HRP970410A2 - Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents
Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitorsInfo
- Publication number
- HRP970410A2 HRP970410A2 HR60/024,025A HRP970410A HRP970410A2 HR P970410 A2 HRP970410 A2 HR P970410A2 HR P970410 A HRP970410 A HR P970410A HR P970410 A2 HRP970410 A2 HR P970410A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- oxo
- butyric acid
- dibenzofuran
- compound
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 4-dibenzofuran-2-yl-2-(3,4-dichloro-benzoylamino)-4-oxo-butyric acid Chemical compound 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- NUZCSVKFVKXZEM-LBPRGKRZSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical group C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C3OC2=C1 NUZCSVKFVKXZEM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- DCXSZYLYDZGFMN-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 DCXSZYLYDZGFMN-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- NUZCSVKFVKXZEM-GFCCVEGCSA-N (2r)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical group C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@H](C(=O)O)NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C3OC2=C1 NUZCSVKFVKXZEM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- MCBFGLOCAYSWIG-IBGZPJMESA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-2-(octanoylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCCC)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 MCBFGLOCAYSWIG-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- LWMATGKIVQPBTO-FQEVSTJZSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(3-phenylpropanoylamino)butanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(=O)C=1C=C2C3=CC=CC=C3OC2=CC=1)C(=O)O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 LWMATGKIVQPBTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- BBIUWUFUMFZBLS-DEOSSOPVSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(7-phenylheptanoylamino)butanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(=O)C=1C=C2C3=CC=CC=C3OC2=CC=1)C(=O)O)C(=O)CCCCCCC1=CC=CC=C1 BBIUWUFUMFZBLS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- NMCAXOLGEVSANY-IBGZPJMESA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2-phenylacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(=O)C=1C=C2C3=CC=CC=C3OC2=CC=1)C(=O)O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NMCAXOLGEVSANY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- DTTSJWNGBWEGJL-DEOSSOPVSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(4-phenylbenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(=O)C=1C=C2C3=CC=CC=C3OC2=CC=1)C(=O)O)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DTTSJWNGBWEGJL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ZHMTXQMPTXZPIY-QHCPKHFHSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-2-(dodecanoylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCC)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 ZHMTXQMPTXZPIY-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- HMMCXHVGTKAARV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxole-5-carbonylamino)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(=O)NC(CC(=O)C=2C=C3C4=CC=CC=C4OC3=CC=2)C(=O)O)=C1 HMMCXHVGTKAARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HASXPTMFXLKZKB-UHFFFAOYSA-N 2-(adamantane-1-carbonylamino)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)NC(C(=O)O)CC(=O)C1=CC=C(OC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 HASXPTMFXLKZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXDFOPWGKCLXHB-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexanecarbonylamino)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1CCCCC1 UXDFOPWGKCLXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWMJIXUSSXSMRG-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentanecarbonylamino)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1CCCC1 GWMJIXUSSXSMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMGUDKMWDWCBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropanecarbonylamino)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1CC1 QMGUDKMWDWCBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAUWMCHCESSGHL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromobenzoyl)amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 IAUWMCHCESSGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHHBVCKJVFFDSS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butylbenzoyl)amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC=C(OC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 VHHBVCKJVFFDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUJUWEKZEQREME-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorobenzoyl)amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HUJUWEKZEQREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CREGTWRJJNAHQG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-cyanobenzoyl)amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CREGTWRJJNAHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTVGLHADICPSSD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromophenyl)butanoylamino]-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)CCCC1=CC=C(Br)C=C1 UTVGLHADICPSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXXFRVNFZOBQEA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorophenoxy)acetyl]amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXXFRVNFZOBQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAUSDPNSKAJRAU-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-(2,2-dimethylpentanoylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)CC(NC(=O)C(C)(C)CCC)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 MAUSDPNSKAJRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JISXRAXWLHYCBR-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-(furan-2-carbonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CO1 JISXRAXWLHYCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFNXXSWVNGQMDP-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-(heptanoylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)CC(NC(=O)CCCCCC)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 WFNXXSWVNGQMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKGXVDYGGPDGJB-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-(naphthalene-2-carbonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(CC(=O)C=3C=C4C5=CC=CC=C5OC4=CC=3)C(=O)O)=CC=C21 AKGXVDYGGPDGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISLYILJAMSURDT-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ISLYILJAMSURDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GKCMMGCOHRRRFU-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC=C(OC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 GKCMMGCOHRRRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKNLHOFJVPPFQT-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-[(4-fluorobenzoyl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XKNLHOFJVPPFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYNFIARWEIOWNN-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-[(4-methylbenzoyl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC=C(OC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 ZYNFIARWEIOWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBXCQKVSWISGFJ-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(=O)NC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC=C(OC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 KBXCQKVSWISGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITMGYNMHQAJYDJ-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C3OC2=C1 ITMGYNMHQAJYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZIWHFIMRGOBIT-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2-phenoxypropanoylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 BZIWHFIMRGOBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEYMDUDPYODVMS-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2-phenylbutanoylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 IEYMDUDPYODVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJLGAMHTQUZYGU-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(3-phenylprop-2-enoylamino)butanoic acid Chemical group C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 PJLGAMHTQUZYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAXKXTMKPHBRFQ-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(pyridine-2-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=N1 SAXKXTMKPHBRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMUUSSWBQQAGDP-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 PMUUSSWBQQAGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADOQKCFUCHLNGM-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(quinoxaline-2-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)NC(CC(=O)C=3C=C4C5=CC=CC=C5OC4=CC=3)C(=O)O)=CN=C21 ADOQKCFUCHLNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQLILBNWYVUXJH-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(thiophene-2-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CS1 UQLILBNWYVUXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAFDGIOTAZMZJS-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F JAFDGIOTAZMZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCOPGDBARTUQMG-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2-phenoxyacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WCOPGDBARTUQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDTUVUWJAKBTBC-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2-phenylmethoxyacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)COCC1=CC=CC=C1 CDTUVUWJAKBTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBBNDBMGOOWVNN-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 FBBNDBMGOOWVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- UNMOEOGLHTZYSU-ZDUSSCGKSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-4-hydroxyimino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C(O)=O)=NO)=CC=C3OC2=C1 UNMOEOGLHTZYSU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AWTBTVNHZFPSBT-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-acetamido-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 AWTBTVNHZFPSBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CVEUKLDHJDVUJU-ZDUSSCGKSA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-2-(methanesulfonamido)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)C[C@H](NS(=O)(=O)C)C(O)=O)=CC=C3OC2=C1 CVEUKLDHJDVUJU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NWBOXXZCMBLCLP-IBGZPJMESA-N (2s)-4-dibenzofuran-2-yl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)C1=CC=C(OC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 NWBOXXZCMBLCLP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGNAXJGEKHSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl bromide Chemical compound NCC(Br)=O CFGNAXJGEKHSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OJIYIEMQXPBGTA-UHFFFAOYSA-N 2-dibenzofuran-1-ylbutanoic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(C(O)=O)CC OJIYIEMQXPBGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUFNKALUGDEMQ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N=C=O FEUFNKALUGDEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZSTRIPIRCTOW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-2-ylethanesulfonic acid hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CCC1CNCCO1 HBZSTRIPIRCTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical group ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FAUKZJSCBIVZGJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitromorpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1COCCN1 FAUKZJSCBIVZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 5-mercapto-2-nitro-benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=CC=C1[N+]([O-])=O GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N ethanimine Chemical compound CC=N MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- MCJXDWRORUZWER-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl bromide Chemical compound BrS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MCJXDWRORUZWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na skupinu derivata maslačne kiseline koji inhibiraju enzime matrične metaloproteinaze pa su stoga korisni za tretman bolesti koje nastaju od razaranja tkiva, kao što je artritis i osteoporoza.
Dosadašnje spoznaje
Matrične metaloproteinaze su prirodni enzimi nađeni u mnogim sisavcima i povezani su s razaranjem vezivnog tkiva. Skupina uključuje želatinazu A i B, stromelizin-1, fibroplast kolagenazu, neutrofilnu kolagenazu, matrilizin i ostale oblike kolagenaze. Ovi enzimi povezani su s brojnim bolestima koji nastaju zbog razaranja vezivnog tkiva kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporoza, periodontitis, multipla skleroza, gingivitis, ulceracija želuca, epidermisa i rožnice, ateroskleroza, neointimalna prolifera-cija koja vodi do restenoze i ishemiičog srčanog zatajenja, te tumor u metastazi. Došlo se do spoznaje da metoda prevencije i tretmana tih bolesti uključuje inhibiciju metaloproeinaze, pri čemu se liječi i eliminira razaranje tkiva, što uzrokuju bolest.
Identificirani su neki inhibitori metaloproteinaze. Mnogi inhibitori su kompleksi peptida, primjerice kao što je opisano od Chapmann et al. u J. Med. Chem. 1993;36:4293-4301. Mali peptidni inhibitori također su poznati, primjerice kao što je opisano u U. S. Patentu br. 4,599,361 i 5,270,326 kao i za nepeptide u WO 95/35276.
Poteba za molekulama malih molekulskih masa koje se mogu ekonomični pripraviti, a koji su učinkoviti inhibitori metaloproteinaze postoji i dalje. Mi smo otkrili skupinu derivata maslačne kiseline koji imaju izuzetno dobru inhibitorsku aktivnost. Predmet ovog izuma je da prikaže takve spojeve, njihove farmaceutske pirpavke, metodu njihovog korištenja u tretmanu bolesti na koje djeluju metaloproteinaze.
Sažetak izuma
Ovaj izum prikazuje derivate masiačne kiseline koji inhibiraju matričnu metaloproteinazu. Spojevi iz izuma imaju formulu I
[image]
u kojoj
[image]
R7 i R7a neovisno jesu
vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
(CH2)0-6-aril,
(CH2)0-6 heteroaril,
(CH2)0-6 cikloalkil,
R1 i R2 neovisno jesu
vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
halogen,
NO2,
CN,
CHO,
COR6,
COOR6,
SO3R6,
OR6,
CONR4R5,
(CH2)0-6aril,
(CH2)0-6 heteroaril, ili
(CH2)0-6 cikloalkil,
R6 jeste vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil, aril je fenil ili supstituirani fenil,
R3 jeste hidroksi,
O- C1-C20 alkil ili O- C1-C20 supstituirani alkil,
O-(CH2)1-3aril, ili
NHOR6,
R4 i R5 neovisno jesu
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
C2-C20 alkenil ili C2-C20 supstituirani alkenil,
(CH2)0-6aril,
(CH2)0-6 heteroaril,
(CH2)0-6 -(O ili S)-heteroaril,
ili jedan od R4 ili R5 jeste vodik a drugi je:
[image]
[image]
R8 i R9 neovisno jesu vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
C1-C20 alkenil ili C1-C20 supstituirani alkenil,
(CH2)0-6-(O ili S)0-1-aril,
(CH2)0-6-(O ili S)0-1-heteroaril, ili
(CH2)0-6-(O ili S)0-1-cikloalkil,
W, W1, Z i Z1 neovisno jesu CR1 ili N,
[image] i farmaceutski prihvatljive soli, izomeri, stereomeri i solvati.
Preferirani spojevi definirani su formulom II
[image]
u kojoj R1, R2, R3, R4, R5 i X jesu kao što je gore definirano.
Daljnji preferirani spojevi imaju formulu
[image]
a posebice su preferirani oni u kojima X jeste O, a R3 je hidroksi. Najpreferiraniji spojevi ove zadnje skupine su oni u kojima R4 jeste halogen, R5 je COR8, COOR8 ili CONR8R9, pri čemu R8 i R9 jesu alkil ili supstituirani alkil, aril ili supstituirani aril.
Slijedeća cjelina ovog izuma su farmaceutski pripravci koji sadrže spoj formule I u smjesi s farmaceutski prihvaqtljivim nosačem, ekscipijentom ili razrjeđivačem.
Izum nadalje prikazuje metodu za inhibiciju hidrolitičke aktivnosti enzima matričnog metaloproteinaze, a koja sadrži davanje sisavcu učinkovite količine spoja formule I. U preferiranoj cjelini, metoda u izumu je za inhibiciju ili tretman multipla skleroze, rapture aterosklerotičnog plaka, aneurizme aorte, zatajenja srca, restenoze, periodontalne bolesti, ulceracije rožnice, metastaze tumora, angiogeneze tumora, artritisa, te za zaliječenje rane.
Detaljni opis izuma
Ovdje korišteni termini "C1-C20alkil" i "C1-C20 supstituirani alkil" označavaju ravne ili razgranate alifatske skupine koje imaju od 1 do 20 atoma ugljika, preferirano od 1 do 12, a tipično od 1 do 6, a koje mogu biti supstituirane. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, izopropil, 1,1-dimetilheptil, n-decil, 1-n-butil-2-izopropildecil, tert-butil. izoundecil i slično. Supstituirane alkilne skupine su kao prethodne C1-C20 alkilne skupine, a imaju jedan ili više, tipično 1 do 3 supstituiranih skupina kao što su halogen, hidroksi, C1-C4 alkoksi, tio, C1-C20 alkiltio, fenil, alkilfenil, fenoksi, alkilfenoksi, supstituirani fenil ili supstituirani fenoksi. Tipične "C1-C20 supstituirani alkil" skupine uključuju hidroksimetil, n-hidroksimetil. klormetil, 1-(3-klorfenoksi)etil-, 1,2,4-trifluorheksil, 1-(fenoksimetil)etil-, 2-metoksidecil, 4-metiltil-5-bromundecil, 1- etil-3-fenilbutil, 4-(3,4-dibrimfenil)-heptil, pentade-kafluoroktil i 2,2,2-trifluoretil.
Termini "C2-C20alkenil" i "C1-C20 supstituirani alkenil" označavaju prethodne alkilne skupine koje imaju 1 do 4 dvostruke veze koje nisu susjedne. Primjeri uključuju prop-2-enil, but-2-enil, okt-2,4-dietnil, 2-fenil-etenil, 3-naftil-but-2-enil i 6-(2-piridil)-heks-3-enil.
Termin "halogen" uključume fluor, brom, klor i jod. Nekoliko R skupina u fromuli l mogu biti skupine definirane kao "COR6", "COOR6", "SO3R6", te "OR6", pri čemu je R6 vodik, alkil ili supstituirani alkil po gore definiranim terminima. Stoga COR6 skupina uključuje formil, acetil, propionil, pivaloil, 3-hidroksibutiril, undekanoil, 4-n-butil-5- klor-6- metiltio-heptanoil, 4-fenoksi-acetil i 4-fenilpentanoil. Tipična COOR6 skupine uključuju metoksikarbonil, benziloksikarbonil, n-okstiloksikarbonil, 5-metoksi-6-tioheptiloksikarbonil i slično. Tipične SO3R6 skupine uljučuju 3-klorbenziloksisulfonil i 4-klorbenzil-oksisulfonil. Skupina OR6 uključuje metoksi, terf-butoksi, benziloksi, 4-nitro-benziloksi i slično.
Termin "CONR3R5" označuje aminokarbonilni supstituient kao što je metilaminokarbonil, benziaminokarbonil, dietilaminokarbonil, 3-piridilmetil-aminokarbonil i slično.
Termin "aril" označuje monocikličnu ili bicikličnu aromatsku ugljiko-vodičnu skupinu, primjerice fenil ili naftil, koja može biti supstituirana s jednom do pet skupina, tipično s jednom, dvije ili tri, a koje su odabrane od halogen, hidroksi, metilendioksi, fenil, nitro, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, tio, C1-C6 alkiltio, amino, C1-C6 alkil i dialkilamino, CHO, COR6, COOR6, OR6, SO3R6 ili CONR4R5. Tipično, "(CH2)0-6-(O ili S)0-1-aril" skupine stoga uključuju fenil, 3-hidroksifenil, 2-metilfenil, 4-klorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-(2-metiltiofenil)butil, 2-(3-aminofenil)etil, 6-(2- klor -3-metilamino-4-foemil-fenil)heksil, naftil, 3-klornaftil i 2,4,6-trimetilnaftil.
Termin "(CH2)0-6-(O ili S)0-1-aril" označuje prethodno navedene aritne skupine vezane preko kisika ili sumpora. Primjeri uključuju fenoksimetil, 2-feniltioetil, 1-naftiloksimetil i 3-beom-1-naftiltiometil.
Termin "(CH2)0-6-heteroaril" ozmačuje heteroarilnu skupinu vezanu izravno ili preko od jedne do šest metilenskih skupina. Termin "heteroaril" označuje monociklični ili fuzionirani biciklični prsten koji ima od 4 do 12 atoma ugljika i od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, S ili N.
Heteroarilna skupina može biti supstituirana s istim grupama kao što je naznačeno gore za fenil. Tipične heteroarilne skupine stoga uključuju piridil, 2- ili 3-furanil, 2- ili 3-tienil, 2- ili 3- piranil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 3- ili 4-piri-dazinil, 2- ili 3-morfolinil, indolil, 3-fenil-2-piridil, benzokzazolil, benzopiranil, kinolinil, kinoksalinil, izokinolinil i piridopirimidinil. Supstituirane heteroarilne skupine uključuju 3-klortiofen, 3-hidroksifuril i 3-nitromorfolin.
Termin "(CH2)0-6-(O ili S)0-1-heteroaril" označuje prethodno navedene heteroarilne skupine vezane preko kisika ili sumpora. Primjeri uključuju 3-piridiniloksimetil, 2-(2-piranil)oksietil i 3-furaniltiometil.
Termin "(CH2)0-6 (O ili S)0-1-heteroaril" označuje cikloalkilnu skupinu vezanu izravno ili preko jedne do šest metilenskih skupina ili rnože biti vezana preko kisika ili sumpora. "Cikloalkil" označuje monocikličnu ili bicikličnu karboksilnu skupinu koja ima od tri do deset atoma ugljika i može biti supstituirana s jednom, dvijema ili trima skupinama koje su odabrane od halogen, hidroksi, fenil, nitro, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, tio, C1-C6 a-kiltio, amino, C1-C6 alkil i dialkilamino, CHO, COR6, COOR6, OR6, SO3R6 ili CONR4R6. Tipične cikloalkilne skupine stoga uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-etilciklopentil, 3,4-diklorcikloheksil, dekalinil, adamantil, 3-aminociklooktil i 2-fenicikloheksil.
R4 i R5 supstituenti na dušiku i uključuju vodik, alkil ili supstituirani alkil, (CH2)0-6 (O ili S)0-1-aril i (CH2)0-6 (O ili S)0-1-heteroaril, koji jesu kao što je gore definirano. Preferirani spojevi u izumu su oni u kojima R4 jeste vodik, a R5 nije vodik, a posebice kad je COR8, CSR8, CONR8R9, CSNR8R9, COOR8, SO2-alkil, SO2-aril i COSR8- Ove skupine definiraju spojeve koji su amidi, tioamidi, ureje, tioureje, karbamati, sulfonamidi i tiokarbamati. Tipične "COR8" stoga uključuju formil, acetil, bromacetil, trifluoracetil, ciklobutilformil, 3-nitro-propionil, 4-metoksikarbonilbutiril, benzoil, 4-fenilbenzoil, fenoksiacetil, 1-fen-oksietil, 6-dimetilaminokarboniloktanoil i 4-fenildekanoil. Tipične "CSR8" stoga uključuju metiltiokarbonil, etiltiokarbonil, i tert-butiltiokarbonil. Primjeri "CONR8R9" skupina uključuju aminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dibenzilaminokarbonil i slično. Izum uključuje tioureje, i. e. spojeve formule I u
[image]
Takve tipične R5 skupine jesu aminotiokarbonil, dietilaaminotiokarbonil i benziaminotiokarbonil. Izum također uključuje sulfonamide, primjerice kada R5 jeste -SO2 alkil ili -SO2 aril. Tipične skupine uključuju izopropilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsuolfonil i 4-klorfenilsulfonil.
R4 i R5 mogu uključivati "COOR8" i "COSR8" a preferirano je jedna od R4 ili R5 vodik. Takve skupine tvore karbamate i tiokarbamate. Tipične "COOR8" uključuju metoksikarbonil, 3-hidroksibutoksikarbonil, benziloksi-karbonil, 2,4- dibrim benziloksikarbonil, 1 -metoksi-2-fenil-3-klorpropoksikar-bonil i 10-metoksiundeciloksikarbonil. Primjeri "COSR8" skupina uključuju metiltiokarbonil, benzitiokarbonil i slično.
[image]
Te skupine su ostaci priprodnih i sintetskih aminokiselina, primjerice glicil, alanil, N-metilvalil, N-benzilleucil, N,N-dimetilfenilalanil, teronil, arginil, glutamil, lizil, tirozil, 2-amino-6-klorheksanoil, 2-benzilamino-3,4- dimetoksi -heptanoil i slično.
Idealno ie kada R4 jeste vodik a R5 je skupina koja ima formulu
[image]
Primjeri tih skupina uključuju metilaminoformamidokarbonil, etoksiformamidokarbonil, metiltioformamidokarbonil, dietilaminosulfonilaminokarbonil, te N-benziloksisulfonil-N-etilaminokarbonil.
Tipični spojevi prikazani u ovom izumu ilustrirani su slijedećim općim formulama:
[image]
[image]
[image]
Posebno preferirani spojevi su oni dolje ilustrirani:
[image]
Spojevi iz izuma formule I su pripravljeni po bilo kojem od nekoliko postupaka, a koji su dobro poznati organskim kemičarima.Tipični spoj iz izuma se može pripraviti aciliranjem tricikličnog soja s amino-supstituiranin anhidridom jantarne kiseline ili sredstvom za uvođenje butirne skupine slijedeće formule:
[image]
u kojoj L jeste odlazeća skupina kao što je klor ili formiloksi, a R3, R4 i R5 jesu kao što su gore definirani. Aciliranje se provodi pod Friedel Craftsovim uvjetima, primjerice korištenjem aluminijevog triklorida kao katalizatora i provođenjem reakcije u organskom otapalu, preferirano u halogeniranom ugljikovodiku kao što je diklormetan ili kloroform. Preferirani postupak obuhvaća reakciju tricikličnog polaznog spoja s N-supstituiranim anhidridom D- ili L-jantarne kiseline prema slijedećoj općoj shemi:
[image]
Reaktanti su spojeni u približno ekvimolarnom omjeru u otapalu kao što je diklormetan s ekvivalnetom ili suviškom aluminijevog triklorida. Aciliranje je tipično završeno unutar 8 do 24 sata, a kada se izvodi pri temperaturi od oko -5°C do oko 20°C. Produkt je lako izoliran izlijevanjem reakcijske smjese u smjesu leda i vode, te odijeljivanjem organskog sloja. Uklanjanjem otapala uparavanjem dobiven je spoj iz izuma koje se može čistiti standardnim tehnikama, kao što je kromatografija i kristalizacija.
Tako pripravljeni spoj se može prevesti u druge spojeve iz izuma (i.e. u kojima su jedna ili obje skupine R4 i R5 različite od vodika, ili u kojima je 4-okso skupina prevedena u oksim) na uobičajeni način. Primjerice, spoj gornje formule u kojoj R4 jest vodik, a R5 je acilna skupina kao što je trifluoracetil, lako reagira s amonijakom u alkoholu kao što je metanol, pri čemu nastaje odgovarajući primarni amin u kojem R4 i R5 jesu vodici. Primarni amin se može acilirati ili alkilirati na uobičajeni način, primjerice reakcijom s acil-halogenidom kao što je acetil-klorid ili glicil-bromid, sulfonil-halogenidm kao što je izopropilsulfonil-klorid ili benzilsulfonil-bromid, anihdridom kao što je acetanhidrid ili anhidrid octene i mravlje kiseline ili alkil-halogenidom kao šro je metil-bromid ili etil-jodod, pri čemu nastaje odgovarajući N-acil ili N-alkil derivat. Esteri mastlačne kiseline iz ovog izuma, i.e. u kojima R5 jeste alkoksi ili supstituirani alkoksi se lako pripravljaju reakcijom slobodne kiseline gornje formule s alkoholom u kiselim uvjetima, ili drugim konvencionalnim tehnikama esterifikacije. Takve reakcije prikazane u u Shemi I.
[image]
Esteri maslačne kiseline formule I, spojevi u kojima R5 je O-alkil ili O-supstituirani alkil, posebno su korisni međuprodukti zbog toga što se u drugim dijelovima molekule mogu prevesti u derivate, a esterska funkcionalna skupina se zatim može hidrolizirati u odgovarajuću karboksilnu kiselinu rutinskim metodama, primjerice reakcijom s jakom kiselinim kao.što je trifluoroctena kiselina, polifosforna kiselina, sumporna kiselina ili slično. Hidroliza se općenito izvodi pri temperaturi od oko 0°C do oko 25°C i normalno je završena unutar 2 do 24 sata. Produkt, spoj formule l u kojoj R5 jeste OH, može biti izoliran razrjeđivanjem reakcijeke smjese vodom i ekstrakcijom produkta u otapalo koje se ne miješa s vodom, kao što je etil--acetat, diklormetan ili slično, a zatim uklanjanjem organskog otapala, primjerice uparavanjem pod sniženim tlakom. Tako dobivena slobodna karboksilna kiselina zatim se može prevesti u soli reakcijom s bazom kao što je natrijev hidroksid, kalcijev karbonat ili slično. Karboksilne kiseline također mogu reagirati s hidroksilamin hidrokloridom pri čemu nastaju odgovarajuće hidroksamske kiseline, i.e. spojevi formule I u kojoj R5 jeste NHOH.
Spojevi iz izuma sadrže najmanje jedan asimetrični ugljikov atom, pa stoga postoje kao optički aktivni izomeri. Izum razmatra racemične oblike kao i pojedine izomere. Pojedini izomeri se mogu pripraviti iz optički čistih polaznih materijala, primjerice korištenjem prirodnih aminokiselina ili razdvajanjem racemata normalnim tehnikama, kao što je kromatografija i slično.
Sinteza različitih spojeva iz izuma formule I se može provesti korištenjem uobičajenih zaštitnih skupina na funkcionalnim skupinama kao što je hidroksi, karboksi ili amino. Zaštitne skupine će se koristiti zato da spriječe neželjene nuzreakcije, a lako se po želji uklanjaju, a da bi se dobio spoj iz izuma. Korištenje zaštitnih skupina je dobro dokumentirano, primjerice od Green i Wuts u "Protective Groups in Organic Synthesis" 2. izd, 1991, John Wily & Sons, Inc.
Tipične zaštitne skupine hidroksilnih i karboksilnih skupina su esterske i eteske grupe koje se lako uklanjaju, kao što je 2,2,2-trikloretil, benzil, metil, trimetilsilil, acetil i slično. Primarne amino-skupine, primjerice u spojevima formule l u kojima R4 i R5 jesu vodici, se lako zaštićuju uobičajenim acilnim skupinama kao što je acetil, pivaloil, trifluoracetil, trimetilsili i terf-butildimetilsilil.
Ključni međuprodukt za sintezu većine spojeva su primarni amini formule I u kojoj R4 i R5 jesu vodici. Ti spojevi su pripravljeni kao što je gore opisano u Shemi 1. U preferiranoj cjelini ključni međuprodukt ima formulu
[image]
u kojoj R1, R2 i R5 jesu kao što je gore opisano. Takvi primarni amini lako prodliježu standardnim reakcijama pri čemu nastaju spojevi formule I u kojoj R4 i R5 nisu vodici. Primjerice, primarni amini reagiraju sa sredstvom za aciliranje ka što su kiselinski halogenidi i anhidridi kiselina, pri čemu nastaju odgovarajući amidi. Tipični kiselinski halogenidi koji se koriste uključuju
[image]
Uree, t.j, formula I u kojoj R4 jeste vodik a R5 je CONR8R9, se može pripraviti reakcijom primarnog amina s izocijanatom formule R8N=C=O, nakon čega slijedi alkiliranje ili aciliranje pri čemu nastaju spojevi u kojima R9 nije vodik. Karbamati i tiokarbamati, t.j. formule I u kojoj R4
[image]
Primarni amini (formula I u kojoj R4 i R5 jesu vodici) također mogu reagirati s klorkarbonil-izocijanatom pri čemu nastaje kiselinski klorid kao međuprodukt koji zatim može reagirati s aminima, alkoholima i tiolima, pri čemu nastaju spojevi iz izuma. Reakcija amina i klorkarbonil-izocijanata je slijedeća:
[image]
Primarni amin i klorkarbonil-izocijanat su općenito miješani u ekvimolarnom omjeru u nereaktivnom organskom otapalu kao što je dietil-eter ili diklor-metan. Reakcija je općenito završena unutar 1 do 2 sata, a kada se izvodi pri oko 0°C. Međuprodukt, kiselinski klorid, lako reagira s aminima, alkoholima i tiolima prema slijedećoj shemi:
[image]
Primarni amin (formula I u kojoj R4 i R5 jesu vodici) također može reagirati klorsulfonil-izocijanatom pri čemu nastaje sulfonil-klorid:
[image]
Sulfonil-klorid može reagirati s aminom ili alkoholom na slijedeći način:
[image]
Primarni amini nadalje mogu biti acilirani reacijom s karboksilnom kiselinom u prisutnosti sredstva za vezivanje peptida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimia, N,N'-diizopropilkarbodiimia, te 1,2-dihidrokinolina.
Kao što je gore naznačeno, izum uključuje farmaceutski prihvatljive soli i solvate spojeva koji imaju formulu I. Karboksilne kiseline (i.e. R3 ke OH) lako reagiraju s anorganskim i organskim bazama, pri čemu nastaju soli. Tipične anorganske baze koji se uobičajeno koriste uključuju natrij-hidroksid, kalij-karbonat, kalcij-fosfat i natrij-bikarbonat. Organske baze koje se rutinski koriste uključuju dietilamin, piridin, benzilamin, trietanolamin, morfolin i etilidenamin. Spojevi formule I koji imaju bazični skupinu, primjerice u kojima R4 i R5 jesu vodici, mogu tvoriti soli adicijom kiseline reakcijom s anorganskim i organskim kiselinama. Tipične kiseline jesu klorovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, benzojeva kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično. Tipično je da su soli iz izuma u normalnim uvjetima kristali i mogu se čistiti kristalizacijom iz uobičajenih otapala kao što je etil-acetat, kloroform, etanol, voda, toluen, dietil-eter i heksan. Takovim kristalizacijoama spoj iz izuma može nastati u obliku solvata, primjerice kao hidrat ili etanolat, oblici koji se mogu koristiti u farmaceutskim pri pravcima.
Sinteza spojeva iz izuma nadalje je ilustrirana u Shemi 2, kao i u slijedećim detaljnim primjerima. Primjeri su samo ilusrativni i nije bila namjera da ograničuju izum u bilo kojem aspektu.
[image]
Primjer 1
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2.2.2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina
U suspenziju diklormetana (50 m L) aluminij-klorida (3.19 g, 0.024 mol) pri 0°C u inertnoj atmosferi dušika, preko lijevka je dodana smjesa anhidrida N-trifluoracetil-L-jantarne kiseline (3.01 g, 0.0142 mol) i dibenzofurana (2 g, 0.0119 mol). Nastala ciglasto crvena suspenzija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature 12 sati. Reakcijska smjesa je izlivena na led (250 mL) i nastala bezbojna dvofazna smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (4 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su prani vodom (2 x 100 mL), otopinom natrij-klorida (2 x 100 mL) i supeni iznad magnezijevog sulfata. Smjesa je filtrirana, a organska otopina je koncentrirana uparavanjem otapala u vakuumu, pri čemu je dobivena bijela krutina. Krutina je prekristalizirana iz 10% etil-acetat/heksana (v/v) pri čemu je dobivena (S)-4-dibenzofuran- 2-il-4-okso-2- (2,2,2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina (2.16 g, 48%) u obliku bijele krutine, talište 174-176 °C.
Primjer 2
(R)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2.2.2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina
Općeniti postupak iz Primjera 1 je ponovljen korištenjem anhidrida N-trifluoracetil-D-jantarne kiseline, pri čemu je dobivena (R)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina , talište 140-144 °C.
Primjer 3
(S)-2-Amino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
Metanol (40 mL) je zasićen plinovitim amonijakom pri sobnoj temperaturi. Toj otopini je dodana (S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina (0.5 g, 0.0013 mol) dobivena po gornjem Primjeru 1. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 24 sata, a zatim je koncentrirana do suha u vakuumu. Ostatak je prekristaliziran iz vrijućeg metanola pri čemu je dobiven spoj iz naslova u obliku bijele krutine (0.37 g, kvantitativno), talište 182-187 °C.
Primjer 4
(S)-2-Acetilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
Suspenzija (S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačne kiseline (0.025 g, 0.000082 mol) dobivene u gornjem Primjeru 3 u acetanhidridu (2 mL) i vodi (4 mL) je sonicirana (Cole Parmer 8850 ultrazvučna kupelj) kroz 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Nastala otopina je koncentrirana u vakuumu i ostatak je prekristaliziran iz etil-acetat/dietil-etera (50:50, v/v), pri čemu je dobiven spoj iz naslova u obliku bijele krutine, talište 166-170 °C.
Primjer 5
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-2-[3-(2,6-diizopropil-fenil)-uredio]-4-okso-maslačna kiselina
Korak (a) (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2.2.2-trifluoracetilamino-maslačna kiselina, tert-butil ester
U otopinu DMF (10 mL) (S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-maslačne kiseline (0.3 g, 0.00079 mol) pri 40°C je dodan karbonildiimidazol (0.13 g, 0.00079 mol). Ta smjesa je miješana 1 sat, te su dodani 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0.12 mL, 0.00079 mol) i t-butanol (0.15 mL, 0.00158 mol). Reakcijska smjesa je miješana 24 sata pri 40°C, ohlađena je do 24°C, te je razrijeđena eterom (20 mL). Otopina je prana vodom (2x10 mL), otopinom natij-klorida (2x10 mL) i sušena je iznad bezvodnog magnezij-sulfata. 'Smjesa je filtrirana i filtrat je uparavanjem otapala u vakuumu koncentiran do ulja. Ulje je "flash" kromatografirano na silikagelu eluiranjem s 20% etil- acetat/heksanom (v/v), pri čemu je dobiven spoj iz naslova, talište 92-94 °C.
Korak (b) (S)-4-Dibenzofuran-2-il-2-[3-(2.6-diizopropil-fenil)-urediol]-4-okso-maslačna kiselina, tert-butil ester
Kroz metanolnu otopinu (100 mL) spoja iz gornjeg Koraka (a) (0.22 g, 0.000505 mol) je propuhavan amonijak pri sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta. Reakcjska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je zatim koncentrirana i "flash" kromatografirana na silikagelu, eluiranjem etil-acetatom, pri čemu je dobiven t-butil ester (S)-2-amino- 4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačne kiseline koji je korišten u slijedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
U miješanu otopina produkta (0.112 g, 0.00033 mol) iz Koraka (b) u etil-acetatu (5 mL) je dodan 2,6-diizopropilfenilizocianat (0.067 g, 0.00033 mol) pri sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je miješana 48 sati, nakon čega je koncentrirana u vakuumu i "flash" kromatografirana na silikagelu, eluiranjem s 50% etil-acetat/heksanom (v/v), pri čemu je dobiven t-butil ester (S)-4-dibenzofuran-2-2-[3-(2,6- diizopropil-fenil) -ure-dio]-4-okso-maslačne kiseline (0.05 g, 28%), talište 94-97 °C.
Korak (c) (S)-4-Dibenzofuran-2-2-[3-(2.6-diizopropil-fenil)-urediol]-4-okso-maslačna kiselina
U otopinu produkta dobivenog u Koraku (b) (0.05 g, 0.000092 mol) u diklormetanu (2 mL) je dodana trifluoroctena kiselina (1 mL) i jedna kap anisola pri sobnoj temperaturi uz miješanje. Nakon 7 sati otopina je koncentrirana i ostatak je razmuljen u dietil-eteru. Dobivena krutina je filtrirana i sušena na zraku, pri čemu je dobivena (S)-4-dibenzofuran- 2-2-[3-(2,6-diiz-opropil-fenil)-uredio]-4-okso-maslačna kiselina (0.025 g, 56%), talište 205-210 °C (uz raspadanje).
Primjer 6
(S)-2-Benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
Korak (a) (S)-2-Amino-4-dibenzofuranfuran-2-il-2-4-okso-maslačna kiselina, metil ester, hidroklorid
U metanolnu otopinu (250 mL) (S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-maslačne kiseline (1.75 g, 0.0046 mol) je propuhavan plinoviti klorovodik kroz 3 sata pri sobnoj temperaturi. Otopina je zatim koncentrirana u vakuumu, i nastala krutina je razmuljena sa smjesom etil-acetata i dietil-etera (1:1, v/v) pri čemu je dobivenspoj iz naslova (1.22 g, 77%), talište 156-160 °C.
Korak (b) (S)-2-Benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina, metil ester
O otopinu THF/vode (1:1, 10 mL) gore dobivenog materijala u Koraku (a) (0.5 g, 0.0015 mol) dodan je trietilamin (0.22 mL, 0.0015 mol). Nastala suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta, nakon čega je dodano još trietilamina (0.22 mL, 0.0015 mol) i benzoil-klorida (0.21 g, 0.0015 mol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim je razrijeđena s 50 mL vode. Otopina je ekstrahirana etil-acetatom (2 x 50 mL). Organski ekstrakt je pran vodom (2 x 50 mL) i otopinom natrij-klorida (2 x 50 mL) i sušen iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Otopina je filtrirana, filtrat je koncentriran u vakuumu. "Flash" kromatografijom na silikagelu uz 50% etil-acetat/heksan (v/v) kao eluens dobiven je metilni ester (S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-4-okso-maslačne kiseline (0.39 g, 65%), talište 65-70°C.
Korak (c) (S)-2-Benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
U otopina u dioksan/vodi (1:1, 30 mL) gore dobivenog materijala u Koraku (b) (0.32 g, 0.000797 mol) je dodan litij-hidroksid monohidrat (0.07 g, 0.00168 mol). Nastala suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, a ostatak je ponovo otopljen u vodi (10 mL) i ohlađen je u ledenoj kupelji. Hladna otopina je zakiseljena do pH 2.0 vodenom 1M HCl. Nastali talog je sakupljen filtracijom i sušen , pri čemu je dobivena (S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-4-okso-mas-lačna kiselina (0.29 g, 94%), talište 124-130 °C.
Slijedeći opći postupak iz Primjera 6, dobiveni su ovi spojevi:
Primjer 7
{S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-fenilacetilamino-maslačna kiselina talište 94-98 °C
Primjer 8
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(3-fenil-propionilamino)-maslačna kiselina talište 118-121 °C
Primjer 9
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(7-fenil-heptanoilamino)-maslačna kiselina talište 105-108 °C
Primjer 10
(S)-2-[(Bifenil-4-karbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.9 (s, 1 H), 8.8 (m, 1 H), 8.3-7.4 (m, 16H), 5.1 (m, 1H), 3.8 (m, 2H) ppm.
Primjer 11
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(oktanoilamino)-maslačna kiselina talište 85-88 °C
Primjeri 13-14
Slijedeći opći postupak iz Primjera 6, osim što je benzoil-klorid koji se koristi u Koraku (b) zamijenjen sulfonil-kloridom, dobiveni su ovi spojevi:
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-metansulfonilamino-maslačna kiselina, talište 161-168 °C
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(4-metilfenilsu!fonilamino)-maslačna kiselina,
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.9 (s, 1 H), 7.2-8.3 (m, 11 H), 4.5 (m, 1 H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H) ppm.
Primjer 15
Slijedeći postupak iz Primjera 1, osim što je korišten fluoren umjesto dibenzofurana, dobiven je spoj (S)-(9H-fluoren-2-il) -4-okso-2-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-maslačna kiselina, talište 111-115 °C.
Primjer 16
(S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-hidroksiimino-2-(2.2.2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina
U otopinu (S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-maslačne kiseline (1.0 g, 0.026 mol) iz Primjera 1 u 50 mL metanola je dodan natrij-acetat trihidrat (1.08 g, 0.079 mol). Otopina je miješana pri 24 °C a za to vrijeme je u obrocima dodavana vodena otopina (5 mL) hidroksilamin hidroklorida (0.37 g, 0.00527 mol). Reakcijska smjesa je miješana 3 sata pri 24 °C, te je zagrijavana do refluksiranja 2 sata. Otopina je ohlađena do 24 °C i koncentrirana do suha uparavanjem pod sniženim tlakom. Krutina je isprana s 10 mL vode, te je kristalizirana iz etil-acetata i heksana, pri čemu je dobivena (S)-4-dibenzofuran-2-il-4-hidroksiimino-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-maslačna kiselina, talište 128-130 °C.
Primjer 17
Metilni ester (S)-2-Benzilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačne kiseline koji je pripravljen u Koraku (b) Primjera 6, je otopljen u tetrahidrofuranu koji sadrži jedan ekvivalent trietilamina. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je otapalo uklonjeno uparavanjem, pri čemu je dobivena krutina. Krutina je prana vodom, pri čemu je dobivena (S)-2-benzilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina u obliku mo-nohidrata.
Primjeri 18-55
Nakon spojeva iz izuma formule I pripravljeni su kombiniranim sintetskim tehnikama. Opći postupak koji je korišten je slijedeći:
Pripravljena je 0.17 molarna otopina otapanjem 2.9 g (8.69 mmol) metilnog estera 2-amino-4- dibenzofuran -2-il- 4-okso-2-(2,2,2-trifluoracetil-amino)-maslačne kiseline hidroklorida (pripravljen u Koraku (a) Primjera 6) u 50 mL diklormetana. Po 1 mL te otopine je dodan u 38 pojedinih bočica, zajedno sa 70 mg morfolino-smolom (pripravljen po Booth, R. J. i Hodges. J.
C. J. Am.. Chem. Soc 1997;19(21):4882-4886). 1.1 ekvivalenata (0.187 mmol) odgovarajućeg klorida karboksilne kiseline je dodano u svaku od 38 bočica. Bočice su zatvorene i potresane 54 sata pri sobnoj temperaturi. Dodan je suvišak amino-smole i izocijanatne smole (obje pripravljene po Boot i Hoged, Supra. 1997) u svaku bočicu i potresanje ne nastavljeno 16, a da bi se "ugasio" (engl puench) neizregarani polazni materijal. Svaka reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka staklene vune, te je smola prana s 2 mL tetahidrofurana. Filtrat je uparen pod strujom dušika, a ostatak u svakoj bočici je ponovo otopljen u 1 mL tetrahidrofurana. Jedan-mL 0.315 molarne vodene otopine litij-hidroksida je dodan u svaku bočicu i nastala smjesa je ponovo potresana 16 sati. Svaka reakcijska smjesa je prana dietil-eterom i vodeni sloj je zatim zakiseljen 1M otopinom klorovodične kiseline. Produkti su ekstrahirani u etil-acetat, otapalo je upareno pod strujom dušika tijekom 54 sata, pri čemu zaostaju željeni produkti. Spojevi su analizirani LC/MS, a da bi se odredila čistoća i prisutnost očekivanog iona.
Prethodna reakcija je korištena u slijedećoj općenitoj shemi:
[image]
Ovi pojedini spojevi iz izuma pripravljeni su slijedeći prethodnu kombiniranu metodologiju:
[image]
[image]
[image]
Spojevi iz izuma su procijenjeni u standardnim in vitro testovima, a da bi pokazali mogućnost inhibicije nekoliko matrilčnih metaloproteinaza. Test mjeri koliko testirani spoj smanjuje hidrolizu tiopeptolidnog supstrata koja je uzrokovana matričnom metaloproteinazom. Takvi testovi opisani su od Ye, et al. u Biochemistry, 1992;31(45) :11231-11235).
Tiopeptolidni supstrati ne pokazuju razgradnju ili hidrolizu u odsutnosti matrilčnoe metaloproteinaze. Tipični tiopeptolidni supstrat koji se obično koristi u testu je Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Len-Len-Gly-OEt. 100 μM smjesa za testiranje će sadržavati 50 mM 2-morfolinetan-sulfonske kiseline monohidrata (MES, pH 6.0), 10 mM CaCl2, 100 μM tiopeptolidnog supstrata i 1 mM 5,5'-di-tio-bis-2-nitro-benzojeve kiseline (DTNB). Koncentracija tiopeptolidnog supstrata je mijenjana od 10 do 800 μM, a da bi se dobile vrijednosti za Km i Kcat. Promjena u apsorbanciji pri 405 nm je praćena na Thermo Max microplate čitaču (Molecular Devices, Menlo Park, CA), pri sobnoj temperaturi (22°C).
Izračunavanje količine hidrolize tiopeptolidnog supstrata je zasnovano na E412=1360 m-1 cm-1 za od DTNB deriviranog produkta 3-karboksi-4-nitrotiofenoksida. Test je izveden sa i bez spojeva koji su inhibitori matrične metalopropteinaze, te je za utvrđivanje inhibitorske aktivnosti testiranog spoja uspoređen stupanj hidrolize.
Od nekoliko predstvnika spojeva određena je sposobnost inhibicije različitih matričnih metoaproteinaza. Donja Tablica 1 prikazuje inhibitorsku aktivnost nekih spojeva iz izuma. U Tablici se MMP-1 odnosi na interstinalnu kolagenazu, MMP-2 odnosi se na želatinazu A, MMP-3 odnosi se na stromeli-zin, MMP-7 odnosi se na imatrilizin, a MMP-13 odnosi se na kolagenazu 3. Testirani spojevi su procijenjeni pri različitim koncentracijama, a da bi se odredila vrijednost njihove IC50, a to je mikromolarna koncentracija potrebna da uzrokuje 50 % inhibicije hidrolitičke aktivnosti određenog enzima.
[image]
[image]
Spojevima je nadalje određena sposobnost inhibicije hidrolize tiopeptolidnog supstrata kolagenazom pune duljine (FLC) i hidrolize tiopeptolidnog supstrata želatinazom pune duljine. Rezultat predstavnika spojeva je prikazan u Tablici II.
[image]
Spojevi iz ovog izuma se mogu pripraviti i davati u širokom rasponu oralnih i parenteralnih oblika doze. Stoga, spojevi iz ovog izuma se mogu davati injekcijom, koja je intravenozna, intramuskularna ili intraperitonalna. Također se spojevi iz ovog izuma mogu davati transdermalno. Bit će očito stručnjacima da slijedeći oblici doze mogu kao aktivnu komponentu sadržavati ili spoj formule I ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule I. Aktivni spoje je općenito prisutan u koncentraciji od oko 5% do oko 95% po masi formulacije.
Za preparaciju farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti kruti ili tekući. Čvrsti oblici pripravaka uključuju praške, tablete, pilule, kapsule, vrećice, supozitorije ili disperziven granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više tvari koji također djeluju kao razrjeđivači, sredstva za poboljšanje okusa, veziva, konzervanski, sredstva za dezintegraciju tableta ili sredstva za kapsuliranje.
U prascima je nosač fino usitnjena krutina koja je u smjesi s fino usitnjenom aktivnom komponentom.
U tabletama, aktivna komponenta je miješana s nosačem koji neophodno ima svojstva veziva, a u pogodnom omjeru, te je prešana u željeni oblik i veličinu.
Prašci i tablete preferirano sadrže od pet do deset do oko sedamdeset posto aktivne tvari. Pogodni nosači su magnezijev karbonat, magenzijev stearat, talk, šečer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, natrijeva karboksimetil-celuloza, vosak niskog talište, kako maslac i slično. Termin "priprava" uključuje formulaciju aktivne tvari s tvari za kapsuliranje tako da se dobije kapsula u kojoj je aktivna komponenta s ili bez nosača okružena nosačem, koja je stoga s njim povezana. Slično je uključeno u vrećice i pastile. Tablete, prašci, kasule pilule, vrećice i pastile se mogu koristiti kao čvrsti oblici doze pogodni za oralno davanje.
Za pripravu supozitorija, prvo se rastali vosak niskog talište kao što je smjesa glicerida masnih kiselina ili kako maslac, te se uz miješanje dodaje aktivna komponenta. Rastaljena homogena smjesa je zatim smješta u kalupe pogodne veličine, te se ostavi da se ohladi pri čemu očvrsne.
Tekući pripravci uključuju otopine, suspenzije i emulzije, primjerice vode ili otopine propilenglikola u vodi i/ili bilo koji dodatak koji se smatra sugurnim. Za parenteralne injekcije tekući pripravak se može formulirati u otopini u vodenoj otopini polietilenglikola.
Vodene otopine pogodne za oralnu upotrebu' se mogu pripraviti otapanjem aktivne komponente u vodi i po želji dodavanjem pogodne boje, okusa, stabilizatora i ugušćivača.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu se mogu pripraviti disperzijom fino usitnjene aktivne komponente u vodi s viskoznim materijalnom, ako što su prirodne i sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, te druga dobro poznata sredstva za suspenziju.
Također su ovdje uključeni čvrsti pripravci koji se kratko prije upotrebe pretvaraju u tekuće pripravke za oralno davanje. Takvi tekući oblici uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Ti pripravci uz aktivnu komponentu mogu sadržavati sredstva za obojenje i okus, stabilizatore, pufere, ugušćivače, solubilizatore i slično.
Farmaceutski pripravci su preferirano u jedinici doze. U takvom obliku pripravak je podijeljen u jedinice doze koje sadrže odgovarajuću količinu aktivne komponente. Oblik jedinice doze može biti pakirani pripravaka, pri čemu paket sadrži diskretne količine pripravka, kao što su pakirane tablete, kapsule i prašci u bočicama ili ampulama. Također oblik jedinice doze može biti sama kapsula, tableta, vrećica ili pastila, ili može biti odgovarajući broj svakog od ovih pakiranih oblika doze.
Količina aktivne komponente u jedinici doze pripravka se može mijenjati i prilagoditi od 1 do 1000 mg, preferirano 10 mg do 100 mg, a u skladu s aktivnosti komponente. Pripravak može po želji sadržavati kompatibilna terapijska sredstva.
U terapijske svrhe za tretman multipla skleroze, rupture aterosklerotičnog plaka, aneurizme aorte, zatajenja srca, restenoze, peridontalne bolesti, ulceracije rožnice, metastaze karcinoma, angiogeneze tumora, artiritisa ili drugih autoimunog ili upalnih poremećaja koja ovise o razaranju vezivnog tkiva, spojevi koji se koriste u farmaceutskim metodama ovog izuma, se daju u dozi koja je učinkovita u inhibiciji hidrolitičke aktivnosti jedne ii više matričnih metaloproteinaza. Početna dozama od oko 1 mg do oko 100 mg po kilogramu dnevno bit će učinkovita. Preferiran je raspon dnevne doze od oko 25 mg do oko 75 mg po kilogramu dnevno. Doza se, međutim, može mijenjati ovisno o zahtjevima pacijenta, ozbiljnosti stanja koje je pod tretmanom i o spoju koji se koristi. Određivanje odgovarajuće doze za određeni slučaj dio je struke. Općenito, tretman započinje s manjim dozama koje su manje od optimalne doze nekog spoja. Zatim se doza pomalo povećava do optimalnog učinka pod datim uvjetima. Zbog pogodnosti se po želji ukupna dnevna doza može podijeliti i davati u obrocima tijekom dana. Tipična doza bit će od oko 0.1 do oko 500 mg/kg, a idealno od oko 25 do oko 250 mg/kg.
Slijedeći primjeri ilustriraju tipične formulacije prikazane ovim izumom.
Primjer 56
[image]
Dibenzofuranil-maslačna kiselina, laktoza i kukuruzni škrob (za miješanje) su jednolično pomiješani. Kukuruzni škrob (za pastu) je suspendiran u 200 mL vode i zagrijavan je uz miješanje dok se stvorila pasta. Pasta je korištena za granuliranje pomiješanih prašaka. Vlažne granule su prošle kroz ručno sito br. 8 i sušene pri 80°C. Suhe granule su lubrucurane s 1% magnezij-stearatom i prešane su u tablete. Takve tablete se mogu .davati ljudima jedan do četiri puta dnevno za tretman ateroskleroze, artritisa i zatajenja srca, uključujući ventrikularnu dilataciju.
Primjer 57
[image]
Otopina sorbitola je dodana u 10 mL destilirane vode, te je u tome otoljena karbozoil-maslačna kiselina. Saharin, natrij-benzoat, okus i boja su dodani i otopljeni. Volumen je podešen na 100 mL dodtakom destilirane vode. Svako mililitar sirupa sadrži 4 mg spoja iz izuma.
Primjer 58
Parenteralna otopina
U otopinu 700 mL propilen-glikola i 200 mL vode za injekciju je suspendirano 20 g (S)-N,N- dietilamino- 4-fluoren- 3-il-4-tiokso-maslačna kiselina. Nakon što je suspenzija pripravljena, pH je podešen na 6.5 1 M natrij-hidroksidom, te je volumen dopunjen do 1000 mL dodatkom vode za injekciju. Formulacija je sterilizirana, punjena u ampule od 5.0 mL od kojih je svaka sadržavala 2.0 mL, te je zataljeno pod dušikom.
Inhibitori matrične metaloproteinaze, spojevi formule I korisna su sredstva za tretman multipla skleroze. Također su korisni kao sredstva za tretman rupture aterosklerotičnog plaka, ulceracije rožnice, tretman opeklina, dekubitusa, za zacjeljenje rana, metastaze karcinoma, angiogeneze tumora, artiritisa idrugih upalnih poremećaja koja ovise o razaranju vezivnog tkiva leukocitima.
Claims (45)
1. Spoj formule l
[image]
naznačen time da
[image]
R7 i R7a neovisno jesu
vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
(CH2)0-6-aril,
(CH2)0-6 heteroaril,
(CH2)0-6 cikloalkil,
R1 i R2 neovisno jesu
vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
halogen,
NO2,
CN,
CHO,
COR6,
COOR6,
SO3R6,
OR6,
CONR4R5,
(CH2)0-6aril,
(CH2)0-6 heteroaril, ili
(CH2)0-6 cikloalkil,
R6 jeste vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil, aril je fenil ili supstituirani fenil,
R3 jeste hidroksi,
O- C1-C20 alkil ili O- C1-C20 supstituirani alkil,
O-(CH2)1-3aril, ili
NHOR6,
R4 i R5 neovisno jesu
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
C2-C20 alkenil ili C2-C20 supstituirani alkenil,
(CH2)0-6aril,
(CH2)0-6 heteroaril,
(CH2)0-6 -(O ili S)-heteroaril,
ili jedan od R4 ili R5 jeste vodik a drugi je:
[image]
[image]
R8 i R9 neovisno jesu vodik,
C1-C20 alkil ili C1-C20 supstituirani alkil,
C1-C20 alkenil ili C1-C20 supstituirani alkenil,
(CH2)0-6-(Oili S)0-1-aril,
(CH2)0-6-(O ili S)0-1-heteroaril, ili
(CH2)0-6-(Oili S)0-1-cikloalkil,
W, W1, Z i Z1 neovisno jesu CR1 ili N,
i farmaceutski prihvatljive soli, izomeri, stereoizomeri i solvati.
2. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da ima formulu
[image]
3. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačen time da ima formulu
[image]
4. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačen time da X jeste O.
5. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačen time da R3 je C1-C20 alkoksi.
6. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačen time da R3 jeste OH.
7. Spoj iz patentnog zahtjeva 6, naznačen time da R4 jeste H.
8. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste H.
9. Spoj iz patentnog zahtjeva 8, naznačen time da je (S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
10. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste -COCH3.
11. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačen time da je S-2-acetilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
12. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste -COCF3.
13. Spoj iz patentnog zahtjeva 12, naznačen time da je (S)-2-(2,2,2-tri-fluoracetilamino) -4-dibenzofuran -2-il-4- okso- maslačna kiselina.
14. Spoj iz patentnog zahtjeva 12, naznačen time da je (R)-2-(2,2,2-tri-fluoracetilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4- okso- maslačna kiselina.
15. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste
[image]
R5 je (CH2)0-6-(O ili S)0-1-aril ili (CH2)0-6-(O ili S)0-1heteroaril.
16. Spoj iz patentnog zahtjeva 15, naznačen time da je odabran od slijedećih:
(S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-2-4-okso-maslačna kiselina,
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-fenilacetilamino-maslačna kiselina,
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(3-fenil-propionilamino)-maslačna kiselina,
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(7-fenil-heptanoilamino)-maslačna kiselina,
(S)-2-[(bifenil-4-karbonil)amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-[2-(4-klor-fenoksi)-acetilamino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-(3,4-diklor-benzoilamino)-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-[2-(3,4-diimetoksi-fenil)-acetilamino]-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-[(naftalen-2-karbonil)-amino]-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-[(piridin-4-karbonil)-amino]-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2-fenoksi-acetilamino)-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-(4-metil-benzoilamino)-4-okso-maslačna kiselina,
2-[4-(4-brom-fenil)-butirilamino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-(2-benziloksi-acetilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-(4-butil-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-(4-cijano-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-[(3-klor-tiofen-2-karbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina
2-(4-butoksi-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-(4-klor-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzoilamino)-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-[(furan-2-karbonil)amino]-maslačna kiselina,
2-(4-brom-benzoilamino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-(4-fluor-benzoilamino)-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-[(kinoksalin-2-karbonil)amino]-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-[(piridin-2-karbonil)amino]-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-(4-meoksi-benzoilamino)-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-(3,4-dimetoksi-benzoilamino)-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(4-trifluor-benzoilamino)-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-[(tiofen-2-karbonil)amino]-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-maslačna kiselina,
2-[(benzo[1,3]dioksol-5-karbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina, te
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-[(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-karbonil-amino)-maslačna kiselina.
17. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste
[image]
R5 je C1-C-10 alkil ili supstituirani C1-C10 alkil.
18. Spoj iz patentnog zahtjeva 17, naznačen time da je odabran od slijedećih:
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(oktanoilamino)-maslačna kiselina,
(S)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(dodakanoilamino)-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-difenilacetilamino-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-(2,2-dimetil-pentanoilamino)-4-okso-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadekafluor-oktanoilamino)-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2-fenoksi-propionilamino)-maslačna kiselina,
4-dibenzofuran-2-il-2-heptanoilamino-4-okso-maslačna kiselina, ili
4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(2-fenilbutirilamino)-maslačna kiselina.
19. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste
[image]
a R5 je -(CH2)0-6-aril.
20. Spoj iz patentnog zahtjeva 19, naznačeno time da je (S)-4-dibenzo-furan-2-il-2-[3-(2,6-diizopropil-fenil)- uredio] -4-okso-maslačna kiselina.
21. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačeno time da R5 jeste S(O)1 ili 2-C1-C20alkil.
22. Spoj iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da je (S)-4-dibenzo-furan-2-il-4-okso-2 –metansulfonil amino - maslačna kiselina.
23. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste S(O)1 ili 2-C1-C20aril
24. Spoj iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da je (S)-4-dibenzo-turan-2-il-4-okso-2- (4-metilfenil sulfonilamino- maslačna kiselina.
25. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste
[image]
R5 je (CH2)0-6-)O ili S)0-1-cikloalkil.
26. Spoj iz patentnog zahtjeva 24, naznačen time da je odabran od slijedećih:
2-[(adamantan-1-karbonil)-amino]-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-(ciklopropankarbonil-amino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
2-(ciklopentankarbonil-amino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina, ili
2-(cikloheksankarbonil-amino)-4-dibenzofuran-2-il-4-okso-maslačna kiselina,
27. Spoj iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da R5 jeste
[image]
R5 je C2-C20 alenkil ili C2-C20 supstituirani alkenil,
28. Spoj iz patentnog zahtjeva 27, naznačen time da je 4-dibenzofuran-2-il-4-okso-2-(3-fenil-akriloil-amino)-maslačna kiselina.
29. Spoj iz patentnog zahtjeva 5, naznačen time da je odabran od slijedećih (S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuranfuran-2-il-2-4-okso-maslačna kiselina, metil ester
30. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačen time da X jeste NOR9.
31. Spoj iz patentnog zahtjeva 30, naznačen time da je odabran od slijedećih (S)-2-benzoilamino-4-dibenzofuranfuran- 2-il-2-4-okso-maslačna kiselina, metil ester
32. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da ima formulu
[image]
33. Spoj iz patentnog zahtjeva 32, naznačen time da ima formulu
[image]
34. Spoj iz patentnog zahtjeva 33, naznačeno time da X jeste O.
35. Spoj iz patentnog zahtjeva 34, naznačen time da je (S)-(9H-fluoren-2-il)-4-okso-2- (2,2,2- trifluor acetilamino) - maslačna kiselina.
36. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1 miješan s razrjeđivačem, nosačem ili ekscipijentom.
37. Metoda inhibicije matrične metaloproteinaze, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
38. Metoda tretmana artritisa, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
39. Metoda tretmana restenoze, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
40. Metoda tretmana multipla skleroze, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
41. Metoda tretmana rupture aterosklerotičnog plaka, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
42. Metoda tretmana aneurizme aorte, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
43. Metoda tretmana zatajenja srca, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
44. Metoda tretmana periodontalne bolesti, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
45. Metoda ubrzavanja zacjeljenja rane, naznačena time da sadrži davanje spoja iz patentnog zahtjeva 1 u količini koja inhibira matričnu metaloproteinazu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2402596P | 1996-08-16 | 1996-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970410A2 true HRP970410A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=21818459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/024,025A HRP970410A2 (en) | 1996-08-16 | 1997-07-23 | Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitors |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6020366A (hr) |
| EP (1) | EP0923569B1 (hr) |
| JP (1) | JP2000516607A (hr) |
| AT (1) | ATE282602T1 (hr) |
| AU (1) | AU3729397A (hr) |
| CO (1) | CO4900041A1 (hr) |
| DE (1) | DE69731642T2 (hr) |
| ES (1) | ES2231879T3 (hr) |
| HR (1) | HRP970410A2 (hr) |
| WO (1) | WO1998006711A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA977328B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE282602T1 (de) * | 1996-08-16 | 2004-12-15 | Warner Lambert Co | Buttersäure matrix-metalloproteinase-inhibitoren |
| WO2000006560A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Warner-Lambert Company | Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| NZ509439A (en) | 1998-07-30 | 2002-10-25 | Warner Lambert Co | Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US7325009B1 (en) | 2000-06-30 | 2008-01-29 | Brightpoint, Inc. | Customer-controlled inventory access |
| BR0317715A (pt) * | 2002-12-27 | 2005-11-22 | Angiotech Int Ag | Composições e processos de uso de collajolie |
| EP1594459B1 (en) | 2002-12-30 | 2010-02-17 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| EP3509590A4 (en) * | 2016-09-07 | 2020-12-02 | Pliant Therapeutics, Inc. | N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US5114953A (en) * | 1990-11-21 | 1992-05-19 | University Of Florida | Treatment for tissue ulceration |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| IT1265101B1 (it) * | 1993-07-23 | 1996-10-30 | Erba Carlo Spa | Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico |
| NZ288299A (en) * | 1994-06-22 | 1998-06-26 | British Biotech Pharm | Substituted (hetero)aryl-sulphonylaminomethyl-hydroxamic acid and medicaments |
| US5665764A (en) * | 1995-06-02 | 1997-09-09 | Warner-Lambert Company | Tricyclic inhibitors of matrix metalloproteinases |
| ATE282602T1 (de) * | 1996-08-16 | 2004-12-15 | Warner Lambert Co | Buttersäure matrix-metalloproteinase-inhibitoren |
-
1997
- 1997-07-16 AT AT97934175T patent/ATE282602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 WO PCT/US1997/012389 patent/WO1998006711A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-16 US US09/171,833 patent/US6020366A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 DE DE69731642T patent/DE69731642T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 ES ES97934175T patent/ES2231879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-16 JP JP10509712A patent/JP2000516607A/ja not_active Abandoned
- 1997-07-16 AU AU37293/97A patent/AU3729397A/en not_active Abandoned
- 1997-07-16 EP EP97934175A patent/EP0923569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 HR HR60/024,025A patent/HRP970410A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 ZA ZA9707328A patent/ZA977328B/xx unknown
- 1997-08-15 CO CO97047221A patent/CO4900041A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6020366A (en) | 2000-02-01 |
| WO1998006711A1 (en) | 1998-02-19 |
| DE69731642D1 (de) | 2004-12-23 |
| DE69731642T2 (de) | 2005-12-01 |
| ES2231879T3 (es) | 2005-05-16 |
| JP2000516607A (ja) | 2000-12-12 |
| AU3729397A (en) | 1998-03-06 |
| ATE282602T1 (de) | 2004-12-15 |
| ZA977328B (en) | 1998-02-19 |
| EP0923569B1 (en) | 2004-11-17 |
| EP0923569A1 (en) | 1999-06-23 |
| CO4900041A1 (es) | 2000-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0934267B1 (en) | Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| ES2250591T3 (es) | Derivados de heteroarilo sustituidos con diacidos como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. | |
| RU2059637C1 (ru) | Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола | |
| KR100438633B1 (ko) | Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 | |
| AU700725B2 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| EP0512570B1 (en) | Urea derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0901466B1 (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| EP1212317B1 (en) | Indole derivatives and their use for the treatment of osteoporosis amongst other applications | |
| AU8270898A (en) | Antithrombotic agents | |
| MXPA03006598A (es) | Derivados del acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. | |
| AU8237698A (en) | Acyclic metalloprotease inhibitors | |
| CZ36899A3 (cs) | Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich použití | |
| CA2375920A1 (en) | Compounds | |
| CZ211596A3 (cs) | Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JP2003528079A (ja) | 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| EP0769498A1 (en) | Sulfonamide derivatives with elastase inhibiting activity | |
| AU9788298A (en) | Quinoline-containing alpha-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors | |
| EP0923569B1 (en) | Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JP2002542228A (ja) | Ｍｍｐ阻害剤 | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| EP2955173B1 (en) | 1,2-bis-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators | |
| ES2222711T3 (es) | Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de la produccion de cd23 humano y de la liberacion de tnf. | |
| CA1295333C (en) | Acylaminoalkanoyl compounds | |
| EP1270569A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| CA2277105A1 (en) | C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |