MXPA03006598A - Derivados del acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. - Google Patents

Derivados del acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz.

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Abstract

Inhibidores selectivos de MMP-13 son derivados del acido isoftalico de formula (ver formula I) en la que: R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo C1-C6' alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NO2, NR4R5, CN o CF3' E es independientemente O o S, A y B son independientemente OR4 o NR4R5, cada uno de R4 y R5 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, (CH2)n-arilo, (CH2)n-cicloalquilo o (CH2)n- heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrogeno al que estan unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo seleccionado de O, S o NH, y opcionalmente sustituido o no sustituido, y n es un numero entero de 0 a 6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos son utiles para tratar enfermedades en un mamifero que son mediadas por enzimas MMP.

Description

DERIVADOS DEL ÁCIDO ISOFTÁLICO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados del ácido isoftálico que inhiben enzimas metaloproteinasas de la matriz y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades que se derivan de rotura de tejidos, como enfermedades cardíacas, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, aterosclerosis y osteoporosis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de la matriz (denominadas a veces MMP) son enzimas naturales que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido que la sobreexpresión y activación de MMP o un desequilibrio entre MMP e inhibidores de MMP son factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la rotura de la matriz extracelular o del tejido conjuntivo. La estromelisina 1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP) . Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblastos (MMP-1) , colagenasas de neutrófilos (MMP-8) , gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP-9) , estromelisina 2 (MMP-10) , estromelisina 3 (MMP-11) , mafcrilisi-na (MMP-7) , colagenasa 3 (MMP-13) , enzima conversora de a-TNF (TACE) y otras metaloproteinasas de la matriz asociadas a la membrana descubiertas recientemente [H. Sato, T. Takino, Y.
Okada, J. Cao, A. Shinagawa, E. Yamamoto y M. Seiki, Nature, 370, 61-65 (1994)]. Se han implicado estas enzimas con una serie de enfermedades que se derivan de rotura de tejido conjuntivo, incluidas enfermedades como artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , periodon itis , esclerosis múltiple, gingivitis, úlcera gástrica, de la epidermis y de la córnea, aterosclerosis , proliferación neointima que origina reestenosis y fallo cardíaco isquémico, y metástasis de tumores. Actualmente se admite que un procedimiento para prevenir y tratar estas y otras enfermedades es inhibir enzimas metaloproteinasas con lo que se reduce y/o elimina la rotura del tejido conjuntivo que origina las enfermedades . En metaloproteinasas de la matriz hay un dominio catalítico de zinc que es típicamente el punto focal para el diseño del inhibidor. La modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes de zinc ha generado inhibidores potentes, como hidroxamatos de péptidos y péptidos que contienen tiol . Se han usado con éxito hidroxamatos de péptidos y los inhibidores naturales endógenos de MMP (TIMP) para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. También se han usado inhibidores de MMP para prevenir y tratar el fallo cardíaco congestivo y otras enfermedades cardiovasculares (patente de los Estados Unidos número 5.948.780). Una limitación importante en el uso de inhibidores de MMP actualmente conocidos es su falta de especificidad hacia una enzima particular. Datos recientes han establecido que enzimas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, sin ningún efecto sobre otras. Las MMP se clasifican generalmente según su especificidad hacia sustratos y, en efecto, MMP-1, MMP-8 y MMP-13 (de la subfamilia de las colagenasas) escinden selecti -vamente colágenos naturales intersticiales y se asocian, por lo tanto, sólo con enfermedades relacionadas con dicho tejido de colágeno intersticial . Esto se pone de manifiesto por el reciente descubrimiento de que MMP-13 sola se sobreexpresa en carcinoma de mama mientras que MMP-1 sola se sobreexpresa en carcinoma papilar [véase Chen et al., J. Am. Chem. Soc. , 122, 9.648-9.654 (2000)] . Pocos son los inhibidores selectivos de MMP-13 descritos. Un compuesto denominado WAY-170523 ha sido descrito por Chen et al., supra (2000), y otros pocos compuestos han sido descritos en la publicación de patente internacional PCT n° WO 01/63244A1 como inhibidores supuestamente selectivos de MMP-13. También, la patente de los Estados Unidos n° 6.008.243 describe inhibidores de MMP-13. Sin embargo, ningún inhibidor selectivo o no selectivo de MMP-13 ha sido aprobado y comercializado para el tratamiento de enfermedades en mamíferos. En consecuencia, subsiste la necesidad de encontrar nuevos compuestos de peso molecular bajo que sean inhibidores potentes y selectivos de MMP y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia que los haga susceptibles de uso clínico en la prevención y tratamiento de las enfermedades asociadas. Un objeto de esta invención es proporcionar un grupo de compuestos inhibidores selectivos de MMP-13, caracterizados porque son derivados del ácido isoftálico.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz, y especialmente MMP-13, usando un ácido isoftálico o un análogo del mismo. La invención se refiere más particularmente a la inhibición de enzimas MMP que comprende administrar a un huésped un compuesto definido por la fórmula I en la que: 1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C]-C6, alcoxi Cj-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, NR4R5, CN o CF3, E es independientemente 0 o S, A y B son independientemente OR4 o NR4R5, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Cj-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo, (CH2) „-cicloal-quilo o (CH2) n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NH, y opcionalmente sustituido o no sustituido, y n es un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un procedimiento preferido de inhibir enzimas MMP en un huésped comprende administrar un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y cada R4 es independientemente como se ha definido anteriormente.
Otro procedimiento preferido de inhibir enzimas MMP comprende administrar un compuesto de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y cada uno de R4 y R5 es independientemente como se ha definido anteriormente . Un procedimiento especialmente preferido comprende adminis-trar un inhibidor de MMP que tiene la fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que n, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo Cj-Cg, alcoxi Cj-Cg, nitro o NH2. Otro procedimiento preferido comprende administrar un inhibidor de MMP de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que n, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y Het es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. Otro procedimiento preferido comprende administrar un inhibidor de MMP de fórmula VI VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y cada uno de R4 y R5 es independientemente como se ha definido anteriormente . Varios de los compuestos de fórmula I son nuevos y se proporcionan como una realización adicional de esta invención. Los compuestos así proporcionados por esta invención se seleccionan de : 4-metoxi-N,N' -bis (4-metoxibencil) isoftalamida, éster de di (2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-il)metilo del ácido isoftálico , éster dibencilico del ácido 4-metoxiisoftálico, éster de di (piridin-4-ilmetilo) del ácido 4-metoxi-isoftálico, éster de bis (4-fluorobencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (3-fluorobencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (4 -metoxibencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (3 -metoxibencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetilo) del ácido isoftálico, ?,?' -bis (3-fluorobencil) isoftalamida, éster dibencilico del ácido 4-acetilisoftálico, éster dibencilico del ácido 4-metoxicarbonilmetoxi-isoftálico, ?,?' -bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxiisoftalamida, N- (1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil) -4 -metoxi -N' - (4 -metoxiben-cil) isoftalamida, 4-metoxi-N,N' -bis (4-metoxibencil) isoftalamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N' - (4-clorobencil) -4-metoxii softalamida, N-bencil-4-metoxi-N' - (4-metoxibencil) isoftalamida, N' -bencil-4-metoxi-N- (4-metoxibencil) isoftalamida, 4-metoxi-N- (4-metoxibencil) -N' - (piridin-4-ilmetil ) -isoftalamida , N' - (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N- (2-fenoxi-etil) isoftalamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N' - (2-fenoxi-etil) isoftalamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N' - (furan-2-ilmetil) -isoftalamida, N' - (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N- (2-etoxietil) -4-metoxiisof talamida, ?,?' -bis (3-h.idroximetilfenil) isoftalamida, N-bencil-4-metoxi-N' - (2-fenoxietil) isoftalamida, 4-metoxi-N, ' -bis (4-metilbencil ) isoftalamida, 4-metoxi-N, ' -bis (3-metoxibencil) isof alamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N' - (4-metoxiben cil) isoftalamida, éster de (4-carboxifenil) metilo del ácido N- ( 1 , 3 -benzodio xol-5-ilmetil) isoftalámico,- ácido 4-{ [3 - (3-metoxibencilcarbamoil ) benzoilamino] me til }benzoico, éster de di (2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-ilmetilo) del ácido 4-metoxiisoftálico, éster metílico del ácido 4- { [3- (3-metoxibencilcarbamoil) ben-zoilamino] metil}benzoico, N- (3-metoxibencil) -N' - (4-nitrobencil ) isoftalamida, N- (3 , 4 -diclorobencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida, Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-etoxiisoftalamida, N- (4-clorobencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (3 , 4-diclorobencil) -N' - (3 -metoxibencil) isoftalamida, N- (4-metoxibencil) -N' - (3 -metoxibencil) isoftalamida, ?,?' -bis (4-fluoro-3-metoxibencil) isoftalamida, 4-etoxi-Nl , N3 -bis (3-metoxibencil) isoftalamida, Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-etoxiisoftalamida, N- (3 -metoxibencil) -N' - (piridin-3-ilmetil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (piridin-4 -ilmetil) isoftalamida, NI- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N3- (piridin-3 -ilmetil) -isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (3-trifluorometoxibencil) isoftalamida, NI , N3 -bis (1,3 -benzodioxol -5 -ilmetil ) -4 - isopropoxiiso- f-talamida, 4-isopropoxi-Nl ,N3 -bis (3 -metoxibencil) isoftalamida, NI-bencil-4 -metoxi-N3 - (4-metoxibencil) isoftalamida, NI- ( 1 , 3 -benzodioxol - 5 - ilmetil ) - -metoxi -N3 - (4-metoxi-bencil) isoftalamida, NI- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N3- (2-fenoxi-etil) isoftalamida, Nl-bencil-4-metoxi-N3- (2-fenoxietil) isoftalamida, Nl- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -N3 - ( 4 - c1 orobenci 1 ) -4 metoxiisoftalamida, N3- (1, 3 -benzodioxol -5 -ilmetil) - 4 -metoxi -Nl - ( -metoxi bencil) isoftalamida, N3-bencil-4-metoxi-Nl- (4-metoxibencil) isoftalamida, N3- (1, 3-benzodioxol~5~ilmetil) -4-metoxi-Nl- (2-fenoxi-etil) i softalamida, N3- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -Nl- (2-etoxietil) -4-metoxii softalamida, 4-metoxi-Nl- (4-metoxibencil) -N3- (piridin-4-ilmetil ) -isoftalamida, 4-amino-Nl ,N3 -bis (1,3 -benzodioxol-5-ilmetil) isoftalamida, 4-acetilamino-Nl , 3 -bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -isoftalamida, N- (3 -metoxibencil ) -N' - (piridin-3-ilmetil) isoftalamida, N- (3 -metoxibencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida, Nl- (1, 3 -benzodioxol -5 -ilmetil ) -N3 - (piridin-3-ilmetil) isoftalamida, N- (4-clorobencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (3 , 4-diclorobencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (4-metoxibencil) -N' - (3 -metoxibencil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (4-metilbencil) isoftalamida, ?,?' -bis (4-fluoro-3-metoxibencil) isoftalamida, ácido ({3- t (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) carbamoil] benzoil}ben cilamino) acético, éster N-benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetilisoftalámico del ácido 4-hidroximetilbenzoico, N- (3 , 4-diclorobencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (4-nitrobencil) isoftalamida, éster metílico del ácido 4-{ [3- (3-metoxibencilcarbamoil) ben-cilamino)-] metil }benzoico, éster N-3- (metoxibencil) isoftalámico del ácido 4-hi-droximetilbenzoico, ácido- 4-{ [3- (3-metoxibencilcarbamoil) benzoilamino] metil }benzoico, N- (3-aminobencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (3 -nitrobencil) isoftalamida, 4-etoxi-N' ?,?' ' 3-bis (3-metoxibencil) isoftalamida, Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-etoxiisoftalamida, Nl,N3-bis (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil) -4-propoxiisoftalamida, NI , 3 -bis (1 , 3-benzodioxol-5 -ilmetil ) -4 - isopropoxiiso-f -talamida, NI , N3 -bis (2,1,3 -benzotiadiazol-5-ilmetil) -4-metoxi-isoftalamida y éster de di (2 , 1 , 3 -benzotiadiazol-5-ilmetilo) del ácido 4-metoxiisoftálico . Otra realización de esta invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I , o una sal farmacéutica aceptable del mismo, mezclado con' un vehículo, excipiente o diluyente. Las composiciones preferidas comprenden un compuesto de fórmulas II a VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. También se prefiere el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas II, III, IV, V o VI, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. También se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide . También se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabrica-ción de un medicamento para el tratamiento de la osteoartri-tis . También se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del fallo cardíaco. También se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabrica- ción de un medicamento para el tratamiento de la inflamación. Otra realización es un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13, que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un procedimiento preferido de tratamiento de acuerdo con esta invención es el tratamiento de una enfermedad seleccionada de cáncer, especialmente cáncer de mama, e inflamación y fallo cardíaco. Enfermedades específicas a tratar de acuerdo con esta invención incluyen la osteoartritis y artritis reumatoide . Otra realización es un procedimiento para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I en la que : R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Cj-Cg, alcoxi Cj-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, NR4R5, CN o CF3, E es independientemente O o S, A y B son independientemente OR4 o NR4R5, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C]-C6/ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo, (CH2) n-cicloal-quilo o (CH2)n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o H, y opcionalmente sustituido o no sustituido, y n es un número entero de 0 a 6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de: poner en contacto un compuesto de fórmula (A) en la que R1, R2, R3, E y B son como se han definido anteriormente y L es C02H, C02M, C(=0)-halo, C(=0)-OR7, C(=0)NR8R9, C (=0) -C (halo) 3 o C=N, en los que R7 es pentafluorofenilo, C(=0)R4 (en el que R4 es como se ha definido anteriormente) o S(0)2R4 (en el que R4 es como se ha definido anteriormente) , R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazol-l-ilo, ftalimid-1-ilo, benzotriazol-l-ilo o tetrazol-l-ilo, y M es un catión de un metal alcalino o un catión de un metal alcalinotérreo, con un 'disolvente y un compuesto de fórmula (B) D-R4 (B) en la que R4 es como se ha definido anteriormente y D es HO, HN(R5), MO o MN(R5), en los que R5 y M son como se han definido anteriormente, opcionalmente en presencia de 1 a 3 agentes seleccionados de un agente de acoplamiento, una amina orgánica terciaria, un catalizador cido, un catalizador básico, un haluro de cido y un anhídrido de ácido . Se prefiere el procedimiento de la invención en el que n es un número entero de 0 a 6 y R4 es . (CH2) n-arilo o (CH2)n- eteroari-lo, o el procedimiento de la invención en el que n es un número entero de 0 a 6, R4 es (C;)n-arilo o (CH2) n-hetero-arilo, A es OR4 y B es OR4, o el procedimiento de la invención en el que R4 es (CH2)n-arilo o (CH2) n-heteroarilo, n es un número entero de 0 a 6, A es OR4 y B es NR4R5 (en el que R5 es hidrógeno o alquilo Cj-Cg) , o el procedimiento de la invención en el que R4 es (CH2)n-arilo o (CH2) n-heteroarilo, n es un número entero de 0 a 6, A es NR4R5 (en el que R5 es hidrógeno o alquilo C,-C6) y B es OR4, o el procedimiento de la invención en el que R4 es (CH2)n-arilo o (CH2)n-heteroarilo, n es un número entero de 0 a 6, A es R4R5, B es NR4R5 y R5 es hidrógeno o alquilo d-C6. Más preferida es una cualquiera de las realizaciones del procedimiento de la invención antes descritas, en la que L es C02H, C02M o C(=0)-halo, en el que M es un catión de un metal alcalino o un catión de un metal alcalinotérreo .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos a usar en el procedimiento de inhibir enzimas MP proprocionado por esta invención son los definidos por la fórmula I. En la fórmula I, R1 a R9 incluyen grupos "alquilo C]-C6" . Los grupos alquilo son cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, neopentilo y n-hexilo. Si se desea, los grupos alquilo pueden estar sustituidos, por e emplo, con grupos como hidroxi, amino, alquil- y dialquilamino, halo, trifluorometilo, carboxi, nitro y ciano. Ejemplos de grupos NR4R5 incluyen amino, metilamino, diisopropilamino, acetilamino, propionilamino, 3-aminopro-pilamino, 3-etilaminobutilamino, 3 -di (n-propilamino) propilamino, 4-dietilaminobutilamino y 3 -carboxipropionilamino . R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno y azufre. Ejemplos de dichos grupos R4R5 cíclicos incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazini-lo, 4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo, etc.
"Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Alquenilo" significa radicales de hidrocarburo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace e incluyen etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-l-ilo, etc. "Alquinilo" significa radicales de hidrocarburo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace e incluyen etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo, etc. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monocíclico o policiclico, como ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbo nilo, ciclohexilo y ciclopentilo . Dichos grupos pueden estar sustituidos con grupos como hidroxi, ceto, etc. También se incluyen anillos en los que 1 a 3 heteroátomos reemplazan a carbonos. Dichos grupos se denominan "hererociclilo" , que significa un grupo cicloalquilo que lleva también por lo menos un heteroátomo seleccionado de 0, S o NR2, siendo ejemplos oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano y morfolino. "Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo antes mencionados unidos por un oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, etc. Además, alcoxi se refiere a poliétéres como -0- (CH2) 2-0-OH3, etc. "Acilo" significa un grupo R que es un grupo alquilo C]-C6 o un grupo arilo (Ar) unido por un grupo carbonilo, esto es, R- C(0)-, en el que R es alquilo o arilo. Por ejemplo, acilo incluye un alcanoilo Cj-C6, incluido alcanoílo sustituido, en el que la porción alquílica puede estar sustituida con NR4R5 o con un grupo carboxílico o heterocíclico . Los grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoílo, isonicotinoílo , etc. Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo antes descritos están sustituidos opcionalmente , preferiblemente con 1 a 3 grupos seleccionados de NRR5, fenilo, fenilo sustituido, tioalquilo Ci-C6, alcoxi C,-C6, hidroxi, carboxi, (alcoxi C,-C6) carbonilo, acilo, halo, nitrilo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo x-C6 o (CH2)n-Ph en el que n es 1, 2 ó 3. También está comprendida la sustitución perhalo o polihalo.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen 2-aminoetilo, acetilmetilo , pentacloroetilo , trifluorometilo , 2-dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo , 3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3 -hidroxipen-tilo, 2 -carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo , pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo, piperazinilmetilo, 4-benzoilbutilo y 2- (4-metilpiperazinil) etilo. Ejemplos de grupos alquinilo sustituidos incluyen 2-metoxietinilo, 2 -benzoiletinilo, 2-etilsulfaniletinilo, 4- (1-piperazinil)but-3-inilo, 3-fenilhex-5-inilo, 3-dietil-aminobut-3-inilo, 4-clorobut-3-inilo, 4-ciclobutilhex-4-inilo, etc.
Grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, acetoximetoxi, trifluorometoxi , 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicar-boniletoxi, 3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi , etc. Más ejemplos de grupos alquilo, . alquenilo y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo , 4-dimetilamino-3-but-l-enilo, 5~etilmetilamino-3-pent-l-inilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropiridinilbutilo, 3-imidazolidin-l-ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-ilbutilo, fenilmetilo, 3-clorofeniltnetilo, etc. Los términos "Ar" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos sustituidos y no sustituidos. Los grupos heteroarilo tienen de 4 a 10 átomos en el anillo, de los que 1 a 4 se seleccionan independientemente del grupo formado por O, S y N. Los grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros . En la definición de arilo y heteroarilo se incluyen sistemas de anillos aromáticos mono- y bicíclicos . Un grupo arilo bicíclico es, por ejemplo, naftilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo y benzotie-nilo, por nombrar unos pocos. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo, amino, alquil-amino, dialquilamino, CN, CF3, tioalquilo, acilo e hidroxi . Los grupos arilo y heteroarilo típicos incluyen fenilo, 3-clorofenilo, 2 , 6-dibromofenilo, piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2 , 4, 6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3 , 4-dietilfuranilo, naftilo, 4 , 7-dicloronaftilo, morfolinilo, indolilo, benzotriazolilo, indazolilo, pirrol , pirazol, imidazol, tiazol, metilendioxifenilo, benzo-2 , 1, 3-tiadia-zol, benzo-2 , 1 , 3-oxadiazol , etc. Los grupos Ar preferidos son fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, halo, hidroxi , COOR7, trifluorometilo, nitro, amino de fórmula -NR4R5 y T(CH2)mQR4 o T(CH2)mC02R4 en los que m es 1 a 6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y o CRR5, Q es O, S, WR5, N(0)R5 o NR5R6Y en los que R4 y R5 son como se han descrito anteriormente y R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, metilo, tricloroetilo, difenilmetilo, etc. Los grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidro-xialquilo, hidroxialcoxi y alcoxialquilo . Los grupos arilo sustituidos típicos incluyen 2 , 6-diclorofenilo, 3 -hidroxifenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 4-dimetilaminofenilo, 2 ,4 , 6-trietoxife-nilo, 3-cianofenilo, -metiltiofenilo y 3 , 5-dinitrofenilo . La frase "amina orgánica terciaria" significa un grupo nitrógeno trisustituido en el que los tres sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^-C^, cicloalquilo C3-CI2 y bencilo o en el que dos de los sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono y el tercer sustituyente se selecciona de alquilo C^C^ y bencilo, o en el que los tres sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroci-cío biclclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente está presente un doble enlace C=N cuando están presentes dos átomos de nitrógeno . Ejemplos ilustrativos de aminas orgánicas terciarias incluyen trietilamina, diisopropil-etilamina, bencildietilamina, dici-clohexilmetilamina, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno ("DBU") , 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano ("TED") y 1, 5-diazabici-clo [4.3.0] ???-5-eno . El término "agente de acoplamiento" incluye cualquier reactivo o combinación de dos, tres o cuatro reactivos, usados convencionalmente para promover el acoplamiento de un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un alcohol o una amina para dar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Se describen agentes de acoplamien-to en Reagents for Organic Synthesis, de Pieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000); Comprehensive Organic Transformations, de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989) ; la serie Compendium of Organic Synt'hetic Methods, Wiley-Interscience (1989) ; y el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos de agentes de acoplamiento incluyen ?,?' -carbonildiimidazol ("CDI") , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida ("DCC"), trifenilfosfina con azodicarboxilato de dietilo, cloruro del ácido bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico ("BOP-Cl"), P0C13, TiCl4 y clor-hidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodii-mida ( "EDAC" ) .
La frase "catalizador ácido" significa cualquier ácido protónico o de Lewis que se use convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nitrilo, éster carboxílico, amida carboxílica, haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico con un alcohol o una amina para dar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Se describen catalizadores ácidos en Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000) ; Comprehensive Organic Transformations , de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989); la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience (1989) ; y el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience , Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen cloruro de hidrógeno anhidro, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno en ácido acético, cloruro de zinc, tetracloruro de titanio, ácido acético, ácido trifluoroacético, fenol, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico , sulfato magnésico, resina Amberlyst-15 , gel de sílice, etc. Se debe apreciar que un nitrilo se puede poner en contacto con un alcohol o una amina en presencia de un catalizador ácido y el intermedio resultante imidato o amidina, respectivamente, se puede poner en contacto con agua para dar el éster carboxílico o la amida carboxílica, respectivamente. La frase "catalizador básico" significa cualquier base que se use convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un éster carboxílico, amida carboxílica, haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico con un alcohol o una amina para dar un éster carboxílico o una. amida carboxílica, respectivamente. Se describen catalizadores básicos en Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000); Comprehensive Organic Transformations , de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989); la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience (1989) ; y el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience , Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen hidróxido sódico, hidruro sódico, terc-butóxido potásico, una amina orgánica terciaria, tetraisopropóxi-do de titanio, metóxido sódico, acetato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, alúmina básica, etc. La frase "haluro de ácido" significa cualquier haluro de ácido carboxílico o haluro de ácido sulfónico que se use convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un alcohol o una amina para dar un éster carboxilico o una amida carboxílica, respectivamente. Se describen haluros de ácido en Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc. , Nueva York (2000) ; Comprehensive Organic Transforma-tions, de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989) ; la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience · (1989) ; y el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen cloruro de acetilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, bromuro de 2 , 2-dimetilacetilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de pentafluorobenzoílo, etc. La frase "anhídrido de ácido" significa cualquier anhídrido de ácido carboxílico o anhídrido de ácido sulfónico que se use convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un alcohol o una amina para dar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Se describen anhídridos de ácido en Reagents for Organic Synthesis, de Pieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000); Comprehensive Organic Transformations, de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989); la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience (1989) ; y el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido del ácido trifluorome-tanosulfónico, anhídrido pentafluorobenzoico, anhídridos mixtos como trifluoroace-tiloxicarbonilmetilo, etc. El término "haluro" incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro . La frase "catalizador de acoplamiento" significa cualquier catalizador de metal, preferiblemente un catalizador de metal de transición, que se use convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un haluro de ácido, trifluorometanosulfonato de arilo, haluro de heteroarilo o trifluorometanosulfonato de heteroarilo, o un derivado activado de los mismos, incluyendo los ácidos arilborónicos, los ácidos heteroarilborónicos , estannanos de arilo, estannanos de heteroarilo, haluros de arilmagnesio , haluros de heteroarilmagnesio, arillitios, o heteroarillitios , con un alquino terminal para dar un arilalquino o un heteroari-lalquino. Se describen catalizadores de acoplamiento en Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Pieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000); Comprehensive Organic Transformations , de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989); la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, iley-Interscience (1989) ; y el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Ejemplos ilustrativos de catalizadores de acoplamiento incluyen tetra-kis (trifenilfosfina) paladio (0), cloruro de paladió (II), acetato de paladio (II) , cloruro de hierro (III) , catalizadores de la reacción de Heck, catalizadores de la reacción de Suzuki, catalizadores de la reacción de Stille, etc. En la presente Memoria, "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto de fórmula I requerida para inhibir en un mamífero la actividad hidrolítica de una o más enzimas metalopro-teinasas de la matriz. El término "mamífero" incluye el hombre y animales, como perros, gatos, caballos, ovejas y vacas. El término "huésped" significa un mamífero al que se administra un compuesto. El término "que comprende", que es sinónimo de los términos "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por" , es inclusivo o abierto y no excluye del alcance de la invención que se describe después del término, elementos o etapas de proceso adicionales no citadas. La frase "que consiste en" es cerrada y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue a la frase. La frase "que consiste esencialmente en" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas o ingredientes especificados y a aquellos otros elementos, etapas o ingredientes que no afectan materialmente a las características básicas y nuevas de la invención. El término "paciente" significa un mamífero. Los pacientes preferidos incluyen el hombre, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. El término "animal" significa un mamífero. Los animales preferidos incluyen el hombre, ratas, ratones, cobayas, conejos, monos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. Se debe apreciar que la determinación de un régimen de tratamiento terapéuticamente eficaz para un paciente está dentro del nivel de conocimientos ordinarios en las técnicas médicas y veterinarias. En uso clínico, una cantidad eficaz puede ser la cantidad recomendada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o por un organismo extranjero equivalente. La frase "mezclado" o "en mezcla" significa los ingredientes mezclados que constituyen una mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. Las frases "preparación farmacéutica" y "preparación" son sinónimas salvo que se indique lo contrario e incluyen la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, por lo tanto, está asociado con aquél. Igualmente, se incluyen sellos y tabletas para chupar. Más adelante se describen detalladamente preparaciones farmacéuticas. La frase "cantidad anticancerosa eficaz" significa una cantidad de compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, interrumpir o causar regresión del cáncer que se está tratando en un paciente particular o en una población de pacientes. Por ejemplo, en el hombre u otros mamíferos, una cantidad anticancerosa eficaz puede ser determinada experimentalmente en un laboratorio o instalación clínica o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o de un organismo extran ero equivalente, para el cáncer y el paciente particular que se está tratando. Se debe apreciar que una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la osteoartritis o la artritis reumatoide es una cantidad de compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, interrumpir o causar regresión de la artritis que se está tratando en un paciente particular o en una población de pacientes. Por ejemplo, en el hombre u otros mamíferos, una cantidad antiartrítica eficaz puede ser determinada experimental -mente en un laboratorio o instalación clínica o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o de un organismo extranjero equivalente, para la artritis y el paciente particular que se está tratando. La frase "cantidad inhibidora de MMP-13" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal framcéu-ticamente aceptable del mismo, suficiente .para inhibir la enzima metaloproteinasa de la matriz 13, incluida una forma truncada de la misma, incluido un dominio catalítico de la misma, en un animal particular o en una población de animales. Por ejemplo, en el hombre y otros mamíferos, una cantidad inhibidora de MMP-13 puede ser determinada experimentalmente en un laboratorio b instalación clínica o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o de un organismo extranjero equivalente, para la enzima MMP-13 y el paciente particular que se está tratando. Se debe apreciar que las metaloproteinasas de la matriz incluyen las siguientes enzimas : MMP-1, conocida también como colagenasa intersticial, colagenasa 1 o colagenasa del tipo de fibroblastos, MMP-2, conocida también como gelatinasa A o colagenasa del tipo IV de 72 kDa, MMP-3, conocida también como estromelisina o estromelisina 1, MMP-7, conocida también como matrilisina o PUMP-1, MP-8, conocida también como colagenasa 2, colagenasa de neutrófilos o colagenasa del tipo polimorfonuclear ("tipo PMN") , MMP-9, conocida también como gelatinasa B o colagenasa del tipo IV de 92 kDa, MMP-10, conocida también como estromelisina 2, MMP-11, conocida también como estromelisina 3, MMP-12, conocida también como metoloelastasa, MMP-13, conocida también como colagenasa 3, MMP-14, conocida también como MMP-1 del tipo de membrana ("MT") o MT1-M P, MMP-15, conocida también como T2 -MMP , MMP-16, conocida también como MT3-MMP, MMP-17, conocida también como MT4-MMP, MMP-18 y MMP-19. Se conocen otras MMP, incluida la MMP-26 conocida también como matrilisina 2. Como se ha discutido anteriormente, un aspecto de la presente invención es un compuesto o un procedimiento que usa un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un inhibidor selectivo de la enzima MMP-13. En la presente invención, un inhibidor selectivo de MMP-13 es un compuesto que es =5 veces más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a por lo menos otra enzima metaloproteinasa de la matriz como, por ejemplo, MP-1, MP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 o MMP-14, o frente a la convertasa del factor de necrosis tumoral a ("TACE") . Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto o un procedimiento de uso de un compuesto que es un inhibidor selectivo de MMP-13 frente a MMP-1. Otras realizaciones preferidas de la presente invención son un compuesto o procedimientos que usan un compuesto de fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es =10, >20, =50, =100 o sl.OOO veces más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a por lo menos otra enzima MMP o TACE. También otros aspectos de la presente invención son compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a otras enzimas MMP 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 o frente a TACE y otras enzimas MMP 1, 2, .3, 4, 5, 6 ó 7. También otros aspectos de la presente invención son procedimientos que usan los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren procedimientos de la invención que usan compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que el compuesto o la sal del mismo está comprendido por una de las realizaciones preferidas de un inhibidor selectivo de MMP-13 descritas anteriormente. Se debe apreciar que la determinación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración apropiadas está dentro del nivel de conocimientos ordinarios en las técnicas médicas y veterinarias y se describe más adelante.
El término "IC50" significa la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir en un 50% la actividad de una diana biológica, como un receptor o una enzima. La frase "dominio catalítico" significa el dominio que contiene un catión de zinc catalítico de la enzima MMP, conteniendo la enzima MMP dos o más dominios . Un dominio catalítico incluye formas truncadas del mismo que conservan por lo menos algo de la actividad catalítica de MMP-13 o MMP-13CD frente a uno cualquiera de una serie de sustratos naturales o sintéticos conocidos. Por ejemplo, se ha publicado que las colagenasas, de las que la MMP-13 es un miembro, contienen un dominio de un péptido señal, un dominio de un propeptido, un dominio catalítico y un dominio hemopexínico [Ye Qi-Zhuang, D. Hupe y L. Johnson, Current Medicinal Che istry, 3, 407-418 (1996)]. La frase "un procedimiento para inhibir una enzima MMP-13" incluye procedimientos para inhibir la MMP-13 completa, formas truncadas de la misma que conservan la actividad catalítica frente a uno cualquiera de .una serie de sustratos naturales o sintéticos conocidos, incluidas formas que contienen el dominio catalítico de MMP-13, así como el dominio catalítico solo de MMP-13, y formas truncadas del dominio catalítico de MMP-13 que conservan por lo menos algo de actividad catalítica. Se debe apreciar que anteriormente se había indicado [Ye Qi- Zhuang et al., supra, 1996) que la actividad inhibidora frente a un dominio catalítico de una MMP puede predecir la actividad inhibidora frente a la respectiva enzima completa. Los compuestos a usar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como mezclas racémicas y enantiómeros individuales. Todas estas formas isómeras se pueden usar en el procedimiento de esta invención y se proporcionan como compuestos nuevos . Los compuestos de fórmula I pueden formar además formulado-nes farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, incluidas, pero sin carácter limitativo, sales de adición de ácidos y/o de bases, disolventes y N-óxidos de un compuesto de fórmula I. Esta invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Todas estas formas se pueden usar en el procedimiento de la presente invención y se proporcionan como composiciones farmacéuticas nuevas . Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos, como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso, etc., asi como las sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos , ácidos alcanoicos fenilsustituidos , hidroxiácidos alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfato, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfa-to, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitxobenzoato , ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosul-fonato, etc. También se contemplan las sales de aminoácidos, como arginato, gluconato, galacturonato, etc. [véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutica.1 Science, 66, 1-19 (1977)]. Las sales, de adición de ácidos, de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional . Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero, para los fines de la presente invención, las sales son equivalentes a su respectivas bases libres.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, como hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, etc. Ejemplos de aminas adecuadas son ?,?' -dibencileti-lendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etílendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge et al., supra, 1977) . Las sales de adición de bases, de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional . La forma de ácido libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con . un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero, para los fines de la presente invención, las sales son equivalentes a su respectivos ácidos libres. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados y administrados en una gran variedad de formas de dosificación orales y parenterales , incluida administración transdérmica y rectal . Lo único que se requiere es administrar un inhibidor de MMP a un mamífero que padece una enfermedad, en una cantidad eficaz, que es la cantidad requerida para causar una mejoría en la enfermedad y/o en los síntomas asociados con dicha enfermedad. Los expertos en la técnica deben reconocer que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato correspondiente del mismo, farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser preparado por los expertos en la técnica de la química orgánica por procedimientos que se encuentran en la bibliografía química como, por ejemplo, en Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000) ; Comprehensive Organic Transfórmations, de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989); la serie Compendium of Organic Synthetic Methods , iley-Interscience (1989) ; el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience , Nueva York (2001) ; o Handbook of Heterocyclic Chemistry, de Alan R. Katrizky, Pergamon Press Ltd., Londres (1985) , por nombrar unos pocos. Como alternativa, los expertos pueden encontrar procedimientos útiles para preparar los compuestos de la invención en la bibliografía química investigando minuciosamente bases de datos disponibles como, por ejemplo, las disponibles en Chemical Abstract Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (antes Beilstein Information Systems GmbH) , Frankfort, Alemania. Las preparaciones de los compuestos de la presente invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que se pueden comprar a suministradores comerciales o que se pueden preparar fácilmente adaptando procedimientos indicados en las referencias o f entes citadas anteriormente .
Suministradores comerciales de materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles para preparar compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company y otras filiales de Sigma-Aldrich. Corporation (St. Louis, Missou-ri) , BACHEM A.G. (Suiza) o Lancaster Synthesis Ltd. (Reino Unido) . - En la presente Memoria se incorporan la siguiente bibliografía como referencia: Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (2000) ; Comprehensi-ve Organic Transformations , de Richard C. Larock, VCH Publíshers Inc., Nueva York (1989) ; la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience (1989) ; el texto Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 5a edición, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) ; y Handbook of Heterocyclic Chemistry, de Alan R. Katrizky, Pergamon Press Ltd. , Londres (1985) . Los compuestos de la invención se preparan por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de fórmula I se preparan utilizando materiales de partida disponibles comercialmente o reactivos que se preparan fácilmente por técnicas estándar de síntesis orgánica. En el siguiente esquema 1 se muestra una síntesis típica de los compuestos de fórmula I de la invención. La primera etapa del esquema 1 comprende hacer reaccionar un diácido con un reactivo de coloración, como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente aprótico, como diclorome-tano, para dar el cloruro del diácido. Después se hace reaccionar este cloruro de ácido con un amina, NHR4R5f en exceso o con una base orgánica, como trietilamina, para dar una bisamida de fórmula I. Como alternativa, se puede hacer reaccionar el cloruro de ácido con un alcohol, R4OH, en un disolvente aprótico, como dielorómetaño, junto con una base orgánica o inorgánica, como trietilamina o carbonato potásico, para dar un biéster de fórmula I . El biéster se puede hacer reaccionar, en algunas circunstancias, con una amina, NHR4R5, a temperaturas elevadas para dar una bisamida de fórmula I . También se puede hacer reaccionar el diácido con un haluro de alquilo en un disolvente aprótico que contiene una base orgánica o inorgánica para dar un biéster de fórmula I. Una tercera secuencia implica la reacción del diácido con hidroxibenzotriazol , HOBt, diciclohexilcarbodiimida, DCC, y una amina, NHR4R5, en un disolvente, como dimetilformamida, DMF, o diclorometano, para dar una bisamida de fórmula I. Los compuestos de fórmula I también se pueden sintetizar usando técnicas combinatorias, esquema 2. El cloruro del diácido se une a una resina, como una resina Marshall, para dar un cloruro de ácido unido. Después se hace reaccionar éste con una amina, HR4R5, en presencia de trietilamina en un disolvente como diclorometano, para dar una amida unida a la resina. Después se escinde la resina por reacción con una amina, NHR4R5, en dioxano en presencia de una base orgánica, para dar una bisamida de fórmula I, en la que cada uno de R4 y R5 es independientemente como se ha definido anteriormente.
Esquema 1 Esquema 2 Durante la síntesis de algunos de los compuestos de la invención, puede ser deseable proteger grupos funcionales reactivos, como grupos hidroxi, amino y carboxilicos, para evitar reacciones secundarias no deseadas. El uso de grupos protectores en la química de síntesis orgánica está bien comprobado y descrito detalladamente por Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley & Son Press. Ejemplos de grupos protectores de amíno comunes incluyen grupos acilo, como formilo y acetilo, y grupos arilalquilo, como bencilo. Grupos protectores de hidroxi típicos incluyen grupos que forman un éter, como metilo y etilo, y grupos acilo, como acetilo y terc-butoxicarbonilo (tBOC) . Los ácidos carboxílicos se protegen generalmente como esteres, por ejemplo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo y bencilo. Cuando se desee, estos grupos protectores se escinden fácilmente por procedimientos estándar. Los siguientes ejemplos detallados ilustran más la síntesis de compuestos típicos de la invención de fórmula I. Los ejemplos son sólo representativos y no se debe considerar que limitan en modo alguno la invención.
EJEMPLO 1 4-Metoxi-N,N' -bis (4-metoxibencil) isoftalamida Se añadió en porciones dicloruro de 4-metoxi-l, 3-bencenodi-carbonilo (1,16 g, 5,0 mmol) a una solución de trietilamina (1,212 g, 12 mmol) y 4-metoxibencilamina (1,37 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (50 -mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó sucesivamente con ácido cítrico del 10% (100 mi) , solución de hidróxido sódico 1N (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando 1,95 g (90%) de la bisamida en forma de un sólido blanco. EM (M+l) : 435. icroanálisis (¾?26?205) : Calculado : C 69,11; H 5,03; N 6,45. Encontrado: C 68,82; H 5,99; N 6,27.
EJEMPLO 2 N,N' -Dibencil-4-metoxiisof alamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1, se hizo reaccionar bencilamina con dicloruro de -metoxi-1, 3-bencenodicarbonilo dando el compuesto del título . EM (M+l) i 8 : 375, 2. Microanálisis (C23H22 203) : Calculado : C 73,78; H 5,92; N 7,48. Encontrado: C 73,37; H 6,04; N 7,54.
EJEMPLO 3 Ester de di (2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-il) metilo del ácido isoftálico Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 1 , 3 -bencenodicarbonilo con 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-5-ilmetanol proporcionando el éster de di (2 , 1 , 3 -benzotia-diazol-5-il) metilo del ácido isoftálico. EM (M+l) : 463. Microanálisis (C22H14N404S2· 0 , 2H20) : Calculado : C 59,69; H 2,91; N 11,87. Encontrado: C 59,69; H 3,11; N 12,02.
EJEMPLO 4 Ester dibencílico del ácido 4 -metoxiisoftálico Se añadió en porciones dicloruro de 4 -metoxi-1 , 3 -bencenodi-carbonilo (4,03 g, 17,3 mmol) a una solución de diisopropiletila-mina (5,17 g, 40 mmol) y alcohol bencílico (4,33 g, 40 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se lavó sucesivamente con agua (100 mi) , ácido clorhídrico 1N (100 mi) , solución saturada de bicarbonato sódico (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando un aceite. El aceite se purificó usando cromatografía líquida preparativa a presión media ("MPLC") (90 g de gel de sílice; hexano/acetato de etilo 3:1) dando 2,99 (46%) de un aceite transparente denso. EM (M+l) : 377, 2. Macroanálisis (C23H2oN205) : Calculado : C 73,39; H 5,36; N 0. Encontrado: C 73,29; H 5,74; N 0.
EJEMPLO 5 Éster de di (piridin-4-ilmetilo) del ácido 4-metoxiisóftálico Se agitó ácido 4-metoxi-l , 3 -bencenodicarboxílico (675 mg, 3,4 mmol) y carbonato potásico (4,3 g, 31 mmol) en N,N-dimetil-formamida ( "DMF" ) (25 mi) . A esta mezcla se añadió en porciones clorhidrato de cloruro de picolilo (1,23 g, 7,5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. El material insoluble se filtró de la mezcla y la solución de DMF se evaporó a presión reducida dando un sólido. Éste se repartió entre cloruro de metileno (100 mi) y solución saturada de bicarbonato sódico (100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando 0,619 g (48%) de un sólido de . color marrón. E (M+l) : 379, 1. Microanálisis (02??18?205) : Calculado : C 66,66; H 4,79; N 7,40. Encontrado: C 66,15; H 4,94; N 7,53.
EJEMPLO 6 Ester dibencílico del ácido 5-nitroisoftálico Se agitó ácido 5-nitro-l , 3-bencenodicarboxílico (2,1 g, 10 mmol) y carbonato potásico (8,3 g, 60 mmol) en DMF (60 mi) . Se añadió bromuro de bencilo (3,60 g, 21 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. El material insoluble se filtró de la mezcla y la solución de DMF se evaporó a presión reducida dando un aceite. El aceite se repartió entre cloruro de metileno (100 mi) y solución de ácido cítrico del 10% (100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando 1,5 g (39%) del diéster sólido. EM (M-bencilo) : 300,1.
Microanálisis (C2HnN06) : Calculado : C 67,52; H 4,38; N 3,58. Encontrado: C 67,55; H 4,56; N 3,38.
EJEMPLO 7 Ester dibencílico del ácido 5-aminoisoftálico Se agitó éster dibencílico del ácido 5-nitroisoftá-lico (1,3 g, 3,3 mmol) en ácido acético (15 mi) . Se añadió a esta mezcla polvo de zinc en porciones (1,75 g, 26,6 mmol) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. El material insoluble se filtró de la mezcla y la solución de ácido acético se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (120 mi) y se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi) , agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó al vacío dando un sólido. El sólido se agitó en éter (75 mi) y se llevó a reflujo. Se dejó recristalizar la solución dando 260 mg (22%) de un sólido blanco. EM ( +l) : 362,2. Microanálisis (C22H19N04) : Calculado : C 73,11; H 5,30; N 3,88. Encontrado: C 72,80; H 5,40; N 3,74.
EJEMPLO 8 Éster de bis (4- luorobencilo) del ácido isoftálico Se añade alcohol 4-fluorobencílico (1,26 g) a. dicloiuro ¿le isoftaloílo (1,015 g) en tolueno (100 mi). Se añade trietilamina (1,01 g) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 dias . Se filtra la mezcla de reacción para separar clorhidrato de trietilamina. Se evapora el filtrado a presión reducida dando un aceite incoloro que se cristaliza en metanol . La recristalización en metanol da el producto (1,05 g) . P.f . 78-79°C.
EJEMPLOS 9-14 Por el procedimiento general del ejemplo 8 se prepararon los siguientes compuestos . EJEMPLO 9 Ester dibencílico del ácido isoftálico. P.f. 80-82°C. EJEMPLO 10 ?,?' -Bis (4-clorobencil) isoftalamida . P.f. 136-138°C. EJEMPLO 11 Ester de bis (3-fluorobencilo) del ácido isoftálico. P.f. 81-82°C. EJEMPLO 12 Ester de bis (4-metoxibencilo) del ácido isoftálico. P.f. 90-92°C. EJEMPLO 13 Ester de bis (3-metoxibencilo) del ácido isoftálico. P.f. 68-70°C. EJEMPLO 14 Ester de bis (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetilo) del ácido isoftálico. P.f. 109-110°C.
EJEMPLO 15 ?,?' -Bis (4-fluorobencil) isoftalamida Se añade 4-fluorobencilamina (1,25 g) a dicloruro de isoftaloílo (1,015 g) en tolueno (100 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días . El producto se filtra y se lava con tolueno. La recristalización en metanol da el producto (0,52 mg) . P.f. 190-191°C.
EJEMPLOS 16-18 Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 15 se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 16 ?,?' -Bis (4-metoxibencil) isoftalamida. P.f. 175-176°C. EJEMPLO 17 ?,?' -Bis (3 -fluorobencil) isoftalamida. P.f. 138-140°C. EJEMPLO 18 ?,?' -Bis (3 -clorobencil) isoftalamida. P.f. 128-130°C.
EJEMPLO 19 ?,?' -Bis (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) isoftalamida Se disolvió piperonilamina (12,8 g, 85 mmol) y trietilamina (9,09 g, 90 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) . Se añadió a esta solución dicloruro de 1 , 3-bencenodicarbonilo (8,12 g, 40 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se diluyó después con ácido clorhídrico 1N (300 mi) . Se filtró la mezcla recogiéndose un sólido. El sólido se lavó con hidróxido sódico 1N (50 mi) y agua (6x100 mi) . El sólido se secó a presión reducida y 65°C durante 3 horas dando 15,08 g (87%) de un sólido blanco. E (M+l) : 433,3. Microanálisis (C24H2oN206) : Calculado : C 66,66; H 4,66; N 6,48. Encontrado: C 66,56; H 4,75; N 6,46.
EJEMPLO 20 Ester dibencílico del ácido 4-acetilisoftálico Se colocó 4-bromo-l , 3-bencenodicarboxilato de dibencilo (1,78 g, 42 mmol) , tri [n-butil (1-etoxivinil)] estaño (1,70 g, 4,7 mmol) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (175 rag, 0,25 mmol) en dioxano. La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 24 horas. La solución oscura se evaporó a presión reducida dando un aceite. El aceite se purificó por MPLC (90 g de gel de sílice; hexano/acetato de etilo 3:1) . Esto dio 0,91 g del intermedio de etoxivinilo. Después -se colocó este intermedio en una solución de ácido acético (25 mi) y agua (5%) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó in vacuo dando un aceite que se purificó por MPLC (90 g de gel de sílice; hexano/acetato de etilo 8:2). Esto dio 699 mg (43%) de un sólido blanco. EM (M+l) : 389,2. Microanálisis (C24H20O5) : Calculado : C 74,21; H 5,19; N 0. Encontrado: C 73,88; H 5,81; N 0.
EJEMPLO 21 Ester dibencílico del ácido 4-metoxicarbonilmetoxiisoftálico Se agitó 4-hidroxi-l , 3-bencenodicarboxilato de dibencilo (500 mg, 1,4 mmol) y carbonato potásico (276 mg, 2,0 mmol) en DMF (15 mi) . Se añadió bromoacetato de metilo (230 mg, 1,5 mmol) y la solución se calentó a 50 °C y se agitó durante 120 horas. El material insoluble se filtró de la mezcla y la solución de DMF se evaporó a presión reducida dando un aceite de color rojo. El aceite se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó sucesivamente con ácido cítrico del 10% (50 mi) , solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi) y salmuera (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando un aceite. El aceite se purificó por MPLC (90 g de gel de sílice; hexano/acetato de etilo 2:1) dando 330 mg (54%) de un aceite transparente. EM (M+l) : 435,2. Microanálisis (C25H2207) : Calculado : C 69,12; H 5,10; N 0. Encontrado: C 68,90; H 4,99; N 0.
EJEMPLOS 22-44 Procedimientos generales usados en el procedimiento combinatorio Ejemplos 22 a 44 Carga de la resina Se hinchó resina Marshall (15,2 g, 21,25 mmol) en diclorome-tano ( "DCM" ) (300 mi) en un tubo de resina de 500 mi (PRECAUCIÓN: ligeramente exotérmica; el DCM casi llega a hervir) . Una vez enfriada la mezcla, se tapa el tubo y se agita lentamente durante 5 minutos, purgando frecuentemente. Se drena el DCM al desagüe. Se repite este lavado dos veces más. Se volvió a suspender la resina en DCM (300 mi) y se añadió lentamente trietilamina ("TEA") (3,2 g, 32 mmol , 1,5 eq) . La mezcla resultante se agitó turbulentamente durante 5 minutos añadiendo dicloruro del ácido isoftálico (17,2 g, 85 mmol, 4 eq) en una sola porción. El tubo de la resina se tapó, se fijó cuidadosamente a un agitador mecánico de tipo muñeca y se mantuvo invertido durante 36 horas.
Después de 36 horas, se notó un ligero oscurecimiento de la resina. Se drenó el disolvente de la reacción y se lavó la resina tres veces con DMC (200 mi) y dos veces con dietil éter (200 mi) . Se secó la resina in vacuo durante 24 horas. Se determinó la carga por el aumento de peso y por determinación del cloruro total [el contenido de nitrógeno fue <0,05% indicando, por lo tanto, ausencia de clorhidrato de trietilamina ( " EA · HCl " ) ] . La carga típica fue 1,1 mmol/g. Distribución de la resina Se calibra el cargador Miniblock de resina para cada resina usada en el protocolo. Se anotan los miligramos de resina añadida por pocilio y se calcula el número de milimoles por pocilio. Usando esta calibración y la carga para cada resina, se distribuyen 0,15 mmol de resina por tubo de reacción. Se cierra la válvula del bloque. Preparación de las soluciones de aminas Se diluye la amina R1 a 0 , 5M en DCM. Se prepara una solución 0 , 2M de TEA en DCM (1,5 mi por reacción) . Se prepara una solución 0 , 2M de TEA en dioxano (1,5 mi por reacción] . Se diluye la amina R2 a 0,5M en dioxano. Adición de la amina R1 Se añade la solución de TEA en DCM de la etapa 2 (1,5 mi) a cada tubo de reacción y después, usando como guía el Miniblock Map, se distribuye la amina R1 apropiada (315 µ?, 1,05 eq) . Se agita durante 24 horas. Después de 24 horas, se coloca el bloque de reacción en una instalación de filtración sin bloque de recogida y se drenan las reacciones al desagüe. Se cierra la válvula, se añaden 2 mi de DCM y se agita durante 2 minutos drenando de nuevo al desagüe. Salvo que se deba realizar inmediatamente la etapa 4, se guardan bajo vacío los bloques de reacción. Adición de la amina R2/escisión de la resina Se añade la solución de TEA en dioxano de la etapa 2 (1,5 mi) a cada tubo de reacción y después, usando como guía el Miniblock Map, se distribuye la amina R2 apropiada (300 µ? , 1,05 eq) . Se agita durante 72 horas. Después de 72 horas, se coloca el bloque de reacción en una instalación de filtración con un bloque de recogida marcado y se drenan las reacciones . Se cierra la válvula, se añaden 2 mi de DCM, se agita durante 2 minutos y se drena en los tubos de recogida. Análisis Se comprueba el 25% por espectrometría de masas ("EM") de bucle, evaporando primero el DCM de las muestras de EM. Si pasa <90%, se solicita ayuda. Concentración Se concentran las muestras brutas en el dispositivo Genevac y se etiquetan. EJEMPLO 22 ?,?' -Bis (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxiisoftalamida EM: calculado 462; encontrado 463. Pureza por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") : 100%. EJEMPLO 23 N- (1,3 -Benzodioxol - 5 - ilmetil ) -4 -metoxi -N' - (4 -metoxibencil) -isoftalamida EM: calculado 448,5; encontrado 449. Pureza por HPLC : 100%. EJEMPLO 24 4-Metoxi-N, ' -bis ( -metoxibencil) isoftalamida EM: calculado 448,5; encontrado 449. Pureza por HPLC: 100%. EJEMPLO 25 N- (1 , 3 -Benzodioxol -5 - ilmetil ) -N' - ( 4 -clorobencil ) -4-metoxiisoftalamida EM: calculado 452,9; encontrado 452. Pureza por HPLC: 100%.
EJEMPLO 26 N-Bencil-4-metoxi-N' - (4-metoxibencil) isoftalamida EM: calculado 404,47; encontrado 405. Pureza por HPLC: 100%. EJEMPLO 27 ' -Bencil-4-metoxi-N- (4-metoxibencil) isoftalamida EM: calculado 404,18; encontrado 405. Pureza por HPLC: 75%.
EJEMPLO 28 ?,?' -Bis- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) isoftalamida EM: calculado 432,3; encontrado 433. Pureza por HPLC: 100% EJEMPLO 29 4-Metoxi-N- ( -metoxibencil) -Nr - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida EM: calculado 405,1; encontrado 406. Pureza por HPLC: 100% EJEMPLO 30 ?,?' -Bis (3 -metoxibencil) isoftalamida EM: calculado 404,2; encontrado 405. Pureza por HPLC: 100% EJEMPLO 31 N- (1 , 3-Benzodioxol-5-±lmetil) -N' -bencilisoftalamida EM: calculado 388,3; encontrado 389. Pureza por HPLC: 90% EJEMPLO 32 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -N' - (4 -metoxibencil) isoftalamida EM: calculado 418,1; encontrado 419. Pureza por. HPLC: 82% EJEMPLO 33 ?,?' -Dibencil -4 -metoxi-isoftalamida EM: calculado 374,2; encontrado 375. Pureza por HPLC: 100% EJEMPLO 34 N-Bencil-N' - (4-metoxibencil ) isoftalamida EM: calculado 374,1; encontrado 375. Pureza por HPLC: 77% EJEMPLO 35 ' - (l,3-Benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N- (2-fenoxietil) isoftalamida EM: calculado 448,3; encontrado 449. Pureza por HPLC: 91% EJEMPLO 36 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N' - (2-fenoxietil) -isoftalamida EM: calculado 448,1; encontrado 449,21. Pureza por HPLC 88%. EJEMPLO 37 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -N' - (furan-2-ilmetil) isoftalamida EM: calculado 378,1; encontrado 379. Pureza por HPLC: 87% EJEMPLO 38 N' - (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -N- (2-etoxietil) -4-metoxiisoftala mida EM: calculado 400,2; encontrado 401. Pureza por HPLC: 100% EJEMPLO 39 ?,?' -Bis (4-metoxibencil) isoftalamida EM: calculado 372,3; encontrado 373. Pureza por HPLC: 100%. EJEMPLO 40 ?,?' -Bis- (3-hidroximetilfenil ) isoftalamida EM: calculado 376,1; encontrado 377. Pureza por HPLC: 70% EJEMPLO 1 N-Bencil-4-metoxi-N' - (2-fenoxietil ) isoftalamida EM: calculado 404,22; encontrado 405. Pureza por HPLC 89, 9%. EJEMPLO 42 4-Metoxi-N,N' -bis (4-metilbencil) isoftalamida EM: calculado 402,2; encontrado 403. Pureza por HPLC: 100% EJEMPLO 43 4-Metoxi-N, N' -bis (3-metoxibencil) isoftalamida EM : calculado 434,19; encontrado 435. Pureza por HPLC: 100%. EJEMPLO 44 N- (1 , 3-Benzodioxol-5-ilmetil) - -metoxi-N' - (4-metoxibencil ) -isoftalamida EM: calculado 448 , 22 ; encontrado 449. Pureza por HPLC : 100%.
EJEMPLO 45 4-Amino-Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C24H21N306) : Calculado : C 64,42; H 4,73; N 9,39. Encontrado: C 64,49; H 4,83; N 9,50. EJEMPLO 46 4-Acetilamino-Nl , N3-bis (1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil ) isofta-lamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C26H23 307) : Calculado : C 63,80; H 4,74; N 8,58. Encontrado: C 63,84; H 4,81; N 8,42. EJEMPLO 47 N- (3-Metoxibencil) -N' - (piridin-3-ilmetil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (022?2]?303 ¦ 0 , 25H20) : Calculado : C 69,54; H 5,70; N 11,06.
Encontrado: C 69,46; H 5,64; N 10,86. EJEMPLO 48 N- (3-Metoxibencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C22H21N303 · 0 , 35H20) : Calculado : C 69,22; H 5,73; N 11,01. Encontrado: C 69,21; H 5,58; N 10,88. EJEMPLO 49 NI- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -N3- (piridin-3-ilmetil) iso-f alamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C22H19N304 · 0 , 15H20) : Calculado : C 67,38; H 4,96; N 10,72. Encontrado: C 67,86; H 4,76; N 10,55.· EJEMPLO 50 N- (4-Clorobencil) -N' - (3 -metoxibencil ) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C23H21C1N203 · 0 , 25H20) : Calculado : C 66,82; H 5,24; N 6,78. Encontrado: C 66,77; H 5,14; N 6,53. EJEMPLO 51 N- (3 , 4-Diclorobencil) -N' - (3 -metoxibencil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C23H20Cl2N2O3 · 0 , 15H20) : Calculado : C 61,93; H 4,58; N 6,28. Encontrado: C 61,73; H 4,53; N 6,14. EJEMPLO 52 N- (4-Metoxibencil) -N' - (3 -metoxibencil ) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (¾?24?204· 0 , 15H20) : Calculado : C 70,79; H 6,02; N 6,88. Encontrado: C 70,73; H 6,05; N 6,64. EJEMPLO 53 N- (3 -Metoxibencil) -N' - (4 -metilbencil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C^H^N^ ¦ 0 , 2H20) : Calculado : C 73,51; H 6,27; N 7,15. Encontrado: C 73,43; H 6,40; N 6,96. EJEMPLO 54 ?,?' -Bis (4-fluoro-3 -metoxibencil ) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C24H22F2N204 ¦ 0 , 2H20) : Calculado : C 64,91; H 5,09; N 6,31. Encontrado: C 64,78; H 5,09; N 5,98.
EJEMPLO 55 Ácido ( (3- G (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) carbamoil1 benzoil ) -bencila-mino) acético Se añadió 1-hidroxibenzotriazol ("HOBt") monohidrato (1,35 g, 10 mmol) y etil -N-bencilglicina (1,94 g, 10 mmol) a una solución de ácido N-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetiliso-ftalámico (3,0 g, 10 mmol) en cloruro de metileno. Se añadió a esta solución clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcar-bodiimida ( "EDAC" ) (1,92 g, 10 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se trató con agua (150 mi) y la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico del 10% (100 mi) , solución saturada de bicarbonato sódico (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando éster etílico del ácido ( {3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) carbamoil] benzoil }bencilamino) acético en forma de un sólido (3,69 g) . Se añadió hidróxido sódico (0,72 g, 18 mmol) a una solución de este éster (3,6 g, 7,6 mmol) en una mezcla de agua (15 mi), dioxano (60 mi) y etanol (20 mi) . Se agitó la mezcla a 50°C durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se separaron los disolventes evaporando a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 mi) y se lavó con éter (2x50 mi) . Se desechó el éter y se acidificó la fase acuosa con HCl 6N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mi) . Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 mi) y se secaron sobre sulfato magnésico. Se evaporó el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título (3,41 g) . Macroanálisis (C25B.22¥¡206 · 0 , 3H20) : Calculado : C 66,45; H 5,05; N 6,20. Encontrado: C 66,25; H 5,15; N 5,99.
EJEMPLO 56 Éster N-benzo fl , 3] dioxol-5-ilmetilisoftalámico del ácido 4-hidroximetilbenzoico Se añadió éster terc-butílico del ácido 4-bromometilbenzoico (0,77 g, 2,84 mmol) y carbonato de cesio (1,14 g, 3,5 mmol) a una solución de ácido N-benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetilisoftalámico (3,0 g, 10 mmol) en DMF (20 mi) . La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtraron los insolubles. Se evaporó después la DMF a presión reducida dando un aceite. El aceite se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua (100 mi) y salmuera (50 mi) . 'La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando un aceite. El aceite se purificó por MPLC (columna con 90 g de gel de sílice; cloruro de metileno-/acetato de etilo 9:1) dando éster N-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-isoftalámico del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxime-tilbenzoicó en forma de un sólido blanco (910 mg) . Después se disolvió este éster (790 mg, 1,61 mmol) en TFA (8 mi) con anisol (175 mg, 1,61 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se evaporó el TFA a presión reducida dando un aceite denso. El aceite se trituró repetidamente con pet éter (3;x20 mi) dando un sólido blanco que se secó a 65°C durante tres horas. Esto dio el compuesto . del título (0,671 g) . Microanálisis (C^HigNO?- 0 , 13H20) : Calculado : C 66,14; H 4,46; M 3,21. Encontrado: C 65,72; H 4,27; N 2,99.
EJEMPLO 57 N- (3 , 4-Diclorobencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C21H17C12N302- 0 , 4H20) : Calculado : C 59,84; H 4,26; N 9,97. Encontrado: C 59,86; H 4,17; N 9,87. EJEMPLO 58 N- (3-Metoxibencil) -N' - (4-nitrobencil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C23H21N305) : Calculado : C 65,86; H 5,05; N 10,02. Encontrado: C 65,96; H 5,03; N 9,91. EJEMPLO 59 Ester metílico del ácido 4- { [3- (3 -metoxibencilcarbamoil ) ben-zoilamino] metil }benzoico El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19.
Microanálisis (C^H^N s ¦ 0 , 25H20) : Calculado : C 68,71; H 5,65; M 6,41. Encontrado: C 68,61; H 5,78; N 6,14. EJEMPLO 60 Ester N3-metoxibencilisoftalámico del ácido (4-hidroximetil-benzoico El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C2H21N06} : Calculado : C 68,73; H 5,05; N 3,34. Encontrado: C 68,93; H 4,85; N 3,30. EJEMPLO 61 Ácido4- { [3- (3-metoxibencilcarbamoil) benzoilamino] metil}benzoico El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto del ejemplo 59 por hidrólisis del éster metílico de la misma manera que la segunda reacción de la síntesis del ejemplo 55. Microanálisis (C24H22N205- 0, 40H2O) : Calculado : C 67,72; H 5,40; N 6,58. Encontrado: C 67,68; H 5,34; N 6,41. EJEMPLO 62 N- (3-Aminobencil) -N' - (3 -metoxibencil ) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma -manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C23H23 303-0,30?2?) : Calculado : C 69,96; H 6,02; N 10,64. Encontrado: C 69,96; H 6,04; N 10,39.
EJEMPLO 63 N- (3 -Metoxibencil) -N' - (3 -nitrobencil) isoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. Microanálisis (C23H21N303 · 0 , 12H20) : Calculado : C 65,52; H 5,08; N 9,97. Encontrado: C 65,82; H 5,07; N 9,78.
EJEMPLO 64 4-Etoxi-N' 1 , N' ' 3 -bis (3-metoxibencil) isoftalamida Se colocó en un matraz ácido 4 -hidroxiisof álico (25,46 g) y 200 mi de metanol . Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 48 horas; después de enfriar se formó un precipitado blanco abundante que se recogió por filtración. El sólido blanco obtenido se lavó con agua y después se secó a 50°C bajo vacío dando 26,65 g de éster dimetílico del ácido 4-hidroxiísoftálico . Con el éster se combinaron yodoetano (3,8 mi, 47,5 mmol) , carbonato de cesio en polvo (3,3 g, 23,9 mmol) y ?,?' -dimetilformamida anhidra (40 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró dando un sólido blanco que se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . La fase orgánica se lavó con 20 mi de salmuera y después se secó con sulfato magnésico. La concentración dio un aceite transparente que se cristalizó por adición de una pequeña cantidad de hexanos . Los cristales blancos se recogieron por filtración y se secaron bajo vacío dando 5,17 g de éster dimetílico del ácido 4-etoxiisoftáli-co. Se colocó este éster (5,10 g, 21,4 mmol) en una mezcla de hidróxido sódico del 50% (p/p) (8,73 g) y 50 mi de agua. Para solubilizar el sólido se añadió dioxano suficiente (aproximada-mente 10 mi) . La mezcla se mantuvo a reflujo hasta que se consumió todo el material de partida (aproximadamente 1 hora) . La solución se enfrió y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH de la solución fue 1. El precipitado blanco obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó bajo vacío durante una noche dando 4,49 g de ácido 4-etoxi-isof álico . Este ácido (2,0 g, 9,5 mmol) se mantuvo a reflujo en 10 mi de cloruro de tionilo puro durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a presión reducida dando un sólido blanco que se disolvió en tetrahi-drofurano ("THF") anhidro y se evaporó a presión reducida. La mitad del material resultante se combinó con 3 -metoxibencilamina (1,22 mi, 9,5 mmol), trietilamina (2,0 mi, 14,3 mmol) y THF anhidro (20 mi) . La mezcla se agitó hasta que se consumió todo el material de partida (aproximadamente 3 horas) . El THF se evaporó a presión reducida y el residuo blanco se disolvió en acetato de etilo (100 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (20 mi), ácido clorhídrico 0 , 1N (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi) . La fase orgánica se secó con sulfato magnésico y se concentró dando un sólido blanco. El sólido se recristalizó en acetato de etilo caliente y se recogió por filtración. El sólido se secó a 40°C bajo vacío dando 1,56 g del compuesto del título.
EM: M+l = 449,2 Macroanálisis (C26H28N205) Calculado: C 69,63; H 6,29; N 6,25 Encontrado: C 69,60; H 6,30; N 6,16 EJEMPLO 65 N1,N3-Bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4 -etoxiisoftalamida El compuesto del título se preparó de modo análogo al del ejemplo 64. ?? (M+l) : 477, 1. Macroanálisis (C26H24N207) : Calculado : C 65,54; H 5,08; N 5,88. Encontrado: C 65,32; H 5,16; N 5,79. EJEMPLO 66 N1,N3-Bis (1, 3-benzodioxol~5-ilmetil) -4-propoxiisoftalamida El compuesto del título se preparó de modo análogo al del ejemplo 64. EM (M+l) : 491,1 Microanálisis (C27H26N207) : Calculado : C 66,11; H 5,34; N 5,71. Encontrado: C 65,90; H 5,30; N 5,65. EJEMPLO 67 NI , N3 -Bis (1,3 -benzodioxol -5 - ilmetil ) -4 -isopropoxiisoftalamida El compuesto del título se preparó de modo análogo al del ejemplo 64. EM (M+l) : 491, 2.
Microanálisis (C27H26N207 -0,46H20) : Calculado : C 65,02; H 5,44; N 5,62. Encontrado: C 65,02'; H 5,46; N 5,80. EJEMPLO 68 N1,M3-Bis (2 , 1, 3~benzotiadiazol-5-ilmetil) -4-metoxiisoftalamida El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 19. EM (M+l) : 491,1. Macroanálisis (C23H1SN603S2 · 0 , 16H20) : Calculado : C 55,98; H 3,74; N 17,03. Encontrado: C 55,98; H 3,70; M 16,71. EJEMPLO 69 Ester de di (2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-ilmetilo) del ácido 4-metoxiisoftálico El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el del ejemplo 3. EM (M+l) : 493, 0. Microanálisis (C23H16N3405S2- 1 , 18H20) : Calculado : C 53,77; H 3,60; N 10,90. Encontrado: C 53,42; H 3,20; N 10,91.
Se ha evaluado, mediante ensayos estándar, la capacidad de los compuestos de la invención de fórmula I de inhibir la actividad de diversas enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención son bien conocidos y los usan rutinariamente los expertos en el estudio de inhibidores de M P y de su uso para tratar dolencias clínicas . Los ensayos miden la cantidad en que un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptolido causada por una enzima metaloproteinasa de la matriz. Dichos ensayos los describen en detalle Ye et al., en Biochemistry, 31 (45) , 11.231-11.235 (1992), que se incorpora en la presente Memoria como referencia . Los sustratos tiopeptólidos no muestran prácticamente descomposición ni hidrólisis en ausencia de una enzima metaloproteinasa de la matriz. Un sustrato tiopeptolido utilizado comúnmente para los ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt . Un muestra de ensayo de 100 µ? debe contener ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2 -etanosulfónico ("HEPES", pH 7,0) 50 mM, CaCl2 10 mM, sustrato tiopeptolido 100 µ? y ácido 5,5'-ditiobis (2-nitrobenzoico) ("DTNB") 1 mM. Se varía la concentración de sustrato tiopeptolido de 10 a 800 µ? para obtener valores de Km y K,.at. Se siguen los cambios de la absorbancia a 405 nm con un lector de microplaca Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C) . El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptolido se basa en E412 -- 13.600 M^.cm"1 para 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido, producto derivado de DTNB. Se realizan ensayos con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasas de la matriz y se compara la cantidad de hidrólisis para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo .
Se ha evaluado la capacidad de varios compuestos representativos de inhibir diversas enzimas metaloprotexnasas de la matriz. La siguiente . tabla 1 presenta la actividad inhibidora de compuestos de diversas clases. En la tabla, MMP-1FL se refiere a la colagenasa intersticial completa, MMP-3CD se refiere al dominio catalítico de la estromelisina 1 y MMP-13CD se refiere al dominio catalítico de la colagenasa 3. Se evaluaron los compuestos de ensayo a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de la IC50 [concentración nanomolar ("nM") de compuesto requerida para causar una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva] . Se debe apreciar que el tampón de ensayo usado con MMP-3CD fue N-morfolinoetanosulfonato ("MES") 50 mM (pH 6,0) en lugar del tampón HEPES (pH 7,0) descrito anteriormente.
TABLA 1 ic50 (nM) Ej emplo MMP-1FL MMP-3CD MMP-13CD número 1 >100. 000 82 .000 250 2 NT 1.100 3 >100. 000 >30 .000 1.167 4 >100. 000 >100 .000 900 >100. 000 >100 .000 255 6 NT NT 1.500 7 >100. 000 73 .000 1.100 8 >100. 000 >100 .000 2.333 9 >100. 000 >30 .000 2.300 19. 000 9 .400 5.500 11 >100. 000 >30 .000 7.833 12 >100. 000 51 .000 1.075 13 >100. 000 >100 000 1.150 14 NT NT 660 TABLA 1 (continuación) IC50 .(nM) Ej e.mplo M P-1FL M P-3CD MMP-13CD número >100.000 >100.000 2.350 16 >100.000 >30.000 1.000 17 >100.000 >100.000 5.650 18 >100.000 20.000 . 2.300 19 >100.000 69.000 .330 >100.000 >100.000 8.200 21 >100.000 >100.000 · 9.250 22 >100.000 50.000 185 23 NT NT 200 24 >100.000 >100.000 280 NT NT 400 26 NT NT 430 27 NT NT 810 28 >100.000 81.000 683 29 NT NT 1.500 . >100.000 >100.000 1.350 31 >100.0000 >100.000 1.900 32 >100.000 >100.000 1.650 33 >100.000 >100.000 1.800 TABLA 1 (continuación) IC50 (nM) Ejemplo MMP-1FL MMP-3CD MMP-13CD número 34 >100.000 >100.000 2.425 NT NT 3.100 36 NT NT 4.400 37 >100.000 >100.000 3.400 38 NT NT 5.700 39 >100.000 >100.000 2.740 40 >100.000 NT 7.800 41 NT NT 8.700 42 >100.000 >100.000 7.250 43 >100.000 >100.000 180 44 NT NT 190 45 NT NT 4.100 46 NT NT 5.200 47 >100.000 >100.000 7.930 48 >100.000 >100.000 1.400 49 >100.000 >100.000 1.500 50 >100.000 >100.000 503 51 >100.000 68.000 555 52 >100.000 40.000 415 TABLA 1 (continuación) no ensayado Los datos anteriores establecen que los compuestos de la invención de fórmula I son inhibidores potentes de enzimas MMP y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MMP-13. Debido a su actividad inhibidora.potente y selectiva, los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP y particularmente las mediadas por MMP-13. La administración de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero para tratar las enfermedades mediadas por enzimas MMP se realiza preferiblemente, aunque no necesariamente, administrando el compuesto, o la sal del mismo, en una forma farmacéutica de dosificación. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una gran variedad de formas de dosificación orales y parenterales . Así, los compuestos de la invención se pueden administrar por inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal . También, los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intrana-sal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica . Para los expertos en la técnica será evidente que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de fórmula I o la sal correspondiente aceptable farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I. El compuesto activo está presente generalmente a una concentración de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos , comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyen-tes, agentes saboreantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante . En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla en proporciones adecuadas con el vehículo que tiene las propiedades agluti-nantes necesarias y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de un 5 ó un 10% a aproximadamente un 70% del componente activo. Vehículos adecuados son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, etc. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulante, como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehícu-los, está rodeado por un vehículo que se asocia así con aquél.
Igualmente, se incluyen sellos y tabletas para chupar. Se pueden usar comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y tabletas para chupar como formas sólidas de dosificación adecuadas para su administración oral . Para preparar supositorios, primero se funde una cera de punto de fusión bajo, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente el componente activo en aquélla mediante agitación, por ejemplo. Después se vierte la mezcla fundida homogénea en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar con lo que solidifica. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por. ej emplo , soluciones acuosas o en propilenglicol acuoso. Para inyección parenteral , las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilen-glicol . Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo, si se desea, agentes colorantes, saboreantes, estabilizantes y espesantes adecuados . Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos . También se incluyen preparaciones sólidas diseñadas para convertirlas, poco antes de su uso, en preparaciones líquidas para administración oral . Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, saboreantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, solubilizantes , etc. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido, sello o tableta para chupar o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajusfar de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición también puede contener, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles. En uso terapéutico como agentes para inhibir una enzima metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de rotura de placas ateroscleróticas , aneurisma aórtico, fallo cardíaco, reestenosis, enfermedad periodontal, úlcera de la córnea, metástesis de cánceres, angiogénesis de tumores, artritis u otros trastornos autoinmunes o inflamatorios dependientes de la rotura de tejido conjuntivo, los compuestos utilizados en el procedí-miento farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que sea eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasas de . la matriz. Será eficaz una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg/kg. Sin embargo, se puede variar la dosis dependiendo de los requisitos del paciente, gravedad de la dolencia que está siendo tratada y compuesto que se está empleando. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de los conocimientos de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, se aumenta la dosis en incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo en estas circunstancias. Por conveniencia, si se desea, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día . Las dosis típicas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg e idealmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg/kg, de modo que sea una cantidad eficaz para tratar la enfermedad particular que se ha de prevenir o controlar. Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación en comprimidos Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto del ejemplo 56 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezclar) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato magnésico (1%) 5 Total 100 Se mezclan, hasta uniformidad, la amida isoftálica del ejemplo 56, lactosa y almidón de maíz (para mezclar) . Se suspende el almidón de maíz (pasta) en 200 mi de agua y se calienta, agitando, para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz de malla n° 8 y se secan a 80 °C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato magnésico del 1% y se comprimen en comprimidos. Dichos comprimidos se pueden administrar al hombre de una a cuatro veces al día para el tratamiento de la ateroscle-rosis o la artritis.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Preparación para solución oral Ingrediente Cantidad Compuesto del ejemplo 4 400 mg Solución de sorbitol (70%; N.F.) 40 mi Benzoato sódico 20 mg Sacarina 5 mg Co1o ante rojo 10 mg Aditivo con sabor a cereza 20 mg Agua destilada, c.s.p. 100 mi Se añade la solución de sorbítol a 40 mi de agua destilada y se disuelve en esta solución el éster isoftálico del ejemplo 4. Se añaden y disuelven la sacarina, benzoato sódico, saboreante y colorante. Se ajusta el volumen a 100 mi con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la invención.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Solución parenteral Se suspenden 20 g del compuesto del ejemplo 30 en una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyectables. Después de haberse completado la suspensión, se ajusta el pH a 6,5 con hidróxido sódico 1N y se completa el volumen hasta 1.000 mi con agua para inyectables. La formulación se esteriliza, se carga en ampollas de 5,0 mi conteniendo, cada una, 2,0 mi y se sellan en atmósfera de nitrógeno.
Como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, los compuestos de fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de la rotura de placas ateroscleróticas, reestenosis, enfermedad periodontal, úlcera de la córnea, tratamiento de quemaduras, úlcera de decúbito, curación de heridas, fallo cardíaco, metástasis de cánceres, angiogénesis de tumores, artritis y otros trastornos inflamatorios dependientes de la invasión de tejidos por leucocitos.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas 5 de la matriz en un mamífero, que comprende administrar una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de fórmula I en la que : R!, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Cj-Cg, alcoxi C^Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, 15 NR4R5, CN o CF3, E es independientemente O o S, A y B son independientemente OR4 o NR4R5, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Cj-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo, (CH2) n-cicloal-20 quilo o (CH2) n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, S o NH, y opcxonalmente sustituido o no sustituido, y n es un número entero de 0 a 6; 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, que comprende administrar una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de fórmula II en la que : R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Cj-Cg, alcoxi Cj-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, NR4R5, CN o CF3 y cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C¡-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo, (CH2) n-cicloalquilo o (CH2) n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NH; y opcionalmente sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, que comprende administrar una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de fórmula III III en la. que : R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C,-C5, alcoxi Cj-C^, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, NR4R5, CN o CF3 y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C]-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo, (CH2) n-cicloalquilo o (CH2) n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o H, y opcionalmente sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, que comprende administrar una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de fórmula IV en 1a que : n es 0 a 6, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Cj-C6, alcoxi C^Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, RR5, CN o CF3 y R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C^-Cg, alcoxi C2-C6, nitro o NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, que comprende administrar una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de fórmula V en la que: n es 0 a 6, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo C:-C6, alcoxi Cj-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, R4R5, CN o CF3 y Het es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un procedimiento para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, que comprende administrar una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de fórmula VI una sal farmacéutic mente aceptable del mismo, . los que : R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Cj-C6í " alcoxi Q-C^, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, NR4R5, CN o CF3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo , (CH2) n-cicloalquilo o (CH2) n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo seleccionado de O, S o NH, y opcionalmente sustituido o no sustituido, y n es número entero de 0 a
  6. 6.
  7. 7. Un compuesto seleccionado de: 4-metoxi-N, ' -bis (4 -metoxibencil ) isoftalamida, éster de di (2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-il) metilo del ácido isoftálico, éster dibencílico del ácido 4-metoxiisoftálico, éster de di (piridin-4 -ilmetilo) del ácido 4-metoxiisoftálico , éster de bis (4-fluorobencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (3 -fluorobencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (4-metoxibencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (3 -metoxibencilo) del ácido isoftálico, éster de bis (1 , 3 -benzodioxol-5-ilmetilo) del ácido isoftálico, ?,?' -bis (3-fluorobencil) isoftalamida, éster dibencílico del ácido 4-acetilisoftálico, éster dibencílico del ácido 4-metoxicarbonilmetoxi-isoftálico, ?,?' -bis (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil) -4 -metoxiisoftalamida, N- (1,3 -benzodioxol -5-ilmetil) -4 -metoxi-N' - (4 -metoxiben cil) isoftalamida, 4-metoxi-N, W -bis (4-metoxibencil ) isoftalamida , N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N' - (4-clorobencil ) -4-metoxii softalamida, N-bencil-4-metoxi-N' - (4-metoxibencil) isoftalamida, ' -bencil-4 -metoxi-N- (4-metoxibencil) isoftalamida, 4-metoxi-N- (4-metoxibencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) -isof alamida, ' - (1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil) -4-metoxi-N- (2 -fenoxi-etil) isoftalamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N' - (2-fenoxi-etil) isoftalamida, N- (1 , 3 -benzodioxol- 5-ilmetil) -N' - (furan-2 -ilmetil) -isoftalamida, ' - (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil) -N- (2-etoxietil) -4 -metoxiisof talamida, ?,?' -bis (3-hidroximetilfenil) isoftalamida, N-bencil -4 -metoxi-N' - (2-fenoxietil) isoftalamida, 4-metoxi-N, N' -bis (4-metilbencil) isoftalamida, 4-metoxi-N, N' -bis (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N' - (4-metoxiben cil) isoftalamida, áster de (4-carboxifenil) metilo del ácido N-(l,3-ben zodioxol-5-ilmetil) isoftalámico, ácido 4-{ [3- (3-metoxibencilcarbamoil) benzoilamino] me-til }benzoico, éster de di (2 , 1, 3 -benzotiadiazol-5-ilmetilo)' del ácido 4-metoxiisoftálico , éster metílico del ácido 4- { [3- (3-metoxibencilcarbamoil) benzoilamino] metil}benzoico, N- (3-metoxibencil) -N' - (4 -nitrobencil ) isoftalamida, N- (3 , 4-diclorobencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida , Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4 -etoxiisoftalamida, N- (4 -clorobencil ) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (3 , -diclorobencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (4-metoxibencil) -N' - (3 -metoxibencil) isoftalamida, ?,?' -bis (4-fluoro-3 -metoxibencil) isoftalamida, 4-etoxi-Nl,N3-bis (3-metoxibencil) isoftalamida, Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-etoxiisoftalamida, N- (3-metoxibencil) - ' - (piridin-3-ilmetil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida, NI- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N3- (piridin-3-ilmetil) -isoftalamida , N- (3-metoxibencil) -N' - (3-trifluorometoxibencil) isoftalamida, NI , N3 -bis (1 , 3-benzodioxol - 5 -ilmetil ) - -isopropoxiiso-f -talamida, 4-isopropoxi-Nl ,N3-bis (3-metoxibencil) isoftalamida, Nl-bencil-4-metoxi-N3- (4-metoxibencil) isoftalamida, NI- (1,3 -benzodioxol - 5 - ilmetil ) -4 -metoxi -N3 - (4 -metoxi -bencil) isoftalamida, NI- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-N3- (2-fenoxi-etil) isoftalamida, Nl-bencil-4-metoxi-N3- (2 -fenoxietil) isoftalamida, NI - (1,3 -benzodioxol - 5 - ilmet il ) -N3 - (4-clorobencil) -4 metoxiisoftalamida, N3 - (1,3 -benzodioxol - 5- ilmet il ) -4 -met oxi -NI - ( 4 -metoxi bencil) isof alamida , N3 -bencil-4 -metoxi-NI- (4-metoxibencil) isoftalamida, N3- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-metoxi-Nl- (2-fenoxi-etil) i softalamida , N3- (1 , 3 -benzodioxol- 5 -ilmetil) -NI- (2 -etoxietil ) -4 -metoxii softalamida, 4-metoxi-Nl- (4-metoxibencil) -N3- (piridin-4-ilmetil) -isoftalamida, 4-amino-Nl , 3 -bis (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil) isoftalamida, 4-acetilamino-Nl ,N3 -bis (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (piridin-3-ilmetil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida, NI - (1,3 -benzodioxol - 5 - ilmetil ) -N3- (piridin-3-ilmetil) isoftalamida, N- (4-clorobencil) - ' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (3 , 4-diclorobencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (4-metoxibencil) -N' - (3-metoxibencil) isoftalamida, N- (3-metoxibencil) -N' - (4-metilbencil) isoftalamida, ?,?' -bis (4-fluoro-3 -metoxibencil) isoftalamida, ácido ({3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) carbamoil] benzoil }ben-cilamino) acético, éster N-benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetilisoftalámico del ácido 4-hidroximetilbenzoico,. N- (3 , 4-diclorobencil) -N' - (piridin-4-ilmetil) isoftalamida, N- (3 -metoxibencil) - ' - (4-nitrobencil) isoftalamida, éster metílico del ácido 4- { [3 - (3-metoxibencilcarbamoil) ben-cilamino) ] metil}benzoico, éster N-3- (metoxibencil) isoftalámico del ácido 4-hi-droximetilbenzoico, ácido 4-{ [3- (3-metoxibencilcarbamoil) benzoilamino] me-til }benzoico, N- (3-aminobencil) -N' - (3 -metoxibencil) isoftalamida, N- (3 -metoxibencil) -N' - (3 -nitrobencil) isoftalamida, 4-etoxi-N' ?,?' ' 3-bis (3 -metoxibencil) isoftalamida, NI ,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-etoxiisoftalamida, Nl,N3-bis (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-propoxiisoftalamida, NI , N3 -bis (1,3 -benzodioxol - 5 - ilmetil) -4 -isopropoxiiso- f-talamida, Nl,N3-bis (2,1, 3 -benzotiadiazol-5-ilmetil) -4-metoxi-isoftalamida y éster de di (2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-ilmetilo) del ácido 4-metoxiisoftálico.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamen-to para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13.
  10. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13.
  11. 11. Uso de un compuesto de fórmula I , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, o uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuti-camente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, o uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoartritis , o uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo. Resumen Inhibidores selectivos de MMP-13 son derivados del ácido isoftálico de fórmula en la que : R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo Cj-Cg, alcoxi Cv-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, N02, NR4R5, CN o CF3, E es independientemente O o S, A y B son independientemente OR4 o NR4R5, cada uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6í alquinilo C2-C6, (CH2) n-arilo , (CH2) .-cicloalquilo o (CH2)n-heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NH, y opcionalmente sustituido o no sustituido, y n es un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos son útiles para tratar enfermedades mamífero que son mediadas por enzimas MMP .
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