiocarbamatos, por ejemplo, la Fórmula I en la que
R_{4} es hidrógeno y R_{5} es{}\hskip17cm -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-O-R_{8} y
-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-S-R_{8},
respectivamente, se preparan haciendo reaccionar la amina primaria
con haluros de ácido de fór-{}\hskip17cm mula Cl-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-OR_{8} y
Br-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-S-R_{8}.
Se pueden llevar a cabo acilaciones similares con haluros de ácidos
tales como{}\hskip17cm Cl-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-\delm{C}{\delm{\para}{NR _{1} R _{2} }}HR_{8}.
Las aminas primarias (Fórmula I en la que R_{4} y R_{5} son
ambos H) también se pueden hacer reaccionar{}\hskip17cm con isocianato de clorocarbonilo para dar un cloruro de ácido intermedio que después se puede hacer reaccionar con aminas, alcoholes y tioles para proporcionar compuestos de la invención. La reacción de la amina y el isocianato de clorocarbonilo se representa como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
La amina primaria y el isocianato de
clorocarbonilo generalmente se mezclan en cantidades equimolares en
un disolvente orgánico que no sea reactivo, tal como éter dietílico
o diclorometano. La reacción generalmente se completa en
aproximadamente 1 a 2 horas cuando se lleva a cabo a aproximadamente
0ºC. El cloruro de ácido intermedio reacciona rápidamente con
aminas, alcoholes, y tioles de acuerdo con el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina primaria (Fórmula I en la que R_{4} y
R_{5} son ambos hidrógeno) también se puede hacer reaccionar con
isocianato de clorosulfonilo para proporcionar un cloruro de
sulfonilo:
El cloruro de sulfonilo se puede hacer reaccionar
con una amina o alcohol como sigue:
Las aminas primarias se pueden acilar
adicionalmente por reacción con un ácido carboxílico en presencia de
un agente de acoplamiento de péptidos. Entre los agentes de
acoplamiento típicos se incluyen
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida,
N,N'-dietilcarbodiimida y
1,2-dihidroquinolina.
Como se ha indicado antes, la invención incluye
sales y solvatos de los compuestos que tienen la Fórmula I
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos carboxílicos (es decir,
R_{3} es OH) reaccionan fácilmente con bases inorgánicas y
orgánicas para formar dichas sales. Entre las bases inorgánicas
típicas usadas normalmente se incluyen hidróxido sódico, carbonato
potásico, fosfato cálcico, y bicarbonato sódico. Las bases orgánicas
usadas rutinariamente incluyen dietilamina, piridina, bencilamina,
trietanolamina, morfolina, y etilendiamina. Los compuestos de
Fórmula I que tienen un grupo básico, por ejemplo cuando R_{4} y
R_{5} son ambos hidrógeno, pueden formar sales de adición de ácido
por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre los ácidos
típicos se incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares. Las sales de la
invención típicamente son muy cristalinas en condiciones normales y
se pueden purificar por cristalización en disolventes comunes tales
como acetato de etilo, cloroformo, etanol, agua, tolueno, éter
dietílico, y hexano. Dichas cristalizaciones pueden producir el
compuesto de la invención en forma de un solvato, por ejemplo en
forma de un hidrato o etanolato, cuyas formas se pueden usar en
preparaciones farmacéuticas.
La síntesis de los compuestos de la invención se
ilustra con más detalle en el Esquema 2, así como en los siguientes
ejemplos detallados. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no se
pretende que sean limitantes en ningún sentido.
\newpage
Esquema
2
A una suspensión en diclorometano (50 ml) de
cloruro de aluminio (3,19 g, 0,024 moles) a 0ºC, en una atmósfera
inerte de nitrógeno, se añadió mediante un embudo de adición de
sólidos una mezcla íntima de anhídrido del ácido
N-trifluoroacetil-L-aspártico
(3,01 g, 0,0142 moles) y dibenzofurano (2 g, 0,0119 moles). La
suspensión rojo ladrillo resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
helada (250 ml), y la mezcla bifásica incolora resultante se extrajo
con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (2 x 100 ml) y
se secaron sobre sulfato magnésico. La mezcla se filtró, y la
solución orgánica se concentró por evaporación del disolvente a
vacío para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó en
acetato de etilo/hexano al 10% (vol/vol) para dar el ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico
(2,16 g, 48%) en forma de un sólido blanco; p.f.
174-176ºC.
Se repitió el procedimiento general del Ejemplo
1, usando el anhídrido del ácido
N-(trifluoroacetil)-D-aspártico para
proporcionar el ácido
(R)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico;
p.f. 140-144ºC.
Se saturó metanol (40 ml) con amoniaco gaseoso a
temperatura ambiente. A esta solución se añadió ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico
(0,5 g, 0,0013 moles) obtenido antes en el Ejemplo 1. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después
se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se recristalizó en
metanol hirviendo para dar el producto del título en forma de un
sólido blanco (0,37 g, cuant.); p.f. 182-187ºC.
Una suspensión del ácido
(S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico
(0,025 g, 0,000082 moles) obtenido antes en el Ejemplo 3, en
anhídrido acético (2 ml) y agua (4 ml) se trató con ultrasonidos
(baño de ultrasonidos Cole Parmer 8850) durante 15 minutos a
temperatura ambiente. Después la solución resultante se concentró a
vacío, y el residuo resultante se recristalizó en acetato de
etilo/éter dietílico (50:50, vol/vol) para dar el producto del
título en forma de un sólido blanco; p.f.
166-170ºC.
Etapa
(a)
A una solución en DMF (10 ml) del ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico
(0,3 g, 0,00079 moles) a 40ºC, se añadió carbonildiimidazol (0,13 g,
0,00079 moles). Esta mezcla se agitó durante 1 hora, y después se
añadieron
1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno
(DBU, 0,12 ml, 0,00079 moles) y t-butanol (0,15 ml,
0,00158 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
40ºC, se enfrió a 24ºC, y después se diluyó con éter (20 ml). La
solución se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml), y se
secó sobre sulfato magnésico anhidro. La mezcla se filtró y el
filtrado se concentró hasta un aceite por evaporación del disolvente
a vacío. El aceite se trató por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 20% (vol/vol) para
dar el compuesto del título; p.f. 92-94ºC.
Etapa
(b)
En una solución en metanol (100 ml) del compuesto
de la Etapa (a) anterior (0,22 g, 0,000505 moles) se burbujeó
amoniaco gaseoso a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Después la solución se concentró y se trató por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar
el éster t-butílico del ácido
(S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxobutírico
(0,112 g, 65%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución agitada en acetato de etilo (5 ml)
del producto de la Etapa (b) (0,112 g, 0,00033 moles) se añadió
isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,067 g,
0,00033 moles) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas, y
después de este tiempo la solución se concentró a vacío y se trató
por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo/hexano al 50% (vol/vol) para dar el éster
terc-butílico del ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-2-[3-(2,6-diisopropil-fenil)-ureido]-4-oxo-butírico
(0,05 g, 28%); p.f. 94-97ºC.
Etapa
(c)
A una solución en diclorometano (2 ml) del
producto obtenido en la Etapa (b) anterior (0,05 g, 0,000092 moles)
se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y una gota de anisol a
temperatura ambiente con agitación. Después de 7 horas, la solución
se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido
obtenido se filtró y se secó al aire para dar el ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-2-[3-(2,6-diisopropil-fenil)-ureido]-4-oxo-butírico.
Etapa
(a)
En una solución en metanol (250 ml) del ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico
(1,75 g, 0,0046 moles) se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso
durante 3 horas a temperatura ambiente. Después la solución se
concentró a vacío, y el sólido resultante se trituró con una mezcla
de acetato de etilo y éter dietílico (1:1, vol/vol) para dar el
compuesto del título (1,22 g, 77%); p.f.
156-160ºC.
Etapa
(b)
A una solución en THF/agua (1:1, 10 ml) del
material obtenido en la Etapa (a) anterior (0,5 g, 0,0015 moles), se
añadió trietilamina (0,22 ml, 0,0015 moles). La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos,
momento en el que se añadió más trietilamina (0,22 ml, 0,0015 moles)
y cloruro de benzoilo (0,21 g, 0,0015 moles). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó
con 50 ml de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x
50 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera
(2 x 50 ml), y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La solución
se filtró y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano
al 50% (vol/vol) dio el éster metílico del ácido
(S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico
(0,39 g, 65%); p.f. 65-70ºC.
Etapa
(c)
A una solución en dioxano/agua (1:1, 30 ml) del
material obtenido en la Etapa (b) anterior (0,32 g, 0,000797 moles)
se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,07 g, 0,00168 moles).
La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el resido se
volvió a disolver en agua (10 ml) y se enfrío en un baño de hielo.
La solución fría se acidificó a pH 2,0 con HCl acuoso 1 N. El
precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó al aire
para dar el ácido
(S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico
(0,29 g, 94%); p.f. 124-130ºC.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 6,
se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ácido(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-fenilacetilamino-butírico:
p.f.
94-98ºC
Ácido(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(3-fenil-propionilamino)-butírico;
p.f.
118-121ºC
Ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(7-fenil-heptanoilamino)-butírico;
p.f.
105-108ºC
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 8,9 (s, 1H), 8,8 (m, 1H), 8,3-7,4 (m, 16H),
5,1 (m, 1H), 3,8 (m, 2H) ppm.
Ácido(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(octanoilamino)-butírico;
p.f.
57-60ºC
Ácido(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(dodecanoilamino)-butírico;
p.f.
85-88ºC
\newpage
Ejemplos
13-14
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 6,
excepto que se sustituye el cloruro de benzoilo usado en la Etapa
(b) por cloruro de sulfonilo, se prepararon las siguientes
sulfonamidas:
Ácido(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-metanosulfonilamino-butírico;
p.f. 161-168ºC;
Ácido(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(4-metilfenilsulfonilamino)-butírico;
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 8,9 (s, 1H), 7,2-8,3 (m, 11H), 4,5 (m, 1H),
3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,2 (s, 3H) ppm.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto
que se usa fluoreno en lugar de dibenzofurano, se obtuvo el
compuesto ácido
(S)-4-(9H-fluoren-2-il)-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico;
p.f. 111-115ºC.
A una solución del ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico
(1,0 g, 0,0026 moles) del Ejemplo 1 en 50 ml de metanol, se añadió
trihidrato del acetato sódico (1,08 g, 0,0079 moles). La solución se
agitó a 24ºC mientras se añadía en una porción una solución acuosa
(5 ml) de hidrocloruro de hidroxilamina (0,37 g, 0,00527 moles). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 24ºC, y después se
calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a 24ºC y se
concentró a sequedad por evaporación a presión reducida. El sólido
se aclaró con 10 ml de agua y se cristalizó en acetato de etilo y
hexano para dar 0,13 g del ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-hidroxiimino-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico;
p.f. 128-130ºC.
El éster metílico del ácido
(S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico,
preparado como se describe en la Etapa (b) del Ejemplo 6, se
disolvió en tetrahidrofurano que contenía un equivalente de
trietilamina. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, y después el disolvente se separó por evaporación para dar un
sólido. El sólido se lavó con agua para dar el monohidrato del
(S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butirato
de metilo.
Ejemplos
18-55
Se prepararon varios compuestos de Fórmula I de
la invención por técnicas de síntesis combinatoria. El procedimiento
general usado es como sigue:
Se preparó una solución madre 0,17 molar
disolviendo 2,9 g (8,69 mmoles) del hidrocloruro del éster metílico
del ácido
2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico
(preparado como en la Etapa (a) del Ejemplo 6) en 50 ml de
diclorometano. Se añadió 1 mililitro de esta solución a 38 viales
separados, junto con 70 mg de resina-morfolina
(preparada de acuerdo con Booth R.J. and Hodges J.C., J. Am.
Chem. Soc., 1997; 119(21): 4882-4886). Se
añadieron 1,1 equivalentes (0,187 mmoles) del cloruro de ácido
carboxílico adecuado a cada uno de los 38 viales. Los viales se
cerraron y se agitaron durante 54 horas a temperatura ambiente. Se
añadió un exceso de una resina-amina y una
resina-isocianato (ambas preparadas de acuerdo con
Booth and Hodges, véase antes, 1997) a cada vial, y los viales se
agitaron durante 16 horas para tratar los materiales de partida sin
reaccionar. Cada mezcla de reacción se filtró a través de un tapón
de lana de vidrio, y las resinas se lavaron con 2 ml de
tetrahidrofurano. El filtrado se evaporó con una corriente de
nitrógeno, y el residuo en cada vial se volvió a disolver en 1 ml de
tetrahidrofurano. Se añadió 1 mililitro de una solución acuosa de
hidróxido de litio 0,315 molar a cada vial, y las mezclas
resultantes se agitaron otra vez durante 16 horas. Cada mezcla de
reacción se lavó con éter dietílico, y después la capa acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico 1 molar. Los productos se extrajeron
en acetato de etilo, y el disolvente se evaporó con una corriente de
nitrógeno durante 54 horas para dar los productos deseados. Los
compuestos se analizaron por LC/EM para determinar la pureza y la
presencia del ion esperado.
La reacción anterior se representa en el
siguiente esquema generalizado:
Los siguientes compuestos específicos de la
invención se prepararon por la metodología combinatoria
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la invención se han evaluado en
ensayos in vitro patrón y se ha mostrado que son potentes
inhibidores de varias enzimas metaloproteasas de matriz. Los ensayos
miden la cantidad mediante la cual un compuesto de ensayo reduce la
hidrólisis de un sustrato tiopeptólido, producida por una enzima
metaloproteasa de matriz. Dichos ensayos son descritos con detalle
por Ye et al., en Biochemistry, 1992;31
(45):11231-11235).
Los sustratos tiopeptólidos prácticamente no
muestran descomposición o hidrólisis en ausencia de una enzima
metaloproteasa de matriz. Un sustrato tiopeptólido típico usado
normalmente para ensayos es el
Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Len-Len-Gly-OEt.
Una mezcla de ensayo de 100 \mul contendrá monohidrato del ácido
2-morfolinoetano-sulfónico 50 mM
(MES, pH 6,0), CaCl_{2} 10 mM, sustrato tiopeptólido 100 \muM, y
ácido
5,5'-ditio-bis(2-nitro-benzoico)
(DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato tiopeptólido se varía de
10 a 800 \muM para obtener los valores de Km y Kcat. Se controla
el cambio de absorbancia a 405 nm en un lector de microplaca Thermo
Max (Molecular Devices, Manlo Park, CA) a temperatura ambiente
(22ºC). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato
tiopeptólido se basa en E_{412} = 13.600 m^{-1}cm^{-1} para el
producto
3-carboxi-4-nitrotiofenóxido
derivado de DTNB. Los ensayos se llevan a cabo con y sin compuestos
inhibidores de metaloproteasa de matriz, y se compara la cantidad de
hidrólisis para determinar la actividad inhibidora de los compuestos
de ensayo.
Se ha evaluado la capacidad para inhibir varias
enzimas metaloproteasas de matriz, de varios compuestos
representativos. La siguiente Tabla I presenta la actividad
inhibidora para varios compuestos de la invención. En la tabla,
MMP-1 se refiere a colagenasa intersticial;
MMP-2 se refiere a gelatinasa A;
MMP-3 se refiere a estromalisina;
MMP-7 se refiere a matrilisina; y
MMP-13 se refiere a colagenasa 3. Los compuestos de
ensayo se evaluaron con diferentes concentraciones con el fin de
determinar sus respectivos valores de Cl_{50}, la concentración
micromolar de compuesto necesaria para producir 50% de inhibición de
la actividad hidrolítica de la enzima respectiva.
Se evaluó adicionalmente la capacidad de los
compuestos para inhibir la hidrólisis del sustrato tiopeptólido
(FLC) por la colagenasa de longitud completa, y la hidrólisis del
tiopeptólido por la gelatinasa B de longitud completa (FLGB). Los
resultados de los compuestos representativos se dan en la Tabla
II
| Compuesto del Ejemplo nº | FLC | FLGB |
| 1 | >100 | >100 |
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar y administrar en una amplia variedad de formas de
dosificación oral y parenteral. Por lo tanto, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar por inyección, es decir,
por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea,
intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar por inhalación, por
ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la
presente invención se puede administrar por vía transdérmica. Será
evidente para los expertos en la técnica que las siguientes formas
de dosificación pueden comprender como componente activo, un
compuesto de Fórmula I o una sal correspondiente de un compuesto de
Fórmula I, farmacéuticamente aceptable. El compuesto activo, en
general está presente en una concentración de aproximadamente 5% a
aproximadamente 95% en peso de las formulaciones.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Entre
las preparaciones de forma sólida se incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden
actuar como diluyente, agentes de sabor, solubilizantes,
lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes,
agentes disgregantes de comprimido, o un material de
encapsulación.
encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido, que está mezclado con el componente activo finamente
dividido.
En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes
necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y
tamaño deseado.
Los polvos y comprimidos preferiblemente
contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del
compuesto activo. Son vehículos adecuados el carbonato magnésico,
estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares. El término "preparación" se pretende que incluya la
formulación del compuesto activo con material de encapsulación como
vehículo, para proporcionar una cápsula en la que el componente
activo, con o sin otros vehículos, está rodeado de un vehículo, que
de esta forma está asociado con él. Igualmente se incluyen los
sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras,
sellos y pastillas se pueden usar como formas de dosificación sólida
adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo
homogéneamente en él, tal como por agitación. Después, la mezcla
homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se
dejan enfriar, y así solidificar.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de
agua o agua y propilenglicol. Para inyección parenteral las
preparaciones líquidas se pueden formular en solución, en solución
acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se
pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo
agentes colorantes, de sabor, estabilizantes y espesantes
adecuados.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral
se pueden preparar dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y
otros agentes de suspensión conocidos.
También están incluidas las preparaciones de
forma sólida dirigidas a convertirse, justo antes de usar, en
preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
agentes colorantes, de sabor, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y
similares.
La preparación farmacéutica preferiblemente está
en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del
componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en
viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede
ser la propia cápsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el
número adecuado de cualquiera de éstas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 mg a
1000 mg, preferiblemente de 10 mg a 100 mg de acuerdo con la
aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se
desea, la composición también puede contener otros agentes
terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico como agentes para tratar la
esclerosis múltiple, rotura de placa aterosclerótica, aneurisma
aórtico, insuficiencia cardiaca, reestenosis, enfermedad
periodontal, ulceración corneal, metástasis de cáncer, angiogénesis
tumoral, artritis, u otros trastornos autoinmunes o inflamatorios
que dependen de la degradación del tejido conjuntivo, los compuestos
usados en el método farmacéutico de esta invención se administran
con una dosis que es eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de
una o más enzimas metaloproteasas de matriz. Será eficaz la
dosificación inicial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100
mg por kilogramo, diarios. Se prefiere un intervalo de dosis diaria
de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg por kilogramo. Sin
embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de las
necesidades del paciente, la gravedad del estado que se está
tratando, y el compuesto que se va a usar. La determinación de la
dosificación adecuada para una situación particular, depende del
criterio del experto en la técnica. En general, el tratamiento se
inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis
óptima de compuesto. Después, la dosificación se aumenta mediante
incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las
circunstancias determinadas. Por conveniencia, si se desea, la
dosificación diaria total se puede dividir y administrar en
porciones durante el día. Las dosificaciones típicas serán de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente de
aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg/kg.
Los siguientes ejemplos ilustran las
formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| Ácido 2-N-metilbutirilamino-4-(6-clorodibenzofuran-2-il)-4-tioxo-butírico | 25 | |
| Lactosa | 50 | |
| Almidón de maíz (para mezcla) | 10 | |
| Almidón de maíz (pasta) | 10 | |
| Estearato magnésico (1%) | 5 | |
| Total | \overline{100} |
El ácido
dibenzofuranil-butanoico, lactosa, y almidón de maíz
(para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para
pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación
para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos
mezclados. Los gránulos húmedos se pasan por un tamiz de mano Nº 8 y
se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con el estearato
magnésico al 1% y se comprimen en un comprimido. Dichos comprimidos
se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día
para el tratamiento de la ateroesclerosis, artritis, e insuficiencia
cardiaca, incluyendo dilatación ventricular.
| Ingrediente | Cantidad | |
| Sal sódica del ácido 2-amino-4-carbazol-2-il-4-hidroxiimino-butírico | 400 mg | |
| Solución de sorbitol (70% N.F.) | 40 ml | |
| Benzoato sódico | 20 mg | |
| Sacarina | 5 mg | |
| Colorante rojo | 10 mg | |
| Sabor de cereza | 20 mg | |
| Agua destilada c.s. | 100 ml |
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua
destilada, y se disuelve en ella el ácido
carbazolil-butírico. Se añaden y disuelven la
sacarina, benzoato sódico, sabor, y colorante. El volumen se ajusta
a 100 ml de agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg
de compuesto de la invención.
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200
ml de agua para inyección, se suspenden 20 g de ácido
(S)-2-N,N-dietilamino-4-fluoren-3-il-4-tioxo-butírico.
Después de completar la suspensión, el pH se ajusta a 6,5 con
hidróxido sódico 1 N, y el volumen se completa hasta 1000 ml con
agua para inyección. La formulación se esteriliza, se carga en
ampollas de 5,0 ml conteniendo cada una 2 ml, y se cierran en
atmósfera de nitrógeno.
Como inhibidores de metaloproteasas de matriz,
los compuestos de fórmula I son útiles como agentes para tratar la
esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para tratar la
rotura de placa ateroesclerótica, reestenosis, enfermedad
periodontal, ulceración corneal, tratamiento de quemaduras, úlceras
por decúbito, reparación de heridas, metástasis de cáncer,
angiogénesis de tumor, artritis, y otros trastornos inflamatorios
que dependen de la invasión de los tejidos por leucocitos.
Claims (47)
1. Un compuesto de Fórmula I
en la
que:
X es O, NOH o S
R_{3} es hidroxi o
- O-alquilo C_{1}-C_{20}
R_{4} y R_{5} son independientemente
hidrógeno,
- alquilo C_{1}-C_{20}
- alquenilo C_{2}-C_{20}
- (CH_{2})_{0-6}-arilo
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)-arilo,
- (CH_{2})_{0-6}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)-heteroarilo;
o uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno, y el
otro es:
- COR_{8},
- CSR_{8},
- CONR_{8}R_{9},
- CSNR_{8}R_{9},
- COOR_{8},
- COSR_{8},
- CO
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}HR_{8},
Y es -O-,
- -NH-,
- -CH_{2}-.
R_{8} y R_{9} son independientemente
- hidrógeno
- alquilo C_{1}-C_{20}
- alquenilo C_{2}-C_{20}
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)_{0-1}-arilo,
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)_{0-1}-heteroarilo, o
- (CH_{2})_{0-6}-(O o S)_{0-1}-cicloalquilo;
y sus sales, isómeros, estereoisómeros y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es O.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
R_{3} es alcoxi C_{1}-C_{20}.
4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
R_{3} es OH.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
R_{4} es H.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que
R_{5} es H.
7. El compuesto de la reivindicación 6, que es el
ácido
(S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico.
8. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que
R_{5} es -COCH_{3}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, que es el
ácido
S-2-acetilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico.
10. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es -COCF_{3}.
11. El compuesto de la reivindicación 10, que es
el ácido
(S)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico.
12. El compuesto de la reivindicación 10, que es
el ácido
(R)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico.
13. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es
heteroarilo.
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-R_{8} y
R_{8} es (CH_{2})_{0-6}-(O o
S)_{0-1}-arilo,
(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)_{0-1}-heteroarilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13
seleccionado de
Ácido
(S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-fenil-acetilamino-butírico;
Ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(3-fenil-propionilamino)-butírico;
Ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(7-fenil-heptanoilamino)-butírico;
Ácido
(S)-2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-[2-(4-Cloro-fenoxi)-acetilamino)]-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-(3,4-dicloro-benzoilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-[(naftaleno-2-carbonil)-amino]-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-[(piridina-4-carbonil)-amino]-butírico;
Ácido
4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2-fenoxi-acetilamino)-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-(4-metil-benzoilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido
2-[4-(4-bromo-fenil)-butirilamino]-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(2-benciloxi-acetilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(4-Butil-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(4-ciano-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-[(3-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(4-butoxi-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(4-cloro-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoilamino)-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-[(furan-2-carbonil)-amino]-4-oxo-butírico
Ácido
2-(4-Bromo-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-[(quinoxalino-2-carbonil)-amino]-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-[(piridina-2-carbonil)-amino]-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-(4-metoxi-benzoilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(4-trifluorometil-benzoilamino)-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-butírico;
Ácido
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
y
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-[(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-4-oxo-butírico.
15. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-R_{8} y
R_{8} es alquilo C_{1}-C_{10}.16. Un compuesto de la reivindicación 15,
seleccionado de
Ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(octanoil-amino)-butírico;
Ácido
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(dodecanoil-amino)-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-difenilacetilamino-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-iI-2-(2,2-dimetil-pentanoilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluoro-octanoilamino)-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2-fenoxi-propionilamino)-butírico;
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-2-heptanoilamino-4-oxo-butírico;
o
Ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2-fenilbutirilamino)-butírico.
17. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR_{8} y
R_{8} es
-(CH_{2})_{0-6}-arilo.18. El compuesto de la reivindicación 17, que es
el ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-2-[3-(2,6-diisopropil-fenil)ureido]-4-oxo-butírico.
19. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es S(O)_{1 \ ó \
2}-alquilo C_{1}-C_{20}.
20. El compuesto de la reivindicación 19, que es
el ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-metanosulfonilamino-butírico.
21. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es S(O)_{1 \ ó \
2}-arilo.
22. El compuesto de la reivindicación 21, que es
el ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(4-metilfenilsulfonilamino)-butírico.
23. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R_{8} y
R_{8} es -(CH_{2})_{0-6}-(O o
S)_{0-1}-cicloalquilo.24. Un compuesto de la reivindicación 23,
seleccionado de
Ácido
2-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-4-dibenzofuan-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
Ácido
2-(ciclopentanocarbonil-amino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico;
y
Ácido
2-(ciclohexanocarbonil-amino)-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico.
25. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{5} es
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R_{8} y
R_{8} es alquenilo C_{2}-C_{20}.26. El compuesto de la reivindicación 25, que es
el ácido
4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(3-fenil-acriloilamino)-butírico.
27. Un compuesto de la reivindicación 3, que es
el éster metílico del ácido
(S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico.
28. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es NOH.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, que es
el ácido
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-hidroxiimino-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico.
30. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es S.
31. Un compuesto de la reivindicación 30, que es
el ácido
2-N-metilbutiril-amino-4-(6-clorodibenzofuran-2-il)-4-tioxo-butírico.
32. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es -CH_{2}-.
33. Un compuesto de la reivindicación 32, en el
que X es O.
34. Un compuesto de la reivindicación 33, que es
el ácido
(S)-4-(9H-fluoren-2-il)-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico.
35. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es -NH-.
36. Un compuesto de la reivindicación 35, en el
que X es -N-OH (hidroxiimino).
37. El compuesto de la reivindicación 36, que es
el ácido
2-amino-n-carbazol-2-il-n-hidroxiimino-butírico.
38. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1, mezclado con un diluyente,
vehículo o excipiente para éste.
39. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para inhibir una enzima
metaloproteasa de matriz.
40. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar la
artritis.
41. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar la
reestenosis.
42. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar la esclerosis
múltiple.
43. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar la rotura de
placa ateroesclerótica.
44. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar aneurismas
aórticos.
45. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar la
insuficiencia cardiaca.
46. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para tratar la enfermedad
periodontal.
47. Uso de una cantidad inhibidora de
metaloproteasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1,
para preparar una composición farmacéutica para promover la curación
de heridas.
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