JP2002275168A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なビフェニルスルホンアミド類 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なビフェニルスルホンアミド類

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JP2002275168A JP2002035616A JP2002035616A JP2002275168A JP 2002275168 A JP2002275168 A JP 2002275168A JP 2002035616 A JP2002035616 A JP 2002035616A JP 2002035616 A JP2002035616 A JP 2002035616A JP 2002275168 A JP2002275168 A JP 2002275168A
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ニコール・チャンテル・バーヴィアン
Patrick Michael O'brien
パトリック・マイクル・オブライエン
William Chester Patt
ウィリアム・チェスター・パット
Drago Robert Sliskovic
ドラーゴ・ロバート・スリスコーヴィク
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な次の式Ｉ 【化１】 の環状スルホンアミドまたはその製薬上許容でき得る
塩、および式III 【化２】 の環状スルホンアミドまたはその製薬上許容でき得る塩
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキルおよび置換ア
ルキルを包含し；Ｒ3およびＲ4は、水素、ハロおよびア
ルキルを包含し；Ｘは、ＯＨまたはＮＨＯＨである）の
提供。 【解決手段】 この化合物は、ＭＭＰ酵素の阻害剤とし
て有用で、癌、変形性関節症、リウマチ様関節炎、心不
全および炎症を包含する、ＭＭＰ酵素によって媒介され
る疾患の治療のために用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、マトリックスメタロプロテイ
ナーゼ酵素を阻害し、そのため、心疾患、多発性硬化
症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症の
ような結合組織分解の結果起こる疾患を治療するために
有用である、ビフェニルスルホンアミド化合物および誘
導体群に関する。
【０００２】
【発明の背景】マトリックスメタロプロテイナーゼ（時
にはＭＭＰｓと呼ばれる）は、ほとんどの哺乳類におい
て見出される天然に生ずる酵素である。ＭＭＰｓの過剰
発現および活性化またはＭＭＰｓとＭＭＰｓの阻害剤と
の間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織
の分解を特徴とする疾患の病因における因子として示唆
された。
【０００３】ストロメライシン−１およびゼラチナーゼ
Ａは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）フ
ァミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊
維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラ
チナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（Ｍ
ＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１
１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３
（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、
およびその他の新しく発見された膜関連マトリックスメ
タロプロテイナーゼ（Sato H., Takino T., Okada Y.,
Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., およびSeiki M.,
Nature, 1994; 370: 61-65）がある。これらの酵素
は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周
炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、ア
テローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導
く新内膜増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含す
る、結合組織の分解の結果起こる多くの疾患に関係があ
るとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予
防および治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ
酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織
の分解を削減および／または除去することによるもので
あることが認められている。
【０００４】マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触
媒亜鉛は、典型的には阻害剤設計のための焦点である。
亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、
ペプチドヒドロキサメートおよびチオール含有ペプチド
のような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキ
サメートおよびＭＭＰｓの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭ
Ｐｓ）は、癌および炎症の動物モデルを治療するために
首尾よく使用された。ＭＭＰ阻害剤はまた、うっ血性心
不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療する
ためにも使用された（米国特許第５,９４８,７８０
号）。
【０００５】動物において望ましくない副作用を引き起
こすことのないＭＭＰ酵素の有効な阻害剤である新規な
低分子量化合物を発見する必要がある。McClureは、最
近、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤として有用であると言
われる一連のアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
を記載した（ＷＯ ９８／３４９１８参照）。我々は、
このたび、ほとんどまたは全く毒性のない特に有効なＭ
ＭＰ阻害剤である一連のビフェニルスルホンアミド類を
発見した。
【０００６】
【発明の要約】好ましい態様において、本発明は、マト
リックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ−２、
ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３
およびＭＭＰ−１４、の阻害剤である環状スルホンアミ
ド化合物群を提供する。本発明は、より詳細には式Ｉ
【化９】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素またはＣ1
〜Ｃ6アルキルであり；Ｚは、(ＣＨ2)nであり；
【０００７】Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、
ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ6アルキニル；(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ5、(Ｃ
Ｈ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置
換アリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換ヘ
テロアリール、(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＨ2)m複素環；(Ｃ
Ｈ2)mＮＲ5Ｒ6、(ＣＨ2)mＣＯＲ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5
Ｒ6、または(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ 5、ＮＯ2、フェノキシ、Ｃ
Ｎ、ＣＨＯであるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ
3基は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て：
【化１０】 から選択される環状二価基を形成することができ；
【０００８】Ｒ5およびＲ6は、独立して水素またはＣ1
〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、
その窒素原子、および場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ1
（ここでＲ1は、上で定義したとおりである）から選択
される１個のヘテロ原子、を含む３員環ないし７員環を
完成し；ｐは、０から３までの整数であり；ｍは、０か
ら６までの整数であり；ｎは、０、１または２であり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；そしてＸは、ＯＨ
またはＮＨＯＨである］によって定義される化合物また
はその製薬上許容され得る塩を目的とする。
【０００９】好ましい化合物は、式Ｉ（式中Ｒ4は、水
素またはフルオロである）を有する。好ましい化合物群
は、式II
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｐおよびＸは、上で定義
したとおりである）を有する。特に好ましい化合物は、
式II（式中Ｒ3は、ハロ、特にブロモまたはヨードであ
る）を有する。特に好ましい化合物群は、式Ｉ（式中Ｒ
3は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ
で置換されたアルキルである）を有する。具体的な例と
しては、アミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、
および３−メチルアミノ−ブチルがある。
【００１０】さらに別の好ましい化合物は、隣接炭素原
子上の２個のＲ3基が、それらが結合している炭素原子
と一緒になって
【化１２】 から選択される環状二価基を形成している、式IIの化合
物である。さらに別の好ましい化合物は、ＸがＯＨであ
る式ＩまたはIIの化合物である。さらに別の好ましい化
合物は、ＸがＮＨＯＨである式ＩまたはIIの化合物であ
る。本発明のもう１つの態様は、製薬上許容され得るキ
ャリヤー、賦形剤または希釈剤と混合した式Ｉの化合物
またはその製薬上許容され得る塩を含む医薬組成物であ
る。好ましい組成物は、式IIの化合物またはその製薬上
許容され得る塩を含む。
【００１１】本発明のもう１つの態様は、ＭＭＰ酵素阻
害量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を
哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ酵素を阻害する方
法である。本発明のもう１つの態様は、ＭＭＰ酵素によ
って媒介される疾患を治療する方法であって、そのよう
な疾患に罹患している患者に有効量の式Ｉの化合物また
はその製薬上許容され得る塩を投与することを含む方法
である。好ましい方法は、式IIを有する化合物またはそ
の製薬上許容され得る塩を投与することを含む。本発明
に従う好ましい治療法は、癌、特に乳癌、炎症、心不
全、変形性関節症、およびリウマチ様関節炎から選択さ
れる疾患の治療法である。
【００１２】本発明のもう１つの態様は、式III
【化１３】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素またはＣ1
〜Ｃ6アルキルであり；Ｚは、(ＣＨ2)nであり；
【００１３】各Ｒ3およびＲ4は、独立して水素、ハロ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アル
キニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ5、(ＣＨ2)mシク
ロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換アリー
ル、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換ヘテロアリ
ール、(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＨ2)m複素環、(ＣＨ2)mＮＲ
5Ｒ6、(ＣＨ2)mＣＯＲ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5Ｒ6、また
は(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5、ＮＯ2、フェノキシ、ＣＮ、ＣＨ
Ｏであるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって：
【化１４】 から選択される環状二価基を形成することができ；
【００１４】Ｒ5およびＲ6は、独立して水素またはＣ1
〜Ｃ6アルキルであるか、または、それらが結合してい
る窒素と一緒になって、炭素原子、その窒素原子、およ
び場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ1（ここでＲ1は、上で
定義したとおりである）から選択される１個のヘテロ原
子、を含む３員環ないし７員環を完成し；ｐは、０から
３までの整数であり；ｍは、０から６までの整数であ
り；ｎは、０、１または２であり；Ｙは、Ｓ、ＳＯまた
はＳＯ2であり；そしてＸは、ＯＨまたはＮＨＯＨであ
る］の化合物またはその製薬上許容され得る塩である。
【００１５】好ましい化合物群は、式IV
【化１５】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素またはＣ1
〜Ｃ6アルキルであり；各Ｒ3は、独立して水素、ハロ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アル
キニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ5、(ＣＨ2)mシク
ロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換アリー
ル、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換ヘテロアリ
ール、(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＨ2)m複素環、(ＣＨ2)mＮＲ
5Ｒ6、(ＣＨ2)mＣＯＲ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5Ｒ6、また
は(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5、ＮＯ2、フェノキシ、ＣＮ、ＣＨ
Ｏであるか；
【００１６】または隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって：
【化１６】 から選択される環状二価基を形成することができ；Ｒ5
およびＲ6は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルで
あるか、または、それらが結合している窒素と一緒にな
って、炭素原子、その窒素原子、および場合によりＯ、
Ｓ、およびＮＲ1（ここでＲ1は、上で定義したとおりで
ある）から選択される１個のヘテロ原子、を含む３員環
ないし７員環を完成し；ｍは、０から６までの整数であ
り；ｐは、１から５までの整数であり；ｎは、０、１ま
たは２であり；そしてＸは、ＯＨまたはＮＨＯＨであ
る］を有する好ましい化合物群またはその製薬上許容さ
れ得る塩である。
【００１７】特に好ましい化合物は、式III（式中Ｒ
3は、ハロ、特にクロロである）を有する。特に好まし
い化合物群は、式III（式中Ｒ3は、アミノ、アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであ
る）を有する。具体的な例としては、アミノメチル、２
−ジメチルアミノ−エチルおよび３−メチルアミノ−ブ
チルがある。
【００１８】さらに別の好ましい化合物は、ＸがＯＨで
ある式IIIまたはIVの化合物である。さらに別の好まし
い化合物は、式IIIまたはIV（式中Ｘは、ＮＨＯＨであ
る）を有する。本発明のもう１つの態様は、製薬上許容
され得るキャリヤー、賦形剤または希釈剤と混合した式
IIIの化合物またはその製薬上許容され得る塩を含む医
薬組成物である。好ましい組成物は、式IVの化合物また
はその製薬上許容され得る塩を含む。
【００１９】本発明のもう１つの態様は、ＭＭＰ酵素阻
害量の式IIIの化合物またはその製薬上許容され得る塩
を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ酵素を阻害する
方法である。本発明のもう１つの態様は、ＭＭＰ酵素に
よって媒介される疾患を治療する方法であって、そのよ
うな疾患に罹患している患者に有効量の式IIIの化合物
またはその製薬上許容され得る塩を投与することを含む
方法である。好ましい方法は、式IVを有する化合物また
はその製薬上許容され得る塩を投与することを含む。
【００２０】本発明に従う好ましい治療法は、癌、特に
乳癌、炎症、心不全、変形性関節症およびリウマチ様関
節炎から選択される疾患の治療法である。本発明のもう
１つの態様は、ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患を治
療する方法であって、そのような疾患に罹患している患
者に有効量の、独立して式Ｉ、II、IIIまたはIVまたは
その製薬上許容され得る塩から選択される２または３種
の化合物を組み合わせた物を投与することを含む方法で
ある。
【００２１】
【発明の詳述】本発明によって提供される化合物は、式
Ｉによって定義される化合物である。式Ｉにおいて、Ｒ
1〜Ｒ4は、“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”基を包含する。これら
は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖
状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、
メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネ
オペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。アルキル基は、
所望ならば例えばヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ
およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、
カルボキシ、ニトロ、およびシアノのような基で置換さ
れていることができる。
【００２２】ＮＲ5Ｒ6基の例としては、アミノ、メチル
アミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エ
チルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、
および３−カルボキシプロピオニルアミノがある。Ｒ 5
およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって、３ないし７個の、炭素原子および窒素、置換窒
素、酸素、および硫黄から成る群から選択される１、２
または３個のヘテロ原子を含む環を形成することができ
る。このような環状ＮＲ5Ｒ6基の例としては、ピロリジ
ニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベ
ンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラ
ジニル、モルホリニルなどがある。
【００２３】“ハロ”としては、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードがある。“アルケニル”は、２ないし
６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖およ
び分枝鎖状炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン
−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−
イルなどを包含する。“アルキニル”は、２ないし６個
の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖および分
枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、３−ブチン−１
−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペン
チン−１−イルなどを包含する。“シクロアルキル”
は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノル
ピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル
およびシクロペンチルのような単環式または多環式ヒド
ロカルビル基を意味する。このような基は、ヒドロキ
シ、ケトなどのような基で置換されていることができ
る。また、１ないし３個のヘテロ原子が炭素に取って代
わっている環も包含される。このような基は、“ヘテロ
サイクリル”と命名され、これは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ
1（ここでＲ1は、上で定義したとおりである）から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子をも有するシクロア
ルキル基を意味し、その例は、オキシラニル、ピロリジ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリ
ンである。
【００２４】“アルコキシ”は、酸素を通して結合した
上記のアルキル基を指し、その例としてはメトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあ
る。さらに、アルコキシは、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ
3などのようなポリエーテルを指す。“アルカノイル”
基は、カルボニルを通して結合したアルキル、すなわち
Ｃ1〜Ｃ5−Ｃ(Ｏ)−である。このような基としては、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソ
ブチリルがある。
【００２５】“アシル”は、カルボニル基を通して結合
したアルキルまたはアリール（Ａｒ）基であるＲ基、す
なわちＲ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。例えばアシルとして
は、置換されたアルカノイルを包含するＣ1〜Ｃ6アルカ
ノイルがあり、ここでアルキル部分は、ＮＲ5Ｒ6または
カルボキシル基または複素環基によって置換されている
ことができる。典型的なアシル基としては、アセチル、
ベンゾイルなどがある。
【００２６】上記のアルキル、アルケニル、アルコキシ
およびアルキニル基は、場合により、好ましくはＮＲ5
Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、チオＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、およ
び５または６員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素お
よび硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有
する複素環から選択される１ないし３個の基によって置
換される。“置換窒素”は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは
(ＣＨ2)nＰｈ（ここでｎは、１、２または３である）を
有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も
また包含される。
【００２７】置換アルキル基の例としては、２−アミノ
エチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２
−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピ
ル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、
メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒ
ドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロ
ブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロ
エチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル
および２−（４−メチルピペラジニル）エチルがある。
【００２８】置換アルキニル基の例としては、２−メト
キシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−
（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニ
ル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニ
ル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４
−ヘキセニルなどがある。典型的な置換アルコキシ基と
しては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−
ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエト
キシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキ
シルオキシなどがある。
【００２９】さらに、置換アルキル、アルケニルおよび
アルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カ
ルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１
−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−
イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニ
ジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、
４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェ
ニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどがある。
【００３０】用語“Ａｒ”および“アリール”は、未置
換または置換芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、４
ないし９個の環原子を有し、そのうちの１ないし４個
は、独立してＯ、ＳおよびＮから成る群から選択され
る。好ましいヘテロアリール基は、５または６員芳香環
中に１または２個のヘテロ原子を有する。単および二環
式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に
包含される。典型的なアリールおよびヘテロアリール基
としては、フェニル、３−クロロフェニル、２,６−ジ
ブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベン
ゾチエニル、２,４,６−トリブロモフェニル、４−エチ
ルベンゾチエニル、フラニル、３,４−ジエチルフラニ
ル、ナフチル、４,７−ジクロロナフチル、モルホリニ
ル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チ
オフェニルなどがある。
【００３１】好ましいＡｒ基は、フェニルおよび、独立
してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ7、トリフルオロメチル、
ニトロ、式−ＮＲ5Ｒ6のアミノ、およびＴ(ＣＨ2)mＱＲ
4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4、［ここでｍは、１ないし
６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6
ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ
(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである］（ここでＲ4およびＲ
5は上記のとおりであり、そしてＲ7は、アルキルまたは
置換アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフ
ェニルメチルなどである）から成る群から選択される
１、２または３個の基によって置換されたフェニルであ
る。アルキルおよびアルコキシ基は、上で定義したよう
に置換されることができる。例えば典型的な基は、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコ
キシアルキル、メトキシ、クロロ、メチル、ＮＯ2、フ
ェノキシ、ＣＮおよびＣＨＯである。
【００３２】隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、それら
が結合している炭素原子と一緒になって
【化１７】 から選択される環状二価基を形成することができる。下
記の実施例２８、３３および３６は、この態様を具体的
に説明する。
【００３３】用語“ＬＣ純度”は、高速液体クロマトグ
ラフィーによって分析されている試料中の化合物のパー
セント量を意味する。用語“ＭＳ ＡＰＣＩ”は、正イ
オン大気圧化学イオン化質量分析法によって決定される
化合物の親分子イオンに対する、またはその化合物の親
分子イオン−水素付加物に対する、電荷に対する質量値
を意味する。用語“患者”は、哺乳類を意味する。好ま
しい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、
ブタおよびヒツジがある。用語“動物”は、哺乳類を意
味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウ
ス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、
ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【００３４】本明細書中で使用するときの用語“癌”に
は、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、口腔および咽頭の
癌、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓、骨、結合組織、皮
膚、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳、中枢神経系などの癌
を包含するすべての型の充実性腫瘍が包含される。用語
“治療上有効量”および“有効量”は、他に指示されな
い限り同義であり、治療されている状態、疾患または障
害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意
味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路および
投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化
合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療
されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤
性、使用している特定の化合物、使用している特定の投
与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を
包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者
に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または
獣医師技術における通常の熟練の水準内である。臨床使
用においては、有効量は、米国食品医薬品局または相当
する外国政府機関によって推奨される量であることがで
きる。
【００３５】用語“抗癌有効量”は、特定の患者または
患者集団において治療されている癌を阻害し、保持しま
たはその後退を引き起こすために十分な本発明の化合物
またはその製薬上許容され得る塩の量を意味する。例え
ばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、
研究室または臨床設定において実験的に決定することが
できるか、または治療されている特定の癌および患者に
ついて米国食品医薬品局または相当する外国政府機関の
ガイドラインによって要求される量であることができ
る。
【００３６】用語“ＭＭＰ酵素阻害量”は、特定の動物
または動物集団において、その触媒ドメインを包含して
いるその切頭形（truncated form）を包含するマトリッ
クスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するために十分
な、本発明の化合物またはその製薬上許容され得る塩の
量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類におい
て、ＭＭＰ阻害量は、研究室または臨床設定において実
験的に決定することができるか、または特定のＭＭＰ酵
素および治療されている患者について米国食品医薬品局
または相当する外国政府機関のガイドラインによって要
求される量であることができる。
【００３７】マトリックスメタロプロテイナーゼが下記
の酵素を包含することが分かっている： ＭＭＰ−１（間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、ま
たは繊維芽細胞型コラゲナーゼとしても公知である）； ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ型IVコラ
ゲナーゼとしても公知である）； ＭＭＰ−３（ストロメライシンまたはストロメライシン
−１としても公知である）； ＭＭＰ−７（マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１として
も公知である）； ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼま
たは多形核型（“ＰＭＮ−型”）コラゲナーゼとしても
公知である）； ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ型IVコラ
ゲナーゼとしても公知である）； ＭＭＰ−１０（ストロメライシン−２としても公知であ
る）；
【００３８】ＭＭＰ−１１（ストロメライシン−３とし
ても公知である）； ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼとしても公知であ
る）； ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３としても公知であ
る）； ＭＭＰ−１４（膜型(“ＭＴ”)１−ＭＭＰまたはＭＴ１
−ＭＭＰとしても公知である）； ＭＭＰ−１５（ＭＴ２−ＭＭＰとしても公知である）； ＭＭＰ−１６（ＭＴ３−ＭＭＰとしても公知である）； ＭＭＰ−１７（ＭＴ４−ＭＭＰとしても公知である）； ＭＭＰ−１８；および ＭＭＰ−１９。 ＭＭＰ−２６（マトリライシン−２としても公知であ
る）を包含するその他のＭＭＰｓが公知である。
【００３９】適当な剤形、用量、および投与経路の決定
が製剤および医学における当業者の技術水準内であるこ
とは認められるべきであり、これを以下に説明する。用
語“ＩＣ50”は、受容体または酵素のような生物学的標
的の活性を５０％阻害するために必要とされる試験化合
物の濃度を意味する。用語“触媒ドメイン”は、ＭＭＰ
酵素の触媒亜鉛カチオンを含有するドメインを意味し、
ここでＭＭＰ酵素は、２つ以上のドメインを含有する。
触媒ドメインは、ＭＭＰまたはＭＭＰ−ＣＤの触媒活性
の少なくともいくつかを保有するその切断された形（tr
uncated form）を包含する。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭ
Ｐ−８およびＭＭＰ−１３がそれに属するコラゲナーゼ
は、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイ
ン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含
むことが報告された（Ye Qi-Zhuang、Hupe D., Johnson
L., Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407-41
8）。
【００４０】用語“ＭＭＰ酵素を阻害する方法”は、全
長ＭＭＰ、ＭＭＰの触媒ドメインを含有する形を包含す
る触媒活性を保持するその切断された形（truncated fo
rm）、ならびにＭＭＰの触媒ドメイン単独、および少な
くともいくらかの触媒活性を保有するＭＭＰの触媒ドメ
インの切断された形を阻害する方法を包含する。ＭＭＰ
の触媒ドメインに対する阻害剤活性が各々の全長酵素に
対する阻害剤活性を予測するものであることが先に示さ
れた（Ye Qi-Zhuang他、同上、1996）ことは、認められ
るべきである。
【００４１】用語“医薬製剤”および“製剤”は、他に
指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤー
をともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性
成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャ
リヤーは、このようにして活性成分と関連している）カ
プセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と
本活性成分との配合物を包含する。同様にカシェ剤およ
び口内錠が包含される。医薬製剤を以下に十分に説明す
る。
【００４２】用語“混合した”または“混合物の”は、
不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混
合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物であ
る。用語“包含する（including)”、“含む（containin
g）または“を特徴とする（characterized by)”と同義
である用語“含む（comprising)”は、包括的または開
放的であり、付加的な、列挙されない要素または方法工
程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外
しない。
【００４３】用語“から成る（consisting of)”は、閉
鎖的であり、この用語に続く本発明の説明において特定
されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用語“から事実上成る（consisting essentially of)”
は、それに続く発明の範囲を、特定された要素、工程ま
たは成分および発明の基本的で新規な特徴に実質的に影
響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成
分に限定する。
【００４４】本発明において使用すべき化合物は、溶媒
和していない形態、ならびに水和形を包含する溶媒和形
態で存在することができる。一般に、水和形態を包含す
る溶媒和形態は、溶媒和していない形態と同等であり、
本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本
化合物のいくつかは、キラル中心を有することができ
る。本発明は、すべてのラセミ化合物、純粋なエナンチ
オマー、およびすべての幾何異性体および位置異性体を
包含する。
【００４５】式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物は、さら
に、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物の酸付加塩および
／または塩基塩を包含する（但しこれらに限定はされな
い）塩、溶媒和物およびＮ−オキシドを含むいずれもの
製薬上許容され得る製剤を形成することができる。本発
明はまた、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、ならびに
そのための製薬上許容され得るキャリヤー、希釈剤また
は賦形剤を含む医薬製剤をも提供する。これらの形態の
すべてを本発明の方法において使用することができる。
【００４６】式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物の製薬上
許容され得る酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのよう
な無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およ
びジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および
芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩
がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュ
ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラク
ツロン酸塩などのようなアミノ酸の塩もまた期待され
る；例えばBerge他、“Pharmaceutical Salts,”J. of
Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19参照。
【００４７】塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を
一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の
酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形態
は、塩形態を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的
な方法で単離することによって再生させることができ
る。遊離塩基形態は、それらの各々の塩の形態とは極性
溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質においていく
らか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目
的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【００４８】製薬上許容され得る塩基付加塩は、アルカ
リおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンの
ような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチ
オンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミ
ンの例は、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインで
ある；例えばBerge他、上記参照。
【００４９】酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を
一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩
基と接触させることによって製造される。遊離酸形態
は、塩形態を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方
法で単離することによって再生させることができる。遊
離酸形態は、それらの各々の塩形態とは極性溶媒中の溶
解度のような特定の物理的性質においていくらか異なる
が、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のために
はそれらの各々の遊離酸と同等である。
【００５０】本発明の化合物は、製剤化して、経皮およ
び直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤
形で投与することができる。必要とされるすべては、Ｍ
ＭＰ阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および
／またはそのような疾患に関連する症状における改善を
引き起こすために必要とされる量である有効量で投与さ
れることである。下記の剤形が活性成分として式Ｉ、I
I、IIIまたはIVの化合物または相当する式Ｉ、II、III
またはIVの化合物の製薬上許容され得る塩または溶媒和
物のいずれかを含むことができることは、当業者には理
解されるであろう。
【００５１】本発明の化合物は、有機化学の当業者には
周知の方法によって製造される。式Ｉの化合物は、市販
されている出発物質、または標準的な有機合成技術によ
って容易に製造される反応物を利用して製造される。本
発明の式Ｉの化合物の典型的な合成を下のスキーム１に
示すが、これは、ハロゲン化ビフェニルスルホニルの適
当に置換されたチオモルホリンへのカップリングを具体
的に説明している。
【００５２】スキーム１の第一工程は、適当に置換され
た塩化ビフェニルスルホニル（化合物１）をチオモルホ
リンカルボン酸エステル（化合物２）と反応させること
を包含する。これらの化合物をピリジンまたはジオキサ
ンのような相互溶媒中でほぼ等モル量で合わせ、そして
約−５℃ないし約１０℃の低温で攪拌する。この反応
は、一般に約２ないし約１０時間内に事実上完了する。
生成物のビフェニルスルホニル置換されたチオモルホリ
ンカルボン酸エステル(３)を、反応混合物を酸水溶液で
希釈して、生成物を酢酸エチル、クロロホルムまたはジ
クロロメタンのような有機溶媒中に抽出することによっ
て単離する。生成物エステルは、所望ならばクロマトグ
ラフィー、結晶化、蒸留などのような標準法によってさ
らに精製することができる。ビフェニルスルホニル−チ
オモルホリンカルボン酸エステルは、標準法によって、
例えばアニソールまたはジメチルスルホキシドのような
溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸と反応させること
によって、容易に式Ｉのカルボン酸(４)に加水分解され
る。
【００５３】スキーム１はさらに、単にビフェニルスル
ホニル−チオモルホリンカルボン酸(４)を塩化オキサリ
ルと反応させて相当する酸塩化物を得て、次にこの酸塩
化物をヒドロキシルアミンと反応させることによる、式
Ｉ（Ｘ＝ＮＨＯＨ）のヒドロキサム酸(５)の合成を具体
的に示す。この反応は一般に、テトラヒドロフランまた
はジオキサンのような相互溶媒中で実施され、温度約０
℃ないし約２５℃で実施するとき、約２ないし２０時間
内に事実上完了する。生成物のヒドロキサム酸(５)は、
ジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような有機溶媒中
への抽出および濃縮乾燥によって容易に単離される。所
望ならばヒドロキサム酸は、結晶化またはシリカゲルの
ような固体保持体上のクロマトグラフィーのような標準
法によって精製することができる。
【００５４】スキーム１ａは、式Ｉ（Ｙ＝ＳＯまたはＳ
Ｏ2）のスルホキシドおよびスルホンの合成を具体的に
示す。ビフェニルスルホニル−チオモルホリンカルボン
酸エステル(３)を、過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸
のような酸化剤と反応させる。このエステルと１当量の
酸化剤との反応により本発明のスルホキシド（Ｙ＝Ｓ
Ｏ）が得られ、そして２当量以上との反応は、相当する
スルホン（Ｙ＝ＳＯ2)(６)への完全酸化をもたらす。
【００５５】スキーム１ａに示し、上で論議したよう
に、カルボン酸エステル（チオモルホリンスルホキシド
またはスルホンのいずれかの)(例えば６）は、容易に加
水分解されて式Ｉのカルボン酸(７)となり、このもの
は、有力なＭＭＰ阻害剤であり、そして容易に本発明の
ヒドロキサム酸(８)に変換することができる。
【００５６】
【化１８】
【００５７】
【化１９】
【００５８】スキーム２は、チオモルホリンを塩化フェ
ニルスルホニル（ここでフェニルは、置換基として良好
な脱離基“Ｌ”を有する）と縮合させる、本発明のビフ
ェニル化合物の別法による合成を具体的に示している。
良好な脱離基は、ブロモおよびヨードのようなハロゲン
である。好ましい反応物は、塩化ピプシル（塩化４−ヨ
ードベンゼンスルホニル）である。縮合は、一連のビフ
ェニルについて上記したものに類似した方法で実施さ
れ、生成物は、“Ｌ”置換されたフェニルスルホニル−
チオモルホリンカルボン酸エステル(10)である。脱離基
“Ｌ”は、いずれかのＲ3置換された化合物との反応に
よって容易に置き換えられて、相当するＲ3置換された
ビフェニルスルホニル−チオモルホリンカルボン酸エス
テル(３)が得られる。この置き換え反応は、“Ｌ”置換
されたフェニルスルホニル−チオモルホリンを、ジオキ
サンのような相互溶媒中で等モル量かまたはやや過剰の
ベンゼンボロン酸と反応させることによって達成され
る。この反応は、一般に約６０℃ないし９０℃の高温で
実施され、一般に４ないし１２時間内に完了する。生成
物(３)を、過剰の溶媒を除去し、酢酸エチルまたはジエ
チルエーテルのような有機溶媒中に抽出することによっ
て単離する。生成物は、クロマトグラフィー、結晶化、
などによってさらに精製することができる。チオモルホ
リンカルボン酸エステル(３)は、上記の方法によって容
易に加水分解されて遊離酸(４)となり、そしてカルボン
酸は、標準法によって相当するヒドロキサム酸に変換す
ることができる。
【００５９】
【化２０】
【００６０】スキーム３は、Ｒ3がヒドロキシメチル基
であるビフェニルスルホニル−チオモルホリンカルボン
酸の末端フェニル環上の誘導体化を具体的に説明してい
る。ヒドロキシメチル基は、塩化メタンスルホニル（Ｍ
ＳＣｌ）と容易に反応して、相当するメタンスルホニル
オキシメチル置換されたビフェニル類似体が得られる。
メタンスルホニルオキシメチル置換されたビフェニル類
似体基は、良好な脱離基(Ｌ)であって、アミン（ＨＮＲ
5Ｒ6）のような求核試薬によって置き換えられて、相当
する本発明のアミノアルキル置換されたビフェニル化合
物(12)が得られる。これらの化合物は、すべて上記した
ようにして、さらに加水分解されて遊離酸(13)となり、
このものは、ヒドロキサム酸に変換されることができ
る。
【００６１】
【化２１】
【００６２】本発明の式Ｉの化合物は、一般的な組み合
わせ方法論によって合成に理想的に適合させられる。ス
キーム４および５は、発明化合物の合成を促進するため
の樹脂担体の使用を説明している。スキーム４に示すよ
うに、フェニル環上に良好な脱離基（Ｌ＝Ｉ）を有する
フェニルスルホニル−チオモルホリンカルボン酸(14)
を、酸素原子を通して固体樹脂（例えばポリスチレン樹
脂“ＰＳ”）に結合しているヒドロキシルアミンと反応
させて、樹脂担体（ＰＳ）に結合したフェニルスルホニ
ル−チオモルホリンヒドロキサム酸(15)を得る。脱離基
（Ｌ＝Ｉ）を、上記の一般法による適当に置換されたフ
ェニルボロン酸との反応によって置き換える。生成され
るビフェニル類似体(16)を、次に樹脂担体（ＰＳ）から
トリフルオロ酢酸のような酸との反応によって遊離させ
て、相当する本発明のヒドロキサム酸(５)を得る。
【００６３】スキーム５は、ビフェニルスルホニル−チ
オモルホリンヒドロキサム酸−樹脂錯体(16)をさらに改
変して、本発明のアミノアルキル置換されたビフェニル
チオモルホリンヒドロキサム酸(19)を得ることができる
ことを説明している。
【００６４】
【化２２】
【００６５】
【化２３】
【００６６】式IIIの化合物は、スキーム２および４に
具体的に示した手順を適合させることによって容易に製
造することができることは、認められるべきであり、こ
こでは、第２工程で使用するフェニルボロン酸中間体が
式（Ａ）
【化２４】 （式中Ｒ3は、式IIIについて上で定義したとおりであ
る）のチオフェンボロン酸中間体で置き換えられる。
【００６７】望まない副反応を回避するために、化学反
応の間、特定の反応性官能基を誘導体化することが望ま
しいであろう。カルボン酸、アミンおよび水酸基のよう
な基は、一般的に、所望のときに容易に除去することが
できる多くの通常の保護基のいずれかで保護される。有
機合成における保護基の使用は、GreeneおよびWutsによ
ってProtecting Groups in Organic Synthesis、(John
Wiley & Son Press、第２版）に十分に記載され、これ
は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとす
る。典型的なアミノ酸の水酸基の保護基としては、ホル
ミル、アセチルおよびベンゾイルのようなアシル基があ
る。カルボン酸に対する典型的な保護基としては、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよびベン
ジルのようなエステル形成基がある。その他の通常の保
護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）およびトリメチルシリルがある。
【００６８】以下の詳細な実施例は、式Ｉおよび式III
の典型的な本発明の化合物の合成をさらに具体的に説明
する。これらの実施例は、ただ代表的なものであって、
本発明をいかなる点でも限定するものとして解釈される
べきではない。本明細書中で引用するすべての参考文献
は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとす
る。
【００６９】
【実施例】実施例１ （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 (ａ) ０℃に冷却した、攪拌したピリジン（１００mL）
中の３(Ｓ)−２,２−ジメチル−チオモルホリンカルボ
ン酸、１,１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（１１.５
ｇ、０.０４９モル）の溶液に、１５分かけて塩化４′
−ブロモ−４−ビフェニルスルホニル（１５ｇ、０.０
４５モル）を数部に分けて加えた。この溶液を０℃で４
時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＨＣｌ水
溶液（１Ｍ）と酢酸エチルとの間で分配させ、各層を分
離して、有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。得られた橙色の
液体をクロロホルムで希釈し、シリカゲルのパッドを通
した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、無色
液体を得た。石油エーテル／ジエチルエーテエル（９：
１）で摩砕して、白色固体（１３.５ｇ、５７％）を得
た。1HNMR(CDCl3)δ7.8(d, 2H), 7.6(m, 4H), 7.4(d, 2
H), 4.3(s, 1H), 4.1(m, 1H), 3.9(m, 1H),3.2(m, 1H),
2.4(m, 1H), 1.6(s, 3H), 1.3(s, 3H), 1.2(s, 9H) pp
m。
【００７０】(ｂ) (ａ)で得たエステル（１３.５ｇ、
０.０２６モル）をトリフルオロ酢酸（１００mL）中の
アニソール（２.８ｇ、０.０２６モル）の溶液に数部に
分けて加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した後、氷
上に注いだ。得られた沈殿を濾過によって集めてオーブ
ンで乾燥させた（４０℃）。粗生成物を石油エーテル／
ジエチルエーテル（４：１）で摩砕して、カルボン酸を
白色固体として得た。収量：１１ｇ（９０％）；融点１
７８〜１８０℃；1HNMR(DMSO-d6) δ 12.8(bs, 1H), 7.
9(d, 2H), 7.8(d, 2H), 7.7(s, 4H), 4.3(s, 1H), 3.9
(m, 1H), 3.7(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.5(m, 1H), 1.4
(s, 3H), 1.2(s, 3H) ppm。
【００７１】実施例２ （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド 実施例１で得たカルボン酸（１２.２ｇ、０.０２６モ
ル）を、ジクロロメタン（１５０mL）および塩化オキサ
リル（１６.５ｇ、０.１３モル）で希釈した。Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドを触媒として加えた。この溶液を
室温で１４時間攪拌し、その時点で溶媒を真空で濃縮し
た。粗製酸塩化物をヘキサンで摩砕して、濾過によって
集めた。固体をテトラヒドロフラン（７５mL）で希釈し
て、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５０mL）／
水（７５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（９ｇ、
０.１３モル）および重炭酸ナトリウム（１６.４ｇ、
０.１９モル）の混合物に滴加した。反応混合物を徐々
に室温まで温めて、１４時間攪拌した。酢酸エチルおよ
びＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加え、各層を分離して、有機
部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そ
して濃縮した。得られた粘稠な液体を冷ジエチルエーテ
ル／石油エーテル（４：１）で処理して、白色固体（１
１.４ｇ、９０％）を得た。融点１９０〜１９２℃；1HN
MR(DMSO-d6) δ 10.7(s, 1H), 8.9(s, 1H), 4.1(s, 1
H), 4.0(m, 1H), 3.8(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.5(m, 1
H), 1.4(s, 3H), 1.1(s, 3H) ppm。
【００７２】実施例３ （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−チオモル
ホリン−３−カルボン酸 (ａ) 実施例１の(ａ)で得たエステル（１ｇ、１.９ミ
リモル）をクロロホルムで希釈し、０℃まで冷却し、続
いて過酢酸（酢酸中３２％；１ｇ、４.２ミリモル）を
滴加した。この溶液を室温まで温めて、３時間攪拌し
た。生成物を飽和重亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮し
て、得られた固体をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾
過によって集めた。収量：０.８２ｇ（８２％）；1HNMR
(CDCl3) δ 7.8(d, 2H), 7.7(d, 2H),7.6(d, 2H), 7.4
(d, 2H), 4.6(s, 1H), 4.4-4.2(m, 2H), 3.5(m, 1H),
2.9(m,1H), 1.8(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1.3(s, 9H) pp
m。
【００７３】(ａ) (ａ)で得たスルホン（０.８１ｇ、
１.４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１５mL）中のア
ニソール（０.１６ｇ、１.４ミリモル）の溶液に数部に
分けて加えた。この溶液を室温で３時間攪拌してから、
氷上に注いだ。得られた沈殿を濾過によって集めて、４
０℃のオーブンで乾燥させた。固体をジエチルエーテル
で摩砕し、濾過によって集めた。収量：０.５ｇ、（６
８％）；融点２６２〜２６３℃；1HNMR(DMSO-d6) δ 7.
9(m, 4H), 7.7(s, 4H), 4.7(s, 1H), 4.2(m, 2H), 3.5
(m, 1H), 3.2(m, 2H), 1.5(d, 6H) ppm。
【００７４】実施例４ （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−チオモル
ホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例２に記載した実験条件を使用して、標題化合物を
白色固体として得た。融点１９０〜１９１℃；1HNMR(DM
SO-d6) δ 10.6(s, 1H), 9.0(bs, 1H), 7.9(d,2H), 7.8
(d, 2H), 7.7(s, 4H), 4.7(m, 1H), 4.3(s, 1H), 4.1
(d, 1H), 3.4(m,1H), 3.2(d, 1H), 1.4(s, 3H), 1.3(s,
3H) ppm。 組み合わせ合成（スキーム２〜５）を利用する置換ビフ
ェニル誘導体の製造のための一般手順。
【００７５】実施例５ （Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 (ａ) ピリジン（３００mL）中の３(Ｓ)−２,２−ジメ
チル−３−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチル
エチルエステル（１０.４１ｇ、０.０４５モル）の溶液
に、塩化ピプシル（１３.３１ｇ、０.０４４モル）を一
度に加えた。溶液を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮
した。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）中に取り
込み、クエン酸（１０％、２×３００mL）で洗浄した。
有機層を単離して、ブライン（２×３００mL）で洗浄し
た後、真空で濃縮して、（Ｓ）−４−（ヨード−フェニ
ル−１−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸を黄色固体（２０.５６ｇ、収率
９４％）として得た；1HNMR(CDCl3) δ 7.8(d, 2H), 7.
4(d, 2H), 4.3(s, 1H), 4.0(td, 1H), 3.9(dt, 1H),3.1
(dt, 1H), 2.5(td, 1H), 1.6(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.3
(s, 9H) ppm。
【００７６】(ｂ) 攪拌棒を備えた２ドラムのバイアル
中の(ａ)からのエステルの溶液（ジオキサン中の０.３
Ｍ溶液１mL、０.３ミリモル）に、４−ヒドロキシメチ
ル−ベンゼンボロン酸の溶液（ジオキサン／２.５Ｍ Ｎ
ａ2ＣＯ3水溶液中の０.２Ｍ溶液２mL［ボロン酸に関し
て３Ｍ当量］、０.４ミリモル）を加えた。乾燥した、
酸素の無い環境で、ほぼ４０mgのＰｄ(ＰＰｈ3)4を加え
た。バイアルに蓋をして、一晩攪拌しながら７５℃に加
熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃ（２mL）で希釈した。粗生成物を濾過し、濾液を集
めて、真空で濃縮した。生成物をＭＳによって特性決定
した。
【００７７】(ｃ) (ｂ)で得たエステルをトリフルオロ
酢酸中のアニソールの溶液（０.３Ｍ溶液１mL）に加え
た。濃縮によってＴＦＡを除去して、粗製化合物を得
た。カラムクロマトグラフィーによる精製およびＬＣ−
ＭＳによる特性決定によって、標題化合物を白色固体と
して得た。1HNMR(DMSO-d6) δ 12.8(s, 1H), 7.8(d, 2
H), 7.7(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.4(d, 2H), 5.2(t, 1
H), 4.5(d, 1H), 4.3(s, 1H), 3.9(m, 1H), 3.6(m, 1
H), 2.9(m, 1H), 2.5(m, 1H), 1.4(s, 3H), 1.2(s, 3H)
ppm。
【００７８】実施例６〜１１ 実施例５の(ｂ)部における４−ヒドロキシベンゼンボロ
ン酸を適当に置換されたベンゼンボロン酸で置き換え
て、下記の誘導体を得た： 実施例６ （Ｓ）−４−（２′−カルボキシ−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸 実施例７ （Ｓ）−４−（４′−メタンスルホニル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 実施例８ （Ｓ）−４−（４′−ホルミル−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸
【００７９】実施例９ （Ｓ）−４−（３′− ホルミル−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸 実施例１０ （Ｓ）−４−（４′−ジメチルアミノ−ビフェニル−４
−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸 実施例１１ （Ｓ）−４−（２′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 アミノメチル−置換されたビフェニル誘導体を合成する
ための一般法。
【００８０】実施例１２ （Ｓ）−４−｛４′−［（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸 (ａ) 〜０℃に冷却した２ドラムのバイアル中の実施例
５ｂからのヒドロキシメチルビフェニルエステルの溶液
（ＣＨ2Ｃｌ2中の０.４Ｍ溶液０.５mL）に、乾燥した、
酸素の無い環境で塩化メシルの溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中の
０.４Ｍ溶液０.５mL）を加えた。溶液を５分間攪拌した
後、少量のＥｔ3Ｎ（０.４ミリモル）を加えた。この溶
液を〜０℃で３０分間攪拌した。溶液を濃縮し、それ以
上特性決定を行うことなく使用した。
【００８１】(ｂ) (ａ)からの粗生成物を乾燥環境で無
水ＴＨＦ（１mL）中で希釈し、その後〜０℃まで冷却し
た。この溶液にエタノールアミン（乾燥ＴＨＦ中の０.
２Ｍ溶液１mL）を加えた。これを一晩攪拌しながら室温
まで温めた。真空で濃縮し、続いて実施例５の(ｃ)部に
記載したようにエステルを加水分解して、標題化合物を
得た。実施例１２ｂにおけるエタノールアミンを種々の
置換アミンで置き換えて、実施例１３ないし１７の化合
物を得た。
【００８２】実施例１３ （Ｓ）−４−｛４′−［（ジイソプロピルアミノ）−メ
チル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２,２−ジメ
チル−チオモルホリン−３−カルボン酸 実施例１４ （Ｓ）−４−［４′−（イソブチルアミノ−メチル）−
ビフェニル−４−スルホニル］−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸 実施例１５ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−ピロリジン−
１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオ
モルホリン−３−カルボン酸
【００８３】実施例１６ （Ｓ）−４−（４′−シクロヘキシルアミノメチル−ビ
フェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸 実施例１７ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−チオモルホリ
ン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−
チオモルホリン−３−カルボン酸 実施例１８は、固相合成により（Ｓ）−（置換−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸ヒドロキサミド誘導体を製造す
るための一般手順を説明するものである。
【００８４】実施例１８ （Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド (ａ) 酸（化合物１４、スキーム４）の溶液（１.７６
ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ ４：１中０.４Ｍ）に、１,３
−ジイソプロピル−カルボジイミド（０.５１ｇ、０.０
０４モル）、およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（０.０４８ｇ、０.０００４モル）を加え、続いて実験
室内で製造したＷａｎｇ−Ｏ−ヒドロキシルアミン樹脂
（Salvino他、J. Org. Chem. 1999；64：1823-1830)(１
ミリモル／ｇの負荷の樹脂１.０ｇ）を加えた。溶液を
室温で２日にわたって振盪させた。樹脂を交互に、ＣＨ
2Ｃｌ2（１０mL）、次にＭｅＯＨ（１０mL）で４回洗浄
した。樹脂を真空で乾燥させた。重量増加、ＩＲ、およ
びヨウ素分析は、Ｏ−Ｗａｎｇ樹脂生成物の理論負荷を
指示した。
【００８５】(ｂ) (ａ)部からの樹脂（０.１ｇ、０.１
ミリモル）を、攪拌棒を備えた２ドラムのバイアルに分
割した。４−ヒドロキシメチル−ベンゼンボロン酸の溶
液（ジオキサン／２.５Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液中の０.２
Ｍ溶液２mL［ボロン酸に関して３モル当量］、０.４ミ
リモル）を加えた。乾燥した、酸素の無い環境で、約４
０mgのＰｄ(ＰＰｈ3)4を加えた。バイアルに蓋をして、
一晩攪拌しながら７５℃に加熱した。溶液を室温まで冷
却し、濾過し、樹脂を交互にＣＨ2Ｃｌ2（２mL）および
ＭｅＯＨ（２mL）で４回洗浄した。
【００８６】(ｃ) ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（５０％）の溶
液を(ｃ)からの樹脂に加えた。混合物を室温で３時間攪
拌した。樹脂溶液を濾過し、この樹脂を２部のＣＨ2Ｃ
ｌ2（各々１mL）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で
濃縮した。カラムによる精製後ＬＣ−ＭＳによる同定に
よって、標題化合物を得た。
【００８７】実施例１９〜２０ 実施例１８からの一般手順を利用して、実施例１９およ
び２０の化合物を製造することができた： 実施例１９ （Ｓ）−４−（３′−アミノ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド 実施例２０ （Ｓ）−４−（４′−ジメチルアミノ−ビフェニル−４
−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【００８８】実施例２１ （Ｓ）−４−（３′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド アミノメチル置換されたビフェニルヒドロキシアミド誘
導体の固相合成 (ａ) （Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル−１−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキサミド−Ｏ−Ｗａｎｇ樹脂（スキーム４
の化合物１５)(１ミリモル／ｇの負荷で５.０ｇ、５ミ
リモル）をジオキサン（４０mL）中で膨潤させた。この
ものに４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（ジオキ
サン／２.５Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液中の０.５Ｍ溶液３０m
L［ボロン酸に関して３Ｍ当量］、１５ミリモル）を加
えた。乾燥した、酸素の無い環境で、Ｐｄ(ＰＰｈ3)
4（２００mg）を加えて、混合物を７５℃で４８時間攪
拌した。濾過し、その後樹脂を交互に、ＣＨ2Ｃｌ2（２
０mL）、続いてＴＨＦ（２０mL）で３回洗浄して、
（Ｓ）−４−（４′− ヒドロキシメチル−ビフェニル
−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸ヒドロキサミド−Ｏ−Ｗａｎｇ樹脂
を得た。
【００８９】(ｂ) ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の(ａ)からの
樹脂（０.１４０ｇ、１ミリモル）に、乾燥した酸素の
無い環境で、塩化メシルの溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中の０.４
Ｍ溶液０.５mL）を加えた。溶液を５分間攪拌した後、
少量のＥｔ3Ｎ（０.４ミリモル）を加えた。この溶液を
〜０℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過して、ＣＨ 2
Ｃｌ2（５mL）で３回洗浄し、濾液を捨てた。樹脂を直
接(ｃ)において使用した。
【００９０】(ｃ) (ｂ)からの樹脂を乾燥した環境で、
乾燥ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０％溶液１mL）中で希釈し
た後、〜０℃まで冷却した。この溶液にアミン（乾燥Ｔ
ＨＦ中の０.２Ｍ溶液２mL）を加えた。これを一晩攪拌
しながら室温まで温めた。樹脂混合物を濾過した後、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（５mL）とそれに続くＴＨＦ（５mL）の３セッ
トで洗浄して、Ｏ−Ｗａｎｇ標題生成物を得た。実施例
２１および実施例１８の工程(ｃ)の実験条件を使用し
て、実施例２２〜２５の化合物を得ることができた。
【００９１】実施例２２ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−ピペリジン−
１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオ
モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例２３ （Ｓ）−４−｛４′−［（ベンジル−イソプロピル−ア
ミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド 実施例２４ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−［４′−（４−メチル
−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−ス
ルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド 実施例２５ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−ピペリジン−
１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオ
モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【００９２】実施例２６ないし６５の化合物の製造のた
めの一般法 工程(ａ)：（Ｓ）−４−（ヨード−フェニル−１−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸でエステル化したＨＯ−樹脂 実施例１８の工程(ａ)の手順と同様にして、ＨＯ−樹脂
を（Ｓ）−４−（ヨード−フェニル−１−スルホニル）
−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸
とカップリングさせて、（Ｓ）−４−（ヨード−フェニ
ル−１−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸のＨＯ−樹脂とのエステルを得
た。この樹脂の理論負荷を、重量増加、赤外分光法
(“ＩＲ”)およびヨウ素元素分析によって決定した。
【００９３】工程(ｂ)：標題カルボン酸に相当する樹脂
−結合カルボン酸エステルの製造 ２ドラムのバイアルに、実施例５の工程(ａ)の化合物
０.１５ミリモルを含有する量の工程(ａ)からの樹脂を
加え、続いてジオキサン中の適当なボロン酸の０.２Ｍ
溶液３mL（４モル当量）および水中の炭酸カリウムの
２.５Ｍ溶液０.２４０mLを加えた。この混合物に約３０
mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(０)を加えて、バイアルに蓋をして、４時間攪拌しなが
ら７５℃に加熱した。この反応混合物および樹脂をボー
ダン・ミニブロック（Bohdan Miniblock）中のボーダン
（Bohdan）反応チューブに移し、溶媒を排出して廃棄し
た。樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４×１.２５
mL、各洗浄の間で排出した）で洗浄し、続いて４×［Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（１.２５mL）、次にメタノール（１.２５m
L）、各洗浄の間で排出した］の逐次洗浄をおこなっ
た。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（１.２５mL）で洗浄してから、
乾燥させて、標題化合物の樹脂結合カルボン酸エステル
を得た。
【００９４】工程(ｃ)：標題カルボン酸の製造 反応チューブの各々に、ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％トリフル
オロ酢酸(“ＴＦＡ”)２mLを加え、反応物を一晩振盪さ
せた。開裂溶液を濾過してボーダン収集ブロック中のチ
ューブ内に取り、樹脂フィルターケーキをＣＨ2Ｃｌ
2（２×０.５０mL）ですすいだ。濾液および洗液を質量
分析によって分析して、溶液をジェネバック（Geneva
c）内で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー
(“ＨＰＬＣ”)によって精製して、標題カルボン酸を得
た。実施例２６ないし６５の化合物を上記の一般法に従
って製造した。
【００９５】実施例２６ （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３６.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例２７ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−ニトロ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３６.５ ＬＣ純度：１００％
【００９６】実施例２８ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４−ナフタレン−１
−イル−ベンゼンスルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４４１.６ ＬＣ純度：８４．０７％ 実施例２９ （Ｓ）−４−（４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４２５.９ ＬＣ純度：７３.５２％
【００９７】実施例３０ （Ｓ）−４−（４′−ホルミル−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４１９.５ ＬＣ純度：８７.０３％ 実施例３１ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−メチル−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４０５.５ ＬＣ純度：８２.１２％
【００９８】実施例３２ （Ｓ）−４−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 実施例３３ （Ｓ）−４−（４−１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル−ベンゼンスルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３５.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例３４ （Ｓ）−４−（３′−クロロ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４２５.９ ＬＣ純度：９７.１４％
【００９９】実施例３５ （Ｓ）−４−（３′−ホルミル−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４１９.５ ＬＣ純度：７９.７％ 実施例３６ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４−ナフタレン−２
−イル−ベンゼンスルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４４１.６ ＬＣ純度：１００％
【０１００】実施例３７ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−メチルスルフ
ァニル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３７.６ ＬＣ純度：１００％ 実施例３８ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（［１,１′；４′,
１″］テルフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４６７.６ ＬＣ純度：１００％
【０１０１】実施例３９ （Ｓ）−４−（２′,４′−ジフルオロ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４２７.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例４０ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−フェノキシ−
ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４８３.６ ＬＣ純度：１００％
【０１０２】実施例４１ （Ｓ）−４−（３′,４′−ジフルオロ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４２７.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例４２ （Ｓ）−４−（３′−クロロ−４′−フルオロ−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４４３.９ ＬＣ純度：１００％
【０１０３】実施例４３ （Ｓ）−４−（４′−エトキシ−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３５.６ ＬＣ純度：１００％ 実施例４４ （Ｓ）−４−（４′−イソプロピル−ビフェニル−４−
スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３
−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３３.６ ＬＣ純度：１００％
【０１０４】実施例４５ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−トリフルオロ
メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホ
リン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４７５.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例４６ （Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 実施例４７ （Ｓ）−４−（４′−エチル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４１９.５ ＬＣ純度：１００％
【０１０５】実施例４８ （Ｓ）−４−（３′−ホルミル−４′−メトキシ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４４９.５ ＬＣ純度：９１.０５％ 実施例４９ （Ｓ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４４７.６ ＬＣ純度：１００％
【０１０６】実施例５０ （Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イ
ル）−ベンゼンスルホニル］−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３１.９ ＬＣ純度：１００％ 実施例５１ （Ｓ）−４−（４′−フルオロ−３′−メチル−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４２３.５ ＬＣ純度：１００％
【０１０７】実施例５２ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−［４−（５−メチル−
チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−チオ
モルホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４１１.６ ＬＣ純度：１００％ 実施例５３ （Ｓ）−４−（２′−フルオロ−［１,１′；４′,
１″］テルフェニル−４″−スルホニル）−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４８５.６ ＬＣ純度：１００％
【０１０８】実施例５４ （Ｓ）−４−（４′− ジメチルアミノ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３４.６ ＬＣ純度：８０.９３％ 実施例５５ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′,４′,５′−ト
リメトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモル
ホリン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４８１.６ ＬＣ純度：９４.８５％
【０１０９】実施例５６ （Ｓ）−４−（２′,４′−ジクロロ−ビフェニル−４
−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４６０.４ ＬＣ純度：１００％ 実施例５７ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４５９.５ ＬＣ純度：１００％
【０１１０】実施例５８ （Ｓ）−４−（３′−フルオロ−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４０９.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例５９ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−トリフルオロ
メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホ
リン−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４７５.５ ＬＣ純度：１００％
【０１１１】実施例６０ （Ｓ）−４−（２′,６′−ジメトキシ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４５１.６ ＬＣ純度：９２.１２％ 実施例６１ （Ｓ）−４−（３′−アセチル−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４３３.５ ＬＣ純度：１００％
【０１１２】実施例６２ （Ｓ）−４−（３′−シアノ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４１６.５ ＬＣ純度：９４.４９％ 実施例６３ （Ｓ）−４−（２′−ホルミル−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４１９.５ ＬＣ純度：１００％
【０１１３】実施例６４ （Ｓ）−４−（２′− フルオロ−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４０９.５ ＬＣ純度：１００％ 実施例６５ （Ｓ）−４−（３′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸 ＭＳ ＡＰＣＩ：４７０.４ ＬＣ純度：９２.１６％
【０１１４】Ｒ3が置換基を含む窒素である下記の別の
本発明の化合物を、実施例２１の一般手順に従うことに
よって製造することができた： （Ｓ）−４−｛４′−［（ブチル−エチル−アミノ）−
メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−［４′−（２−ホルミル−ピロール−１−イルメチ
ル）−ビフェニル−４−スルホニル］−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
｛４′−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチ
ル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（４′−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル
アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１１５】（Ｓ）−４−（４′−シクロヘキシルアミ
ノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（４′−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチ
ル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（３,３−ジエトキシ−
プロピルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホ
ニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；（Ｓ）−４−（４′−イミダゾール−１−イル
メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメ
チル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,
２−ジメチル−４−［４′−（フェネチルアミノ−メチ
ル）−ビフェニル−４−スルホニル］−チオモルホリン
−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ジプロピルア
ミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−
ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
２,２−ジメチル−４−［４′−（１,２,４−トリアゾ
ール−４−イルアミノメチル）−ビフェニル−４−スル
ホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１１６】（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−
ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
２,２−ジメチル−４−（４′−｛［（テトラヒドロ−
フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−［４′−（４
−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル
−４−スルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン
酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−ピペリジ
ン−１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−
チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジ
メチル−４−（４′−チオモルホリン−４−イルメチル
−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３
−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−｛［シクロヘキシ
ル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝
−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−
チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１１７】（Ｓ）−４−｛４′−［（１−エチニル−
シクロヘキシルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−
スルホニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３
−カルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（２,４−ジメ
トキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４
−スルホニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（４−ブチル
−フェニルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スル
ホニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（３,４−ジクロロ
−フェニルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スル
ホニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；（Ｓ）−４−［４′−（３−エトキシカルボ
ニル−ピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４
−スルホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸；
【０１１８】（Ｓ）−４−［４′−（４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−スル
ホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（４−クロロ−３−
トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ビ
フェニル−４−スルホニル｝−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−
［（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−メチ
ル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
｛４′−［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−
イルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−（４′−｛［（フラン−２−イルメ
チル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；
【０１１９】（Ｓ）−４−（４′−｛［２−（２−メト
キシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−
４−｛４′−［（３−メチル−シクロヘキシルアミノ）
−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−チオモル
ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−
４−｛４′−［（３−ニトロ−フェニルアミノ）−メチ
ル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−チオモルホリン
−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（ジイソプ
ロピルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（ベンジル−イソプロピ
ル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−ピロリ
ジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）
−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１２０】（Ｓ）−４−｛４′−［（３−ヨード−フ
ェニルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（４−メトキシ−フェニ
ルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝
−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン
酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（３−メトキシ−プロピル
アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−｛４′−［（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（４′−シクロペンチルアミノメチル−ビ
フェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−［４′−
（イソブチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スル
ホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；および（Ｓ）−４−｛４′−［（２−ヒドロ
キシ−エチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−ス
ルホニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸。
【０１２１】種々のＲ3置換基を有する別の本発明の化
合物を、上記の一般手順に従うことによって製造した。 （Ｓ）−４−（２′,４′−ジクロロ−ビフェニル−４
−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
（４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
２,２−ジメチル−４−(［１,１′；４′,１″］テルフ
ェニル−４″−スルホニル）−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシ−３′,
５′−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′,５′−ジク
ロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１２２】（Ｓ）−４−（２′−カルボキシ−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ヒドロ
キシ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスル
ホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チ
オモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−［４−
（２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベン
ゼンスルホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−アミノ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸；
【０１２３】（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−インドール−
５−イル）−ベンゼンスルホニル］−２,２−ジメチル
−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（４′−シアノ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
（３′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；（Ｓ）−４−（４′−メトキシ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸；
【０１２４】（Ｓ）−４−（３′−イソプロピル−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−メタ
ンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２
−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）
−４−（４′−メタンスルホニル−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４−ピ
リジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−チオモルホ
リン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４
−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−
チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジ
メチル−４−（４′−メチル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−ニトロ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；
【０１２５】（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４−ナ
フタレン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオモル
ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−クロロ
−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−
チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′
−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−
ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
４−（４′−ホルミル−ビフェニル−４−スルホニル）
−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン
酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−メチル−
ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸；（Ｓ）−４−（４−１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（３′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１２６】（Ｓ）−４−（３′−ホルミル−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４
−（４−ナフタレン−２−イル−ベンゼンスルホニル）
−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（３′−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−メチルスルフ
ァニル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
(［１,１′；４′,１″］テルフェニル−４″−スルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（２′,４′−ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；
【０１２７】（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−
トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）
−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（２′,６′−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−（３′−メトキシ−ビフェニル−４
−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−アセチル−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル
−４−（４′−フェノキシ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（３′−シアノ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（２′−ホルミル−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；
【０１２８】（Ｓ）−４−（３′,４′−ジフルオロ−
ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′,
５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（２′,６′−ジフルオロ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−ブロモ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（２′−ブロ
モ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル
−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（２′−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（４′−ヨード−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；
【０１２９】（Ｓ）−４−（３′−クロロ−４′−フル
オロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（２′,５′−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−（２′−アセチル−ビフェニル−４
−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−
３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−カルボキシ−ビ
フェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４−ジベ
ンゾフラン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２,２
−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）
−４−（３′,４′−ジメトキシ−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（２′,
３′,４′,５′,６′−ペンタフルオロ−ビフェニル−
４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１３０】（Ｓ）−４−（３′−アミノ−ビフェニル
−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
（４′−ビニル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオ
モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−エ
トキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメ
チル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（２′−エトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（４′−エトキシ−ビフェニル−４−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；（Ｓ）−４−［４−（５−ホルミル−チオフ
ェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（２′,５′−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；
【０１３１】（Ｓ）−４−（２′,３′−ジメチル−ビ
フェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（２′,
５′−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（５′−フルオロ−２′−メトキシ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−イソ
プロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（４′−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−４−（５′−クロロ−２′−メトキシ−
ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメ
チル−４−（４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル
−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン
酸；（Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸；
【０１３２】（Ｓ）−４−（４′−エチル−ビフェニル
−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−ホルミル−
４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（２′,５′−ジフルオロ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−ヒドロキシメ
チル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
（４′−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（２′−メチル
−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３
−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−ヨード−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４
−（４−ナフタレン−２−イル−ベンゼンスルホニル）
−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１３３】（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−
メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−
チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（２′
−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−
ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
４−［４−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−
ベンゼンスルホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−［４−（３−ホル
ミル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］
−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン
酸；（Ｓ）−４−（４−ベンゾフラン−２−イル−ベン
ゼンスルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（４′−フルオロ−３′−メチル−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
【０１３４】（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−［４−
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスル
ホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
４−（４−フラン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（２′−フルオロ−［１,１′；４′,
１″］テルフェニル−４″−スルホニル）−２,２−ジ
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−（５′−イソプロピル−２′−メトキシ−ビフェニル
−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
（２′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
−［４−（２−ホルミル−チオフェン−３−イル）−ベ
ンゼンスルホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ジメチルア
ミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２
−ジメチル−４−（３′,４′,５′−トリメトキシ−ビ
フェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸；
【０１３５】（Ｓ）−４−（３′−イソプロピル−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（２′,４′
−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−
ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオ
モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）
−２,２−ジメチル−４−(［１,１′；４′,１″］テル
フェニル−４″−スルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−（４′−ヒ
ドロキシ−３′,５′−ジメチル−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチ
ル−４−（３′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４
−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド；
【０１３６】（Ｓ）−４−（３′,５′−ジクロロ−ビ
フェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４′−
［（Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２,２−ジメ
チル−チオモルホリン−４−スルホニル］−ビフェニル
−２−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′′−ヒドロキシ
−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−
チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４
−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンス
ルホニル］−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチ
ル−４−（３′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４
−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド；（Ｓ）−４−［４−（２,４−ジメトキ
シ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；（Ｓ）−４−（４′′−アミノ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
【０１３７】（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−インドール−
５−イル）−ベンゼンスルホニル］−２,２−ジメチル
−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｓ）−４−（４′−シアノ−ビフェニル−４−スルホ
ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−
４−（４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−ス
ルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チ
オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−
（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；（Ｓ）−４−（３′−イソプロピル−
ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｓ）−４−（４′−メタンスルホニル−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
【０１３８】（Ｓ）−４−（４′−メタンスルホニル−
ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４−ピリジン−３−
イル−ベンゼンスルホニル）−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル
−４−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニ
ル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−メチル−
ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−（４′−ブ
ロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−ニトロ−
ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチ
ル−４−（４−ナフタレン−１−イル−ベンゼンスルホ
ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド；（Ｓ）−４−（４′−クロロ−ビフェニル−４−
スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド；
【０１３９】（Ｓ）−４−（４′−フルオロ−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−
（４′−ホルミル−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
（３′−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオ
モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）
−４−（４−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−
ベンゼンスルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−
（３′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド；（Ｓ）−４−（３′−ホルミル−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,
２−ジメチル−４−（４−ナフタレン−２−イル−ベン
ゼンスルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；
【０１４０】（Ｓ）−４−（３′−フルオロ−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,
２−ジメチル−４−（４′−メチルスルファニル−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−
４−（［１,１′；４′,１″］テルフェニル−４′′−
スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド；（Ｓ）−４−（２′,４′−ジフルオロ−
ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−トリフルオロ
メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホ
リン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−
（２′,６′−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−（３′−メトキシ
−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−
チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
【０１４１】（Ｓ）−４−（３′−アセチル−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
リン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,
２−ジメチル−４−（４′−フェノキシ−ビフェニル−
４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；（Ｓ）−４−（３′−シアノ−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
ホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４
−（２′−ホルミル−ビフェニル−４−スルホニル）−
２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；（Ｓ）−４−（３′,４′−ジフルオ
ロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル
−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
【０１４２】（Ｓ）−４−（３′,５′−ジフルオロ−
ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｓ）−４−（２′,６′−ジフルオロ−ビフェニル−
４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−
（３′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド；（Ｓ）−４−（２′−ブロモ−ビフェニル
−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｓ）−
４−（２′−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）
−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド。
【０１４３】本発明の式Ｉおよび式IIIの化合物を、そ
れらの種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能力につ
いての標準検定で評価した。本発明化合物の生物学的活
性を評価するために使用する検定は、周知であり、そし
てＭＭＰ阻害剤の研究および臨床状態を治療するための
それらの使用における当業者によって常套的に使用され
る。
【０１４４】検定は、それによって試験化合物がマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチ
オペプトリド基質の加水分解を減少させる量を測定す
る。このような検定は、Ye他によってBiochemistry, 19
92; 31(45): 11231-11235に詳細に記載されており、こ
れは、参照によって本明細書中に組み込まれるものとす
る。
【０１４５】チオペプトリド基質は、事実上、マトリッ
クスメタロプロテイナーゼ酵素がないと中性ｐＨまたは
それより小さいｐＨで分解または加水分解を示さない。
検定のために通常利用される典型的なチオペプトリド基
質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬの
検定混合物は、５０mMのｐＨ７.０のＮ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸緩衝
剤［“ヘペス(ＨＥＰＥＳ)”］、１０mMのＣａＣｌ2、
１００μＭのチオペプトリド基質、および１mMの５,
５″−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸)(ＤＴＮ
Ｂ）を含有するであろう。チオペプトリド基質濃度は、
ＫｍおよびＫｃａｔ値を得るために例えば１０〜８００
μＭまで変動させることができる。４０５nmでの吸光度
の変化を、室温（２２℃）でサーモ・マックス（Thermo
Max）マイクロプレート・リーダー［モレウキュラー・
デバイシーズ（Moleucular Devices）、メンロパーク
（Menlo Park）、カリフォルニア］上でモニターする。
チオペプトリド基質の加水分解した量の計算は、ＤＴＮ
Ｂ誘導生成物である３−カルボキシ−４−ニトロチオフ
ェノキシドに対するＥ412＝１３６００Ｍ-1 cm-1に基づ
く。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
化合物を使用して、および使用しないで実施し、加水分
解の量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較す
る。
【０１４６】いくつかの代表的な化合物を、それらの種
々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する
能力について評価した。下記の表Ｉは、種々の種類から
の化合物についての阻害活性を示す。表Ｉにおいて、Ｍ
ＭＰ−１ＦＬは、全長間質コラゲナーゼを指し；ＭＭＰ
−２ＦＬは、全長ゼラチナーゼＡを指し；ＭＭＰ−３Ｃ
Ｄは、ストロメライシン−１の触媒ドメインを指し；Ｍ
ＭＰ−７ＦＬは、全長マトリライシンを指し；ＭＭＰ−
９ＦＬは、全長ゼラチナーゼＢを指し；ＭＭＰ−１３Ｃ
Ｄは、コラゲナーゼ３の触媒ドメインを指し；そしてＭ
ＭＰ−１４ＣＤは、ＭＭＰ−１４の触媒ドメインを指
す。試験化合物は、それらの各々のＩＣ50値（各酵素の
触媒活性の５０％阻害を引き起こすために必要とされる
化合物のマイクロモル濃度）を決定するために種々の濃
度で評価された。ＭＭＰ−３ＣＤとともに使用する検定
緩衝剤は、上記のｐＨ７.０のヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩
衝液よりむしろ５０mMのｐＨ６.０の２−モルホリノエ
タンスルホン酸一水和物（“ＭＥＳ”）であった。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
【表３】
【０１５０】前記のデータは、本発明の式Ｉおよび式II
Iの化合物が広域のＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であるこ
とを立証する。この有効な阻害活性のために、本発明の
化合物は、ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患、癌、リ
ウマチ様関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化
症およびうっ血性心不全のような疾患、を治療するため
に特に有用である。
【０１５１】ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患を治療
するための本発明の化合物またはその薬学的に受容でき
る塩の投与は、必然的にではないけれども、好ましくは
本発明の化合物またはその塩を医薬剤形で投与すること
によって達成される。本発明の化合物は、多種の経口お
よび非経口用剤形で製造し、投与することができる。こ
の結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静
脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内
に、投与することができる。また、本発明の化合物は、
吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができ
る。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与すること
ができる。下記の剤形が活性成分として式Ｉまたは式II
Iの化合物または相当する式Ｉまたは式IIIの化合物の薬
学的に受容できる塩のいずれかを含むことができること
は、当業者には明らかであろう。活性化合物は、一般
に、その製剤の約５重量％ないし約９５重量％の濃度で
存在する。
【０１５２】本発明の化合物から医薬組成物を製造する
ためには、薬学的に受容できるキャリヤーは、固体また
は液体のいずれかであることができる。固体形製剤とし
ては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐
剤、および分散性顆粒剤がある。固体キャリヤーは、１
種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈
剤、フレーバー、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、
保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用す
ることもできる。散剤においては、キャリヤーは、微粉
砕された活性成分との混合物の形である微粉固体であ
る。
【０１５３】錠剤においては、本活性成分は、必要な結
合性を有するキャリヤーと適当な比率で混合され、所望
の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、
好ましくは、５または１０ないし約７０パーセントの活
性化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などであ
る。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤーをともな
うかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキ
ャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤー
は、このようにして活性成分と関連している）カプセル
剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性
化合物との配合物を包含することを意図している。同様
に、カシェ剤および口内錠が包含される。錠剤、散剤、
カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口内錠は、経口投与
に適する固体剤形として使用することができる。
【０１５４】坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリ
ド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ロウを最初
に融解させ、そして本活性化合物を、攪拌によるように
してその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を
次に好都合な大きさにした型内に注ぎ、放冷し、それに
よって凝固させる。
【０１５５】液体形製剤としては、溶液、懸濁液および
エマルジョン、例えば水溶液または水プロピレングリコ
ール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリ
エチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することが
できる。経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶
解させ、そして所望に応じて適当な着色料、フレーバ
ー、安定剤および増粘剤を添加することによって製造す
ることができる。
【０１５６】経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕し
た活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび
その他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水
中に分散させることによって製造することができる。
【０１５７】また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形
製剤に変換することを目的とする固体形製剤も包含され
る。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエ
マルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加え
て、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および
天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有する
ことができる。
【０１５８】本医薬製剤は、好ましくは単位投与形であ
る。このような形では、本製剤は、適当な量の活性成分
を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包
装された製剤であることができ、この包装には、小包装
された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプ
ル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている。
また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤また
はロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、
適当な数のこれらのいずれかを包装した形であることが
できる。
【０１５９】単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の
適用およびその活性成分の効力に従って１mgから１００
０mgまで、好ましくは１０mgから１００mgまで、変動さ
せるかまたは調整することができる。所望ならば本組成
物はまた、他の適合性治療薬を含有することもできる。
【０１６０】アテローム斑破裂、大動脈瘤、心不全、再
狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節
炎、または、結合組織の分解に依るその他の自己免疫ま
たは炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロ
テイナーゼ酵素を阻害するための薬剤として治療に使用
する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、１
種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水
分解活性を阻害するために有効である用量で投与され
る。１日に１キログラム当たり約１mgないし約１００mg
の初期用量が有効であろう。１キログラム当たり約２５
mgないし約７５mgの日用量範囲が好ましい。しかしなが
ら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、
および使用する化合物に依って変動することができる。
特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の
熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最
適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。
その後、その環境下での最適効果に到達するまで用量を
少しずつ増加させる。便宜上、所望ならば総日用量を分
割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。典
型的な用量は、それが、予防または制御されているその
特定の疾患を治療するために有効である量であると思わ
れるので、約０.１ないし約５００mg／kg、そして理想
的には約２５ないし約２５０mg／kgであろう。
【０１６１】下記の実施例は、本発明によって提供され
る典型的な医薬組成物を具体的に示すものである。 組成物実施例１ 錠剤製剤
【表４】
【０１６２】実施例１のビフェニルスルホンアミド、ラ
クトース、およびコーンスターチ（混合用）をブレンド
して均一にした。コーンスターチ（ペースト用）を２０
０mLの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペース
トを形成させた。このペーストを、混合した粉末を顆粒
化するために使用した。湿潤顆粒に、Ｎｏ.８手動スク
リーンを通過させ、８０℃で乾燥させた。乾燥顆粒を、
１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、圧縮
して錠剤にした。このような錠剤は、アテローム性動脈
硬化症および関節炎の治療のために１日に１ないし４回
ヒトに投与することができた。
【０１６３】組成物実施例２ 経口液剤用の製剤
【表５】
【０１６４】ソルビトール溶液を４０mLの蒸留水に加
え、実施例２のビフェニルスルホンアミドをそれに溶解
させた。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバ
ー、および染料を加えて、溶解させた。体積を、蒸留水
を用いて１００mLに調整した。シロップ剤１ミリリット
ルには、４mgの本発明の化合物が含有されている。
【０１６５】配合物実施例３ 非経口用溶液 ７００mLのプロピレングリコールおよび２００mLの注射
用水の溶液中に、２０ｇの実施例５の化合物を懸濁させ
た。懸濁が完了した後に、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム
で６.５に調整し、体積を、注射用水を用いて１０００m
Lにした。この製剤を滅菌して、５.０mLのアンプル中に
各々が２.０mLを含有するように充填して、窒素下で密
封した。
【０１６６】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
として、式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療用の薬剤
として有用である。これらはまた、アテローム斑破裂、
再狭窄、歯周病、角膜潰瘍の治療、熱傷、褥瘡性潰瘍、
傷の修復、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、お
よび白血球による組織侵襲に依るその他の炎症性障害の
治療のための薬剤としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 ニコール・チャンテル・バーヴィアン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 パトリック・マイクル・オブライエン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ウィリアム・チェスター・パット アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ドラーゴ・ロバート・スリスコーヴィク アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ Ｆターム(参考） 4C036 AA09 AA15 AA16 AA17 AA20 4C063 AA01 AA03 BB08 CC64 CC73 CC76 CC82 CC92 CC94 DD03 DD04 DD06 DD10 DD12 DD25 DD29 DD41 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC88 GA02 GA04 GA06 GA07 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA36 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6
    アルキルであり；Ｚは、(ＣＨ2)nであり；各Ｒ3および
    Ｒ4は、独立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
    Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；(ＣＨ2)mＯＨ、
    (ＣＨ2)mＯＲ5、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mア
    リール、(ＣＨ2)m置換アリール、(ＣＨ2)mヘテロアリー
    ル、(ＣＨ2)m置換ヘテロアリール、(ＣＨ2)m炭素環、
    (ＣＨ2)m複素環；(ＣＨ2)mＮＲ 5Ｒ6、(ＣＨ2)mＣＯ
    Ｒ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5Ｒ6、または(ＣＨ2)mＣＯ
    2Ｒ5、ＮＯ2、フェノキシ、ＣＮ、ＣＨＯであるか；ま
    たは隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって： 【化２】 から選択される環状二価基を形成することができ；Ｒ5
    およびＲ6は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルで
    あるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって、炭素原子、その窒素原子、お
    よび場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ1（ここでＲ1は、上
    述したとおりである）から選択される１個のヘテロ原子
    を含む３員環ないし７員環を完成し；ｐは、０から３ま
    での整数であり；ｍは、０から６までの整数であり；ｎ
    は、０、１または２であり；Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ
    2であり；そしてＸは、ＯＨまたはＮＨＯＨである］の
    化合物またはその製薬上許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 式II 【化３】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素またはＣ1
    〜Ｃ6アルキルであり；各Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、
    (ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ5、(ＣＨ2)mシクロアルキ
    ル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換アリール、(Ｃ
    Ｈ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換ヘテロアリール、
    (ＣＨ2)m炭素環、(ＣＨ2)m複素環；(ＣＨ2)mＮＲ5Ｒ6、
    (ＣＨ2)mＣＯＲ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5Ｒ6、または(ＣＨ
    2)mＣＯ2Ｒ5、ＮＯ2、フェノキシ、ＣＮ、ＣＨＯである
    か；または隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、それらが
    結合している炭素原子と一緒になって： 【化４】 から選択される環状二価基を形成することができ；Ｒ5
    およびＲ6は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルで
    あるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって、炭素原子、その窒素原子、お
    よび場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ1（ここでＲ1は、上
    述したとおりである）から選択される１個のヘテロ原子
    を含む３員環ないし７員環を完成し；ｍは、０から６ま
    での整数であり；ｐは、１から５までの整数であり；ｎ
    は、０、１または２であり；そしてＸは、ＯＨまたはＮ
    ＨＯＨである］の化合物またはその製薬上許容され得る
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2がメチルである請求項１ま
    たは２に記載の化合物；またはＸがＯＨである請求項１
    または２に記載の化合物；またはＸがＮＨＯＨである請
    求項１または２に記載の化合物；またはＲ3がブロモま
    たはヨードである請求項１または２に記載の化合物；ま
    たはＲ4が水素である請求項１または２に記載の化合
    物；またはｎが１である請求項１または２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニ
    ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
    リン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ブロモ−
    ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チ
    オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
    （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
    ニル）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−チオモル
    ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ブロモ
    −ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−
    １,１−ジオキソ−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
    ドロキシアミド；（Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチ
    ル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル
    −チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
    （２′−カルボキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−
    ２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（４′−メタンスルホニル−ビフェニル−
    ４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
    −３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ホルミル−ビ
    フェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオ
    モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−
    ホルミル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジ
    メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
    −（４′−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニ
    ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
    ン酸；（Ｓ）−４−（２′−ブロモ−ビフェニル−４−
    スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３
    −カルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（２−ヒドロキ
    シ−エチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スル
    ホニル｝−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
    ルボン酸；（Ｓ）−４−｛４′−［（ジイソプロピルア
    ミノ）−メチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−
    ２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−［４′−（イソブチルアミノ−メチル）−
    ビフェニル−４−スルホニル］−２,２−ジメチル−チ
    オモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメ
    チル−４−（４′−ピロリジン−１−イルメチル−ビフ
    ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
    ボン酸；（Ｓ）−４−（４′−シクロヘキシルアミノメ
    チル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
    ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２
    −ジメチル−４−（４′−チオモルホリン−４−イルメ
    チル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン
    −３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメ
    チル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
    ル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
    ド；（Ｓ）−４−（３′−アミノ−ビフェニル−４−ス
    ルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−
    カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−（４′−ジ
    メチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２
    −ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキ
    シアミド；（Ｓ）−４−（３′−ブロモ−ビフェニル−
    ４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
    −３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−
    ジメチル−４−（４′−ピペリジン−１−イルメチル−
    ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−
    カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−４−｛４′−
    ［（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−ビ
    フェニル−４−スルホニル｝−２,２−ジメチル−チオ
    モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）
    −２,２−ジメチル−４−［４′−（４−メチル−ピペ
    ラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−スルホニ
    ル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
    ド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−ピペリジ
    ン−１−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−
    チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
    （Ｓ）−４−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホ
    ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
    ボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−ニト
    ロ−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−
    ３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４
    −ナフタレン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオ
    モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−ク
    ロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
    ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
    （４′−ホルミル−ビフェニル−４−スルホニル）−
    ２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′−メチル−ビフ
    ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
    ボン酸；（Ｓ）−４−（４′−フルオロ−ビフェニル−
    ４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
    −３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４−１,３−ベンゾ
    ジオキソール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−２,
    ２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（３′−クロロ−ビフェニル−４−スルホ
    ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
    ボン酸；（Ｓ）−４−（３′−ホルミル−ビフェニル−
    ４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
    −３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−
    （４−ナフタレン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−
    チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジ
    メチル−４−（４′−メチルスルファニル−ビフェニル
    −４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン
    酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（［１,１′；
    ４′,１″］テルフェニル−４−スルホニル）−チオモ
    ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（２′,４′
    −ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２
    −ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）
    −２,２−ジメチル−４−（４′−フェノキシ−ビフェ
    ニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボ
    ン酸；（Ｓ）−４−（３′,４′−ジフルオロ−ビフェ
    ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
    ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−クロロ
    −４′−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−
    ２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（４′−エトキシ−ビフェニル−４−スル
    ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
    ルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−イソプロピル−ビフェ
    ニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモル
    ホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−
    ４−（４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（４′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−
    ４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
    −３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−エチル−ビフ
    ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
    ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−ホル
    ミル−４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）
    −２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン
    酸；（Ｓ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニ
    ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
    リン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４′−フルオロ
    −３′−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
    ２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−(２′−フルオロ−［１,１′；４′,
    １″］テルフェニル−４″−スルホニル）−２,２−ジ
    メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４
    −（４′− ジメチルアミノ−ビフェニル−４−スルホ
    ニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カル
    ボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（３′,４′,
    ５′−トリメトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−
    チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
    （２′,４′−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニ
    ル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボ
    ン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（４′−トリフ
    ルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−チオモ
    ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−フル
    オロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
    ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−２,２
    −ジメチル−４−（３′−トリフルオロメトキシ−ビフ
    ェニル−４−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
    ボン酸；（Ｓ）−４−（２′,６′−ジ メトキシ−ビフ
    ェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモ
    ルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−（３′−アセ
    チル−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
    ル−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−４−
    （３′−シアノ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,
    ２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（２′−ホルミル−ビフェニル−４−スル
    ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
    ルボン酸；（Ｓ）−４−（２′− フルオロ−ビフェニ
    ル−４−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホ
    リン−３−カルボン酸；および（Ｓ）−４−（３′−ブ
    ロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−２,２−ジメチ
    ル−チオモルホリン−３−カルボン酸から選択される化
    合物。
  5. 【請求項５】 式III 【化５】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6
    アルキルであり；Ｚは、(ＣＨ2)nであり；各Ｒ3および
    Ｒ4は、独立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
    Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、
    (ＣＨ2)mＯＲ5、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mア
    リール、(ＣＨ2)m置換アリール、(ＣＨ2)mヘテロアリー
    ル、(ＣＨ2)m置換ヘテロアリール、(ＣＨ2)m炭素環、
    (ＣＨ2)m複素環、(ＣＨ2)mＮＲ 5Ｒ6、(ＣＨ2)mＣＯ
    Ｒ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5Ｒ6、または(ＣＨ2)mＣＯ
    2Ｒ5、ＮＯ2、フェノキシ、ＣＮ、ＣＨＯであるか；ま
    たは隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって： 【化６】 から選択される環状二価基を形成することができ；Ｒ5
    およびＲ6は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルで
    あるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって、炭素原子、その窒素原子、お
    よび場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ1（ここでＲ1は、上
    述したとおりである）から選択される１個のヘテロ原子
    を含む３員環ないし７員環を完成し；ｐは、０から３ま
    での整数であり；ｍは、０から６までの整数であり；ｎ
    は、０、１または２であり；Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ
    2であり；そしてＸは、ＯＨまたはＮＨＯＨである］の
    化合物またはその製薬上許容され得る塩。
  6. 【請求項６】 式IV 【化７】 ［式中：Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素またはＣ1
    〜Ｃ6アルキルであり；各Ｒ3は、独立して水素、ハロ、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アル
    キニル；(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ5、(ＣＨ2)mシク
    ロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換アリー
    ル、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換ヘテロアリ
    ール、(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＨ2)m複素環；(ＣＨ2)mＮＲ
    5Ｒ6、(ＣＨ2)mＣＯＲ5、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ5Ｒ6、また
    は(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5、ＮＯ2、フェノキシ、ＣＮ、ＣＨ
    Ｏであるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ3基は、
    それらが結合している炭素原子と一緒になって： 【化８】 から選択される環状二価基を形成することができ；Ｒ5
    およびＲ6は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルで
    あるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって、炭素原子、その窒素原子、お
    よび場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ1（ここでＲ1は、上
    述したとおりである）から選択される１個のヘテロ原子
    を含む３員環ないし７員環を完成し；ｍは、０から６ま
    での整数であり；ｐは、１から５までの整数であり；ｎ
    は、０、１または２であり；そしてＸは、ＯＨまたはＮ
    ＨＯＨである］の化合物またはその製薬上許容され得る
    塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1およびＲ2がメチルである請求項５ま
    たは６に記載の化合物；またはＸがＯＨである請求項５
    または６に記載の化合物；またはＸがＮＨＯＨである請
    求項５または６に記載の化合物；またはＲ3がクロロま
    たはメチルである請求項５または６に記載の化合物；ま
    たはＲ4が水素である請求項５または６に記載の化合
    物；またはｎが１である請求項５または６に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 （Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−チオ
    フェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−２,２−
    ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；および
    （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−［４−（５−メチル−
    チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−チオ
    モルホリン−３−カルボン酸から選択される化合物。
  9. 【請求項９】 ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患の治
    療用の薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物
    またはその製薬上許容され得る塩の使用；またはＭＭＰ
    酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤を製造する
    ための、請求項５に記載の化合物またはその製薬上許容
    され得る塩の使用。
  10. 【請求項１０】 治療される疾患が癌である、請求項９
    に記載の使用；または治療される疾患がリウマチ様関節
    炎である請求項９に記載の使用；または治療される疾患
    が変形性関節症である請求項９に記載の使用；または治
    療される疾患が心不全である請求項９に記載の使用；ま
    たは治療される疾患が炎症である請求項９に記載の使
    用。
  11. 【請求項１１】 製薬上許容され得るキャリヤー、希釈
    剤または賦形剤と混合した請求項１に記載の化合物また
    はその製薬上許容され得る塩を含む医薬組成物；または
    製薬上許容され得るキャリヤー、希釈剤または賦形剤と
    混合した請求項５に記載の化合物またはその製薬上許容
    され得る塩を含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 製薬上許容され得るキャリヤー、希釈
    剤または賦形剤と混合した請求項２に記載の化合物また
    はその製薬上許容され得る塩を含む医薬組成物；または
    製薬上許容され得るキャリヤー、希釈剤または賦形剤と
    混合した請求項６に記載の化合物またはその製薬上許容
    され得る塩を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 製薬上許容され得るキャリヤー、希釈
    剤または賦形剤と混合したＭＭＰ酵素阻害量の請求項１
    に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を動物
    に投与することを含む、動物においてＭＭＰ酵素を阻害
    する方法；または製薬上許容され得るキャリヤー、希釈
    剤または賦形剤と混合したＭＭＰ酵素阻害量の請求項５
    に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を動物
    に投与することを含む、動物においてＭＭＰ酵素を阻害
    する方法。
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