MX2007006790A - Novedosos derivado de acido antranilico o sal del mismo. - Google Patents

Novedosos derivado de acido antranilico o sal del mismo.

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MX2007006790A
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acid
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Yokotani Junichi
Taniguchi Yoichi
Hara Eiji
Akitsu Hitoshi
Tada Yukie
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de acido antranilico representado por la formula general (X) [donde R1 representa un grupo hidrogeno o protector - carboxi, R2 representa un fenilo sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico, etc.; R3 representa fenilo sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico monociclico, etc.; X1 representa carbonilo, etc.; X2 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un enlace, etc.; X3 representa oxigeno, un enlace, etc.; y X4 representa un grupo representado por la formula general -X5-X6- o -X6-X5- (donde X5 significa oxigeno, un enlace, etc.; y X6 significa alquileno sustituido opcionalmente, un enlace, etc.)] o una sal del derivado. El derivado o sal tiene la actividad inhibidora de produccion de MMP - 13 y por lo tanto es util como agente terapeutico para el reumatismo articular, la osteoartritis, el cancer, etc.

Description

NOVEDOSO DERIVADO DE ÁCIDO ANTRANÍLICO O SAL DEL MISMO Descripción CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un novedoso derivado de ácido antranílico o una sal suya que tiene la actividad inhibidora de la metaloproteasa de matriz producción (MMP-13) . ANTECEDENTES Las metaloproteasas de matriz constituyen una familia que constan de proteasas dependientes de zinc cuyo sustrato son componentes de la matriz extracelular y se activan mediante el retiro de propéptido después de la-secreción. Se han identificado más de 20 miembros de los metaloproteasas de matriz en seres humanos y se clasifican en colagenasa (MMP-1, 8, 13), gelatinasa (MMP-2, 9), estromelisina (MMP-3, 10), matrilisina (MMP-7, 26), MMP de tipo membrana (MMP-14, 15, 16, 17, 24, 25) conforme a la estructura del dominio y la especificidad del sustrato. La sobre-expresión de estas metaloproteasas de matriz se observan en diferentes células de cáncer y se considera que están involucradas en la proliferación y la metástasis del mismos. Hasta la fecha se han desarrollado agentes anticancerosos que inhiben la metaloproteasa de matriz (Documento, no patente 1). Los inhibidores de metaloproteasas de matriz han sido desarrollados como un agente terapéutico para artritis o reumatoide y osteoartritis. El cartílago articular se compone de una red de colágeno de tipo II de cartílago en que los proteoglicanos de cartílago como agrecano y el ácido hialurónico, quedan retenidos. La metaloproteasa de matriz participa en el mantenimiento de la matriz extracelular. Cuando no están en equilibrio la metaloproteasa de matriz y el TIMP (inhibidor de tejido de metaloproteinasa), un inhibidor endógeno suyo, y en caso se tornen excesivamente presentes las metaloproteasas de la matriz, puede progresar la destrucción de los cartílagos y huesos. Particularmente cuando se dañan las fibras de colágeno, las articulaciones sufren por una destrucción progresiva como se observa en la artritis reumatoide y la osteoartritis. Por consiguiente puede esperarse una supresión a largo plazo del progreso de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide y en la osteoartritis al inhibirse la excesiva presencia de metaloproteasa de matriz (Documento, no patente 2) . En la osteoartritis, la producción de interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis de tumor (según las siglas en inglés: TNF) a también incrementa y se degrada la matriz extracelular. Además se incrementa la producción de metaloproteasa de matriz por los productos de degradación de colágeno de tipo II y fibronectina, que conducen a un progreso en la degradación de la matriz en las articulaciones. Cuando I este daño de la matriz excede cierto límite o umbral, entonces cambia el carácter de las células I del cartílago en forma patológica y sigue progresando la destrucción de las articulaciones. Es el MMP-13 que desempeña un papel dominante en 'esta división del colágeno de tipo II i (Documento, no patente,! 3) . Documento, no patente 1: "Corrent Oncology Reports, Vol. 6, páginas 96-102, 2004". Documento, no patente 2: "Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 60, página 60-67, 2001". Documento, rio patente 3: "Biochemical Society Symposia, Vol. 70, página 115-123, 2003". DESCRIPCIÓN DEL INVENTO Una fuerte demanda por los fármacos que inhiben la producción de metaloproteasa de matriz, particularmente el MMP-13. Bajo las circunstancias, los actuales inventores han conducido amplios estudios y por consiguiente han encontrado que un derivado de ácido antranílico representado por la fórmula general ([1] [Fórmula 1] donde R1 representa un átomo de hidrógeno ó un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo fenilo, cicloalquilo o heterocíclico que puede estar substituido opcionalmente; R3 representa un grupo fenilo, cicloalquilo, cícloalfenilo, monocíclico, heterocíclico o bicíclico heterocíclico, que opcionalmente puede estar sustituido; X1 representa un grupo carbonilo o grupo sulfonilo; X2 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que opcionalmente puede estar sustituido o un enlace; bajo la condición de que cuando X1 es un grupo sulfonilo y X4 es una ligadura o enlace, X2 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que opcionalmente puede estar sustituido; X3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; X4 representa un grupo representado por la fórmula general -X5-X6 ó -X6-X5-, en que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general está vinculado R3; y X5 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino que opcionalmente puede estar protegido, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo o un enlace; X6 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que puede estar substituido opcionalmente o un enlace o bien una sal suya que tiene la actividad inhibidora de la producción de MMP-13 y que por consiguiente completa la presente invención. El novedoso derivado de ácido antranílico o una sal suya de acuerdo con la presente invención tiene la actividad inhibidora de la producción de MMP-13 y por lo tanto es útil como por ejemplo, un agente terapéutico para artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer y las demás enfermedades en que esté involucrado el MMP-13. MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN A continuación se describen en detalle los compuestos de la presente invención. En la presente descripción, a no ser que se señale específicamente de otra manera, un átomo de alógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; un grupo alquilo se refiere, por ejemplo, a un grupo alquilo de C?-?2 lineal o de cadena ramificada, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo; un grupo alquilo inferior se refiere por ejemplo a un grupo alquilo de C?_6 de cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo, e isopentilo; un grupo alquenilo se refiere por ejemplo a un grupo alquenilo de C2-?2 de cadena lineal o ramificada como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butelino, isobutelino, pentelino, hexenilo, heptenilo y octenilo; un grupo alquenilo se refiere por ejemplo a un grupo alquinilo de C2.?2 de cadena recta o ramificada como etinilo, 2-propinílo y 2-butinilo; un grupo cicloalquilo se refiere por ejemplo a un grupo cicloalquilo de C3_s como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; un grupo cicloalquenilo se refiere por ejemplo a un grupo cicloalquenilo de 3 a 8 átomo de carbono como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo; un grupo alquileno se refiere por ejemplo a un grupo alquileno de C?_6 de cadena recta o ramificada como metileno, etileno, propileno, butileno y hexileno; un grupo alquenileno se refiere por ejemplo a un grupo alquenileno de C2-6 de cadena recta o ramificada como vinileno, propenileno, 1-butenileno y 2-butenileno; un grupo alquinileno se refiere por ejemplo a un grupo alquinileno de C2_6 de cadena recta o ramificada como etileno, propinileno, 1-butinileno y 2-butinileno; un grupo arilo se refiere por ejemplo a un grupo como fenilo y naftilo; un grupo aralquilo se refiere por ejemplo a un grupo alquilo de ar-C?_6 como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo; un grupo alcoxi se refiere por ejemplo a un grupo alquiloxi de a C?_6 de cadena recta o ramificada como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo ariloxi se refiere por ejemplo a un grupo como fenoxi y naftoxi; un grupo alcoxialquilo se refiere por ejemplo a un grupo alquiloxi de C?_6 alquilo de C?_6 como metoximetilo y 1-etoxietilo; y un grupo aralquiloxialquilo se refiere por 1 ejemplo a un grupo de ar-C?-6 alquilo de C?-6 como benciloxi metilo y fenetiloximetilo; un grupo acilo se refiere por ejemplo a un grupo formilo, un grupo alcanoilo de C2-?2 de cadena recta o ramificada como acetilo, propionilo e isovalerilo, un grupo alquilcarbonilo de ar- C?_6 es un bencilcarbonilo, un grupo cíclico de carbonilo de hidrocarbono como benzoilo y naftoil, un grupo carbonilo heterocíclico como nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinocarbonilo y furoilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoilo, un grupo ftaloilo y un grupo a-aminoalcanoilo de cadena recta o ramificada derivado de un aminoácido (ejemplos de un aminoácido incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, hitidina, hidroxilisina, fenilalanina,, tirosina, triptofano, prolina e hidroxiprolina) en que el terminal N puede quedar opcionalmente protegido; un grupo alquiloxi carbonilo se refiere por ejemplo a un grupo alquiloxi carbonilo de C?-?2 de cadena recta o ramificada como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1, 1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y terc-pentiloxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo se refiere por ejemplo a un grupo alquiloxicarbonilo ar- C?-6 como un grupo benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; ' un grupo ariloxicarbonilo se refiere por ejemplo a un grupo feniloxicarbonilo; un grupo aciloxi se refiere por ejemplo a un grupo alcanoiloxi C?-6 de cadena recta o ramificada como un grupo acetiloxi y propioniloxi y aroiloxi como benzoiloxi; un grupo acilaquilo se refiere por ejemplo a un grupo acetilmetilo, benzoilmetilo; p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metoxibenzoilmetilo y 1-benzoiletilo; un grupo aciloxialquilo se refiere por ejemplo a un grupo como acetoximetilo, propioniloxi y pivaloiloximetilo; un grupo alquiltioalquilo se refiere por ejemplo a un grupo alquiltio de C?-6 alquilo C?-6 como metiltiometilo, etiltiometilo y propiltio-metil; un grupo ariltio se refiere por ejemplo a un grupo como feniltio; un grupo alcanosulfonilo se refiere por ejemplo a un grupo alcanosulfonilo de C?-6 como metanosulfonilo, etanolsulfonilo y propanolsulfonilo; un grupo arilsulfonilo se refiere por ejemplo a un grupo como bencensulfonilo, toluensulfonilo y naftalensulfonilo; un grupo alcansulfoniloxi se refiere por ejemplo a un grupo alcansulfoniloxi C?-6 como metansulfoniloxi y etansulfoniloxi; un grupo ariisulfoniloxi se refiere por ejemplo a un grupo como bencensulfoniloxi y toluensulfoniloxi; un grupo ariltioalquilo se refiere por ejemplo a un grupo fenilsulfenilmetilo y 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo; un grupo arilsulfonilalquilo se refiere por ejemplo a un grupo como p-toluensulfonietilo; y un grupo alcansulfonamida se refiere por ejemplo a un grupo alcansulfonilamida C?-6 como metansulfonamida y etansulfonamida . Un grupo heterocíclico que contiene oxígeno se refiere por ejemplo a un grupo como 2-tetrahidropiranilo y 2-tetrahidrofuranilo; un grupo heterocíclico que contiene azufre se refiere por ejemplo a un grupo como tetrahidrohidrotiopiranilo; un grupo oxicarbonilo heterocíclico se refiere por ejemplo .a un grupo como 2-furfuriloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbonilo; un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno se refiere por ejemplo a un grupo como ftalimidometilo y succinimidometilo; un grupo sililo sustituido se refiere por ejemplo a un grupo como trimetilsililo, trietilsililo y tributilsililo; y un grupo alqulsililalquilo se refiere por ejemplo a un grupo como 2- (trimetilsililo) , etilo. Un grupo heterocíclico monocíclico se refiere por ejemplo a un grupo héterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno, el cual contiene un átomo o átomos de nitrógeno i como único heteroátomo de miembro del anillo como pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo y pirazolidinilo; un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno que contiene un átomo o átomos de oxígeno como único heteroátomo del miembro de anillo como el grupo furilo y piranilo; un grupo heterocíclico monocíclico que contiene azufre que contiene un átomo o átomos de azufre como único heteroátomo del miembro del anillo como un grupo tienilo; un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno que contiene átomos de nitrógeno y de oxígeno como único heteroátomos del miembro del anillo como oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y morfolinilo; un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre, el cual contiene átomos de nitrógeno y de azufre como únicos heteroátomos del miembro del anillo como un grupo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y tiomorfolinilo; y un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno y azufre, el cual contiene átomos de oxígeno y de azufre como heteroátomos del miembro de anillo únicos, como un grupo tioxanilo. Un grupo heterocíclibo bicíclico se refiere por ejemplo a un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene solamente 1 a 3 átomos de nitrógeno como el heteroátomo de dicho anillo como un grupo indolilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, quinazolinilo, cínolinilo, quinuclidinilo y 2 , 3-dihidrobenzopirrolilo; un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene solamente un átomo o átomos de oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo como benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzo-1, 3-dioxolilo, benzo-1, 4-dioxanilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo; un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre representado por un anillo condensado o puenteado que solamente un átomo o átomos de azufre como el heteroátomo de dicho anillo como el grupo benzotienilo y 2,3-dihidrobenzotienilo; un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y oxígeno representado por un anillo condensado o puenteado que solamente contiene un átomo o átomos de nitrógeno y oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo como el grupo benzomorfolinilo y benzomorfolonil; y un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y azufre representado por un anillo condensado o puenteado que solamente contiene un átomo o átomos de nitrógeno y azufre como el heteroátomo de dicho anillo como el grupo benzotiazolilo y benzotiadiazolilo. Un grupo heterocíclico se refiere por ejemplo a un grupo heterocíclico monocíclico; un grupo heterocíclico bicíclico; un grupo heterocíclico tricíclico como un grupo tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, carbozolilo, ß-carbonilinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenatrolinilo, fenazinilo, fenotriazinilo y fenoxazinilo. Un grupo amino cíclico puede ser por ejemplo un grupo amino cíclico saturado y un grupo amino insaturado y que puede contener opcilonalmente a uno o varios heteroátomos como un átomo de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomo de azufre y un carbono de carbonilo en el anillo y que puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico; y se refiere más específicamente a un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros monocíclico, saturado o insaturado que tiene un átomo de nitrógeno como aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pirol-1-ilo, dihidropiridin-1-ilo, tetrahidropiridin-1-ilo, piperidin-1-ilo, dihidroazepin-1-ilo y perhidroazepin-1-ilo; un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros monocíclico, saturado o insaturado que tiene 2 átomos de nitrógeno como imidazol-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, peperazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1, 2-dihidropirimidin-l-ilo, perhidropirazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo; un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, monocíclico, saturado o insaturado, que cuenta con 3 ó más átomos de nitrógeno, t 1,2,4-triazol-l-ilo, 1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1, 2-dihidro-l, 2, 4-triazin-1-ilo y perhidro-S-triazin-1-ilo; un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, de tipo monocíclico, saturado o insaturado que tiene! de 1 a 4 átomos heteroátomos seleccionados de un átomos de oxígeno y un átomo de azufre además de un átomo o de átomos de nitrógeno como oxazolidin- 3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homotiomorfolin-4-ilo y 1, 2, 4-tiaziazolin-2-ilo; un grupo aminociclico, bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado como isoindolin-2-ilo, indoin-1-ilo, lH-indazol-1-ilo, lH-indol-1-ilo, 1H-benzimidazol-1-ilo, purin-7-ilo, tetrahidroquinolin-1-ilo y tetrahidroisoquinolin-2-ilo; y un grupo amino cíclico en espiro o puenteado, de? 5 a 12 miembros, de tipo saturado o insaturado como 5-azaspiro [2.4] heptan-5-ilo, 2,8-diazabiciclo [4.3.0] nona-8-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-oxa-5, 8-diazabiciclo [4.3.0] nona-8-ilo, 2,8-diazaspiro [4.4] nona-2-ilo y 7-azabiciclo [2.2.1] heptan-7-ilo. El grupo protector amino incluye cualquier grupo que normalmente puede utilizarse como grupo protector de un grupo amino, y sus ejemplos incluyen los grupos descritos en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 494-615, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos de ello incluyen un grupo acilo, un grupo aquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcansulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido. El grupo protector de imino incluye cualquier grupo que normalmente puede ser utilizado como un grupo protector de un grupo imino, y sus ejemplos incluyen grupos descritos en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 494-615, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos de ello incluyen un grupo acilo, un grupo aquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcansulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido. El grupo protector de hidroxilo incluye cualquier grupo que normalmente puede utilizarse como un grupo protector de un grupo hidroxilo, y sus ejemplos incluyen grupos descritos en W,. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos) , tercera edición, páginas 17-245, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo aquiloxicarbonilo, un grupo, aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un I grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquiío, un grupo alcansulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido. ) El grupo protector 'carboxilo incluye cualquier grupo que normalmente puede ser utilizado como un grupo protector de un grupo carboxilo y sus ejemplos incluyen grupos descritos en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos) , tercera edición, páginas 369-453, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos de ello incluyen un grupo alquilo, un grupo arilo, aralquílo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo alquil-silil-alquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquiloheterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo alquenilo y un grupo sililo sustituido. El protector hidroxilo fenólico incluye cualquier grupo que normalmente puede utilizarse como un grupo protector de un grupo hidroxilofenólico, y sus ejemplos incluyen grupos descritos en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 246-287, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo aquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcansulfonilo, un grupo araílsulfonilo y un grupo sililo sustituido. El grupo protector de tiol incluye cualquier grupo que normalmente puede utilizarse como un grupo protector de un grupo tiol y sus efectos incluyen grupos descritos en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos) , tercera edición, páginas 454-493, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo y un grupo sililo sustituido. El grupo protector acetileno incluye cualquier grupo que normalmente puede utilizarse como un grupo protector acetileno, y sus ejemplos incluyen grupos descritos en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 654-659, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos específicos incluyen grupos sililos sustituidos. Ejemplos de un grupo de salida incluyen un átomo de halógeno, un grupo alcansulfoniloxi, un grupo ariisulfoniloxi y un grupo aciloxi. La sal de un compuesto de la fórmula general [1] incluyen las sales comúnmente conocidas formadas a partir de un grupo básico como un grupo amino o bien desde un grupo acídico como un grupo hidroxifenólico o un grupo carboxilo. Ejemplos de sales formadas de un grupo básico incluyen sales con un ácido mineral como un ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico; sales con un ácido carboxílico orgánico como un ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético y sales con un ácido sulfónico como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilensulfónico y ácido naftalensulfónico . Ejemplos de sales formadas a partir de un grupo acídico incluyen sales con un metal alcalino como sodio y potasio; sales con un metal alcalino terreo como calcio y magnesio; la sal o sales de amonio con un grupo de base orgánico que contiene nitrógeno como una trimetilamina, trietilamina, tibutilamina, piridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-ß- fenetilamina y N, N' -dibenciletilendiamina . Además, como sales preferibles de un compuesto de la fórmula general [1], se incluyen las sales farmacológicamente aceptables. Los grupos fenilo, cicloalquilo y heterocíclico de R2 en la presente invención opcionalmente pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo alcansulfonilo, un grupo alcansulfonamida, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, o grupos carboxilo, amino e hidroxilo que opcionalmente pueden quedar protegidos así como los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos, que opcionalmente pueden estar sustituidos. Los grupos fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclicos monocíclicos y heterocíclicos bicíclicos en R3 opcionalmente pueden quedar sustituidos al menos con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo amino, un grupo alcansulfonilo, un grupo alcansulfonamida, un grupo acetamida, un grupo dimetilamino, un grupo carbamoilo, grupos carboxilo e hidroxilo que opcionalmente pueden ser protegidos así como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que opcionalmente pueden quedar sustituidos. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno en X2 y X6 opcionalmente pueden estar sustituidos cuando menos con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo alcansulfonilo, un grupo alcansulfonamida, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, o grupos carboxilos, amino e hidroxilo que opcionamente pueden quedar protegidos asa como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclicos, aralquilo y heterocíclicos que opcionalmente pueden estar sustituidos. Ejemplos del sustituyente de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclicos, aralquilo y heterocíclicos que puedan estar sustituidos opcionalmente según se muestran arriba incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo amino cíclico, un grupo alcansulfonilo, un grupo alcansulfonamida, un grupo acetamida, un grupo aralquilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo heterocíclico y grupos carboxilo, amino e hidroxilo que opcionalmente pueden quedar protegidos . Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos preferidos incluyen los siguientes compuestos. Los compuestos en que R1 es un átomo de hidrógeno, son preferidos. Son preferidos los compuestos en que R2 es un grupo fenilo, cicloalquilo de C5--7 ó heterocíclico que opcionalmente pueden estar sustituidos, los compuestos en que R2 es un grupo fenilo o heterocíclico que opcionalmente pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, que opcionalmente pueden quedar protegidos, un grupo alquilo que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo alquenilo, que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo alquinilo que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo alcoxi que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo arilo que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo aralquilo que opcionalmente puede estar sustituido y un grupo heterocíclico que opcionalmente puede estar sustituido, son más preferidos, en tanto que los compuestos en que R2 es un fenilo o grupo heterocíclico que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo alquenilo que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo alcoxi que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo arilo que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que opcionalmente puede estar sustituido y un grupo heterocíclico monocíclico que opcionalmente puede estar sustituido, constituyendo ellos los compuestos aún más preferidos, en tanto que los compuestos en que R2 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno representado por un ' anillo condensando o puenteado que solamente contiene uní átomo o átomos de oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre, representado por un anillo condensado o puenteado que solamente contiene un átomo de azufre o átomos de azufre como el heteroátomo de dicho anillo así como un I grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y azufre representado por un anillo condensado o puenteado que solamente contiene nitrógeno y un átomo de azufre o átomos de azufre como el heteroátomo de dicho anillo; y estos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente con un grupo seleccionado y un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo arilo que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo amino cíclico y un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno, que contiene un átomo o átomos de nitrógeno como el heteroátomo de miembro de anillo único, son aún más preferidos.
-Los compuestos en que R3 es un grupo fenilo, cicloalguilo de Cs-7 cicloalquenilo de C5- ó bien un grupo heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico que opcionalmente pueden estar sustituidos, son preferidos, en tanto que los compuestos en que R3 es un grupo fenilo, heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico, que opcionalmente pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcansulfonilo, un grupo alquilo que opcionalmente pueden quedar protegidos, un grupo alcoxi que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo arilo, que opcionalmente puede estar sustituido, un grupo ariloxi que opcionalmente puede estar sustituido, y un grupo heterocíclico que opcionalmente puede estar sustituido, son más preferidos, en. tanto que los compuestos en que R3 es un grupo fenilo, heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico, el cual puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que opcionalmente puede estar sustituido, y un grupo alcoxi que opcionalmente puede estar sustituido, son aún más preferidos, en tanto que lo compuestos en que R3 son grupos fenilo, un grupo heterocíclico bicíclíco que contiene nitrógeno representado por un anillo condensando o puenteado gue solamente contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno como el heteroátomo de dicho anillo, el grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno, representado por un anillo condensado o puenteado que solamente contiene un átomo o átomos de oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo así como un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre representado por un anillo condensado ó puenteado que solamente contiene un átomo de azufre o átomos de azufre como el heteroátomo de dicho anillo; y estos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, constituye compuestos aún en mayor grado preferidos. Los compuestos en que X1 es un grupo carbonilo, son preferidos . Los compuestos en que X2 es un alquileno, alquenileno o grupo alquinileno que opcionalmente pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de un grupo alquilo y fenilo que opcionalmente pueden estar sustituidos o bien con un enlace, son preferidos, en tanto que son aún más preferidos los compuestos en que X2 es un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno o un enlace, en tanto que los compuestos en X2 constituye un grupo alquileno, un grupo alquenileno, o un enlace son aún más preferidos, en mayor grado. Los compuestos en que X3 es un átomo de oxígeno o un enlace son preferidos y son más preferidos los compuestos en que X3 es un enlace. Cuando X2 es un grupo alquileno, alquenileno, o alquinileno que opcionalmente pueden estar sustituidos, se prefieren los compuestos en que X3 es un átomo de oxígeno. Los compuestos en que X4 es la fórmula general -X6-X5-, en que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está vinculada a R3 y X5 representa un átomo de oxígeno, un imino que opcionalmente puede quedar protegido, un grupo sulfonilo, un grupo sulfonilo o un enlace; X6 represente un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que opcionalmente puede estar sustituido, o bien con un enlace, son los preferidos. Los compuestos en que X5 es la fórmula general -X6p-X5p-, en que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está vinculado a R3; y X5p, representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace; y X6p, un grupo alquileno, alquenilo, alquenileno que opcionalmente puede estar sustituido, son los preferidos en tanto que los compuestos en que X4 es la fórmula general -X6p-X5q-, en que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general queda vinculado a R3; y X5q, representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; X6p, significa lo mismo que arriba, son más preferidos, y los compuestos en que X4 es la formula general -X6q -X5r-, en que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general, queda vinculado a R3; y X5r representa un enlace; y X6q representa un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, son en mayor grado preferidos. Los compuestos en que X4 tiene la fórmula general -X6r-X5p-, en que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está vinculado a R3; y X6r representa un enlace; y X5p significa igual que arriba, son preferibles, y los compuestos en X4 es de una fórmula general -X6r-X5s-, en que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está vinculado a R3; y X5s representa un átomo de oxígeno; y X6r significa igual que arriba, son en mayor grado preferidos. Ejemplos de compuestos típicos entre los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de las siguientes Tablas l a ß.
[Tabla 1 ] R3 R3 Fenilo 2-clorofenilo 4-(terc-butil) fenilo 3-clorofenilo Tiazol-2-ilo 4-clorofenilo Tiofen-2-ilo 3,5-diclorofenilo Benzofuran-2-ilo 3, 4-dicloro fenilo Benzofuran-2-ilo 2,3-diclorofenilo 1 H-bencimidazol- 1 -ilo 2,4-diclorofenilo lH-indol-1-ilo 2,5-diclorofenilo lH-indol-5-ilo 3 -cloro-2-fluorofenilo lH-indol-4-ilo 5-cloro-2-fluorofenilo 4-(metansulfonil) fenilo 2-cloro-6-fluorofenilo Benzotiofen-2-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo Benzotiofen-5-ilo 4-Hidroxifenilo 3-Nitrofenilo 3-cloro-4-hidroxifenilo 4-nitrofenilo 3-cianofenilo 4-Acetilfenilo 4-cianofenilo 2-Fluorofenilo 2-metilfenilo 3-fluorofenilo 3-metilfenilo 4-fluorofenilo 4-metilfenilo 2,3-difluorofenilo 2,3-dimetilfenilo 2,6-difluorofenilo 2,6-dimetilfenilo 3,4-difluorofenilo 3,4-dimetilfenilo 2,5-difluorofenilo 3 ,5-dimetil-4-hidroxifenilo 3,5-difluorofenilo 3 -fluoro- 4-metilfenilo [Tabla 2] 3,4-Dimetilfenilo | O 4-(Trifluorometoxi) fenilo (CH2)2 [Tabla 3 ] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6 ] R3-X4'- -X2-X3-R2 3-Clorofenilo 4-Fluorofenilo 3-Clorofenilo 4-Nitrofenilo 3-Clorofenilo 4-(Trifluorometil) fenilo 3-Clorofenilo 4-Hidroxifenilo 3-Clorofenilo 2,3-Dimetilfenilo 3-Clorofenilo Benzotiazol-2-ilo 3 -Clorofenilo 5-(lH-pirrol-l-ilo)piridin-3-ilo 3-Clorofenilo Benzo l,3]dioxol5-ilo 3-Clorofenilo 2-Fenilvinilo 2,4-Difluorofenilo 4-Fluorofenilo 2,4-Difluorofen?lo 4-(Trifluorometil) fenilo 2,4-Difluorofenilo 2,3-Dimetilfenilo 2,4-Difluorofenilo Benzotiazol-2-ilo 2,4-Difluorofenilo 5-(lH-pirrol-l-ilo) piridin-3-ilo 4-Hidroxifenilo L2-Fenilvinilo 4-Hidroxifenilo 4-Fluorofenilo 4-Hidroxifenilo 4-(Trifluorometil) fenilo 4-Hidroxifenilo Benzotiazol-2-ilo 4-Hidroxifenilo 5-(lH-pirrol-l-ilo) piridin-3-ilo Benzofuran-2-ilo 2-Fenilvinilo Benzofuran-2-ilo 4-Fluorofenilo Benzofuran-2-ilo 4-(Trifluorometil) fenilo Benzofuran-2-ilo 2,3-Dimetilfenilo Benzofuran-2-ilo Benzo [1,3] dioxol-5-il Benzo[l,3]dioxol-5-ilo 2-Fenilvinilo Benzof 1 ,3]dioxol-5-ilo 4-(Trifluorometil) fenilo Benzof 1 ,3]dioxol-5-ilo 2,3-Dimetilfenilo Benzo[l,3]dioxol-5-ilo Benzotiazol-2-ilo Benzo[ 1 ,3]dioxol-5-ilo Benzo[l,3]dioxo-5-ilo 2-(3-Metoxifenil) vinilo 2-Fenilvinilo 2-(3-Metoxifenil) vinilo 4-Fluorofenilo 2-(3-Metoxifenil) vinilo Benzotiazol-2-ilo 2-(3-Metoxifenil) vinilo 2,3-Dimetilfenil 2-(3-Metoxifenil) vinilo Benzof 1,3] dioxol-5-ilo 2-(3-Metoxifenil) vinilo 5-(lH-pirrol-l-ilo) piridin-3-ilo 2-(3-Metoxifenil) vinilo 2-Fenilvinilo Además, cuando algún isómero (por ejemplo, isómero óptico, isómero geométrico, tautómero y similares) está presente para los compuestos de la fórmula [1] ó una sal suya, la presente invención incluye a tales isómeros y además incluye solvatos, hidratos y cristales de diferentes clases. A continuación se describen los procesos de producción de los compuestos de la presente invención. Puede producirse el compuesto de la presente invención combinando métodos que de por si son bien conocidos en conjunto pero que pueden ser producidos por ejemplo de acuerdo con los procedimientos de producción mostrados abajo.
[Proceso de Producción 1] "En la fórmula Rla representa un grupo protector de carboxilo; R3a representa un grupo fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o bien hidroxílico monocíclico o heterocíclico I bicíclico, que enlazan a través de un átomo de carbón del miembro de anillo, en que cualquier de los grupos puede estar sustituido opcionalmente; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; X7 representa un grupo alquileno que opcionalmente puede estar sustituido; Ll representa un grupo de salida o abandono; y R2, X1, X2 y X3 significan Í I iguales que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [3a], por ejemplo ácido piridin-3-borónico, ácido 3- (metansulfonamida) fenilborónico, ácido tiofen-2-borónico, ácido benzofuran-2-borónico y ácido 3-metoxifenil-borónico son conocidos. Como un compuesto de la fórmula general [3b] se conoce por ejemplo el 3- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo) furano. Además, pueden producirse los compuestos de las fórmulas generales [3a] y [3b] a partir de los compuestos correspondientes de halógeno como se describe por ejemplo en JP-A-2003-206290. Los compuestos de la fórmula general [la] pueden ser producidos haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b] en la presencia o en la ausencia de una base, en la presencia de un catalizador de paladio y en la presencia o en la ausencia de una ligadura. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen agua; alcoholes, metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos aromáticos como benceno,- tolueno y xilenos; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; quetonas como acetona y 2-butanona; nitrilos como acetonitrilo; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo y sulfóxidos como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos de una base opcionalmente utilizada en esta reacción incluyen las bases inorgánicas como el hidrogencarbonato de sodio, el carbonato de sodio, carbonato de potasio, el carbonato de cesio y el fosfato tripotásico así como las bases orgánicas trietilamina y diisopropilamina. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces moler, de preferencia de 2 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. El catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluye el paladio de metal como el paladio-carbono y el negro de paladio; las sales de paladio orgánico como el acetato de paladio; el complejo de organopaladio como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , el cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), el cloruro de paladio (II) de 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno y el dipaladio de tris (dibencilidenacetona) (0) y el complejo de organopaladio inmovilizado con polímero como el paladio de bis (acetato) trifenilfosfina soportado por polímero (II) así como el paladio de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina soportado con polímero (II), y ellos pueden ser utilizados opcionalmente en combinación . La cantidad utilizada del catalizador de paladio puede ser 0.0001 a 1 vez molar, preferiblemente de 0.001 a 0.1 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2] . La ligadura opcionalmente utilizada en esta reacción incluye a los trialquilfosfinas como trimetilfosfina y tri-terc-butilfosfina; las tricicloalquilfosfinas como triciclohexilfosfina; triarilfosfinas como trifenilfosfina y tritolilfosfina; los trialquilfosfitos como trimetilfosfito, trietilfosfito y tributilfosfito; tricicloalquilfosfitos; triciclohexilfosfito; triarilfosfito como trifenilfosfito; sales de imidazolio como el cloruro de 1, 3-bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil) imidazolio; las dicetonas como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; las aminas como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina; 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxibifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbífenilo, 2 (di-terc-butilfosfino) -2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo y 2-(di-terc-butilfosfino) bifenilo y ellos pueden ser utilizados opcionalmente en combinación. La cantidad utilizada de la ligadura puede ser de 0.00001 a 1 vez molar y de preferencia 0.001 a 0.1 vez molar para el compuesto de la fórmula general [2] . La cantidad utilizada del compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b] puede ser de 1 a 50 veces molar y de preferencia 1 a 2 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2] . Esta reacción puede ser realizada preferiblemente en un gas inerte (por ejemplo nitrógeno, argón) con una atmósfera de 40 a 170° por un minuto a 96 horas. [Proceso de Producción 2] "En la fórmula, R3b representa un grupo fenilo o heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico que enlaza a través de un átomo de carbono de miembro de anillo, en tanto que cualquiera de estos grupo que opcionalmente pueden estar sustituidos y R5 representa un grupo alquilo inferior, Rla, R2, X1, X2, X3 y L1 significa igual que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [4], se conoce por ejemplo, 2- (tributiltin) tiazol y el 2- ( tributiltin) furano. Los compuestos de la fórmula general [lb] pueden producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [4] en la presencia o en la ausencia de óxido de plata, en la presencia de un catalizador de paladio. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen los hidrocarburos aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; nitrilos como acetonitrilos y sulfóxidos como el dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para el empleo. El catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluye complejos de organopaladio como tetraquis (trifenilfosfinas) paladío (0), bis (trifenilfosfina) paladio (II) cloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno - paladio (II) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y un complejo de organopaladio inmovilizado por polímeros como un bis (acetato) trifenilfosfina -paladio (II), soportado por polímero, así como un paladio de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina soportado por polímero (II) y ellos pueden ser utilizados opcionalmente en combinación. La cantidad utilizada del catalizador de paladio puede ser de 0.00001 a 1 vez molar, preferiblemente de 0.001 a 0.1 vez molar para el compuesto de la fórmula general [2]. La cantidad de óxido de plata opcionalmente utilizado en esta reacción puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente de 1 a 10 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. La cantidad utilizada del compuesto de la fórmula general [4] puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente de 1 a 2 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2] . Esta reacción puede ser realizada preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo nitrógeno o argón) a 40 a 170°C por 1 minuto a 96 horas.
[Proceso de Producción 3] [Id] Reduction = Reducción "En la fórmula, R3c representa un grupo fenilo, cicloalquilo o heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico que enlaza a través de un átomo de carbono del miembro de anillo, y cualquiera de estos grupos opcionalmente puede estar sustituido; X2a representa un grupo alquinilo que opcionalmente puede estar sustituido o un enlace; X6a representa un grupo alquenileno o alquinileno que opcionalmente puede estar sustituido; X6b representa un grupo alquileno que opcionalmente puede estar sustituido; Rla, R2, R3a, X1, X2, X3, X5 y L1 significa lo mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [5] por ejemplo se conoce el estireno, alilbenceno, 4-fenil-l-buteno, vinilciclohexano y alilciclohexano . Además, los compuestos de la fórmula general [5] ' puede producirse por un método como por ejemplo se describe en "Jikken Kagaku Souza" 4a edición, Vol. 19, pp. 298-361, 1992, Maruzen o algún método similar. (3-2) Cuando X6a es un grupo alquenileno que opcionalmente puede estar sustituido, el compuesto de la fórmula general [lc] puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [5] en la presencia o ausencia de una base, en la presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, en la presencia o en la ausencia de una ligadura, y en la presencia de un catalizador de paladio.
El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversa la reacción y sus ejemplos incluyen agua; alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; amidas, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; quetonas como acetonas y 2-butanona; nitrilos como acetonitrilos, esteres , como acetato de etilo y acetato de butilo y sulfóxidos como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para fines de empleo. Ejemplos de una base utilizada opcionalmente en esta reacción incluyen bases inorgánicas como hidruro de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato tripotásico así como bases inorgánicas como el acetato de sodio, acetato de potasio, terc-butóxido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina y N,N-diisociclohexilmetilamina . La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente 2 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. Ejemplos del catalizador de transferencia de fase opcionalmente utilizado en esta reacción incluyen las sales de amonio cuaternario como' el cloruro de tetrametilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, hidrogensulfato de tetrabutilamonio y cloruro de trioctilmetilamonio; cloruro de N-laurilpiridinio, cloruro de N-lauril-4-picolinio, cloruro de N-laurilpicolinio y cloruro de N-bencilpicolinio. La cantidad utilizada del catalizador de transferencia de fase puede ser de 0.01 a 50 veces molar, de preferencia de 01. a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. La ligadura opcionalmente utilizada en esta reacción incluye trialquilfosfinas como trimetilfosfina y tri-terc-butilfosfina; tricicloalquilfosfinas como triciclohexilfosfina; triarilfosfinas como trifenilfosfina y tritolilfosfina; trialquilfosfitas como trimetilfosfita, trietilfosfita y tributilfosfita; tricicloalquilfosfitas como triciclohexilfosfita, triarilfosfita como trifonilfosfitas; sales de imidazolio, como cloruro de 1, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil) imidazolio; diquetona como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; aminas como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina; 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno; 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxibifenilo, 2- diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo, 2- (di-terc-butilfosfino) -2' , 4 ', 6' -trii sopropil bifenilo y 2-(di-terc-butilfosfino) bifenilo y ellos pueden utilizarse opcionalmente en combinación. La cantidad utilizada de la ligadura puede ser de 0.00001 a 1 vez molar y de preferencia de 0.001 a 0.1 vez molar para el compuesto de la fórmula general [2] . Ejemplos del catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluyen el paladio de metal como el carbón de paladio y el negro de paladio; sales de paladio inorgánicas, el cloruro de paladio; sales de paladio orgánico como el acetato de paladio; el complejo de organopaladio como el tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno -paladio (II), (E)-di (µ-acetato) bis (o-di-tolilfosfino) bencil) dipaladio (II) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y el complejo de organopaladio inmovilizado con polímero como el paladio de bis (acetato) trifenilfosfina soportado con polímero (II) y el di (acetato) diciclohexilfenilfosfina - paladio soportado por polímero (II) ellos pueden ser utilizados opcionalmente en combinación. La cantidad utilizada del catalizador de paladio puede ser de 0.00001 a 1 vez molar, preferiblemente 0.001 a 0.1 vez molar para el compuesto de la fórmula general [2] La cantidad utilizada del compuesto de la fórmula general [5] puede ser de 1 a 50 veces molar y preferiblemente de 1 a 2 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2] . Esta reacción de preferencia puede realizar en un gas inerte (por ejemplo en una atmósfera de nitrógeno o argón) a 40 a 170°C por 1 minuto hasta 24 horas. (3-3) Cuando X6a es un grupo alquinileno que opcionalmente puede estar sustituido, puede producirse el compuesto de la fórmula general [lc] haciendo reacción un compuesto de la i fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [5] en la presencia o ausencia de una base, en la presencia o ausencia de un catalizador de cobre y en la presencia de un catalizador de paladio. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen agua; alcoholes como metanol, etano, 2-propanol, 2-metil-2-propanol; hidrocarburoSi aromáticos como el benceno, tolueno y xileno; amidas como N, N-dimetilformida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; carburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como el dioxano, tetrahidrofurano; anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; quetonas como acetona y 2-butanona; nitrilos como acetonitrilos; esteres icomo el acetato de butilo y el acetato de butilo y los sulfóxidos como el dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para fines de uso. Ejemplos de una base opcionalmente utilizada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como el hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato tripotásico así como bases orgánicas como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente de 2 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. Ejemplos del catalizador de cobre utilizado opcionalmente en esta reacción incluyen el bromuro de cobre y el yoduro de cobre. La , cantidad utilizada del catalizador de cobre puede ser de 0.01 a 50 veces molar, preferiblemente de 0.1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2] . Ejemplos del catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluyen el paladio de metal como el carbón de paladio y el negro de paladio; sales de paladio inorgánicas como cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas como el acetato de paladio; el complejo de organopaladio como el tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (1,1) y el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) y el complejo de organopaladio inmovilizado con polímero como el bis (acetato) trifenilfosfina - paladio soportado con polímero (II) y el di (acetato) diciclohexilfenilfosfina - paladio soportado con polímero (II) y ellos pueden utilizarse opcionalmente en combinación. La cantidad utilizada del catalizador de paladio puede ser de 0.00001 a 1 vez molar, preferiblemente de 0.001 a 0.1 vez molar para el compuesto de la fórmula general [2] . La cantidad utilizada del compuesto de la fórmula general [5] puede ser d'e 1 a 50 veces molar y preferiblemente de 1 a 2 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. Esta reacción puede realizarse preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) a 10 a 170°C por 1 minuto hasta 24 horas. Los compuestos de la fórmula general [ld] pueden producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [lc] . Ejemplos de la reacción reductora incluyen la reacción de hidrogenación catalítica con empleo de un catalizador de metal . El solvente ,utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen agua; alcoholes como metano, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres como el dioxano, tetrahidrofurano; anisol, etílenglícoldimetiléter; dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; nitrilos como el acetonitrilo; quetonas como la acetona y 2-butanona; esteres como el acetato de etilo y el acetato de butilo; y los ácidos i carboxílicos como el ácido acético y heteroaromáticos como piridina y ellos pueden mezclarse para fines de uso. Ejemplos del catalizador de metal utilizado en esta reacción incluyen el paladio de metal como carbón de paladio y el negro de paladio; sales de paladio como óxido de paladio e hidróxido de paladio, metal de níguel como el níquel Raney y las sales platino como óxido de platino. La cantidad utilizada del catalizador de metal puede ser de 0.001 a 5 veces de la cantidad (peso/peso), preferiblemente de 0.1 a 1 vez la cantidad (peso/peso) para el compuesto de la fórmula general [lc] Ejemplos del agente reductor utilizado en esta reacción incluyen hidrógeno; ácido fórmico; formatos como el formato de sodio, el formato de amonio y el formato de trietilamonio; ciciohexeno y ciciohexadieno. La cantidad utilizada del agente reductor puede ser 2 a 100 veces molar, preferiblemente de 2 a 10 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lc] . Esta reacción puede llevarse a cabo a 0 a 200°C, preferiblemente de 0 a 100°C durante 1 minuto hasta 24 horas.
[Proceso de Producción 4] ?n la fórmula, X5a representa un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro o un grupo imino que opcionalmente puede estar protegido; Rla, R2, R3a, X1, X2, X3, X6 y L1 significa lo mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [6], por ejemplo se conoce la anilina, bencilamina, feno, tiofenol y bencilmercaptano. Además, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general [6] pueden ser producidos por un método ordinario a partir de un compuesto de halógeno correspondiente. (4-1) El compuesto de la fórmula general [le] puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [6] siguiendo el proceso de producción (3-1) . (4-2) Cuando X5a es un átomo de oxígeno, puede producirse el compuesto de la fórmula general [le] haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [6] en la presencia o ausencia de una base y en la presencia de un catalizador de cobre. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen carburos aromáticos como benceno, tolueno y xilenos; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; quetonas como acetona y 2-butanona; nitrilos como acetonitrilo; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo y sulfóxidos como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos de una base opcionalmente utilizada en esta reacción incluyen el hidruro de sodio y el sodio. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces - molar, preferiblemente 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2]. Ejemplo del catalizador de cobre utilizados en esta reacción incluyen cobre en polvo y yoduro de cobre. La cantidad utilizada del catalizador de cobre puede ser de 0.00001 a 1 vez molar, preferiblemente de 0.01 a 1 vez molar para el compuesto de la fórmula general [2] . La cantidad utilizada de la fórmula general [6] puede ser de 1 a 50 veces molar y preferiblemente de 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [2] . Esta reacción' de preferencia puede realizarse de 40 a 200°C durante 30 minutos a 72 horas. [Proceso de Producción 5] <?y C02R 3 , 2 *. X.,x .x? H x> i I LHav ??>.x? H *?x [J] I [tf] "En la fórmula, L2 representa un grupo de salida; Rla, R2, R3b, X1, X2, X3 y X6a significan lo mismo arriba". Como compuesto de la fórmula general [8a], se conocen por ejemplo 2-yodotolueno, 3-yodoanisol, 3- yodonitrobenceno y ß-yodo-2, 3-dihidrobenceno [1, 4 ] dioxina . El compuesto de la fórmula general [lf] puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [7] con un compuesto de la fórmula general [8a] siguiendo el proceso de producción (3-1) ó (3-2) [Proceso de Producción 6] ,3 R2 r | Amidación o sulfonamidación "En la fórmula, Rla, R2, R3, X1, X2, X3 y X4 significan lo mismo arriba". (6-1) Cuando X1 es un grupo carbonilo, puede producirse el compuesto de la fórmula general [lg] mediante amidación de un compuesto de la fórmula general [9]. Específicamente, se incluye un método utilizando un haluro de ácido en la presencia de o en la ausencia de la base, un método con empleo de un anhídrido ácido en la presencia o en la ausencia de la base o similares. El solvente ¡utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xilenos; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, : anisol, etilenglicoldimetiléter, I dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; nitrilos como acetonitrilo, quetonas como acetonas y 2-butanona; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo y sulfóxido como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos del haluro ácido utilizado en esta reacción incluyen cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo, cloruro de 2, 4-difluorobenzoilo; cloruro de 2-naftoilo; i cloruro de difenilacetilo; cloruro de 2,3- I dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-6- carbonilo, cloruro ciclohexan-carbonilo, cloruro de ciclopentilcarbonilo cloruro de (E)-3-fenilacriloilo, cloruro de fenoxiacetilo, cloruro de 2-furoilo, cloruro de 1-benzofuran-2-carbonilo, cloruro de 2-tenoilo, cloruro de nicotinoilo y cloruro de picolinoilo. Además, puede producirse el haluro ácido haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general [38].
[Fórmula 2] "En la fórmula, R2, X2 y X3 significa lo mismo arriba", con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares. La cantidad utilizada del haluro ácido puede ser de 1 a 50 veces molar y de preferencia 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [9]. Ejemplos del ácido anhídrido utilizado en esta reacción incluye anhídrido benzoico. Además pueden producirse los haluros ácidos a partir de un ácido carboxílico correspondiente por un método, por ejemplo, descrito en "Shin Jikken Kagaku Kouza", vol. 14, pp . 1120-1133, 1977, Maruzen o método similar. La cantidad utilizada del anhídrido ácido puede ser de 1 a 50 veces molar y preferiblemente de 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [9]. Ejemplos de la base opcionalmente utilizada en esta reacción incluye bases inorgánicas como hidrogencarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio y bases orgánicas como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces molar y de preferencia 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [9] . Esta reacción puede realizarse comúnmente a -78 a 100°C, preferiblemente de 0 a 80°C durante 10 minutos hasta 24 horas. (6-2) Cuando X1 es un grupo sulfonilo, puede producirse el compuesto de la fórmula general [lg] sulfonaminando un compuesto de la fórmula general [9]. Específicamente, se incluye un método que utiliza un haluro en la presencia o ausencia de la base. El solvente [Utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacció'n y sus ejemplos incluyen amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xilenos; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; nitrilos como acetonitrilo, quetonas como acetonas y 2-butanona; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo, sulfotas como sulfolano y sulfóxidos como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo i Ejemplos del haluro de sulfonilo utilizado en esta reacción incluyen el cloruro de bencensulfonilo y el cloruro I de a-toluensulfonilo. Además, puede producirse un haluro sulfonilo a partir de un ácido sulfónico correspondiente por i un método, por ejemplo,! descrito en ""Shin Jikken Kagaku Kouza", vol. 14, pp. 1784-1792, 1978, Maruzen o método similar. La cantidad utilizada del haluro sulfonilo pueden ser de 1 a 50 veces molar y de preferencia de 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [9]. Ejemplos de la base opcionalmente utilizada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como el hidrogencarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio así como bases orgánicas como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces molar y preferiblemente de 1 a 5 veces molar del compuesto de la fórmula general [9]. Esta reacción puede llevarse a cabo ordinariamente a -78 a 100°C, preferiblemente de 0 a 80°C durante 10 minutos hasta 24 horas.
[Proceso de Producción 7
[10] [1h] "En la fórmula, X6c representa un grupo alquileno que puede ser opcionalmente sustituido o bien un enlace; L3 representa un grupo de salida; Rla, R2, R3a, X1, X2, X3, X5a y X6b significa lo mismo que arriba siempre y cuando en caso que X6c representa un enlace, R3a representa un grupo cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido". Como un compuesto de la fórmula general [lia], se conocen por ejemplo bromuro de bencilo (2-bromoetil) benceno. Como un compuesto de la fórmula general [llb], se conocen por ejemplo el 3-fenil-1-propanol y ciclohexanol . (7-1) Los compuestos de la fórmula general [lh] pueden producirse haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula general [lo] con un compuesto de la fórmula general [lia] en la presencia de la base. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecta adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xilenos; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; nitrilos como acetonitrilo, quetonas como acetonas y 2-butanona; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo sulfonas como sulfolano y sulfóxido como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. La cantidad utilizada del compuesto de la fórmula general [la] pueden ser de 1 a 20 veces molar y preferiblemente de 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lo] . Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen aminas orgánicas como dimetilaminopiridina, trietilamina y piridina; hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio y carbonatos de metales alcalinos como carbonato potásico y carbonato sódico. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 20 veces molar y preferiblemente 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula1 general [lo] . Esta reacción puede llevarse a cabo ordinariamente a 0 a 200°C, preferiblemente a 25 a 150°C durante 10 minutos hasta 24 horas. (7-2) Cuando X5a es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, el compuesto de la fórmula general [lh] puede producirse sometiendo un compuesto de la fórmula general [lo] y un compuesto de la fórmula general [llb] a la reacción de Mitsunobu en la presencia de un compuesto de carbonilo y una fosfina. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicolmonometiléter y dietilenglicoldimetiléter; esteres como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos como acetonitrilo; amidas como N, N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados como cloroformo, cloruro de metileno y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos del ' compuesto de azodicarbonilo utilizado en esta reacción incluyen el azodicarboxilato de dietilo, el azodicarboxilato de isopropilo y el azodicarbonildipepiridina . La cantidad utilizada del compuesto de azodicarbonilo puede ser de 1 a 5 veces molar y preferiblemente de 1 a 3 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lo]. Ejemplo de las fosfinas utilizadas en esta reacción I incluyen diarilfosfinas como trifenilfosfinas y trialquilfosfinas como tributilfosfina . La cantidad utilizada de las fosfinas puede ser de 1 a 5 veces molar y preferiblemente de 1 a 3 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lo] . La cantidad utilizada del compuesto de la fórmula general [llb] puede ser de 1 a 5 veces molar y preferiblemente de 1 a 3 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lo]. Esta reacción puede llevarse a cabo ordinariamente a -20 a 120°C, preferiblemente a 0 a 50°C durante 30 minutos hasta 24 horas.
[Proceso de Producción 8] Oxidación "En la fórmula, X2b representa un enlace; X3a representa un átomo de oxígeno o un enlace; X5b representa un átomo de oxígeno, un grupo sulfonilo o un enlace; R2, R3a y X1 significan lo mismo que arriba. El compuesto de la fórmula general [li] puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [12] con un agente oxidante de la presencia o ausencia de una base, en la presencia o ausencia de una sal. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen agua, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos alifáticos como hexano y ciciohexano y piridina y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su uso. Ejemplos del ácido utilizado opcionalmente en esta reacción incluyen ácido minerales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y ácidos orgánicos como el ácido acético. La cantidad utilizada del ácido puede ser de 1 a 1000 veces molar para el compuesto de la fórmula general [12] . Ejemplos de la base utilizada opcionalmente en esta reacción incluyen bases inorgánicas como el hidróxido de sodio y los hidróxidos potásicos, y la base orgánica como piridina. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 1000 veces molar para, el compuesto de la fórmula general
[12] . Ejemplos de la sal opcionalmente utilizada en esta reacción incluyen sulfato de magnesio, sulfato de amonio y cloruro de magnesio. La cantidad utilizada de la sal puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente 1 a 10 veces molar para el compuesto de la fórmula general [12]. Ejemplos del agente oxidante utilizado en esta reacción incluyen el cromato como el óxido de cromo (VI) y el dicromato de sodio y el permanganato como el permanganato potásico, permanganato de bario, permanganato de calcio y el permanganato de magnesio. La cantidad utilizada del agente oxidante puede ser de 1 a 50 veces molar. Preferiblemente 1 a veces molar para el compuesto de la fórmula general [12]. Esta reacción puede llevarse a cabo ordinariamente de 0 a 150°C, preferiblemente de 40 a 130°C durante 30 minutos a 48 horas.
[Proceso de Producción 9] "R3d representa un grupo heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico que vincula a través de un átomo de nitrógeno que forma el anillo y cuyo grupo puede estar sustituido opcionalmente; Rla, R2, X1, X2, X3 y L1 significan lo mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [13], por ejemplo se conoce la pirrolidina, piperidina, morfolina, pirrol, indolita, isoindolina, bencimidazol e indol. El compuesto de la fórmula general [lj] puede producirse haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [13] siguiendo el proceso de producción 1.
[Proceso de Producción 10] L^-J Reduction [10 Reducción "En la fórmula, R >3e representa un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido opcionalmente; R3f representa un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido opcionalmente; Rla, R2, X1, X2, X2a, X3 y L1 significan los mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [14] se conocen por ejemplo ciclopenteno y ciclo hexeno. Además puede producirse el compuesto de la fórmula general [14] por un método descrito en ""Jikken Kagaku Souza" 4a edición, Vol. 19, pp. 53-298, 1992, Maruzen o algún método similar. El compuesto de la fórmula general [lk] puede producirse por haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [14] siguiendo el proceso de producción (3-1). (10-2) El compuesto de la fórmula general [11] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [lk] siguiendo el proceso de producción (3-3) .
[Proceso de producción 11] "En la fórmula, L2a representa un átomo de cloro como un átomo de bromo o un átomo de yodo; Rla, R2, R3b, X1, X2, X3 y X7 significan los mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [8b] , se conocen por ejemplo 2-yodotolueno, 3-yodoanisol, 3-yodonitrobenceno y 6-yodo-2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxina. El compuesto de la fórmula general [lb] puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [15] con un compuesto de la fórmula general [8b] siguiendo el proceso de producción 1. [Proceso de Producción 12] Reducción "En la fórmula R2, R3, X1, X2, X3, X6 y X6c significan los mismo que arriba". i El compuesto1 de la formula general [ln] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [lm] I siguiendo el proceso de! la producción (3-3).
[Proceso de Producción 13] [1o] '[1p], Reducción "En la fórmula R2, R3, X1, X2, X3, X6a y X6b significan los mismo que arriba". El compuesto de la fórmula general [lp] puede ser producido reduciendo un compuesto de la fórmula general [lo] siguiendo el proceso de producción (3-3).
[Proceso de Producción 14] "En la fórmula Rla, R2, R3, X1, X2, X3 y X4 significan los mismo que arriba". El compuesto de la fórmula general [lq] puede ser producido desprotegiendo un compuesto de la fórmula general [lg]. Ejemplos de la reacción de desprotección incluyen la reacción de hidrólisis con el uso de un ácido o una base, una reacción desalquilación utilizando una sal y una reacción de desalquilación reductiva que incluye una reducción de hidrogenación de catalizador de metal. Ejemplos del ácido en la reacción de hidrólisis con el empleo de un ácido incluyen el ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacétíco, cloruro de aluminio y trimetilsilano yodado. La cantidad utilizada del ácido puede ser de 1 a 100,000 veces molar y de preferencia 1 a 1000 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lg] . Ejemplos en la base en la reacción de hidrólisis con el empleo de una base incluyen las bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio y el hidróxido de litio; bases orgánicas como el metoxi de sodio, el etoxi de sodio y el terc-butóxido de potasio; carbonatos como el carbonato de potasio y el carbonato de sodio y el fluoruro de tetrabutilamonio. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 1000 veces molar y preferiblemente 1 a 50 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lg]. Ejemplos de la sal en la reacción desalquiladora con empleo de una sal incluyen el yoduro de litio y el cloruro de sodio. La cantidad utilizada de la sal puede ser de 1 a 100 veces molar y de preferencia 1 a 10 veces molar para el compuesto de la fórmula general [lg] . La reacción desalguiladora reductiva que incluye la reacción de hidrogenación con catalizador de metal puede llevarse a cabo según el proceso de producción (3-3) . El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen el agua; alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; éteres como dioxano, tetrahídrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldietiléter; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; nitrilos como acetonitrilos; hidrocarburos alifáticos como hexano y ciciohexano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; sulfóxidos como dimetiisulfóxido; amidas como N,N-dimetilformamida; nitrometano y piridina y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su uso. Esta reacción puede llevarse a cabo ordinariamente a -78 a 100°C, de preferencia a 0 a 80°C durante 10 minutos hasta 24 horas.
[Proceso de Producción 15] Oxidación .
"En la fórmula, X5c representa un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; R1, R2, R3, X1, X2, X3 y X6 significa lo mismo que arriba". El compuesto de la fórmula general [ls] puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [lr] con un agente oxidante. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen agua; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y dicloroe^ano; hidrocarburos alifáticos como hexano y ciciohexano y piridina y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su uso. Ejemplos del agente oxidante utilizado en esta reacción incluyen peróxido de hidrógeno; hiperácidos como un ácido peroxiacético, ácido perbenzoico y ácido m-cloroperbenzoico; peróxidos como el peróxido terc-butilo y el metaperiodato de sodio. La cantidad utilizada del agente oxidante puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente 1 a veces molar para el compuesto de la fórmula general [lr]. Esta reacción puede llevarse a cabo comúnmente de 0 a 150°C, preferiblemente de 10 a 100°C durante 30 minutos a 48 horas.
[Proceso de Producción 16] Ei t] [1 u] Oxidación "En la fórmula R1, R2, R3a, X1, X2, X3, X5c y X6 significan los mismo que arriba". El compuesto 1 de la fórmula general [lu] puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [lc] con un agente oxidante siguiendo el proceso de producción 15. Los compuestos así obtenidos de las fórmulas generales [la], [Ib], [lc], [ld], [le], [lf] , [lg], [lh], [li], [lj], [11], [ln], [lo], [lp], [lq], [lr], [ls], [lt] y [lu] ó sus sales pueden convertirse en los demás compuestos de la fórmula general [1] ó sus sales sometiéndolos a reacciones de por si conocidas como condensación, adición, oxidación, reducción, rearreglo, sustitución, halogenación, deshidratación e hidrólisis o bien combinando estas reacciones eficazmente. Además, cuando existe algún isómero (por ejemplo un isómero óptico, un isómero geométrico y un tautómero y similar) para los compuestos en los procesos de producción mencionados arriba, tales isómeros también podrían ser utilizados e igualmente pueden utilizarse los solvatos, hidratos y cristales de varias clases. f A continuación se describen los procesos de producción de los compuestos de las fórmulas generales [2], [7], [9]m [10], [12],, [15] y [38], que son las materias primas en la producción de los compuestos de acuerdo con la presente invención.
[Proceso de Producción A] on 1. Esterificación 2. Amidación o sulfonamidación 3. Reducción "En la fórmula Rla, R2, X1, X2, X3 y L1 significan los mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [16], se conocen por ejemplo el ácido 4-cloro-2-nitrobenzoico y el ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico . (A-l) Puede producirse el compuesto de la fórmula general
[17] esterificando un compuesto de la fórmula general [16].
Esta reacción puede llevarse a cabo mediante un método descrito en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 369-453, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o método similar. Específicamente se incluyen los métodos en que se utilizan un agente alquilante en la presencia o ausencia dé un catalizador de transferencia de fase, en la presencia de la base, un método a través de un i haluro ácido del compuesto de la fórmula general [16] . El solvente utilizado en la reacción con el empleo de un agente alquilante no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen los hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; quetonas como acetona y 2-butanona; nitrilos como acetonitrilo; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo y sulfóxidos como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos del catalizador de transferencia de fase utilizado opcionalmente en esta reacción incluyen las sales de amonio cuaternario como el cloruro de tetrametilamonio, el cloruro de benciltrimetilamonio, el cloruro de benciltrietilamonio, el cloruro de benciltributilamonio y el bromuro de tetrabutilamonio. La cantidad utilizada del catalizador de transferencia de fase puede ser de 0.01 mol o más de preferencia es 0.1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [16]. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen las bases inorgánicas como el carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio así como las bases orgánicas como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [16]. Ejemplos del alquilante utilizado en esta reacción incluyen el yoduro de metilo, yoduro de etilo, sulfato de I dimetilo, 2-bromo-2-metilpropano, cloruro de bencilo y bromuro de bencilo. La cantidad utilizada del agente alquilante puede ser de 1 a 50 veces molar preferiblemente de 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [16] . Esta reacción, puede llevarse a cabo comúnmente a 0 a 170°C durante 1 minuto hasta 24 horas. Por ejemplo, en un método a través de un haluro ácido, puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula general [16] con un cloruro de pionilo, cloruro de oxalilo o similar para convertirlo en un haluro ácido para luego hacerlo reaccionar con alcoholes, metanol, etanol, alcohol bencílico en la presencia o ausencia de una base. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen los hidrocarburos aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter ; quetonas como acetona y 2-butanona; nitrilos como acetonitrilo; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo así como los sulfóxidos como dimetiisulfóxido y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos de la base utilizada opcionalmente en esta reacción incluyen las bases inorgánicas como el carbonato de sodio, carbonato de potasio y el carbonato de cesio así como las bases orgánicas como el trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina. Cantidad utilizada de la base puede ser de 1 a 50 veces molar, preferiblemente 1 a 5 veces molar para el compuesto de la fórmula general [16] . Esta reacción puede llevarse a cabo comúnmente de 0 a 170°C por 1 minuto hasta 24 horas. (A-2) El compuesto de la fórmula general [18] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general
[17]. Esta reacción puede llevarse por un método descrito en Richard C. Larock y colaboradores, "Comprehensive Organic Transformations" (Transformaciones Orgánicas Comprensivas) segunda edición, pp. 823-827, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o un método similar. Específicamente, se incluyen la reacción de hidrogenación catalítica con empleo de un catalizador metálico y la reacción reductiva con el empleo de un metal como hierro o zinc. Cuando se somete el compuesto de la fórmula general [17] a una reacción de hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo de acuerdo con el proceso de producción (3-3) . El solvente utilizado para someter un compuesto de la fórmula general [17] a reducción con empleo de un metal no está limitado particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y sus ejemplos incluyen agua; alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metilo2-propanol; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter y dietilenglicoldietiléter; ; nitrilos como acetonitrilo; quetonas como acetona y 2-butanona; esteres como acetato de etilo y acetato de butilo y ellos pueden mezclarse opcionalmente para su empleo. Ejemplos del metal utilizado en esta reacción incluyen el hierro, zinc, estaño y el cloruro de estaño (II). La cantidad utilizada del metal puede ser de 1 a 50 veces molar, de preferencia de 1 a 10 veces molar para el compuesto de la fórmula general [17]. Ejemplos del ácido utilizado opcionalmente en esta reacción incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido acético. La cantidad utilizada del ácido puede ser 0.01 a 100 veces la cantidad (peso/volumen), preferiblemente de 0.01 a 20 veces la cantidad (peso/volumen) para el compuesto de la fórmula general [17]. Esta reacción puede llevarse a cabo de 0 a 200°C, preferiblemente de 0 a 100°C durante 1 minuto hasta 24 horas.
(A-3) El compuesto de la fórmula general [2] puede producirse amidando o sulfonamidando un compuesto de la fórmula general [18] siguiendo el proceso de producción 6.
[Proceso de Producción B] Amida ion 1. Amidación o sulfonamidación 2. Oxidación 3. Esterificación "En la fórmula Rla, R2, X1, X2b, X3a y L1 significan los mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [19], es conocida por ejemplo 5-yodo-2-metilanilina . (B-l) El compuesto de la fórmula general [20] / puede producirse amidando o sulfonamidando un compuesto de la fórmula general [19] siguiendo el proceso de producción 6. (B-2) El compuesto de la fórmula general [21] puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [20] con un agente oxidante siguiendo el proceso de producción 8. (B-3) El compuesto de la fórmula general [2a] puede producirse esterificando un compuesto de la fórmula general [21] siguiendo el proceso de producción (A-l) .
[Proceso de Producción C] ' "En la fórmula Rla, R2, R4, R5, X1, X2, X3, X6a, X7 y L1 significan los mismo que arriba" El compuesto de la fórmula general [7] puede producirse sometiendo un compuesto de la fórmula general [2] a una reacción acopladora con un compuesto de la fórmula general [22a] siguiendo el proceso de producción 2. Además, puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [22b1] ó la fórmula general [22b2] de acuerdo con el proceso de producción 1.
[Proceso de Producción D] "En la fórmula R6, representa un grupo protector de acetileno; Rla, R2, X1, X2, X3, y L1 significan los mismo que arriba". El compuesto de la fórmula general [7a] puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [22c] y luego llevando a cabo una desprotección según el proceso de producción (3-2). La desprotección puede realizarse por un método descrito en W. Greené y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos) , tercera edición, páginas 654-659, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o método similar.
[Proceso de Producción E] 1. Esterificación 2 . Reducción "En la fórmula Rla, R3 y X5 significan los mismo que arriba" . Como un compuesto de la fórmula general [23] se conoce por ejemplo el ácido 2-nitro-4-fenoxibenzoico [WO03/033480] . El compuesto de la fórmula general [24] puede producirse esterificando un compuesto de la fórmula general [23] siguiendo el proceso de producción (A-l). (E-2) El compuesto de la fórmula general [9a] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [24] siguiendo el proceso de ' producción (3-3) ó (A-2).
[Proceso de Producción F] 1. Reducción "En la fórmula Rla, R3a, R4, X7, y L1 significan los mismo que arriba". El compuesto de la fórmula general [25] puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [17] con un compuesto de la fórmula general [3a] o la fórmula general [3b] según el proceso de producción 1. (F-2) El compuesto de la fórmula general [9b] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [25] según el proceso de producción (3-3) ó (A-2) .
[Proceso de Producción G] i 1 . Reducción "En la fórmula Rla, R3b, R5, y L1 significan los mismo que arriba". (G-l) El compuesto de la fórmula general [26] puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [17] con un compuesto de la fórmula general [4] según el proceso de producción 2. (G-2) El compuesto de la fórmula general [9c] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [26] I según el proceso de producción ( 3-3 ) ó (A-2 ) .
[Proceso de Producción H] 1. Reducción "En la fórmula R6d, representa un grupo alquenileno que opcionalmente puede estar sustituido; Rla, R3a, R3c, X6b, y L1 significan los mismo que arriba". El compuesto de la fórmula general [28] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [17] con un compuesto de la fórmula general [27] según el proceso de producción (3-1).
El compuesto de la fórmula general [9d] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [28] según el proceso de producción (3-3) .
[Proceso de Producción I] 1 . Reducción "En la fórmula L4, representa un grupo de salida; Rla, R3a, R3c, X5a, y X6b significan los mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [29] se conoce por ejemplo el metil-4- (bromometil) -2-nitrobenzoato . Además puede producirse el metil-4- (bromometil) -2-nitrobenzoato esterificando el ácido 4- (bromometil) -2-nitrobenzoico según un método común descrito en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp. 589-591, 1986. d-2) El compuesto de la fórmula general [9e] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [31] según el proceso de producción (3-3) ó (A-2). I [Proceso de Producción J] Amidatjon
[10] Amidación o sulfonamidación "En la fórmula R7, representa un grupo protector de hidroxilo fenólico o un grupo protector tiol; Rla, R2, X1, X2, y X5b significan los mismo que arriba". Como un compuesto de la fórmula general [32], se conoce por ejemplo, metil 2-amino-4-metoxibenzoato [Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, Vol. 21, pp . 3261-3274, 1997]. (J-D El compuesto de la fórmula general [33] puede producirse amidando o sulfonamidando un compuesto de la fórmula general [32] siguiendo el proceso de producción 6. (J-2) El compuesto de la fórmula general [10] puede producirse desprotegiendo un compuesto de la fórmula general [33] . Puede llevarse a cabo la desprotección del grupo protector de hidroxilo fenólico por ejemplo a través de un método descrito en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 249-287, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o un método similar; la desprotección del grupo protector de tiol puede realizarse por ejemplo por un método descrito en W. Greene y colaboradores, "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánicos), tercera edición, páginas 454-493, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o un método similar.
[Proceso de Producción K] 1. Amidación o sulfonamidación 2. Reducción "En la fórmula, R2, R3, X1, X2b, X3a y X5b significan lo mismo arriba". Como un compuesto de la fórmula general [34] se conoce por ejemplo l-metil-2-nitro-4-fenoxibenceno [Publicación de Patente Internacional WO02/078693] . (K-l) El compuesto de la fórmula general [35] puede producirse reduciendo un compuesto de la fórmula general [34] según el proceso de producción (3-3) ó (A-2). (K-2) El compuesto de la fórmula general [12] puede producirse amidando o sulfonamidando un compuesto de la fórmula general [35] según el proceso de producción 6.
[Proceso de Producción ] "En la fórmula, Rla, R2, X1, X2, X3, X7 y L1 significan lo mismo arriba". Como un compuesto de la fórmula general [36] se conoce, por ejemplo bis (pinacolato) diboron, bis (neopentilglicolato) diboron y bis (hexilenglicolato) diboron. El compuesto de la fórmula general [15] puede producirse haciendo reacción un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [36] según el proceso de producción 1.
[Proceso de Producción M] R—X-X-C0;2R, - -*- R—X~XÍ -C02H [37] [38] "En la fórmula, R ,1b, representa un grupo protector carboxilo; R2, X2, y X3 significan lo mismo arriba". Como un compuesto de la fórmula general [37] se conoce por ejemplo metil 2- (lH-pirrol-1-ilo) piridina-4-carboxilato [Publicación de Patente Internacional WO9426709] . El compuesto de la fórmula general [38] puede producirse desprotegiendo el compuesto de la fórmula general' [37] según el proceso de producción 14. En los compuestos utilizados en los procesos de producción mencionados arriba, los compuestos que pueden estar presentes en forma de sal, pueden aprovecharse como sal. Ejemplos de tales sales incluyen las sales que son similares a las sales del compuesto de la fórmula general [1] • Cuando existe algún isómero (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero y similar) para los compuestos utilizados en los procesos de producción mencionados arriba, también pueden utilizarse estos isómeros. Además, cuando hay solvatos, hidratos y varias clases de cristales, pueden utilizarse estos solvatos, hidratos y diferentes clases de cristales. Además, cuando los compuestos utilizados en el proceso de producción mencionado arriba, poseen un grupo protegible, por ejemplo un amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, pueden protegerse estos grupos con grupos protectores comunes, de antemano, y pueden desprenderse estos grupos protectores a través de métodos de por si bien conocidos después de la reacción. Cuando se utilizan los compuestos de la presente invención como un fármaco, pueden mezclarse adecuadamente los adyuvantes de drogas que habitualmente se emplean para la preparación como un excipiente, un portador y un diluyente. Ellos pueden administrarse oral o parenteralmente en formas como tabletas, cápsula, polvo, jarabe, granulo, pildora, suspensión, emulsión, solución, preparaciones de polvo, supositorio, gotas para los ojos, gotas para la nariz o gotas para el oído, untarse, ungüento o una inyección. El método de administración, la dosificación y las veces de administrar pueden ser seleccionados adecuadamente de acuerdo con la edad, el peso y las condiciones del paciente. Comúnmente puede administrarse 0.01 a 1000 mg/kg por día a un adulto oral o parenteralmente (por ejemplo, con inyección, alimentación intravenosa y administración a una parte rectal), en una sola vez o en forma dividida en varias veces. La utilidad de algunos compuestos representativos de la presente invención se describe en los siguientes ejemplos de pruebas.
Ejemplo de prueba 1: Prueba de inhibición de producción de MMP-13 se suspendieron 6.8xl03 de células SW1353 de líneas celulares derivadas del cartílago humano en 100 µL del medio de Eagle modificado con Dulbecco, suplementado con suero de becerro fetal al 10%, aplicado como placas sobre plaquetas de 96 pozos y cultivado por 3 días. Después de que se había cambiado el medio de cultivo al medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía 0.2% de hidrolizado de lactalbúmina y cultivar las células durante 6 horas, se agregaron los compuestos de la prueba y a continuación se agregó IL-lß para obtener la concentración final de 10 mg/mL, 1 hora después. 16 horas después de la estimulación, se recogió el supernatante y se determinó la cantidad de MMP-13 en el supernatante cultivado con un estuche de ELISA (Amersham) . Se calculó la tasa de inhibición a partir de la cantidad de MMP-13 en la presencia de un compuesto de prueba suponiendo que la cantidad de MMP-13 fuera de 100% en la ausencia del compuesto de prueba.
Los resultados se muestran en la Tabla 7. [Tabla 7] Ejemplo No. Tasa de inhibición (%) a 30 µmol/L 4 80 7 91 8 95 11 92 15 88 19 94 22 81 92 86 97 962 93 60 80 94 95 96 97 71 64 96 99 95 95 97 96 98 98 98 96 97 95 68 98 95 99 94 96 83 91 Ejemplo No. Tasa de inhibición (%) a 30 µmol/L 94 93 94 86 75 80 96 95 330 68 349 95 358 99 382 98 399 79 411 81 415 97 423 98 425 99 426 98 431 98 433 98 442 99 450 98 467 90 495 99 499 99 503 99 505 82 509 77 512 99 514 91 525 87 539 97 541 97 543 85 551 96 560 85 564 97 570 98 Ejemplo de Prueba 2: Artritis inducida por colágeno, tipo II, en ratones. Se utilizaron' ratones DBA/1J, machos, con edad de ocho semanas (Laboratorio: Charles River Laboratories Japan Inc.). Se agregaron 4 mg/mL de colágeno tipo II bovino (Collagen Gijutsu Kenshukai) disueltos en 0.01 mol/L de una solución acuosa de ácido acético y una cantidad igual de adyuvante completo de Freund (Chondorex) que contenía 1 mg/mL de bacilos matados de tuberculosis para preparar una emulsión y se inyectó 0.1 mL de la mezcla intradérmicamente en la base de la cola. Un tratamiento similar fue realizado al día 21 para causar la artritis. El compuesto de la prueba fue suspendido en 0.5% de solución acuosa de metilcelulosa y se administró oralmente una cantidad de 30 mg/kg una vez al día a partir del 21 hasta el día 35. En el grupo de control se administró 0.5% de una solución acuosa de metilcelulosa de la misma manera. La gravedad de la artritis fue estimada calificando en un punto 0 para un animal sin cambio; un punto para un animal con hinchamiento en una o dos articulaciones de dedo o un ligero hinchamiento únicamente en la articulación carpal o 'tarsal; dos puntos para un animal con grave hinchamiento en la articulación carpal o tarsal o con hinchamiento en 3 ó más articulaciones de dedo; tres puntos para un animal con un hinchamiento grave en toda la pata delantera o pata posterior y contando así 12 puntos como máximo para las cuatro extremidades como calificación numérica de la artritis. Se estimó el grado de destrucción de hueso por fotografías en rayos X de las cuatro extremidades al día 36 observando las articulaciones intrafalángicas del segundo al quinto dedo, las articulaciones metacarpofalángicas y metatarsofalángicas del primero hasta el quinto dedo, partes cárpales o tarsales, con hueso calcaneal y clasificando numéricamente en 0 ó 0.5 puntos de acuerdo con la ausencia o presencia de una imagen osteoporótica en la articulación y su vecindad, con 0 puntos para la imagen del hueso sin cambio, un punto para una imagen de un hueso parcialmente destruido y dos puntos para una imagen con hueso completamente destruido contando así 105 puntos como máximo para las cuatro extremidades, como calificación numérica de la destrucción. La tasa inhibidora fue determinada mediante la siguiente expresión. Proporción inhibidora (%) = 100 - (calificación numérica de un grupo tratado con el compuesto de la prueba /calificación numérica del grupo de control) x 100. El compuesto mostrado en el Ejemplo 25 exhibió una acción inhibidora sobre la artritis y la destrucción ósea. Ejemplos A continuación se describe la presente invención a modo de Ejemplos Referenciales y Ejemplos, sin embargo, la presente invención no está limitada a ellos. La proporción de mezcla en el eluyente es una proporción en volumen. A no ser que se haya indicado de otra manera, el portador en la cromatografía de la columna de gel de sílice es el gel de sílice B.W., BW-127ZH, manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., y el portador en la cromatografía con columna de gel de sílice en fase invertida es ODS-AM12S05-2520WT de i la empresa YMC Co., Ltd.
Cada uno de los símbolos utilizados en cada Ejemplo tiene el siguiente significado. Ac: Acetil, Boc: terc-butoxicarbonilo, tBu : terc-butilo, Bz: benzoilo, Et : etil, Me: metilo DMSO-dß: dimetiisulfóxido deuterado Ejemplo de Referencia 1 I A 40 mL de una solución de acetona que contenía 4.0 g de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico, 3.4 g de carbonato de potasio y 2.3 mL de dimetil sulfato fueron agregados a temperatura ambiente y se agitó a 50°C durante 1 hora. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo obtenido. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturada, 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 4.1 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo como sólido blanco. XH-N R (CDC13) d: 3.97 |<3H, s) , 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, da, J = 8.3, 2.0 Hz) , 8.47 (1H, d, J - 2.0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 2 A 50 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 5.0 g de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico se agregaron 41 g de carbonato de potasio, 4.6 g de cloruro de benciltrietilamonio y 69 mL de 2-bromo-2-metilpropano a temperatura ambiente y se agitó a 55°C durante 10 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 2 mL de 2-bromo-2-metilpropano y se agitó a 55°C i durante 4 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo.
La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó metanol al residuo obtenido y se separaron sustancias sólidas por filtración para obtener 3.0 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo como un sólido blanco. JH-NMR (CDC13) d: 1.55 (9H, s) , 7.63 (ÍH, d, J = 8.3 Hz), ! 7.77 (1H, dd, J = 8.3,} 1.9 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 1.9 HZ) . ( Ejemplo de Referencia 3 B Se agregaron 2.6 g de hierro en polvo a una solución mixta de 20 mL de metanol y 20 mL de ácido acético que contenía 4.0 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo y se retiró el insoluble por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó por encima por sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de sodio' de hidrógeno de sodio saturado y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada en forma secuencial y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una solución sólida por filtración para obtener 2.0 g de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo como sólido blanco. lH-N R (CDCI3) d: 3.89 <¡3H, s) , 4.20 (2H, s) , 7.26 (1H, dd, J - 8.3, 2.1 Hz) , 43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz) .
Ej emplo de Referencia 4 Br -K' X NHa.
Se agregaron 3.0 g de hierro en polvo a una solución mixta de 28 mL de metanol y 28 mL de ácido acético que contenía 5.5 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de butilo terciario de butilo terciario, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 1 hora. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo y se retiró el insoluble por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturado y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 4.3 g de 2-amino-4-bromobenzo Iato de butilo terciario como un aceite amarillo pálido. '•H-NMR <DMSO-d€) d: 1.52 (9H, s ) , 6.65 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0 Hz) , 6. /8 (2H, s) , o. {1H, J 2.0 Hz) , .7 (IH, d, J = 8.5 riz) - Ejemplo de Referencia 5 i Se agregaron 0.55 mL de cloruro de benzoilo a 10 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 1.0 g de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y 0.73 mL de trietilamina mientras que se enfrió con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo al residuo. Fue separada la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó éter de diisopropilo al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.9 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo como un sólido blanco. •H-NMR (DMSO-dß) d: 3.88 (3H, s) , 7.54-7.53 (2H, m) , 7.61-7.66 (iH, m), 7.77 ( ld' f dd, - 3. , 2 . : nz : 7.90 (1H, a, J = 8.4 Kz;, 8. 00- 02 {2H, m) , 8.14 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 10.18 fifi, s Ejemplo de Referencia 6 Se agregó 1.9 mL de cloruro de benzoilo a 42 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 4.2 g de 2-amino-4-bromobenzoato de butilo terciario y 2.6 mL de trietilamina mientras que se enfriaba con hielo y se agitaba a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica fue separada y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante flltración para obtener 4.4 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de butilo terciario como sólido blanco. -H-NMR C-DMSO-aß) 6: 1.55¡ (9H, s) , 7.45 (1K, dd, J - 8.5, 2.7 Hs), 7.60-7.69 (3H,|m), 7.89 (lil d, J = 8.5 Hz) , 7.95-7.97 (2H, .TI), S.78J (1H, d, J = 2.1 Hz) , 11.68 (ÍH, s). 1 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 7 A una solución mixta de 42 mL de tolueno, 16 mL de etanol y 7.8 mL de agua que contenía 5.2 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo, 2.9 g de borano de dihidroxifenilo, 4.2 g de hidrogencarbonato de sodio y 1.1 g de tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) fueron agregaron secuencialmente y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregó 1.1 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante fue calentada al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó 1.1 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante fue calentada al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de i cloruro de sodio saturada, secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión! reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 4.8 g de 2-nitro-4-fenilbenzoato de metilo como un aceite amarillo pálido. XH-NMR (CDC13) d: 3.94 {3H, s.) , 7. ^-7 53 (3H, X ,' 7.60-, 7.63 (2H, m) , 7.85-7.86" (2H, m) , 8.07 (lri; d, J - l'.,4 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia Se agregaron 3.1 g de hierro en polvo a una solución mixta de 24 mL de metanol y 24 mL de ácido acético que contenía 4.8 g de 2-nitro-4-fenilbenzoato de metilo, y la mezcla resultante fue calentada al reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiró el insoluble por filtración y se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo al material filtrado. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturado y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 1.8 g de 2-amino-4-fenilbenzoato de metilo como sólido blanco. H-NMR (CDC13) : 3.8.9 (3¡H, s) , 5.'79 (2H, S) , 6.87-6.91 Í2H, ?I), 7.35--?. 5 (3H, |m) , 7.57-7.61 (2H, ) , 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 9 Se agregó 2.1 mL de cloruro de benzoilo a 70 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 3.5 g de 5-yodo-2-metilamina y 2.5 mL de trietilamina a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. Se agregó 1.0 mol/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. Fue separada la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada, y fue evaporado el solvente bajo presión reducida. Se agregaron éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 4.2 g de N-(5-yodo-2-metilfenil) benzamida como un sólido amarillo pálido . "-ÍÍ-N R (CDC1 ) d: 2.29 Í3H, s) , 6.96 ( X, d, J = 8.0 Hz) , 7.44 (1H, dd, J - 1.6, ¡8.0 H z ) , 7.49-7.63 (4H, m) , 7.86-7.88 (2H, m) , 8.39 (ÍH, d, J = 1.6 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 10 Se agregó 2.4 g de permanganato de potasio y 1.8 g de sulfato de magnesio anhidro a una suspensión de 40 mL de alcohol de butilo terciario y 80 mL de agua que contenía 4.2 g de N- (5-yodo-2-metilfenil) benzamida a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 4 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 2.0 mg de permanganato de potasio y 1.5 g de sulfato de magnesio anhidro y la mezcla resultante fue calentada al reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de1 reacción a temperatura ambiente, se agregaron 2.0 g permanganato de potasio y 1.5 g de sulfato de magnesio anhidro y la mezcla resultante fue calentada al reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 20 mL de etanol y se retiró el insoluble por filtración. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo fueron agregados. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro, y el solvente' fue evaporado bajo presión reducida. Se agregaron éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 3.3 g de ácido 2- (benzamida) -4-yodobenzoico como un sólido amarillo pálido. -rt-NMR (DMSO-de) d: "7.58-7.69 (4H, m) , 7.79 (lh, d, J 8.3 Hz), 7.94-7.96 (2H?, m) , 9.17 (ÍH, d, J « 1.7 Hz) , 12. (1H, s) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 11 Se agregó 0.62 g de carbonato de potasio y 0.43 mL de sulfato de dimetilo a 15 mL de una solución de N,N-diemtilformamida que contenía 1.5 g de 2- (benzamida) -4-yodobenzoico a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregaron acetato de etilo 1.0 mol/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 5:1] para obtener 1.3 g de 2- (benzamido) -4-yodobenzoato de metilo como sólido blanco. l XH-NMR (DMSO-d6) 5: 3.89 (3H, s) , 7.59-7.69 (4H, m) , 7.75 (ÍH, d, J - 8.3 Hz), 7.95-7.98 (2H, m) , 9.04 (1H, d, J - 1.5 Hz) , 11.61 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 12 BrA NO A 48 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contiene 6.0 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de butilo terciario, se agregaron 2.7 mL de estireno, 2.5 g de acetato de sodio, 3.2 g de bromuro de tetrabutilamonio y 0.22 g de acetato de paladio (II) secuencialmente y se calentó y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 3 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 0.45 mL de estireno y 0.22 g de acetato de paladio (II) y se calentó y se agitó a 110°C durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía con una columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 3.8 g de 2-nitro-4- ( (E) -'2-fenilvinil) benzoato de butilo terciario como un sólido blanco. 3H-NMR (DMSO-de) d: 1.51! (9H, s) , 7.32-"7.45 (4H, rc) , 7.59 OH, d, J = 16.6 Hz), 7.66 (2H, d, J « 7.4 Hz), 7.84 (1H, d, J - 8.1 Hz , ".98 (1H, dd, C = 8.1, . o i Hz), 8.23 ( l?' , df J - 1-5 HA . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 13 Se agregó 0.74 g de carbono de paladio al 5% a una solución mixta de 56 mL de metanol y 56 mL de acetato de etilo que contenía 3.7 g de 2-n?tro-4- ( (E) -2-fenilvinil) benzoato de butilo terciario y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el insoluble por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 3.4 g de 2-amino-4-fenetilbenzoato de butilo terciario como sólido blanco. K-NMR (CDC13) d: 1.58 {.fí, s), 2.79-2.91 (4H, m) , 5.63 (2H, s), 6.44-6.49 (2H, ¡ ) , 7.17-7.21 (3H, m) , 7.26- 30 (2H, m) ?2 (1H, d, J = 8.4 Hz; 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 14 x* G02 , CcOo.,Bu rX?Pm, NO, Se agregó 19 mg de acetato de paladio (II) a 5 mL de una solución de tolueno que contenía 0.50 g de 4-bromo-2- nitrobenzoato de butilo terciario, 50 mg de tri (o-tolil) fosfina, 0.44 mL de alilbenceno y 0.46 mL de trietilamina, y se calentó la mezcla resultante al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 20 mg de acetato de paladio (II) y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 7 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiró el insoluble por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 30:1] para obtener 0.31 g de 2-nitro-4- (3-fenil-1-propenil) benzoato de butilo terciario. Se agregaron 62 mg de carbón de paladio al 5% a 3 mL a una solución de una solución de acetato de etilo que contenía 0.31 g de 2-nitro-4- (3-fenil-l-propenil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a la misma temperatura durante 5 horas y 30 minutos. Se retiró el insoluble por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 0.31 g de 2-amino-4- (3-fenilpropil) benzoato de butilo terciario como un aceite amarillo.
XH-NKR (CDCI3) d: 1.57 (9H, s) , 1.88-1.97 (2H, rr.) , 2.55 (2H, t , J = 7.6 Hz), 2.63 J2H, t, J « 7.6 Hz) , 5.64 (2H, s), 6.44-6.48 (2H, m) ,1 7.16-7.21 (3H, m) , 7.26-7.30 (2H, m) , 7.72 (1H, d, J = 8¡.0 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 15 Se agregó 19 mg de acetato de paladio (II) a 5 mL de una solución de tolueno que contenía 0.50 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de butilo terciario, 50 mg de tri (o-tolil) fosfina, 0.50 mL de 4-fenil-l-buteno y 0.46 mL de trietilamina y se calentó la mezcla resultante al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 4 horas y 30 minutos. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 20 mg de acetato de paladio (II) y la mezcla resultante fue calentada al reflujo por 5 horas y 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se purificó la mezcla de reacción con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 30:1] para obtener 0.35 g de 2-nitro-4- (4-fenil-l-butenil) benzoato de butilo terciario. Se agregaron 70 mg de carbón de paladio al 5% a 4 L de una solución de acetato de etilo que contenía 0.35 g de 2-nitro-4- (4-fenil-1-butenil) benzoato y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 4 horas. Se retiraron los insolubles por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 0.40 g de 2-amino-4- (4-fenilbutil) benzoato de butilo terciario como un .50- - 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 16, CeoJ ' *- » k rm ?_ z Se agregaron 0.54 g de tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) a 35 mL de una solución de tolueno que contenía 3.5 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de butilo terciario y 5.0 g de estaño de tributilvinilo y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se retiraron los insolubles por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía con una columna de gel de sílice [eluyente;1 hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 1.4 g de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario como sólido blanco. *H-SMR (CCCls) ¿k i.63 «"íM, s) , 5.42 (Iri, dt J •= 11.0 H2), 5.95 (1H, d, u ,7.7 Hz), 6X '1W l, J - 17.7, Í?..0 Hz), ~M5 (ÍH, dd, J » 8.?, 1.7 Hz) , 7,50-7.60 (3H, 7,37 (IB, d, •-* .2 Hz), 8.05-8.10 (2H, ra) , 9.0*» {ÍH, Ú, J = 1.7 Hz), 12.23 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Refer -se agregaroni 0.67 g de trietilamina y 0.34 mL de cloruro de benzoilo a 5 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 0.51 g de 3-amino-4-metilbenzofenona mientras que se enfriaba con hielo y se agitaba a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de 1 hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y diisopropiléter al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.71 g de N- (5-benzo?l-2-metilfenil) benzamida como sólido blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 2.43 ,(3H, s) , /.37 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.47-7.52 (4H, m) , 7.5é-7.63 (3H, m) , 7.74 (ÍH, s) , 7.82-7.86 (2H, m) , 7.87-7.91 (2H, m) , 8.29 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de referencia 18 Se agregaron 2.7 mL de (trimetilsilil) acetileno a 30 mL de una suspensión de tolueno que contenía 3.2 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo, 92 mg de yoduro de cobre (I), 0.34 g de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y 2.7 mL de trietilamina a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 70 hasta 80°C por 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y se retiraron los insolubles por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron el hexano y el ' éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 3.5 g de 2- (benzamido) -4- (2-trimetilsilil) etinil) benzoato de metilo como un sólido amarillo pálido. Se agregaron 0.68 g de carbonato de potasio a una solución de 17 mL de metanol y 17 mL de tetrahidrofurano que contenía 3.5 g de 2- (benzamido) -4- (2-trimetilsilil) etinil) benzoato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y se retiraron los insolubles por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 0.1 mol/L de ácido clorhídrico y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 8:1] para obtener 1.6 g de 2- (benzamido) -4-etinilbenzoato de metilo como sólido blanco. :H-NMR ÍCDC13) d: 3.25 (¡iH, s) , 3.97 (3H, s) , 7.22 (IH, dd, J « 8.3, 1.5 Hz), 7,.51-7.58 (3H, m) , 8.02-8.06 (3H, l tr.) , 9.12 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 12.02 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 19 Se agregaron 4.2 g de hierro en polvo a una solución de 57 mL de metanol y 17 mL de ácido acético que contenía 5.7 g de l-metil-2-nitro-4-fenoxibenceno, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 5 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y se retiraron los insolubles por filtración. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturado y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue disuelto en 60 mL de dietil éter y se agregaron 2.1 mL de ácido clorhídrico mientras que se enfriaba con hielo. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 4.7 g de clorhidrato de 2-metil-5-fenoxianilina como sólido blanco. ?-NMR (DMSO-a¿) d: 2.27 3H, s), 6.82 (ÍH, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6,96 UH, d, J = 2.4 Hz) , 7.03 (2H, d, J - 7.5 Hz), 7.17 OH, t, J = 7.5 Hz) , 7.26 (ÍH, c!, J - 8.3 Hz) , 7.39-7.43 (2H, m) . ¡ 1H-NMR = RMN-1H ( = Resonancia Magnética Nuclear) Ej emplo de Referencia 20 i i Q X HH, - HCl -0- í^NHBz A una solución de 5 mL de N, N-dimetilformamida que contenía 0.50 g de clorhidrato de 2-metil-5-fenoxianilina, se agregaron 0.91 mL de tríetilamina y 0.27 mL de cloruro de benzoilo secuencialmente mientras que se enfriaba con hielo secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano diisopropiléter al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.42 g de N- (2-metil-5-fenoxifenil) benzamida como sólido blanco. -ri-NMR ?CDCl d; 2.31 (3H, s) , 6.78 (1K, dd, J = 8.3, I 2.4 Kz>, 7.03 Í2H, d, J = 7.8 Hz) , 7,08 (iH, -, J = 7.5 Hz), 7.17 (ÍH, d, J » 8}.3 Hz) , 7.30-7.34 (2H, m) , 7.47- 7.51 (2H, p) , 7.54-7.58 I (iH, ) , 7.67 (IB, s) , 7.78 (1K, ! s) , 7.86 (2H, a, J - 7.1 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 21 Se agregaron 9.9 g de carbonato de potasio, 0.82 g de cloruro de amonio de benciltrietilo y 21 mL de 2-bromo-2-metilpropano a 14 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 0.93 g de ácido 2-nitro-4-fenoxibenzoico a temperatura ambiente y se agitó a 55°C durante 18 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secado por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada como una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 0.86 g de 2-nitro-4-fenoxibenzoato de butilo terciario como sólido blanco. ^-NMR (DMSO-dg) d: 1.48| (9H, s) , 7.18-7.23 (2H, m)', 7.26-7.32 (2H, m) , 7.47J-7.53 (2H, m) , 7.54 (ÍH, d, .J = 2.4 Hz), 7.85 (ÍH, d, J¡= 8.5 Hz) . i 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 22 Se agregaron 0.17 g de carbón de paladio al 5% a una solución mixta de 8 mL de metanol y 8 mL de acetato de etilo que contenía 0.82 g de 2-nitro-4-fenoxibenzoato de butilo terciario y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. S retiraron los insolubles por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 00:1] para obtener 0.63 g de 2-amino-4-fenoxibenzoato de butilo terciario como un aceite incoloro. ) , 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ej emplo de Referencia 23 Se agregaron 3.1 mL de trietilamina y 1.3 mL de cloruro de benzoilo a 19 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 1.9 g de 2-amino-4-metoxibenzoato de metilo mientras que se enfriaba con hielo secuencialmente y se agitaba a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron cloroformo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico al residuo obtenido. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico y al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 2.6 g de 2- (benzamido) -4-metoxibenzoato de metilo como sólido blanco. i '•H-NMR (CDC1 ) d: 3.92 ji3H, s) , 3.93 (3H, ,s), 6.65 (1?, I dd, J = 9,0, 2.7 Hz), 7 1.51-7.59 (3H, m) , 8.00 (ÍH, .d, H I - 9.0 Hz), 8.05-8.07 (2H, m) , 8.63 UH, d, J « 2.7 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 24 I I Se agregaron 0.94 g de cloruro de aluminio a 7 mL de una solución de tolueno que contenía 0.67 g de 2 (benzamido) -4-metoxibenzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a 80°C durante 2 horas y 30 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.23 g de 2- (benzamido) -4-hidroxibenzoato de metilo como sólido blanco. •H-NMR (0 ^,1 d: 3-93 ¡(3H, s) , 6.68 OH, d!, J « 3.9, 2.5 Kz.), 7.54-7.62 (3HÍ m) , 8.02-8.05 (3H, :t) , 8.84 (1H, d, = 2.5 Hz), 9,30-9.40 flH, broad), 12.46 UK, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 25 Se agregaron 0.50 g de carbonato de potasio y 0.50 g de 4- (bromometil) -2-nitrobenzoato de metilo a 5 L de una solución de N, N-dimetilformamida que contenía 0.18 g de fenol a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 10 horas. Se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 6:1'] para obtener 0.50 g de 2-nitro-4- (fenoximetil) benzoato de metilo como aceite incoloro. ?H-NMR (CDCI3) d: 3.93 Í3B, si, 5.17 {2H, l's) , €.95-7.03 (3H, m), 7.30-7.34 (2H, ¡mj , 7.72-7.79 (2H, ra) , 7.95-3.00 UH, ?X . i 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 26 Se agregaron 1.0 g de carbonato de potasio y 0.39 mL de tiofenol a 10 mL de una solución N, N-dimetilformamida que contenía 1.00 g de 4- (bromometil) -2-nitrobenzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción y se retiraron los insolubles por filtración y se agregó agua. La capa orgánica fue separada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 0.70 g de 2-nitro-4- ( (feniltio) metil) benzoato de metilo como un aceite amarillo pálido. ' A- KR (CDC13) d: 3.86 (BH, s) , 4.27 (2H, s), 6.6C~6.~?4 (5H, ) , 7.15-7.19 <2H, "m), 7.82 (1H, d, J - 8.3 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 27 solución mixta de 7 mL de metanol y 2.1 mL de ácido acético que contenía 0.70 g de 2-nitro-4- ( (feniltio)metil) benzoato de metilo, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y se retiraron los insolubles por filtración. Fue separada la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno ,sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión i reducida. El residuo obtenido fue disuelto en 10 mL de dietiléter y 1.2 mL de 1.9 mol/L de cloruro de hidrógeno ¡/acetato de etilo fueron agregados I mientras que se enfriaba con hielo y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.39 g de clorhidrato de I 2-amino-4- ( (feniltio) metil) benzoato de metilo como un sólido t blanco.
-H-NMR (DMSO-d6) d: 3.7,6 (3H, s) , 4,13 (2H, s) , 4.30- 4.70 (2H, broad), 6.55; (ÍH, dd, J - 8,2, 1.7 Hz), 6.79 I (1H, d, 1.7 Hz), 7.15-7.19 (ÍH, ) , 7.26-7.33 (4H, m) , 7.62 (ÍH, d, J= 8.2 Hz). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 28 y?yCQ?. B? Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 2. 4-cloro-2-nitrobenzoato de butilo terciario. :H-NMR (CDClj) d: 1.55 (;9H, s) , 7.59-7.62 (ÍH, ra) , 7.70- 7.73 (IH, m) , 7.79 (1H,| d, J - 2.0 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 29 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 2. 2- (benzamida) -4-yodobenzoato de butilo terciario. -H-NMR (CDCI3) t> 1.62 (9 IH, s), 7.45 (ÍH, dd, J = 8.5, 1 1.7 Hz), 7.51-7.60 (3H, m) , 7.68 (ÍH, d, J - 8.5 Hz), I 8.02-8.07 (2H, m), 9.38 JlH, d, J -= 1.7 Hz), 12.13- I 12.20 (1H, broad) .
(Broad = ancho/ amplio) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 30 B A 20 mL de una solución de tolueno que contenía 2.0 g de 4-bromo-2-nitrdbenzoato de butilo terciario, se agregaron secuencialmente 6.0 mL de etanol, 3.0 mL de agua, 1.2 g de ácido 3-clorofenilbórico, 1.7 g de carbonato de sodio y 0.23 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y se calentó la mezcla resultante al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante "3 horas. Se agregó agua después de que se había enfriado la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Fue separada la capa orgánica y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [PSQ100B (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 0.70 g de 4- (3-clorofenil) -2-nitrobenzoato de butilo terciario como sólido blanco. ^-NMR (DMSO-cig) d: 1.52 (9H, s) , 7.53-7.59- (2H, m) , 7.77-7.82 (ÍH, m) , 7.89.-7.95 (2H, m) , 8.15 (ÍH, dd, J - 8.1, 1.6 Hz), 8.34 (1H,| d, J = 1.6 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 31 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 30. 4- (4- (terc-butoxicarbonil) oxifenil) -2-nitrobenzoato de butilo terciario. Hi-NMR (DMSO-dc) d: 1.5Í (9H, s) , 1.52 (9H, s) , 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2JH, d, J « 8.8 Hz), 7.91 ( H, d, i J - 8.1 Hz), 8.11 (ÍH, 'dd, J = 8.1, 1.8 Hz) / 8.29 (ÍH, I , J - 1,3 Hz). I 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 32 A 15 mL de una solución de tolueno que contenía 1.5 g de 4-cloro-2-nitro-benzoato de butilo terciario, se agregaron secuencialmente 1.1 g de ácido 2,4-difluorofenilbórico, 2.8 g de carbonato de cesio, 27 mg de acetato de paladio y 25 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxidifenilo y se calentó la mezcla resultante fue calentada al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se retiraron los insolubles por filtración y se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico la residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 0.95 g de 4- (2, 4-diclorofenil) -2-nitro-benzoato de butilo terciario como sólido blanco. -H-NMR (DMSO-dg) d: 1.52J {9H, s) , 7.26-7.3.1 (1H, m) , 7.44-7.51 (IB, ) , 1 . 12X' , 19 (1H, m) , 7.93 UH, d, J = 7.9 Hz), 7.98 UH, d, jj = 7 9 tiz) r 8.17 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 33 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 32. i 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2-nitrobenzoato de butilo terciario. ' 'H-NMR iDKSO-ag) d: 1.51 {9K, s) , 6.11 (2H, s) , 7.06 UH, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, da, J =- 8.1, 1,9 Hz), 7.45 OH, Q, J = 1.9 Hz), 7¡.8S UH, d, J = 8.1 Hz) , 8.04 ¡1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 8.20 OH, d, J •» 1.9 Hz) , 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 34 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 30. 4- (benzofuran-2-?l) -2-nitrobenzoato de butilo terciario. "-H-NMR ;DMSO-dfc) d: 1.5^ (9H, s), 7.30-7.36 UH, m) , 7.40-7.45 (1H, m) , 7.68S-7.76 (1H, m) , 7.75 (ÍH, dy J = ^ 7.3 Hz), 7.82 (ÍH, d, J, = 0.7 Hz) , 7.96 (ÍH, ,d, J - 8.1 t Hz), 8.29 (1H, da, J » 8.1, 1.6 Hz; , 8.49 (1H, d, J = 1.6 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 35 Se agregó 0.33 g de carbón de paladio al 10% a una solución mixta de 11 mL de metanol y 11 mL de acetato de etilo que contenía 1.1 g de 4- (3-clorofenil) -2-nitrobenzoato de butilo terciario y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez retirados los insolubles por filtración se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 11 mL de ácido acético, 11 mL de metanol y 0.33 g de carbón de paladio al 10% al residuo obtenido secuencialmente y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez retirados los insolubles por filtración, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 0.70 g de 2-amino-4- (3-clorofenil) enzoato de butilo terciario como un sólido blanco. lH-NMR (DMS0~d ) d: 1.55; (9H, s) , 6.63-6.69 (2H, broad), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, ;1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J - 1.'9 1 Hz), 7.46 UH, dt, J « ¡7.8, 1.6 Hz) , 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (ÍH, dt, t = 7.8, 1.6 Hz), 7.63 UH, t, J = 3.6 Hz) , 7.^3 OH, d,| J = 8.5 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 35. 2-amino-4- (4- ( (terc-butoxicarbonil) oxi) fenil) benzoato de butilo terciario. XH-NMR (DMSO-d€) d: 1.51 (9H, s) , 1.55 (9H, s) , 6.66- 6.70 ?2H, broad), 6.80U1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.02 {IK, d, J = 1.8 Hz) , 7.27-7.32 (2H, m) , 7.61-7.65 (2H, ) , 7.73 UH, d, J - 8,5 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 37 Se agregaron 0.27 g de carbón de paladio al 10% a una solución mixta de 9.0 mL de metanol y 9.0 mL de acetato de etilo que contenía 0.90 g de 4- (2, 4-difluorofenil) -2-nitrobenzoato de butilo terciario y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez retirados los insolubles por filtración se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 0.80 g de 2-amino-4- (2, 4-difluorofenil) benzoato de butilo terciario como un sólido blanco. 'H-NMR {DMSG-dß) d: 1.55 (9H, s) , 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.66-6.73 (2H, broad), 6.91 UH, s), 7.17-7,22 (ÍH, m), 7.33-7.39 (ÍH, m) , 7.50-7.56 (ÍH, m) , 7.72 (ÍH, d, J - 8.3 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 38 Se agregaron 0.42 g de carbón de paladio al 10% a una solución mixta de 14 mL de metanol y 14 mL de acetato de etilo que contenía 1.4 g de 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2-nitrobenzoato de butilo terciario y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez retirado los insolubles por filtración se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía con columna de gel de sílice [PSQ100B (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 2:1] para obtener 0.52 g de 2-amino—4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) benzoato de butilo terciario como un sólido rojo pálido. JH-NMR (DMSO-de) d: 1.54 .(9H, s) , 6.07 (2H, s) , 6.57- i 6.65 (2H, broad), 6.75 (1H, c, J - 3.5 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 UH, d, J = 8.6ÍHZ), 7.10 (ÍH, d, J - 8.6 Hz), 7-15 (1H, s), 7.68 (ÍH, d, J - 8.5 Hz) . 1 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 39 Se agregó 0.69 g de hierro en polvo a una suspensión de 7.0 mL de metanol y 7.0 mL de ácido acético que contenía 1.4 g de 4- (benzofuran-2-il) -2-nitrobenzoato de butilo terciario y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo al residuo obtenido y los innobles fueron retirados por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.88 g de 2-amino-4- (benzofuran-2-il) benzoato de butilo terciario como un sólido blanco. ;H-NMR f DMSO-de) d: 1.56¡ (9H, s) , 6.76-6.84 (2H, bread), 7.07 (IH, dd, J - 8.5, Í.6 Hz) , 7.26-7,39 (3H, m) , 7.43 UH, s), 7.64 (1K, d, J'= 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Js Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ej emplo de Referencia 40 A 5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 0.50 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de butilo terciario, 0.37 mL de 3-vinilanisol, 0.47 mL de trietilamina y 0.11 g de acetato de paladio fueron agregados a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 4 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Fue separada la capa orgánica y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por una cromatografía con columna de gel de sílice [PSQ100B i (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 0.20 g de 4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) -2-nitrobenzoato de butil terciario como un sólido amarillo pálido. ^-N (DMSO-de) d: 1.51 |(9K, s) , 3.81 .3ri, s), 6.90- i 6.94 (1K, m), 7.20-7.27 |(2H, m; , 7.34 (1H, t, J = .9 Hz), 7.43 UH, a, J - 16'.6 Hz) , 7,55 UH, d, J = 16.6 Hz), 7,84 (1H, d, 8. 0 Hz), 7.97 (1.4, d, J - 7.8 Hz), 8.27 (IH, c:} 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 41 Se agregaron 0.70 g de hierro en polvo a una suspensión de 7.5 mL de metanol y 7.5 mL de ácido acético que contenía 1.5 g de 4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) -2-nitrobenzoato de butilo terciario, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la I mezcla de reacción a temperatura a ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo al residuo obtenido y se retiraron los insolubles por filtración. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía con columna de gel sílice [PSQ100B (esférico) manufactura por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 0.44 g de 4-((E)-2-(3-metoxifenil) vinil) benzoato de butil terciario como un sólido blanco. lH-NMR (DMSO-ds) d: 1.54 .(9H, s), 3.80 (3H, s), 6.57- 6.65 (2H, broad), 6.8076.92 (3H, m) , 7.15-7.23 <4H, m) , I 7.29 (IH, c, J = 8.1 Hz) , 7.64 UH, d, J = 8.3 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 42 A 40 mL de solución de dioxano que contenía 4.0 g de 2- (benzamino) -4-bromobenzoato de butilo terciario, se agregaron 3.1 g de acetato de acetato de potasio, 5.9 g de bis (pinacolato) diboron y 0.43 g de un complejo de cloruro de (1, Ibis (difenilfosfino) ferroceno) -paladio (II) - cloruro de metileno a temperatura ambiente secuencialmente y la mezcla resultante fue calentado al reflujo durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles mediante filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía con columna de gel de sílice [PSQ100B (esférico) manufactura por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 3.6 g de 2-benzamino) -4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) enzoato de butilo terciario como sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-dß) d: 1.33 (12H, s) , 1.54 (9H, s) , 7.50 UH, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.53-7,68 <3H, ) , 7.92 (ÍH, d, J = 7.8 Hz), 7.96-8 i 00 (2H, m) , 9.72 (ÍH, d, J = 1.0 Hz), 11.43 (1K, s). ! 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo de Referencia 43 Se agregó 2.0 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso a una solución mixta de 4.0 mL de metanol y 4.0 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.47 g de 2- (lH-pirrol-1-il) piridina -4-carboxilato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 5.0 mL de 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo a la mezcla de reacción secuencialmente. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se retiró una sustancia sólida por filtración para obtener 0.39 g de ácido 2- (1H-pirrol-1-il) piridina -4-carboxílico como sólido blanco.
:H-NMR (DMSO-dß) d: 6.32¡ (2H, t, J = 2-3 Hz) , 7.64 (1H, dd, J - 5.1, 1.3 Hz), 71.76 (2H, t, J - 2.3 Kz) , 8.02 (1H, t, J = 0.9 Hz), 8J50 UH, dd, J - 5.1, 3.9 Hz) , 13.^0-13,95 UH, broadilj.
Broad = ancho 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ej emplo 1 Se agregaron 0.56 g de 2 (tributilestaño) tiazol y 0.090 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a 5 mL de solución de tolueno que contiene 0.50 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilol, y se calentó la mezcla resultante al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 3:1] para obtener 0.25 g de 2- (benzamido) -4- (tiazol-2-il) benzoato de metilo como sólido blanco. Ht-NMR {DMSO-de) d: 3.93] (3H, s), 7,61-7.70 UH, rn) , 7.82 (lh, dd, J = 8.5, ¡1.3 Hz) , 7.95 ( H, d, J = 3.2 Hz), 7.99-8.01 (2H, m),j8.05 (ÍH, d, J = 3.2 Hz) , 8. i -> (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.29 (iH, d, J = 1.8 ? ~ z ^ , 11.73 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 2 Se agregaron 0.35 mL de hidróxido de sodio acuoso al 10% a 5 mL de una suspensión de etanol que contenía 0.25 g de 2- (benzamido) -4- (tiazol-2-il) benzoato de metilo a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla resultante al reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.23 g de ácido 2- (benzamido) -4-tiazol-2-il) benzoico como sólido blanco. "H-NMR (DMSO-dfi) d: 7.61r7,70 (3H, m) , 7.80 (1H, *dd, J = 8.3, J.7 Hz), 7.94 (1H, ¡ d, J = 3.2 Hz) , 7.98-8.00 (2H, ru) , 8.05 (1H, d, J - 3.2 Hz) , 8.17 (1K, d, J ^ 8.3 Hz) , 9.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12,28 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 3 Se agregó 0.28 mL de cloruro de benzoilo a 10 mL de solución de cloruro de metileno que contenía 0.50 g de 2-amino-4-fenilbenzoato de metilo y 0.36 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.52 g de 2- (benzamido) -4-fenilbenzoato de metilo como sólido blanco. ?-NMR {CDCl!) d: 3.99 (3H, s), 7.37-7.60 (7H, m) , 7.73- 7.75 (2H, w) , 8.07-8.10 (2H, m) , 8.15 (IH, d, J 3 Hz;, 9.29 (ÍH, d, J = 1'.7 Hz) , 12.13 (1K, s). I 1H-NMR = RMN-1H ( = Resonancia Magnética Nuclear ) Ej emplo 4 Se agregó 1.2 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso a una suspensión de 5 mL de metanol y 2.5 mL de dioxano que contenía 0.50 g de 2- (benzamido) -4-fenilbenzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a 50°C durante 30 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó 1.0 mol/L de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 3 y se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.36 g de ácido 2- (benzamido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco.
XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.45-7.69 (7H, m) , 7.73-7.75 (2H, ) , I 7.98-8.C0 (2H, m) , 8.15i (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.09 (1H, 1 d, J - 2.0 Hz), 12.29 UH, s) , 13.70-14.00 (ÍH, broad). (B ( Broad = ancho/ amplio ) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) E em lo 5 Se agregaron 55 mg de ácido piridin-3-bórico, 88 mg de carbonato de hidrógeno sódico y 17 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a una solución mixta de 2.0 mL de tolueno, 0.5 mL de etanol y 0.2 mL de agua que contenía 100 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se calentó al reflujo agitando durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron 17 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calentó al reflujo con agitación durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron tolueno y agua. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 3.0 mL de etanol y 0.5 mL de una solución de hidróxido de sodio acuosa al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se purificó la mezcla de reacción con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 30-100% de acetato de etilo/ 0.1% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 25 mg de trifluoroacetato de ácido 2- (benzamido) -4- (piridin-3-il) benzoico como sólido blanco. lH-NMR (DMSO-dg) d: 7.45r7.49 (2H, ra) , 7.56 (ÍH, t, J = 7.0 Hz), 7.63-7.69 (2H, . m) , 7.77 (2H, ?, J = 7.1 Hz) , ] 7.97 UH, ad, J - 8.1 Hz, J - 1.2 Kz) , 8.09 (ÍH, s), 8.17 UK, d, J - 7.6 Hz), 8.65 (ÍH, d, J « 5.1 Hz) , i 8.83 (1H, s), 10.25 (1H) S) , 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 6 Se agregaron 56 mg de ácido 4- (acetamida) fenilbórico, 55 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C durante 11 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 19 mg de ácido 4- (acetamida) fenilbórico y se agitó la mezcla a 90°C durante 12 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 11 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio soportado en polímero (II) y se agitó a 90°C durante 14 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetatos de etilo y 1.2 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico, una solución acuosa de carbonato de sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1 mL de 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 2 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico y se separaron las sustancias sólidas por filtración y se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 40-100% de acetato de etilo /0.1% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 5.9 mg de ácido 4- (4-acetamido) fenil) -2- (benzamido) benzoico como sólido blanco. TH- MR (DMSO-d«) d: 2. OJS (3H, s) , 7.49-7.52 (1H, ir), 7.60-7.76 (7H, m) , 7.9¡9 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 8.11 (ÍH, d, J = 8.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 10.14 (1H, s) . 1 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 7 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 6. Ácido 2- (benzamido) -4- (tiofen-2-il) benzoico. 1H-NMR (DMSO-de) d: 7.22; ¡1H, t, J - 4.5 Hz) , 7.54-7.67 Í5K, m), 7.71 (1H, d, J; - 4.5 Hz) , 7,99 <2H, d, J - 6.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8¡.6 Hz) , 9.11 (1H, s). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 8 Se agregaron 51 mg de ácido benzofuran-2-bórico, 55 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina-paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C durante 22 horas. Una vez enfriado la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo 1.2 moles/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1.0 mL de 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 2.0 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 11 mg de ácido 2- (benzamido) -4-(benzofuran-2-il) benzoico como sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-dg) d: 7.32j (ÍH, td, J - 7.3, 0.7 Hz) , 7.4C (1H, td, J = 7.7, 1.1 Kz), 7.62-7.79 (7K, m) , 8.01-8.03 (2H, m), 8.16 (1H, d, J'- 8.6 Hz) , 9.33 (ÍH, su 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear! Ejempl 9 Se agregaron 36 mg de ácido de 3-metoxifenilbórico, 55 mg de carbonato 'de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina-paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución N, N-dimetilacetamida que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-cromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C por 11 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo y 1.2 mol/L de I ácido clorhídrico. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con 1.0 I mol/L de ácido clorhídrico, una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. 'Se agregaron 1.0 mL de 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 2.0 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a itemperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 18 mg de ácido 2- (benzamido) -2- (3-metoxifenil) benzoico como sólido blanco.
JH-NMR (DMSO-d6) d: 3.85 (3H, s) , 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.24 UH, s),.7.30 (1H, d, J - 8,1 Hz) , 7.47 UH, t, J = "'. Hz), 7Í53 (ÍH, dd, J = 8.3, 1.5 Hz) , 7.60-7.69 (3H, m) , 7.9? (2H, d, J = 7.1 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (ÍH, s), 12.30 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 10 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 9. Ácido 2- (benzamido) -4- (4-carboxifenil) benzoico. H-NMR (DMSO-de) d: 7.57.-7.69 (4H, m) , 7.87 {2H, d j = 8.0 Hz), 7.99-8.01 (2H,.m), 8.10 (2H, d, J .3 Hz) 8.17 {IH, d, J = 8.6 Hzl) , 9.13 (ÍH, s). 1H-NMR = RMN-1H ( = Resonancia Magnética Nuclear ) Ej emplo 11 COj e C?_,H r??NW ßz iXX NHBz Se agregaron 52 mg de ácido 3 , 4 -metilendioxifenilbórico , 55 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis ( acetato ) trif enilfosf ina-paladio ( I I ) soportado en polímero a 2 . 5 mL de una solución de N , N-dimetilacetamida gue contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C por 22 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo y 1.2 moles /L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1.0 mL de 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 2.0 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 43 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (benzo [1,3] dioxol-5-il) benzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMSO~d6) ?: 6.11 (2H, S) , 7.08 (1H, d, J - 8.1 Hz) UH, dd, 8.2, 1.8 Hz), 7.30 UH, ,d, J = _.</ Hz), 7.45-7.47 (1HÍ m) , ' 7.59- .69 (3H, m) , 7.98,- 8.00 (2H, m), 8.09 (1H, d, J - 8.1 Hz), 9.01 (1H s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 12, 13 Los compuestos mostrados en la Taba 8 se obtuvieron de la misma manera como en el Ejemplo 11. [Tabla 8] (Example = Ejemplo) Ácido 2- (benzamido) -4- ( lH-indol-5-il) benzoico ^H-N R (ÜMSO-d$) d: 6.5fe (ÍH, s) , 7.43 UH, t, J -,2,7 ( Hz), 7.47-7,69 (6H, m) l 7,94 UH, s) , 8.01 (2H, d, J « 7.1 Hz), 8.12 UH, d, = 8.3 Hz) , 9.14 (ÍH, d, J - 1.5 ! Hz) , 11.26 (1H, s) . | 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (benzamido) -4- (4- (metansulfonil) fenil) benzoico Hxn íDMS - ß) d; 3.33 UH, X - , 7.57-7.70 UH, $U, 7.99-8.01 (4H, m), 8.09 i (2H, d, J « 8.5 Hz), 8.19 UH,, f d, J = 8.3 Hz), 9U3 (1H, d, J = XA Hz) , 12.28 {JH, s¡ 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 14 B Se agregaron 61 mg de 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) furano, 55 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C por 12 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 41 mg de 3- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) furano y 22 mg de carbonato de sodio y se agitó a 90°C por 12 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1.0 mol/L de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 2.0 mL de etanol al residuo obtenido y se I agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y se separaron las sustancias sólidas por filtración y se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 50' a 100% de acetato de etilo/ 0.1 % de una solución acuosa de, ácido trifluoroacético] para obtener 6.2 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (furan-3-il) benzoico como sólido blanco.
:H-NMR (DMSO-d.-) 5: 6,9 UH, d, J = 1.7 Hz) , 7.47 (ÍH, dd, J » 8.3, 1-7 Hz), 7.59-7.69 (3H, m) , 7.83 {1H, z, J = 1.6 Hz) , 7.98-3,00 ( 2H, m) , 8.06 UH, d, J = 8.3 Hz) , 8.32 (III, s), 8.94 UH d, J - 1.7 Hz) , 12.29 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 15 OOjte B .Ax "***•x"":ÍHBZ ™** Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 14. Ácido 2- (benzamido) -4- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-il) benzoico. i :H-NMR (DMSO-dß) d: 4.31; (4H, s) , 7.02 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.24 (2H, m) , 7.46 (1H, dd, J - 8.3, 2.0 HA) , 7.60-7.69 (3E, m) , 7.97-7.99 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.02 (1F, d, Jj - 1.7 Hz) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 16 Se agregaron 56 mg de ácido (4- (tere . -butil) fenil) bórico, 55 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina- paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C por 21 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1.0 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 5.0 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y 30 minutos. Se agregaron 0.5 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada y el solvente evaporado bajo presión reducida para obtener 9.3 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( 4- (tere. -butil) fenil) benzoico como sólido blanco. ]H-NMR (DMSÜ-d0) d: 1,261 (9H, s) , 7.41-7.57 (8H, m) , i 7.78-7.80 (2H, m) , 7.9?j (ÍH, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 8.06 UH, d, J » 1.7 Hz), 9.;93 (1H, s) , 13.09 (1H, s). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 17 Se agregaron 56 mg de ácido benzotiofen-2-bórico, 55 mg de carbonato de sodio y 30 mg de bis (acetato) trifenilfosfina- paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C por 12 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron 37 mg de ácido benzotiofen-2-bórico y 22 mg de carbonato de sodio y se agitó a 90°C por 12 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1.0 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 2.0 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 2.5 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (benzotiofen-2-il) benzoico como sólido blanco. H-NMR (DMSO-d6) d: 7.41-7.46 (2H, m) , 7.61-7.70 (4H, ) , 7.94-8.06 (5H, ra) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.24 UH, i s), 12.30-12.50 (1H, biroad) .
(Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resqnancia Magnética Nuclear) Ejemplo 18 Se agregaron 51 mg de ácido 4-acetilfenilbórico, 61 mg de carbonato de hidrógeno sódico y 12 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a una solución mixta de 2.0 mL de tolueno, 0.6 mL de e.tanol y 0.4 mL de agua que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó bajo presión a 160°C por 5 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles por filtración, se agregaron acetato de etilo y 0.5 moles/L de ácido clorhídrico y se separó una sustancia sólida por filtración. La sustancia sólida obtenida fue agregada a una solución mixta de 1.0 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio I acuoso y 5.0 mL de etanol y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y 30 minutos. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 50 mg de ácido 4- ( 4-acetilfenil) -2- (benzamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.614 (3H, s) , 7.59-7.70 (4H, m) , 7.89 (2H, d, J - 8.3 ñz ) , 7.99-8.01 (2H, ) , 8.12 (2H, d, J - 8.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.14 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.28 UH', s) , 13.80-14.10 (1H, broad).
(Broad = ancho / amplio) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 19 Se agregaron 56 mg de ácido 2,4-difluorofenilbórico, 63 mg de carbonato de sodio y 34 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio (II) soportado en polímero a 2.5 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 80 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y se agitó a 90°C por 20 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se retiraron los insolubles por filtración y se agregaron acetato de etilo y 1.2 moles/L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 1.0 mL de 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso y 4.0 mL de etanol al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 0.6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 24 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2, 4-difluorofenil) benzoico. H~NMR (DMSO-de) d: 7.28 (1H, td, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz), 7.39 (ÍH, d , J =U.4, 1.6 Hz) , 7,42-7,48 (1H, m) , i 7.59-7.70 (4H, m) , 7.96-7.99 (2H, ra) , 6.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 12.24 UH, s), 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplos 20 a 22 Se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla 9 de la misma manera como en el Ejemplo 19. [Tabla 9] (Example = Ejemplo) Ácido 2- (benzamido) -4- (4-f luorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-de,) d: 7.36-7.40 (2K, pi) , 7.51 (1K, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.60-7.69 (3H, m) , 7.77-7.81 (2H, m) , 7.98-8.00 (2H, ) , 8.13 (1H, d, J « 8.3 Hz) , 9.06 (1H, s), N | 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (benzamido) -4- (2-metoxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 3.80 (3H, s) , 7.09 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.17 (1H, d, ¿T == 7.8 Hz) , 7.32-7.37 (2H, m) , 7.41-7.45 (1H, ra) , 7.59-7.68 (3H, m) , 7.96-7.98 (2H, m) , 8.08 UH, d, J = 8.3 Hi) , 8.88 (ÍH, t, J = 1.6 Hz) , 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (benzamido) -4- (4-metoxifenil) benzoico '•H-NMR (DMSO-dß) d: 3.83 (3H, s) , 7.09-*?.12 (2H, m) , i 7.49 (ÍH, dd, J = 8.3, |l." Hz), 7.59-7.72 (5H, ra) , í 7.98-6.00 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.06 (ÍH, s), 12.20-12.40 (ÍH,. broa?) .
(Broad = Ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 23 Se agregaron 0.83 mL de trietilamina, 34 mg de acetato de paladio y 0.69 mL de estireno a 10 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 1.0 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y 91 mg de tri (o-tolil) fosfina, y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 120°C por 1 hora y 30 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron 0.35 mL de estireno y 5mg de acetato de paladio y se agitó a 120°C por 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico.
Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 8:1] para obtener 0.18 g de 2- (benzamido) - 4- ( (E) -2-fenilvinil) benzoato de metilo como sólido blanco. 'H-NMR (CDC13) d: 3.97 ¡(3H, s) , 7.16 (ÍH, d, J = 16.4 Hz), 7.26-7.41 (5H, m? _ 7.52-7.59 (5H, m) , 8.0.6-8.10 i ' - (3H, xa) , 9.17 (IH, d, ¡7 = 1.4 Hz) , 12.12 UH, s). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 24 Se agregaron 0.37 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 2 mL de metanol y 2 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.18 g de 2- (benzamido) -4- ( (E) -2-fenilvinil) benzoato a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 7 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó agua y se ajusto el pH a 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separaron las sustancias sólidas por filtración y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 2:1] para obtener 65 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2-fenilvinil) benzoico como sólido blanco. *H-NMR (DMSO-d6) d: 7.31-7.44 (5H, m) , 7.49 UH, dd, J = i 8..4, 1.3 Hz), 7,60-7.67 (3H, m) , 7.71 (2H,_ d, J = 7.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 7.1 Hz-) , 8.06 (1H, ,d, J = 8,4 Hz) , 8.94 (IH, d, J - 1.3 Hz), 12.27 (1H, s) , 13.65-13.85 i (1H, oroad) . (Broad = Ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 25 Se agregaron 20 mg de carbón de paladio al 5% a una solución mixta de 1 mL de metanol y 2 mL de acetato de etilo que contenía 0.10 g de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2-fenilvmil) benzoico y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 5 horas. Se retiraron los insolubles por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 69 mg de ácido 2- (benzamido) -4-fenetilbenzoico como sólido blanco. l-mR {DMSO-de) d: 2,91-2.99 (4H, m) , 7.07 UH, dd, J = I 8.1, 1.4 Hz), 7.17-7.20 (ÍH, p) , 7.26-7.31 (4H, ) , 7.58-7.67 (3H, m) , 7.9^-7.98 (3H, m) , 8.67 (IH, d, J = 1.4 Hz), 12.40-12.50 (1;H, broad).
(Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 26 Se agregaron 0.037 mL de vinilciclohexano, 87 mg de carbonato de cesio, 3 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 21 mg de di (acetato) diciclohexilfosfino - paladio soportado en polímero (II) a 1.0 mL de solución de tolueno que contenía 50 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 48 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se agregaron 5 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 50 a 100% de acetonitrilo / solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1%] para obtener 2.9 mg del ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2-ciclohexilvinil) benzoico como sólido blanco. -1.81 (5H, m) , (ÍH, dd, J » (3H, m) , (Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 27 C °> 8U _. r frco* 8U ? n ftCOíH Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera, como en el Ejemplo 26. Ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -3-ciclohexil-l-propenil) benzoico. lH-NMR (DMSO-dp) d: 0.92^1.28 (5H, n) , 1.39-1.49 (ÍH, ra) , 1.61-1.74 (5H, ?i) , 2.121-2.18 (2H, ra) , 6.45-6.47 (2H, rr.) , 7.25 (1H, dd, J -= 8.3, 1.5 Hz;, 7.58-7.67 (3H, m) , 1 7.95-7.99 (3H, m) , 8.75 j(lH, d, J - 1.5 Hz) , 12.20- i 12 , 5 (1H, broad) . i Broad = ancho 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear; Ej emplo 28 Se agregaron 0.047 mL de vinilciclohexano, 0.17 g carbonato de cesio, 26 mg de bromuro de tetrabutilaminio y 42 mg de di (acetato) ciclohexilfosfina-paladio soportado en polímero (II) a 2.0 mL de solución de tolueno que contenía 0.10 g e 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 48 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se separó la capa orgánica y el solvente fue evaporado bajo presión reducida después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se agregaron 2.4 mL de tetrahidrofurano, 0.6 mL de agua, 0.42 de formato de sodio, 0.44 mL de ácido acético y 50 mg de carbón de paladio al 3.9% (complejo de etilendiamina) al residuo obtenido y se agitó a 50°C por 2 horas. Después de que se había enfriado la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregaron 10 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 60 a 100% de acetonitrilo / solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1%] para obtener 4.87 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-ciclohexiletil) benzoico como un sólido blanco . XH-NMR (DMSO-d6) d: 0.89-0.98 (2H, ) , 1.12-1.27 '(4H, m) , 1 J = 8 8 (Broad = Ancho /amplio) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 29 Fue obtenido el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 28. Ácido 2 (-benzamido) -4- (3-ciclohexilpropil) benzoico.
'-H-NMR (DMSO-de) d: 0.80-0.91 (2H, ra) , 1.09-1.24 (6H, m) , 1.59-1.70 (7H, m), 2.r?-2.65 (2K, m) , 7.05 (ÍH, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.55-7.65 (3H, ) , 7.94-7.98 (3H, m) , I 8.62 UH, d, J = 1.6 Hz.), 12.25 (ÍH, s) , 13.64 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 30 u Se agregaron 0.28 mL de trietilamina y 0.12 mL de cloruro de benzoilo a 3 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 0.31 g de 2-amino-4- (3-fenilpropil) benzoato de butilo terciario secuencialmente mientras se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo :1] para obtener 0.48 g de 2- (benzamido) -4- (3-fenilpropil) benzoato de butilo terciario, como sólido blanco. JH-NMR ÍCDCU) d: 1.62 (9H, s) , 1.96-2.05 {2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.R2 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.18-7.22 Í3H, m) , 7.26-7.30 (2H, i m) , U 52-7.56 (3H, ra) , 7.93 UH, d, J - 8.3 Hz) , 8.05-8.07 (2H, m) , 8.81 (lri, ¡d, J - 1.6 Hz) , 12.22 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 31 Se agitó a temperatura ambiente por 2 horas 4.8 mL de una solución de ácido trifluoroacético que contenía 0.48 g de 2- (benzamido) -4- (3-fenilpropil) benzoato de butilo terciario. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 1:1] para obtener 0.20 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (3-fenilpropil) benzoico como un sólido blanco. ^-NMR (DMSO-de) o: 1.89-1.97 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J- = • i 7.9 Hz), 2.69 (2H, t, J. = 8.3 Hz) , 7,07 (1H, dd, J = 3.2, 1.6 Hz), 7.17-7.25' (3H, m) , 7.28-7.32 (2H, m) , 7.58-7.65 (3H, m) , 7.95-7.99 (3H, m) , 8.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 12.23 UH, s) , 13.55-13.75 (1H, broad).
Broad = ancho 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 32 Se agregaron 0.34 mL de trietilamina y 0.15 ml de cloruro de benzoilo a 4 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 0.40 g de 2-amino-4- (4-fenilbutil) benzoato de butilo terciario mientras se enfriaba con hielo secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 0.50 g de 2- (benzamido) -4- (4-fenilbutil) benzoato de butilo terciario como un sólido blanco.
:H-NMR (CDC13) *d: 1.55-1.73 (4H, m) , 1.62 (9H, s) , 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2 J 71 (2H, t, J - 7.2 Hz) , 6.90 (ÍH, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.15-7.20 (3H, m) , 7.25-7.28 UH, m), 7.51-7.56 (3H, m;,¡7.92 (ÍH, d, J « 8.3 Hz), 8.05- 1 8.07 (2K, ra) , 6.80 (IH} d, J = 1.4 Hz) , 12.22 (ÍH, s) . I 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 33 Se agitaron 4.9 mL de solución de ácido trifluoroacético que contenía 0.50 g de 2- (benzamido) -4- ( 4-fenilbutil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente por 2 horas y 30 minutos. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.16 g de ácido 2- (benzamido) -4- (4-f enilbutil) benzoico como sólido blanco. XK-NMR (DMSO-de) d: 1,55-1.70 (<H, n , 2.60-2.74 (4H, m) , 7.04 (IH, dd, J - 8,2, U.3 Hz) , 7.14-7.21 (3K, m) , 7.25-7.28 (2H, ?I) , 7.58-7.65 (3H, m) , 7.94-7.98 (3H, ra) , í 8.62 1H, a, J = 1.3 Hz), 12.22 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 34 Se agregaron 0.82 mL de trietilamina, 44 mg de cloruro de 2-furoilo y 2.0 mL de cloruro de metileno a 1.0 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 50 mg de 2-amino-4-fenetilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 2 horas. Se agregaron 380 mg de poliestireno aminometilado a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrogeno sódico saturada a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener el 2- (furan-2-carboxamido) -4-fenetilbenzoato de butilo terciario.
Se agregaron 2.0 mL de ácido trifluoroacético al 2- (furan-2-carboxamida) -4-fenetilbenzoato de butilo terciario obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 32 mg de ácido 2-(furan-2-carboxamido) -4-fenetilbenzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMSO-d6) d: 2.9l|-2.98 (4H, m) , 6.75 (ÍH, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.07 (lH,j dd, J = 8.2, 1.3 Hz) , 7.16-7.30 (6H, m) , 7.95 <1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.00 UH-, s) , 8.61 (1H, s), 12.19 (1H, s), 13.50-13.70 (1H, broad) .
Broad = ancho 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplos 35 a 54 Los compuestos mostrados en la Tabla 10 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 34. [Tabla 10] (Example = Ejemplo) Ácido 2- (2, -difluorobenzamido) -4-fenetilbenzoico . 'H-NMR (DMSO-dt.) d: 2.9?-3.00 (4K, ra) , 7.10 {ÍH, dd, ú 8.0, 1.5 Hz), 7.36-7.20Í UH, m) , 7,26-7.33 (5H rtf) , 7.50 (1H, ddd, J = 11. j, 9.2, 2.4 Hz) , U94 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.0J (ÍH, ta, ,J = 8.8, 6.7 Hzj , 8.63 (1H, s) , 11.96 UH, s), 13.54-13,-64 (1H, broad). (Broad = Ancho /amplio) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (cinamamido) -4-fenetilbenzoico ^H- MF (DMSO-de) d: 2.8'9-2.98 (4H, m) , 6.88 (1H, d, J = ' 15.6 Hz), ".05 UH, ddl, J - 8.3, 1.5 Hz) , 7.16-7.30 (5H, I m) , 7.42-47 (3H, m) , 7'.62 UK, d, J = 15.6 Hz) , 7.73- 7.75 (2H, m) , 7.91 OH, d, J - 8.0 Hz) , 8.55 (1H, s) , I 11.37 (iH, S), 13.40-13.60 (1H, broad). B (Broad= ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Ciclohexanecarbonxamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMS0-dd) d: 1.17-1.47 (5H, m) , 1.63-1,76 (3H, n) , 1.87-1.95 (2H, rr.) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.86-2.92 (4H, m) , I 7.00 (ÍH, dd, J = 8.0, 1.7 Hz) , 7.16-7.29 (5H, m) , 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.J49 (1H, s) , 11.22 (1H, s) , 13.35-13.55 (ÍH, broad)!. (Broad= ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (4-Fluorobenzamido) -4-fenetilbenzoico :H-NMR (DMS0-d6) d: 2.90Í-3.00 (4H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.16-7.20 (1H, m) , 7.26-7.30 (4H, m) , 7.45 (2H, t, J == 8.9 Hz) , 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz)', 8,00-8.04 (2H, m), 8.62; (1K, d, J - 1.7 Kz), 12.16 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4- (Fenetil-2- (tiofen-2-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 2.90^2.98 (4H, m) , 7.07 (1H, dd, J * 8.2, 1.6 Hz), 7.16-7.30 |(6H, m) , 7.74 (ÍH, dd, J = 3.7, 1.0 Hz), 7.93-7.96 (2H, ra) , 8,52 (1H, s) , 12,20 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Ciclopropanecarboxamido) -4-fenetilbenzoico :K~NMR (DMSC-de) d: C.8S-Q.87 (4H, m) , 1.67-1.73 UH, ra) , 2.86-2.91 (4K, m) , 7.00 (1H, dd, J - 8.2, 1.6 Hz) , 7.15-7.29 (5H, ra), x í (1H, d, J - 8.2 Hz; , 8.41 UH, a, J -= 1.6 Hz) , 11.33 (;iH, s) , 13.35-13.60 UH, bxodd) .
(Broad= ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4-Fenetil-2- (2-fenoxiacetamido) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 2.82-2.98 (4H, m) , 4*.73 (2H, s) , 7.00-7.10 (4H, m), 7.16,-7.37 (7H, m) , 7.92 (ÍH, dv J = 8.0 Hz), 8.63 UH, d, Jl = 1.7 ñz i r 12.19 (ÍH, s , 13.50-13.75 (1H, btoad) . - (Broad= ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2-fenet?l-2- (piridina-2-carboxamido) benzoico TH-NMR (DMSO-de) d: 2.92-2.99 (4H, m) , 7.08-7.10 (1H, ta) , 7,16-7.20 (IH, ra), 7.26-7.31 (4H, ra) , 7.67-7.70 OH, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hzi, 8.09 UH, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.20 UH, Ü, - J l 8 Hz), 8.70-8.75 UH, m) , 8.80 i UH, d, ü = 1.5 Hz), 13l?7 (ÍH, s), 13.44 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2-fenetil-2- (piridina-3-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.91-3.0] (4E, ra) , 7.11 (1H, dd, 0 = 8.3, 1.5 Hz), 7.16-7.20 (1H, m) , 7.27-7.29 (4H, ra) , 7.65 (1H, dd, J - 7.8, 4.9 Hz), 7.97 (ÍH, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, dt, J = 8.1, 1.9 Hz) , 8.60 (ÍH, s) , 8.82 (1H, da, J = 4.9, 1.2 Hz), 9.13 (ÍH, d, J - 2.2 Hz) , 12.20 UH, s), 13.60-13.80 (1H, broad). (Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4-fenetil-2- (2, 2-difenilacetamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.86,-2.93 (4H, m) , 5.28 UH, s) , 7.02 (1H, dd, J = 8.0, jl.7 Hz), 7.15-7.40 (15H, m) , 7.84 (ÍH, d, J = 8.1 Hz), 8.48 UH, s), 11.34 UH, s) , 13.30-13.40 (1H, broad)'. i (Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (benzo [1, 3] dioxol-5-carboxamido) -4-fenetilbenoico XH-NMR (DMSO-dß) d: 2.9Í 2.98 (4H, m) , 6.16 (2H, s) , 7.06 (1H, dd, J = 8.1, JL.7 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15-7.20 (1H, m) , , 7.25- .30 (4K, m) , 7.42 (ÍH, d, J « 2.0 Hz), 7.53 (ÍH, ?ld, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.95 UH, d, J - 8.1 Hz), 8.63 UH, s) , 12.06 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Isoxazol-5-carboxamido) -4-fenetilbenzoico ^-N R (DMSO-de) d: 2.90J-3.01 (4H, m) , 7.14-7.30 UH, m) , 7.97 OH, d, 8.1 Hz), 8.¡53 UH, s) , 8.86 (1H, d, J = J .5 Hz) , 12.41 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzotiofen-3-carboxamido) -4-fenetilbenoico lH-NMR (DMSO-d, > d: 2.94-3.C1 (4H, m) , 7.09 UH, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.17-7.2Í UH, m) , 7.28-7.30 (4H, ra) , 7.47-7.54 (2H, ra) , 7.96 (ÍH, d, J = 8.1 Hz) , 8.11-8.13 OH, m) , 8.49-8,52 (2H¡ m) , 8.62 UH, d, J - 1.2 Hz), 12.03 (ÍH, s), 13.50-13.70 (1H, broad).
(Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzofuran-2-carboxamido) -4-fenetilbenzoico 1H-NMR {DMSO-de) d; 2.91J-3.01 (4H, m) , 7.12 (1H, d'd, J = I 8,4, 1.6 Hz), 7.17-7.211 UH, ra) , 7.26-7.29 (4H, m) , 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz¡) , 7.54 (ÍH, t, J = 7,2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz!), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.98 (1K, d, J = 8.0 Hz) , 8.66 (1H, s) , 12.54 UH, s) . ¡ ¡ 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (2, 3-Dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-6- carboxamido) -4-genetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.90¡-2.98 (4H, m) , 4.31-4.34 (4H, ra) , I 7.05 (2H, d, J = 8.3 Hzj, 7.16-7.20 (1K, ra) , 7.25-7.30 Í4H, m) , 7.44-7.47 (2H, ??), 7.94 (1K, ?, J - 8.3 Hz), 8.65 (IH, d, J - 1.5 Hz), 12.12 UH, s). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzofuran-5-carboxamido) -4-fenetilbenzoico XH-NKR (DMSO-dß) ?: 2.93-3.00 (4H, m) , 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.15-7.21 (2H, ra) , 7.28-7.31 (4H, m) , 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, 8.8, 1.9 Hz) , 7.97 (1H, d, 8.3 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.30 (1H, d, J - 1.7 Hz), 8.69 (ÍH, s), 12.27 (ÍH, s). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (2- Morfolinopiridina -5- carboxamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.91-2.97 (4H, ra) , 3.61-3.64 (4H, m) , 3.70-3.72 (4H, m) , 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.04 (1H, i dd, J - 8.3, 1.5 Hz), 7J.16~7.20 (ÍH, m) , 7.25-7.30 (4H, ra) , 7.94 (1H, d, J - 8.|3 Hz) , 8.02 UH, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 8.64 (1H, d, j[ = 1.5 Hz) , 8.72 (ÍH, d, J = 2.5 (Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzotiofen-5-carboxamido) -4-fenetilbenzoico ?-NMR (DMSO~d6) d: 2.93-3.01 (4H, m) , 7.07-7.10 (1H, ra) , 7.17-7.22 (1H, m), 7.28,-7.31 (4H, m) , 7.64 (ÍH, d, J - 5.6 Hz), 7.91-7.98 (3H,,m), 8.24 UH, d, J = 8.3 Hz) , 8.50 (1H, s), 8.70 (IK,' s), 12.35 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzotiazol-2-carboxamido) -4-fenetilbenzoico ?-NMR (DMSO-de) d: 2.91-3.05 (4H, ra) , 7.15-7.31 (SH, m) , i 7.62-7.71 (2H, m) , 8.C0 (1H, d, J "= 7,8 Hz) , 8.19 <1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J « 7.8 Hz) , 8.69 (1H, s) , 12.98 UH, sj . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4-Fenetil-2- ( l-fenil-lH-pirazol-5-carboxamido) benzoico *H-NMR (DMSO-dß) d: 2,84¡-2,94 (4H, n) , 7.05 (1H, d, J = i 2.0 Hz), 7.08 (1H, ad, |J - 8.1, 1.7 Hz) , 7.14-7.27 (5H, i ra), 7.43-7.50 (5H, m) , ?7.86 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 7.94 UH, d, J = 8.1 Hz), 8.¡37 (ÍH, s) , 12.04 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Se agregaron 0.082 mL de trietilamina, 39 mg de cloruro de benciisulfonilo y 2.0 mL de cloruro de metileno a 1.0 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 50 mg de 2-amino-4-fenetilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 2 horas. Se agregaron 380 mg de poliestireno aminometilado a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por la noche. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada fue agregada a la mezcla de reacción y la capa orgánica fue separada y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 2- (bencilsulfonamido) -4- fenetilbenzoato de butilo terciario. Se agregaron 2.0 mL de ácido trifluoroacético al 2- (bencilsulfonamido) -4-fenetilbenzoato de butilo terciario obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 65-100% de aceto nitrilo/ solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1%] para obtener 5.1 mg de ácido 2- (bencilsulfonamido) -4-fenetilbenzoico como un sólido blanco. "-H-NMR { DMSO-dß) d: 2.86-2.95 ( 4E, m) , 4.53 (2H, s) , 7.03 (1H, dd, J = 7.9, ¡1.6 Hz) , 7.11-7.15 (3H, ra) , 7.21-7.33 (8H, ra) , 7.88! (1H, d, J = 8.0 Hz). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 56, 57 Los compuestos mostrados en la Tabla 11 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 55. [Tabla 11] Exa?ple No . FT 56 ^O (Example = Ejemplo) Acido 4-Fenetil-2- ( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoico lH-NMR (DMSO-d,) d: 2.76-2.80 (2H, m) , 2.9C-2.94 (2H, m) , 6.94 UH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) , 7.09-7.19 (5H, m) , 7.38-7.44 (5H, m) , 7.72-7.77 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz) , H.02 UK, s) .' 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzensulfonamido) -4-fenetilbenzoico i :H-NMR (DMSO-d6) d: 2.78-2.82 (2H, m) , 2.87-2. Sl (2H, ra) , 6.92 (1H, d, J - 8.0 Hz), 7.12-7,18 (3H, ra) , 7.22-7.26 (2H, ra), 7.39 (ÍH, s) , J7.52-7, 56 (2H, m) , 7.64 (ÍH, t, 7.4 Hz) , 7.74-7.78 (3H,| m) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 58 Se agregaron 0.031 mL de 2-yodotolueno, 81 g de carbonato de cesio, 12 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 19 mg de di (acetato) diciclohexalfosfino - paladio soportado en polímero (II) a 1.0 mL de solución de tolueno que contenía 40 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 24 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida después de lavarse con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se agregaron 5 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 65-100 % de acetonitrilo/ solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1 %] para obtener 2.8 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (2-metilfenil) vinil) benzoico como sólido blanco. lH-NMR ÍOHSOX4) d: 2,4s (3H, s>, 7,21-7.25 (4H, m) , 7.52-7.69 (5H, m) , 7.76-7,78 UM,. m) , 7.98-3.00 (2H, m) , 8.06 UH, d, J - S.3 Hz}), S.94 H, s), 12.27 { ífíff js) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 59 a 66 Los compuestos mostrados en la Tabla 12 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 58. [Tabla 12] ¡Example = Ejemplo) Ácido 2 (Benzamido) -4- ( (E) -2- (4-fluorofenil) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 7.23 -7.42 (4H, ra) , 7.48 UH, dd, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7.60-7.69! (3H, m) , 7.75-7.79 (2H, ra) , 7.99 (2H, d, J = 6.8 Hz 06 (1H, d, J 8.'3 Hz) , 8.93 UH, s), 12.28 (1H s) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (3-fluoro-4-metilfenil) vinil! benzoico *H-NMR (DMSO-dß) d: 2.26' (3H, s) , 7.29-7.69 (9H, ra) , 7.99 (2H, d, J - 7.1 Hz) , 8.06 UH, d, J - 8.3 Hz) , 8.93 (1H, s) , 12.27 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (3-nitrofenil) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-dd) d: 7.54-7.73 (7K, m) , 7.98-8.00 (2H, m) , 8.09 (1K, ü, J = 8.3 Hz), 8.15-8.20 (2H, m) , 8.56 (ÍH, s), 8.98 UH, d, J - 1.5 Hz) , 12.24 (1H, s). 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4- ( (E) -2- (4-acetilfenil) vinil) -2- (benzamido) benzoico H-NMR (DMSC-dß) d: 2.60 (3H, s) , 7.45-7.69 (6H, m) , i 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.98-8.00 (4H, ra) , 8.08 UH, d, J - 8.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 12.27 (1H, s . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (4-metoxifenil) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-dß) d: 3.80 (3H, s) , 6.98 (1K, d-, J = 8.8 Hz), 7.18-7.22 (2H, m),' 7.34 (1H, d, J - 16.3 Hz) , 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Kz), 7.57-7.69 (5H, m) , 7.98-8.05 (3H, m) , 8.91 (1H, s) , 12.29 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoico :H-NMR (DMSO-dß) d: 3.82 (3H, s) , 6.89-6.91 (1H, m) , 7.26-7.38 (5H, m) , 7.48ÍUH, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.59-7.69 (3H, m) , 7.98-t8.00 (2H, ra) , 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.94 (1H, d, J - 1.7 Hz) , 12.20-12.50 (1H, broad) . • (Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (2, 3-dihidrobenzo [2, 4] dioxin-6- -il) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-d?í d: 4.27 Í4K, s) , 6,88 O-H, a, J - 8.3 Hz), ''U6-U28 (4H, rao,] 7.42 UH, dd, J - 8.2, 1.3 hzi, t 7.59-7.63 (3H, ra) , 7.98-8.04 (3H, m , 3.89 UH, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (4-trifluorometil) fenil) vinil) i benzoico -K-NMR íDMSO-d6) d: 7.48 UH, d, J = 16.6 Hz) , 7.53-7.69 (5H, mi, '" . 'A (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.93 (2K, d, J =- 8.0 8.97 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 67 Se agregaron 0.060 mL de 3-yodoanisol, 0.16 g de carbonato de cesio, 24 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 39 mg de di (acetato) diciclohexilfosfino - paladio soportado en polímero (II) a 2.0 mL de solución de tolueno que contenía 80 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 24 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida después de lavarse con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se agregaron 10 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado i bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; ¡65-100 % de acetonitrilo/ solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1 %] para obtener el ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoico. Se agregaron 1.0 mL de metanol, 2.0 mL de acetato de etilo y 2.0 mg de carbón de paladio al 5% al ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (3rraetoxifenil) vinil) benzoico obtenido y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Se retiraron los insolubles por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 6.3 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-3-metoxifenil) etil) benzoico como sólido blanco. -H-NMR (DMSC-dß) ;4H, s), 3.73 (3H, 6.74 (1H, * f J = 2 , 2 1.0 Hz 6.83-6.88 (3H, m) 7.17- 7.21 (ÍH, m), 7.52-7.60 (3H, m) , 7,92 (1H, d, J = 7.8 Hz) , d, 02-8. OS (2H, ra) , 8,61 (1H, d, J = 1.7 Hz) . • 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 68 a 70 Los compuestos se muestran en la Tabla 13 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 67.
[Tabla 13] (Example = Ejemplo) Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (3-f luoro-4-metilfenil) etil ( benzoico *H-NMR (DMSO-d6) d: 2.18¡ <3H, s) , 2,91 (4H, s) , 6.96- 7.00 (2H, m) , 7.05 '1H, | d, J «= 11.0 Hz) , 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.63 (3H, ra) , 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 1 8,00 (2H, d, J = 6.8 Hz) , 8,62 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (4-etilfenil) etil ( benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: ] .15 ! (3H, t, J = 7.6 Hz) , 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.86-2.9}6 (4H, ra) , 7.05 UH, d, J - 8.3 t Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.J9 Hz) , 7.18 (2H, d, J - 8.0 Hz) , I 7.57-7.66 (3H, ra) , 7.95-7.99 (3K, ra) , 8.67 (1H, s) , 12.65-12.95 (1H, broad) . (Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (2-metilfenil) etil ( benzoico -H-NMR (DMSO-d6) d: 2.31 (3H, s), 2.89 (4H, s) , 7.05- 7.21 (5H, m), 7.57-7.66 (3H, ra) , 7.97-7.99 (3H, ra) , 8.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.55-12.85 (1H, broad), (Broad = ancho/ amplio) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 71 Se agregaron 0.087 mL de 4-bromobenzotrifloruro, 0.20 g de carbonato de cesio, 30 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 49 mg de di (acetato) diciclohexilfosfino -paladio soportado en polímero (II) a 2.0 mL de solución de tolueno que contenía 100 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 48 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida después de lavarse con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se agregaron 2.4 mL de tetrahidrofurano, 0.6 mL de agua, 0.42 g de formato de sodio, 0.44 mL de ácido acético y 50 mg de carbón de paladio al 3.9 % (complejo de etilendiamina) al residuo obtenido y se agitó a 50°C por 2 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregaron 10 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 60-100 % de acetonitrilo/ solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1 %] para obtener 21 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2- (4-trifluorometil) fenil) etil) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-dß) d: 3.0Q.-3.06 (4H, m) , 7.09 UH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.50 (2H,|d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.67 (5H, m), 7.95-7.98 3H, m) , 8.66 (ÍH, .2.24 (ÍH, s. 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 72 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 71. Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (4-fluorofenil) etil) benzoico :H-NMR (DMSO-de) d: 2.91-2.98 (4H, m) , 7.06-7.12 (3H, ra) , 7.28-7.31 (2H, m) , 7.58-7.67 {3H, ra) , 7.96 (3H, d, J = I 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J - 1.2 Hz) , 12.21 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 73 Se agregaron 0.35 g de permanganato de potasio a una suspensión de 7 mL de piridina y 7 mL de agua que contenía 0.70 g de N- (5-benzoil-2-metil) fenil) benzamida a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó al reflujo por 30 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron 0.35 g de permanganato de potasio y se calentó la mezcla resultante al reflujo por 30 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron 0.35 g de permanganato de potasio y la mezcla resultante fue calentada al reflujo por 30 minutos. Se agregó acetato de etilo una vez enfriada la mezcla de reacción y se ajustó el pH a un nivel de 1.3 con 6.0 moles/L de ácido clorhídrico. Se retiraron los insolubles por filtración. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 raol/L de ácido clorhídrico y una solución 1 acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.42 g de ácido 2- (benzaraido) -4-benzoilbenzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMSO-dß) d: 7.5¡2-7.83 (3K, m) , 7.95-7.97 (2H, m) , 8.21 (1H, d, J - 8.3 Hz), 9-05 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.20 (1H, s) . ' ! 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Se agregaron 30 mg de carbón de paladio al 5% a una solución mixta de 1.5 mL de metanol y 2 mL de acetato de etilo que contenía la cantidad obtenida de 0.15 g de ácido 2- (benzamido) -4-benzoilbenzoico y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 10 horas. Se retiraron los insolubles por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.11 g de ácido 2- (benzamido) -4-benzoilbenzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMSO-d6) d: 4.03 (2H, s) , "O 07 (1H, dd, J - 8.1, 1.4 Hz), 7.2C-7.34 (5H,¡ m) , 7.57-7.66 (3H, m) , 7.93- I 7.95 (2H, ra) , 7.98 (1H,: d, J * 8.1 Hz) , 8,66 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 12.36 (1H, sj) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 74 Se agregaron 0.056 mL de trietilamina y 0.029 mL de cloruro de 3-broraobenzoilo a 3.0 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 57 mg de 2-amino-4-fenoxibenzoato de butilo terciario a teraperatura secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía en una columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener el 2- (3-bromobenzamido) -4-fenoxibenzoato de butilo terciario. Se agregaron 5 mL de ácido trifluoroacético a 2- (3-bromobenzamido) -4-fenoxibenzoato de butilo terciario obtenido I y se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 31 mg de ácido 2- (3-bromobenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco.
XH-NMR (DMSO-dd) d: 6.79 (ÍH, dd, J - 8.9, 2.5 Hz), 7.15-7.22 (2H, ra) , 7.2!6-7.32 (1H, ra) , 7.46-7.53 (2H, ra) , 7.56 (1H, t, J = 7.9 H¿), 7.83-7.88 (1H,^ m) , 7.88-7.92 (1H, ra), 8.05-8.10 (2HJ ia) , 8.33 (ÍH, d, J = 2.5 Hz), 12.44 UH, s), 13.70-13.90 (ÍH, broad). (Broad = ancho/ amplio) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 75 Se agitaron 1.5 mL de suspensión de tolueno que contenía 0.15 g de 2- (benzamido) -4-etinilbenzoato de metilo, 0.090 mL de benceno yodado, 5 mg de yoduro de cobre (I), 20 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y 0.15 mL de trietilamina bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron acetato de etilo y 1.02 mol/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificada con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 8:1] para obtener 0.13 g de 2- (benzamido) -4- (feniletil) benzoato de metilo como sólido blanco. xH-?'MR (CDCI3) d: 3.98 ((3H, s), 7.27 (1H, dd, J= 8.2, 1.6 Hz), 7.37-7.39 (3H!, m) , 7.52-7.58 (5H, m) , 8.05- i 8.08 (3H, ra), 9.36 UH' I, d, J = 1.6 Hz) , 12.07 UK, s) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 76 Se agregaron 0.24 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gota a una solución mixta de 1 mL de etanol y 2 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.13 g de 2 (benzamido) -4- (feniletinil) benzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregó agua, ajustándose el pH hasta 4.0 mientras que se enfriaba con hielo aplicando 1.0 mol/L de ácido clorhídrico.
Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.11 g de ácido 2 (benzamido) -4- (feniletinil) benzoico como un sólido blanco. XH-NMR (DMSO-dß) d: 7.271(1H, dd, J - 8.0, 1.6 Hz) , 7.45-7.46 ( 3n f rr,) , 7.56J"7.63 (5H, ra) , 8.03 '2K, d, J <~ 6.8 Hz), 3.09 UH, d, J 8-° Hz) 6.89 UH, d, J = 1.6 Hz) , 14.30-14.50 UH, forbad) .
(Broad = ancho) 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 77 Se agregó 2.6 g de permanganato de potasio a una suspensión de 8 mL de alcohol de butilo terciario y 8 mL de agua que contenía 1.7 g de N- ( (2-metil-5-fenoxi) fenil) benzamida y 2.0 g de sulfato de magnesio anhidro a temperatura ambiente y se calentó la mezcla resultante al reflujo por 5 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 0.86 g de permanganato de potasio y 0.66 g de sulfato de magnesio anhidro y la mezcla resultante se calentó al reflujo por 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y se retiraron los insolubles por filtración. La capa orgánica fue separada y secada1 por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residu Io obtenido fue purificado con cromatografía con una columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 2:1] para obtener 0.30 g de ácido 2- (benzamido) -4-fenoxibenzoico como un sólido blanco. lH-NMR (CDC13) d: fe.'U |(1K, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 7,13- 7.15 (2H, ir), 7.21-7.25 (ÍH, m- , 7.41-7.58 (5H, ra) , 7.98-8.00 UH, ir), 8.12 (ÍH, d, J = 9.0 Hz) , 8,63 (1H, d, = 2.5 Hz) , 11. UH, s ) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplo 78 Se agregaron 0.029 mL de cloruro de 2-fenoxiacetilo a 2.5 mL de una solución de cloruro de metileno que contenía 40 mg de 2-amino-4-fenoxibenzoato de butilo terciario y 0.0.39 mL de trietilamina a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 2 horas. Se agregaron 0.25 g de poliestireno aminometilado a la mezcla de reacción y después se agitó a la misma , temperatura durante la noche y se agregaron 5 mL de una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Fue separada la capa orgánica y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en una columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo: ácido acético = 20:5:1] para obtener el 4-fenoxi-2- (2-fenoxiacetamido) benzoato de butilo terciario. Se agregaron 3 mL de ácido trifluoroacético al 4- fenoxi-2- (2-fenoxiacetamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al resultado obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 38 mg de ácido 4-fenox?-2- (2-fenoxiacetamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-dp) d: 4.70* (2H, s), 6.74 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5 Kz), 7.01 UH, t, J? = 7.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2K, a, J - 7.8 Hz) , 7.27 (1K, t, J = 7.9 Hz) , 7.35 (2H, t, J * 7.9 Hz|) , 7.47 (2H, t, J - ?.S fiz), 8.03 UH, d, J = 9.0 Hzj) , 8.37 (ÍH, d, J - 2.5 Hz) , 12.32 (1H, s), 13.63 (1¡H, s) . 1H-NMR = RMN-1H (= Resonancia Magnética Nuclear) Ejemplos 79 a 97 Los compuestos mostrados en la Tala 14 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 78. [Tabla 14] (Exaraple = Ejemplo) Ácido 4-Fenoxi-2- (piridina-3-carboxamido) benzoico 1H-NMR (DMSO-de) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J « 7.5 Hz) , 7.48- 7.51 (2H, m) , 7.63 (1H, ad, J = 8.0, 4.9 Hz) , 8.08 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 8.25 (ÍH, d, J - 8.0 Hz) , 8.34 UH, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, d, J - 4.9 Hz) , 9.08 (ÍH, d, J - 1.5 Hz) , 12,52 (ÍH, s) . _ 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzo [1, 3] dioxol-5-carboxara?do) -4-f enoxibenzoico XK-NMR ( DMSO-d d: 6.15 (211, s) , 6.76 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.4 HZ) , 7U0 UH, d, J - SU Hz) , 7.17 (2H, d, J = 7.8 Kz) , 7.28 (1H, t, J - 7.4 Hz,. , 7.38 (1H, d, J - L.7 Hz), 7.47-7.50 (3H, ra) , 8.06 (1H, d, J * 8.8 Hz) , 8.36 (ÍH, d, J == 2.4 Kz), 12.33 (1H, s) , 13.55-13.80 UH, broad) . t (Broad = ancho /amplio) 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Isoxazol-5-carboxamido) -4-fenoxibenzoico !H-NMR (DMSO-dß) d: 6.83 (ÍH, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.J22 (1H, t, J - 1.0), 7.28-7.31 (1H, m) , 7.47-7.51 (2H,( ra) , 8.08 (1H, d, J - 8.9 Hz) , 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 8.86 (1H, t, J - 1.0), 12.63 ( 1H, s ) . , 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4-Fenoxi-2- (2-fen?ltiazol-4-carboxamido) benzoico ^-N R (DMSO-de) d: 6. 8' (1H, dd, J * 8.9, 2.6 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.J29 (ÍH, t, J = 7.4 Hz), 7.50 \2H, t, J - 7.9 Hz), 7.56-7.¡57 (3H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11-8.13 (2H, m) , 8.52-8.53 (2H, m) , 13.08 (1H, s) , 13.69 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2-2, 3-Dih?drobenzo [1,4] diox?n-6-carboxamido) -4-fenoxibenzoico 3H-NMR (DMSO-d?) d: 4.30-4.34 (4H, ra) , 6.75 UH, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), .Q UH,, d, J - 8.3 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (ÍH, t,¡ J - 7.4 Hz), 7.39-7.43 (2H, ra) , 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 UH, d, J - 2.6 Hz), 12.31 (1H, s) , 13.65 (ÍH, s). 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzotiofeno-3-carboxamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6.77 (1K, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.;29 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45- I 7.52 (4H, ra), 8.08 (1H,{ d, J = 8.8 Hz) , 8.10-8.12 UH, i _ j m) , 8.38 (1H, d, J - 2 .jJ Hz ) , 8,41-8.43 (ÍH, m) , 8.51 UH, s), 12.25 (1H, s),i 13.64 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Ciclohexancarboxamido) -4-fenoxibenzoico XK-NMR (DMSO-de) d: 1.14-1.42 (5H, ra) , 1.61-1.74 (3H, m) , 1.86-1.88 (2H, m) , 2.23J-2.30 (1H, rn) , 6.69 (1H, dd, J * 8.8, 2.6 Hz), 7.12-7.14! (2H, m) , 7.26 (ÍH, t, J = 7.5 I Hz), 7.46 UH, t, J = 7.5 Hz) , 8.00 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 8.24 (1H, d, J - 2.6 Hz) , 11.43 (1H, s) , 13.47 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 4-Fenoxi-2- (tiofeno-2-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dß) d: 6.76* UH, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7.26-7.30 (2H, ir.) , 7.47-7.51 (2H, m) , 7.72 (ÍH, d, J = 3.é Hz) , 7.94 (ÍH, d, J - 4.9 Hz) , 8,06 (ÍH, d, J ~ 8.8 Kz), 8.26 UH, d, J = 2.6 Hz) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Bencilsulfonamido) -4-fenoxibenzoico 3H-NMR (DMSO-dß) d: 4.65 (2H, s) , 6.66 (ÍH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.09 UK, d, = 2.3 Hz) , 7.18 (4H, d, J - 7.6 Hz), 7.28-7.33 (4H, m) , 7.50 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 10,87 (IH, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Bencensulfonamido) -4-fenoxibenzoico :H-NMR (DMSO-dß) 5: 6.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 6.86 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.05-7.07 (2H, ra) , 7.34 (1H, t, J m) , 7.63-7.70 (3H, m) , 7.90 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (4-Fluorobenzamido) -4-fenoxibenzoico lH-NMR (DMSO-dg) d: 6.78 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.!28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.41- í 7.51 UH, m), 7.96-3.001 (2H, ra) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (ÍH, a, J = 2;.5 Hz), 12.39 (1H, s). 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (2, 4-Difluorobenzamido) -4-fenoxibenzoico ]H-NMR (DMSO~d ) d: 6.7^ (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.17-7.19 (2H, ra) , 7.26-7.31 (2H, ra) , 7.47-7.53 {3H, m) , 7.97 (1H, td, J = 8.8, '6.6 Hz) , 8.06 (IH, d, J - 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = ¿.6 Hz), 12.16 UH, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Cinamamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) 5: 6.74 UH, dd, J = 8.8, 2.4 Kz) , 6.85 (ÍH, d, J = 15.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 UH, t, J = 7.6 Hz), 7.42-7.51 (5H, m) , 7.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.72-7.74 (2H, ra) , 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J - 2.4 Hz) , 11,57 (ÍH, s). 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Ciclopropancarboxamido) -4-fenoxibenzoico ?H-NMR (DMSO-dg) d: 0.82-0.87 (4H, ra) , 1.64-1.70 UH, ra) , 6.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 UH, t, J = 7.5 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.9 Hz), i 8.00 (1H, d, J - 8.8 Hz), 8.17 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , i 11.63 (1H, s). ¡ 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (l-Metil-lH-pirrol-2-carboxamido) -4-fenoxibenzoico "XH-NMR (DMSO-de) d: 3.86 (3fi, s) , 6.15 (ÍH, dd, J = 4.0, 2.7 Kz), 6.68 (ÍH, dd, "J - 8.9, 2.5 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Kz), 7.08 !(1H, s) , 7.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7,26 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = J.9 Hz) , ! 8.03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.5 Hz<) , 12.10 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzofuran-2-carboxamido) -4-fenoxibenzoico lH-NMR (DMSO-d?) d: 6.89 UH, dd, J - 8.8, 2.4 Hz), 7,19 (2H, d, J - 7,6 Hz), 7129 (1H, z, J = 7.4 Hz ) , 7.39 (ÍH, -, C - 7.5 Hz), 7.48-7 i 56 (3H, rr.) , 7.67-7.71 (2H, ra) , i 7.83 (-H, d, C = 7.8 Hz), 8-09 ( Al , d, J = 8.8 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.74 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (1-Metil-1H- benzotriazol -5- carboxamido) -4-fenoxibenzoico ^-NMR (DMSO-d*} 5: 4.3; (3H, s) , 6.81 UH, dd, J - 8.8, i 2.4 Hz) , 7.19 (2H, d, jj = 7.6 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.50 (2H, z , J = 7J.9 Hz) , 8,03-8.10 (3H, m) , 8.40 i (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.J59 (ÍH, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzofuran-5-carboxamido) -4-fenoxibenzoico *H-NMR (DMSO-d.) d: 6.7^-6.77 (1H, m) , 7.08-7,29 (4H, m) , I 7.49 (2H, z , J = 7.9 Kz) , 7.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.90 (1H, d, J - 7.9 Hz), 8.08 UK, d, J = 8.8 Hz) , 8.14 UH, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1K, s), 8.43 (1H,_. d, J 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear) Ácido 2- (Benzotiazol-2-carboxamido) -4-fenoxibenzoico :H-NMR íDMSO-d,;/ d: 6.85' (1H, dd, J = 8,9, 2.5 Hz;, 7.21 i (2H, d, J - 7.6 Hz), J30 (1H, t, J - 7.4 Hz) , 7.51 (2H, t, J - 7.9 Hz), 7.6L-7.J70 (2H, m) , 8.10 (ÍH, d, I - 8.9 l Hz), 8.18 UH, d, J = 7.6 Hz), 3.28 (ÍH, d, J - 7.6 Hz) , 8.38 (1H, d, J - 2.5 Hz¡) , 13.15 (1H, s) , 13.71 (1H, s) . 1H-NMR = RMN-lH (= Resonancia Magnética Nuclear; Ejemplo 98 Se agregaron 82 mg de carbonato de potasio y 0.047 mL de bromuro de bencilo a 1 mL de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 80 mg de 2- (benzamido) -4-hidroxibenzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de1 ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se ' evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 75 mg de 2- (benzaraido) -4- (benciloxi) benzoato de metilo como sólido blanco. aH-NMR (CDC13) d: 3.93 (3H, s) , 5.20 (2K, s) , 6.72 (1H, dd, J --= 9.0, 2.5 Hz), 7132-7.36 (1H, ra) , 7.39-7.42 (2H, ra) , 7.47-7.49 (2H, m) , |?.51r7.57 (3H, m) , 8.02 (1H, d, J - 9.0 Hz) , 8.05-8. Oí ;2H, m) , A X f ?. ¡ 2.5 Hz), 12.26 (1H, 5).
Ej emplo 99 Se agregaron 0.11 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 1 mL de metanol y 2 mL de tetrahidrofurano que contenía 70 mg de 2- (benzamido) -4- (benciloxi) benzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 6 horas y 30 minutos a 40°C por 1 hora y 30 minutos y a 50°C por 2 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregaron agua y éter dietílico. Se separó la capa acuosa y se ajustó el pH en 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 35 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (benciloxi) benzoico como sólido blanco. 1-H-NMR (DMS0-dd) d: 5.22 (2H, s) , 6.86 UH,- dd,, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.34-7.38 (1H, ra), 7.40-7.44 (2H, m) , 7-.49- 7,51 (2H, m), 7.58-7.68J (3H, ra) , 7.95-7.97 (2H, m) , 8.02 OH, d, J =- 8.9 Hzj) , 8.52 (ÍH, d, J = 2.7 Hz) , 12.45 (1H, s), 13.30-13.70 (ÍH, broad).
(Broad = ancho/amplio) Ejemplo 100 Se agregaron .0.13 g de carbonato de potasio y 0.10 mL de (2-bromoetil) benceno a 2 mL de una solución de N-diraetilformamida que contenía 0.13 g de 2- (benzamido) -4-hidroxibenzoato de metilo y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregaron 0.10 mL de (2-bromoetil) benceno a la mezcla de reacción y se agitó a 50°C por 4 horas y a 80°C por 3 horas. Una vez enfriad la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 0.10 g de carbonato de potasio y 0.10 mL de (2-bromoetil) benceno y se agitó a 80°C por 2 horas y 30 minutos. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Fue separada la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro después se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y fue evaporado el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 8:1] para obtener 0.19 g de 2- (benzamido) -4- (fenetiloxi) benzoato de metilo como aceite incoloro.
XK~NMR (CDCI3) d: 3.14 |(2H, t, O •= 7.1 Hz) , 3.93 (3K, s), 4.32 (2H, t, J = 7. Hz), 6.64 (ÍH, dd, J - 9.0, 2.5 Hz), 7.23-7.35 (5H, ra) ,' 7.50-7.56 (3K, rn) , 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04-8.07 |(2H, m) , 8.63 (1H, d, J - 2.5 Kz) , 12.24 (ÍH, s) . i Se agregaron ?0.30 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 2 mL de metanol y 2 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.19 g de 2- (benzaraido) -4- (fenetiloxi) benzoato de metilo mientras se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente por 14 horas y 30 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregaron, acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica, se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo fue purificado con una cromatografía con columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 2:1] para obtener 85 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (fenetiloxi) benzoico como sólido blanco. *H-NMR (DMS0-dd) d: 3.09¡ (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.29 (2H, t, J - 6.8 Hz), 6.78 UH, dd, J - 8.9, 2.5 Hz) , 7.22- 7.26 UH, ra) , 7.31-7.38 (4H, m) , 7.58-7.68 (3H, ra)-, 7.94-7.96 (2H, ra) , 8.00 (ÍH, d, J - 8.9 Hz) , 8.42 (1H, d, J - 2.5 Hz) , 12.44 (1H, s) .
Ej emplo 102 Se agregaron 0.28 mL de azodicarboxilato diisopropílico /tolueno al 40% en forma de gotas a 1 mL de una solución de tetrafurano que contenía 0.10 g de 2- (benzamido) -4-hidroxibenzoato de metilo, 0.060 mL de 3-fenil- 1-propanol y 0.15 g de trifenilfosfina a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 2 horas y 30 minutos.
Se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 45 mg de 2- (benzamido) -4- (3-fenilpropoxi) benzoato de metilo como sólido blanco. XH-NMR (CDCl,) d: 2.11-2¡.18 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.94 (3H, s ) . 4,12 (2H, t, J - 6.2 Kz) , 6.65 (1H, dd, J = 9.0, 2- Kz), 7.13-7.31 (5H, m) , 7.51-7.57 (3H, m) , 8.01 (1H, d, 9.0 Hz) 05-8,07 (2H, mj 8.62 (1H, d, J = 2.7 Hz ) , 12.24 (1H, s) Ejemplo 103 Se agregaron 0.090 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 1 mL de metanol y 1 mL de tetrahidrofurano que contenía 45 mg de 2- (benzaraido) -4- (3-fenilpropoxi) benzoato de metilo mientras que se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente por 14 horas y 30 minutos. Se agregaron 0.15 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas y se agitó a la misma temperatura por 5 horas y 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó agua ajustándose el pH a 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 32 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (3-fenilpropoxi ) benzoico como sólido blanco. !H-NMR (DMS0-d6; d: 2.0Í-2.08 (2H, m) , 2.77 (2H, z, J = 7.7 Hz), 3.99 (2H, t, J = '6.2 Hz) , 6.56. „(1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.17-7.21í (ÍH, ra) , 7.24-7.31 (4H, m) , 7.51-7.60 (3H, ra), 7.94 (1H, ci, J = 8.6 Hz) , 8.03-8.05 (2H, ra) , 8.34 (1H, d, J - 2.5 Kz), Ejemplo 104 Se agregaron 0.20 mL de azodicarboxilato diisopropílico /tolueno al 40% en forma de gotas a 1 raL de una solución de tetrahidrofurano que contenía 90 mg de 2-(benzamido) -4-h?droxibenzoato de metilo, 0.035 mL de ciclohexanol y 0.10 g de trifenilfosfina a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 5 horas. Se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después se lavó con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se1 evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 36 mg de 2- (benzamido) -4- (ciclohexiloxi) benzoato como sólido blanco. 1 H-NMR (CDC13) d: 1.30-1 49 ( 4in , ra) 54-1.64 (2H, ra) 1.77-1.87 (2H, ra) , 1.98Í -2,07 (2H, ra), 3,93 (3H, s) , 4.45-4\49 UH, ra) , 6.63J (ÍH, dd, J = 9.0, ,2.4 Hz) , 7.51-7.58 (3H, xa), 7.99¡ UH, d, J - 9.0 Hz) , 8.05-8.07 (2H, m) , 8.61 UH, d, Jj » 2.4 Hz) , 12.21 (1H, s) .
Ejemplo 105 Se agregaron 0.077 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 1 mL de metanol y 1 mL de tetrahidrofurano que contenía 35 mg de 2- (benzamido) -4- (ciclohexiloxi) benzoato de metilo a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante la noche a 40°C por 6 horas y 30 minutos. Se agregaron 0.50 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por 4 horas y 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó agua y el pH fue ajustado en 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 25 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (ciclohexiloxi) benzoico como sólido blanco. ^-NMR (DMSO-de) d: 1.20-1.60 (6H, m) , 1.68-1.78 (2H, ra) , 1.92-2.00 (2H, ra) , 4.32-4.39 (1H, m) , 6.59 (1H, tíd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.52-7.59 (3H, m) , 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01-8.03 (2H, m) , 8.33 (1H, d, J = 2.4 Kz) .
Ejemplo 106 Se agregaron 0.31 g de hierro en polvo a una solución mixta de 5.3 mL de metanol y 1.6 raL de ácido acético que contenía 0.53 g de 2-nitro-4- (fenoximetil) benzoato de metilo y se calentó la mezcla resultante al reflujo por 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y se retiraron los insolubles por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue disuelto en 5.3 mL de cloruro de metileno y 0.51 mL de trietilamina y 0.26 mL de cloruro de benzoilo fueron agregados mientras que se enfriaba con hielo secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico al residuo obtenido. La capa orgánica fue separada y lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para -obtener 0.31 g de 2-(benzamido) -4- (fenoximetil) benzoato de metilo como sólido blanco. ^l-NM (CDC13) d: 3.97 ¿3H, s) , 5.17 (2H, s), 6.95-7.00 (3H, ra) , 7.25-7.31 (3H,'m), 7.54-7,58 (3H, ra) , 8.05-8.07 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J - 8.3 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 12.10 {IH, sj) . Ej emplo 107 JOjjMe IH8Z — ** Se agregaron 0.51 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 3 mL de metanol y 3 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.31 g de 2- (benzamido) -4- (fenoximetil) benzoato de metilo mientras se enfriaba con hielo y se agitó a teraperatura ambiente por 5 horas y 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó agua y se ajustó el pH a 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.27 g de ácido 2- (benzamido) -4- (fenoximetil) benzoato de metilo como sólido blanco. lH-NMR (DMSO-de) d: 5.16 (2H, S) , 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02-7.04 (2H, m) ,| 7.17 (ÍH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz) , 7.28-7.32 (2H, m) , 7.54-7.61 (3H, ra) , 8.00-8.02 (2H, m) , 8.05 (ÍH, d, J - 8.0 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
Ejemplo 108 Se agregaron 0.52 mL de trietilamina y 0.16 mL de cloruro de benzoilo a 3.8 mL de una suspensión de cloruro de metileno que contenía 0.39 g de clorhidrato de 2-amino-4- ( (feniltio)metil) benzoato de metilo mientras que se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico al residuo obtenido. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.29 g de 2- (benzamido) -4- ( (feniltio) metil) benzoato de metilo como sólido blanco. *H-NMR (CDC13) d: 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.08.UH, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), J .16-7.20 (ÍH, m) , 7.24-7.27 (2H, m) , 7.32-7.34 (2H, ra) , 7.51-7.57 (3H, m) , 7.99 (1H, d, J - 8.3 Hz) , 8.04-8.06 (2H, ra) , 8.95 (ÍH, d, J = 1.6 Hz) , 12.04 OH, s) .
Ejemplo 109 Se agregaron 0.50 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 3 mL de metanol y 3 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.29 g de 2- (benzamido) -4- ( (feniltio) metil) benzoato de metilo mientras que se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura por 5 horas. Se agregaron 0.25 mL de 2.0 moles/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas y se agitó a la misma temperatura por 15 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó agua y se ajustó el pH a 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Una sustancia sólida fue separada por filtración para obtener 0.28 g de ácido 2- (benzamido) -4- (feniltio) metil) benzoico como sólido blanco. -H-NMR (DMSO-d,;) d: 4.24 (2H, s) , 6.99 (ÍH, cid, J = 7.9, ..8 Hz), 7.15-7.19 ( 1Hj m) , 7.27-7.31 (2H, va) , 7.34- U37 (2H, ra), 7.52-7.59; (3H, m) , 7.93 (ÍH, d, J = .9 Hz), 8.01-8.04 (2H, ra) ,{ 8.76 OH, d, J = 1.8 HzU I Ejemplo 110 Se agregaron 0.16 mL de anilina, 0.12 g de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, 0.057 g un complejo cloruro de metileno de (1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) y 0.17 g de butóxido terciario de sodio a 6 mL de una solución de dioxano que contenía 0.58 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de metilo y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 4 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó 1 mL de ácido acético y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 5:1] para obtener 0.43 g de 4- (anilino) -2- benzamido) benzoato de metilo como aceite incoloro. X-^HR (DKSO-dß) d: 3.86 (3H, s) , 6.79 ( H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.04 UH, t, J = 7.3 Hz) , 7.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.35-7.39 (2H, ra) j 7.59-7,68 (3H, m) , 7.89 (ÍH, d, I J = 9.0 Hz;, 7.95-7.97 j(2H, ir.) , 8.5o (1H, d, J = 2.4 Hz) , 9.03 (1H, s) , 12.09 (1H, s) .
Ejemplo 111 Se agregó 1 mL de hidróxido de sodio acuoso al 10% a 4 mL de una suspensión de etanol que contenía 0.43 g de 4- (anilino) -2- (benzamido) benzoato de metilo a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó al reflujo por 2 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. , Se agregaron éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.36 g de ácido 4- (anilino) -2-(benzamido) benzoico como sólido blanco.
K- MR (DMSO-de) d: 6.78 (ÍH, dd, J= 8.9, 2.3 Hz),'7.03 (1H, t, J - 7.3 Hz), 7>.25 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.36 (2H, t, J - 7.7 Kz), 7.57-7*67 (3H, m) , 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = ¡7.1 Hz) , 8.57 (1H, d, J - 2.3 Hz) , 8.97 (1H, s), 12.50 (lé, s) , 12.80-13.20 (ÍH, broad). (Broad = ancho/ amplio) Ejemplo 112 Se agregaron' 0.16 mL de tiofenol, 0.43 g de carbonato de potasio y 0.030 de yoduro de cobre (I) a 6 mL de una solución de etilenglicolraetiléter que contenía 0.60 g de 2- (benzamido) -4-yodobenzoato de metilo y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de argón por 13 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 5:1] para obtener 0.30 g de 2- (benzamido) -4- (feniltio) benzoato de metilo como sólido blanco. lH-NMR (DMSO-d?) d: 3.88 (3H, s) , 6.95 OK, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.5C-7.67 (8H¡ m) , 7.91-7.96 (3H, ra) , 8.51 ( H, d, J = 1.8 Hz) , 11.73 UH, s) . Ejemplo 113 Se agregaron 0.4 mL de hidróxido de sodio acuoso al 10% a 6 raL de una suspensión de etanol que contenía 0.30 g de 2- (benzamido) -4- (feniltio) benzoato de metilo a temperatura ambiente y se calentó la mezcla resultante al reflujo por 1 hora. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.28 g de ácido 2- (benzamido) -4- (feniltio) benzoico como sólido blanco). lH-NM?. (DMSO-de) d: 6.92j (ÍH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 7.47-7.67 (8H, m) , 7. 0¡-7. 2 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J = 8,4 Hz; 63 UH, d, J '1.8 Hz) , 12.25 UH, s.
Ejemplo 114 Se agregaron 0.15 mL de trietilamina y 0.068 mL de bencil mercaptano a 2 mL de una suspensión de tolueno que contenía 0.20 g de 2- (benzaraido) -4-yodobenzoato de metilo, 36 mg de 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno y 24 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80°C por 2 horas. Se retiraron los insolubles por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía en una columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 0.16 g de 2- (benzamido) -4- (benciltio) benzoato de metilo como sólido blanco. 3H-NMR (CDC13) d: 3.94 (3H, s) , 4.31 (2H, s) , 6,95 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.24-7.27 (1H, m) , 7.30-7.34 (2H, m) , 7.44-7.46 (2H, ra) , 7.51-7.57 (3H, m) , 7.92 (1H, d, J - 8.5 Hz) , 8.04-8.07 (2H, ra) , 9.03 (1H, d J = 2.0 Hz) , 12.12 UH, s) .
Ej emplo 115 Se agregaron 0.43 mL de 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso en forma de gotas a una solución mixta de 1.5 de metanol y 1.5 de tetrahidrofurano que contenía 0.16 g de 2- (benzamido) -4- (benciltio) benzoato de metilo mientras se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó agua y se ajustó el pH a 4.0 con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.14 g de ácido 2- (benzamido) -4- (benciltio) benzoico como sólido blanco. XXJMR (DMSO-de) d: 4.37 (2H, s) , 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.24-7.28 (1HÍ ra) , 7.31-7.35 (2H, m) , 7.48 (2H, í d, = 7.3 Hz), 7.58-7168 (3H, m) , 7.94-7.97 (3H, m) , I 8.77 (IR, d, J = 2.0 Hz), 12.30 (1H, s) .
Ejemplo 116 , Se agregaron 53 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y 0.17 g de butóxido terciario de sodio a 5 mL de una solución de tolueno que contenía 0.50 g de 2- (benzamido) -4-yodobenzoato de butilo terciario, 0.25 mL de 3-fenilpropilamina y 36 mg de rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) - 1, 1' -binaftilo a temperatura ambiente y se agitó a 80°C por 7 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiraron los insolubles por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía en una columna de gel de sílice [eluyente; hexano: acetato de etilo = 6:1] para obtener 0.11 g de 2- (benzamido) -4- (3-fenilpropilamino) benzoato de butilo terciario como aceite color café. H-NMR (CDCIO : 1.59 j(9H, s), 1,95-2.02 {2H, m) , 2.72- 2.77 (ÍH, m) , 3.25-3.29 UH, m) , 6.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.19-7.22 (3H) m) , 7.26-7.32 (2H, ra) , 7.49- 7.55 (3H, ra) , 7.82 UH, d, J - 8.8 Hz) , 8.05-8.07 (2H, ra) , 8.24 (1H, d, J « 2.5 Hz) , 12.44-12.46 UH, broad).
Ejemplo 117 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 116. 2- (benzamido) -4- ( (2-feniletil) amino) benzoato de butilo terciario . H-NMR UDCiO d: 1.60 (9H, s) , 2.93-2.98 (2H, m) , ,3-50- 3.55 (2H, m) , 4.23-4.28 (1H, broad), 6,25 UH, dd, J - I 8.8, 2.4 Hz), 7,23-7.27¡ (3H, m) , 7.31-7.35 (2K, m) , i 7.50-7.55 (3H, m) , 7.83 (1H, d,- J « 8.8 Hz) , 8.05-8.07 (2H, m) , 8.27 UH, d, J, = 2.4 Hz) , 12.44-12.48 (1H, broad) , ¡ (Broad = ancho / amplio) Ejemplo 118 Se agitó 1.0 mL de una solución de ácido trifluoro acético que contenía 0.11 g de 2- (benzamido) -4- ( (3-fenilpropil) amino) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente por 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 6.3 con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 71 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (3-fenilpropil) amino) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-dfc) d: , 2.68-2.72 (2H, ra) , 3,09-3.14 (2H, raj , 9.0, 2.2 Hz), 6.83-6.86 OH, m) , 7.16-7.32 (5H, ra) , 7.57-7.66 (3H, m) , 7.77 UH, d, J = 9.0 Hz) , 7.94-7.96 (2H, ra) , 8,08 (ÍH, d, J = 2,2 Hz), 12.54-12.58 (iH, broad), 12.65-12,74 OH, broad) . ¡ (Broad = ancho /amplio) Ejemplo 119 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 118. Ácido 2- (benzamido) -4- ( (2-feniletil) amino) benzoico. ?-N R (DMSO-de-DjO) d: J2.87-2.91 (2H, m) , 3.32-3.36 (21-1, rn), 6.39 (1K, dd, J - 9.0, 2.1 Hz) , 7,21-7,26 (1H, ir.) , 7.32-7.33 (4H, ra), 7.57~7.66 (3H, m) , 7.79 (ÍH, d, J = 9.0 Hz), 7.94-7,96 (2K,¡ m) , 8,11 (ÍH, d, J - 2.1 Hz) .
Ejemplo 120 Se agregaron 0.12 g de 4-yodofenol, 0.18 mL de tributilamina y 4.2 mg de acetato de paladio a 2.4 mL de una solución de N, N-dimetilacetamida que contenía 0.12 g de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario secuencialmente a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 110°C por 6 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en una columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 1:1] para obtener 0.10 g de 2- (benzaraido) -4- ( (E) -2- (hidroxivinil) vinil) benzoato de butilo terciario como sólido amarillo. *H-NMR (DMSO-de) d; 1.56 (9H, s) , 6.77-6.83 (2H, m) , 7.11 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hzj), 7.50-7.55 (2H, m) , 7.59-7.69 (3H, ra) , 7.94 (1H, d, j = 8.4 Hz) , 7.96-8.01 (2H, ra) , I 8.68-8.72 UH, ra) , 9.7lJ (1H, s), 11.70 (ÍH, s). Ejemplos 121, 122 Se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla de la misma manera como en el Ejemplo 120. [Tabla 15] (Example = Ejemplo) - (benzamido) -4- ( (E) -2- (hidroxifenil) vinil ) benzoato de butilo terciario HU MR (DMSO-dg) d: 1.57 (9H, s), 6.78-6.93 (2H, ra) , 7.10-7.18 (311, ra) , 7.30 (1H, d, J - 16.3 Hz), 7.41 (ÍH, i dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7-58-7.70 (5H, m) , 7.96 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 7.98-8.02 (2H, m) , 8.76 UH, d, J = 1.6 Hz) , 9.94 (ÍH, s) , 11.71 (ÍH, s) . 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (3, 5-diclorofenil) vinil) benzoato de butilo terciario lH-NMR (DMSO-dg) d: 1.56 (9H, s), 7.36 (1H, d, J - 16.4 i Hz), 7.49 UH, dd, J = 8.3, 1.2 Hz) , 7.53 (1H, t, J - i 1.8 Hz), 7.56-7.68 (4H,|m), 7.82 (2H, d, J = 1.7 Hz) , 7.97-8.02 (3H, ra) , 8.74Í (1H, d, J = 1.4 Hz) , 11.65 (1H, s) - Ejemplo 123 Se agregaron 0.14 g de l-bromo-4-nitrobenceno, 0.22 mL de tributilamina y 5.2 rag de acetato de paladio a 2.0 mL de una solución de N, -dimetilacetamida que contenía 0.15 g de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura 'ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 110°C por 1 hora y 20 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en una columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para oltener 0.15 g de 2- (banzamido) -4- ( (E) -2- (4-nitrofenil) vinil) benzoato de butilo terciario como un sólido amarillo. ! U-NKR (DMSO-d?) í>: 1.57 (9H, s) , 7.50-7.68 (6H, m)„ 7.96-8.02 (5H, rao, 8.241-8.28 í2H, rr.) , 8.77 UH, d', J = 1.5 Hz) , li.64 (1K, S) ., Ejemplo 124 Se agregaron 0.10 mL de l-bromo-4- (trífluorometoxi) -benceno, 0.22 mL de tributilamina y 5.2 mg I i de acetato de paladio a 2.0 mL de una solución de N,N-dimetilacetamida que contenía 0.15 g de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de, nitrógeno a 110°C por 3 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron 0.07 mL de l-bromo-4- (trifluorometoxi) benceno, 0.11 raL de tributilamina y 5.2 rag de acetato de paladio a temperatura ambiente y .se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 110°C por 2 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y se luego se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa de tiosulfato sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en una columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 0.10 , g de 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (4- i (trifluorometoxi) fenil) vinil) benzoato de butilo terciario como sólido blanco. H-NMR (DMS0-d6) d: 3.56; (9H, s) , 7.38-7.43 (4H,'m), t 7.51 UH, dd, J = 8.4, ¡1.5 Hz) , 7.59-7.70 (3H, m) , 7.81-7.86 (2H, mí, 7.95-8.02 (3H, ra) , 8.74 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 11.66 UH, s) .
Ejemplo 125 Se obtuvo el siguiente compuesto de la misma manera como en el Ejemplo 124. 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (3, 5-difluorofenil) vinil) benzoato de butilo terciario , Ejemplo 126 Se agregaron ?0.20 g de 6-bromo-2-oxoindolina, 0.40 mL de N, N-diciclohexilmetilamina y 18 mg de trans-di (µ-acetato) bis-o- (di-o-tolilfosfino) bencil-dipaladio (II) a 2.0 mL de una solución de Ñ, N-dimetilacetamida que contenía 0.46 g de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a i temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a i 110°C por 7 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregaron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 1:1] para obtener 0.15 g de 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (2-oxoindolin-6-il) vinil) benzoato de butilo terciario como sólido verde. XH-NMR (DMSO-de) d: 1 . bk (9H, s) , 3.50 (2H, s) , 7.11 (1H, i s), 7.21-7.39 (4H, m) , ¡7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Kz) , 1 7.59-7.70 (3H, ra) , 7.95 (1H, d, J « 8.3 Hz) , 7.97-8.02 (2H, ra), 8.69-8.74 (1H,¡ ra) , 10.50 (ÍH, s) , 11.65 (1H, i i s i Ejemplo 127 Se agregaron 0.076 mL de 3-cloroestireno, 0.19 mL de tributilamina, 2.9 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina y 4.5 mg de acetato de paladio a 2.0 mL de una solución N, N-dimetilacetamida que contenía 0.15 g de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 110°C por 4 horas y 30 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 0.025 mL de 3-cloroestireno, 2.9 mg de tetrafluoroestireno de tri-terc-butilfosfina y 4.5 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 110°C por 1 hora y 20 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se secó por encima de sulfato de magnesio anhidro y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = :1] para obtener 86 g de 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (3-clorofenil) vinil) benzoato de butilo terciario como sólido blanco. lH-NMR (CDC13) d: 1,56 (9H, s) , 7.13-7.34 (5H, ra) , 7.40- 7.45 UH, m) , 7.52-7.59 {4K, m) , 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06-8.11 (2H, m),!9.16 (ÍH, d, J - 1.7 Hz) , 12.27 UH, s) . } Ejemplo 128 Se agitaron 3.0 mL de una suspensión de ácido trifluoroacético que contenía 0.17 g de 2- (benzamido) -4- ( (E) - 2- (2-hidroxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente por 30 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó tolueno y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 0.12 g de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (2-hidroxifenil) vinil) benzoico como sólido amarillo. *H- KR (DMSO-de) d: 6.7^-6.94 {2H, m) , 7,10-7.19 UH, m) , 7.31 (1H, d, ¿ < .6.6 Hz), 7.4C UH, dd, J = 8.4, 1.6 .97-8.02 (2H, m .05 UH, d, J - 1.6 Hz), 9.94 UH, s) , Ejemplo2 129 a 135 Se obtuvieron' los componentes mostrados en la Tabla 16 de la misma manera como en el Ejemplo 128. [Tabla 16] (Example = Ejemplo) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- ( 4-nitrofenil) vinil) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 7.50-7.70 (6H, m) , 7.96-8.03 (4H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.4 Hz), 12.23 (1H, s) . Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (3, 5-difluorofenil) vinil) benzoico aH-NMR (DMSO-de) d: 7.13-7.22 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 7.45-7.70 7^, ra) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.08 I UH, d, J = 8.3 Hz), 8.'95 (1H, s) . Ácido 2- (Benzaraido) -4- ( (E) -2- (4-trifluororaetoxi) fenil) vinil) benzoico JH~NMR (DMS0-d£) d: 7.37-7.44 (4Hr m) , 7.47-7.53 (1H, ra-) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.841 (2H, d, J * 8.6 Hz) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.07 (ÍH, d, J, = 8.1 Hz) , 8.95 (1H, d, J = 1.4 Hz) . Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (4-hidroxif enil) vinil) benzoico XK-NMR (DMSO-d6) d: 6.80' (2H, d, J - 8.5 Hz), 7.12 (ÍH, I d, J = 16.3 Hz), 7.29 H, d, J = 16.3 Hz), 7.42 (ÍH, dd, J - 8.5, 1.6 Hz), 7.53 (2H, d, J - 8.5 Hz) , 7.58- 7.70 (3H, ra), 7.96-8.01 (2H, m) , 8.03 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.89 UH, d, J = 116 Hz) , 9.72 UH, s), 12.25 (1H, s) , 13.54-13.80 (1H, broad) . (Broad = ancho/ amplio) Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (2-oxoindolin-6-?l) benzoico IH-NMR (DMSO-d6) d: 3.50 (2H, s) , 7.12 (1H, s) , 7.21- I 7,40 (4H, m) , 7.49 (1K., dd, T = 3.3, 1.4 Hz), 7.58-7.69 (3H, m), 7,96-8.02 (2H¡ ra) , 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), I 8.91 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.50 (1H, s) . Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (3-clorofenil) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 7.3¡2-7.51 (5H, m) , 7.56-7.69 (4H, ra) , i 7.81 (1H, s), 7.94-8.00 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8,93 UH, d, J = Í.2 Kz), 12.23 (1H, s) . Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (3, 5-diclorofenil) vinil) benzoico XH-NMR (0KSO-d6) d: 7.37 (1H, d, J = 16.6 Hz) , 7.49 OH, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7;.53 (1K, t, J - 1.9 Hz) , 7.58- 7,68 (4H, m) , 7.83 (2K,| d, J = 1.9 Hz) , 7.97-8.01 {2H, m) , 8.08 UH, d, J * 8.Í4 Kz) , 8.95 (ÍH, d, J - 1..3 Hz), i 12.23 (IH, s) . i Ejemplo 136 Se agregó 12 mg de carbono de paladio al 5% a una solución mixta de 1.5 mL de metanol y 1.5 mL de acetato de etilo que contenía 60 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (2-hidroxifenil) vinil) benzoico y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 3 horas y 30 minutos. Se agregaron 6.0 mg de carbón de paladio al 5% a la mezcla de reacción y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura por 13 horas y 20 minutos. Se agregaron 6.0 mg de carbón de paladio al 5% a la mezcla de reacción y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas y 40 minutos. Se retiraron los insolubles por filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida.
Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 47 mg de ácido 2- (benzamido) -4-'(2-hidroxifenil) etil) benzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMSO-a5; d: 2.81-2.94 {4H, m) , 6.68-6,72 (1H, m) , 6,79-6.82 (Ih, ra), 6,98-7.12 (3H, ra) , 7.57-7.68 3JI, ra) , I 7.95-8.01 (3H, m), 8.68 (1H, s) , 9.37 (III, s) . Ejemplos 137 a 139 Los compuestos mostrados en la Tabla 17 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 136. [Tabla 17] Exa plß No. R* [Example = Ejemplo) Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (3, 5-difluorofenil) etil benzoico 'H-NMR (DMSO-d6) d: 2.95-3.00 (4H, m) , 6.99-7.10 (4H, m) , 7.56-7.68 (3H, m) , 7,94-8.00 (3H, m) , 8.65 (1H, d, J - 1.2 Hz) . Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (4- (trifluorometoxi) fenil) etil benzoico lH- MR (DMSO-de) d: 2.96 (4H, s), 6.98-7,05 (ÍH, rn) , 7.24-7.30 (2H, m) , 7.37-7.42 (2H, ra) , 7.55-7.66 (3K, m) , 7.93-8.00 (3K, ra) , 8.64 I (1H, d, J = 1.5 Hz) . Ácido 2- (Benzamido) -4- (2- (4-hidroxifenil) etil benzoico 1H-NMR (DMSO-de) d: 2.78-2.85 (2H, m) , 2.87-2.95 (2H, ra) , 6.64-6.69 (2H, ra) , ) , 7,57-7.68 (3H, ra) , 7.93-7.99 (3H, ra) , 1.5 Hz), 9.15 (1H, Ejemplo 140 Se agregó 9 mg de carbón de paladio al 5% a una solución mixta de 2.7 mL de metanol y 2.7 mL de acetato de etilo que contenía 30 rag de ácido de 2-benzamido-4- ( (E) -2- (3-clorofenil) vinil) benzoico y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a teraperatura ambiente por 3 horas. Se retiraron los insolubles por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 60-100% de acetato de etilo/ 0.1% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 2.0 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2- (3-clorofenil) etil) benzoico como sólido blanco 3H~NMR (DMSO-d*, d: 2.91-3.03 (4H, ra) , 7.09 (1K, dd, J = 8.2, 1.5 Kz), 7.22-7.35 (3H, rr.) , 7.37-7.40 (1H, m) , i 7.57-7.69 <3H, ra) , 7.94-8.02 (3H, ra) , 8.67 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 12.22 (1H, s) .] Ejemplo 141 Se agregaron 0.030 mL de 2, 4-trifluoroyodobenceno, 81 mg de carbonato de cesio, 12 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 19( mg de bis (acetato) -trifenilfosfina paladio (II) soportado en polímero a 1.0 mL de una solución de tolueno que contenía 40 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 19 mg de bis (acetato) trifenilfosfina paladio (II) soportado en polímero y se agitó a 110°C por 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al %. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 10 raL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó metanol al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 15 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (2, 4-Difluorofenil) vinil) benzoico como un sólido, de color café. XH-NMR (DMSO-de) & 7.15-7.21 (ÍH, m) , 7.31-7.46 (3H, ra) , 7.50 UH, dd, J = 8.3, 11.7 Hz) , 7.58-7.71 (3H, m) , 7.94-8.02 (3K, ra) , B.07J (1K, d, J = 8.3 Kz), 8.96 UH, s), 12.24 UH, s), 13.7p-l3.90 (1K, broad).
(Broad = ancho/ amplio) Ejemplo 142 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 141. Ácido 2- (Benzamido) -4- ( (E) -2- (benzo[l, 3] dioxol-5-il) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6.0.7 (2H, s), 6.95 UH, d, ü - 8.1 Hz), 7.14 UH, dd, J =¡8.3, 1.5 Hz), 7,23 (1H, d, J = i 16.4 Hz), 7.32 UH, d, ¡ J = 16.4 Hz), 7.41 (ÍH, d, J = i 1.7 Hz;, 7.44 UH, da, ¡ -= 8.3, 1.7 Hz), 7.58-7.7C (3H, I ra) , 7.95-8.01 (2H, ra),;8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.90 (ÍH, d, J - 1.5 Hz), 12.25 (1H, s) , 13.71 (1H, s) .
Ejemplo 143 Se agregaron 66 mg de 5-bromobenzotiofeno, 0.10 g de carbonato de cesio, 15 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 24 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - Paladio (II) soportado en polímero a 1.0 mL de solución de tolueno que contenía 50 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 24 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 24 mg de bis (acetato) trifenilfosfina paladio (II) soportado en polímero y se agitó a 110°C por 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa de ácido nítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 10 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregó metanol al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 26 mg del ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (benzotiofen-5-il) vinil) benzoico como sólido blanco. H-.\'MP (DMSO-dß) d: 7.41-7.70 UH, w\ 7.77 (ÍH, dd, J = 8.5, 1.2 Kz), 7.81 UH,jd, J = 5.6 Hz) , 7.97-8.10 (4H, ra), 8.13 UH, a, J = l . ?' Hz;, 8.97 (1H, d, J « 1.7 Hz), 12.26 UH, s), 13.60-13.91 (1H, broad).
(Broad = ancho/ amplio) Ejemplo 144 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 143. Ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (quinoxalin-6-il) vinil) benzoico '-H-NMR (DMSO-de) d: 7.58-7.72 (6H, ra) , 7.98-8.03 UH, m) , 8.08-8.13 (2F, ra) , 8.3 8.38 UH, ra) , 8.91-9.02 (3H, ra) , 12.24 OH, s), 13.70-13.190 UK, broad).
(Broad = ancho/ amplio) Se agregaron 54 mg de 3-yodofenol, 81 mg de carbonato de cesio, 12 mg de bromuro de tetrabutilamino y 19 mg de bis (acetato) trifenilfosfina- paladio (II) soportado en polímero a 1.0 mL de una solución de tolueno que contenía 40 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y ¡se agitó a 110°C por 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 19 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio (II) soportado en polímero y se agitó a 110°C por 24 horas.
Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 10 ml de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 40-90% de acetato de etilo/ 0.1% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 25 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (3-hidroxifenil) vinil) benzoico como sólido blanco. JH-NMR (DMS0-d«) d: 6.7(3-6.80 (ÍH, n) , 7.03-7.07 (ÍH, ra) , 1 7.11-7.15 UH, ra) , 7U8-7.33 (3H, m) , 7.48 (ÍH, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.53-7.70 (3H, ra) , 7.96-8.02 2H, m) , i 8.05 (ÍH, d, J = 3.4 Hz), 8,91 (ÍH, s), 9.50 (1H, s), I 12,20-12.35 (1H, broad)|, 13,65-13.85 (ÍH, broad). (Broad = ancho /amplio) Ejempl 146 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 145. Ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-4-il) vinil) benzoico -H-NMR {DMSO- d: 1-7,72 (4H, m) , 7.80 UH, dd, J .8, 7.1 Hz) , 7.87 UH, d, J = 16.4 Hz), 7.98-8.14 <5H,r ra), 8.21 (1H, d, J - 161.4 Hz) , 9.06 (ÍH, s), 12.25- I 12.45 (1K, broad) . ¡ (Broad = ancho /amplio) Ejemplo 147 Se agregaron 0.030 mL de 3-bromopiridina, 0.10 g de carbonato de cesio, 15 mg de bromuro de tetrabutilamino y 24 rag de bis (acetato) trifenilfosfina- paladio (II) soportado en polímero a 1.0 mL de una solución de tolueno que contenía 50 mg de 2- (benzamido) -4-vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110°C por 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 24 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio (II) soportado en polímero y se agitó a 110°C por 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro y luego se lavó con una solución acuosa de! ácido cítrico al 10% y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 10 ml de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a ¡ temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado con una cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 40-90% de acetato de etilo/ 0.1% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético] . Se agregaron acetato de etilo y agua a la sustancia purificada obtenida y se ajustó el pH en 6.0 con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada. La capa orgánica fue separada y secada por encima de sulfato de magnesio anhidro después se lavó con agua y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 2.3 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (piridin- 3-il) vinil) benzoico como sólido blanco XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.3'9-7.70 (7H, m) , 7.97-8.03 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.17 (1H, d~, J - 7.9, 1.9 Hz), 8.51 UH, dd, J = 4.6, 1.5 Hz) , 8.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 12.25-12.50 (1H, broad) . (Broad = ancho / amplio) Ej emplo 148 Se agregaron 61 mg de 5-benzofurano, 0.10 g de carbonato de cesio, 15 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 24 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - paladio (II) con soporte de polímero se agregaron a 1.0 mL de solución de tolueno que contiene 2- (benzamido) -4 -vinilbenzoato de butil terciario a temperatura ambiente y se agitó a 110 °C durante 24 horas.
Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 24 mg de bis (acetato) trifenilfosfina - Paladio (II) con soporte de polímero se agregaron y agitaron a 110 °C por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió i a teraperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se secó en sulfato de magnesio anhidro después se lavó en solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 60-100% acetonitrilo/ 0.1% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 2.4 mg de ácido 2- (benzamido) -4- ( (E) -2- (benzofuran-5-il) vinil) benzoico. 'H-NMR (DMSO-de) d: 6.97-7.02 UH, m) , 7.35 (ÍH, d, J = 16.3 Hz), 7.46-7.53 (2H, ra) , 7.59-7.74 (5H, m) , 7.97- 8.08 (5H, m) , 8.95 (1H, s) , 12.29-12.47 (1H, broad).
(Broad = ancho/ amplio)' Ejemplo 149 Se agregaron 0.12 g de 5-bromobenzofurano, 0.20 g de carbonato de calcio, 30 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 48 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina - paladio (II) soportado en polímero a 2.0 mL de solución de tolueno que contenía 0.10 g de 2- (benzamido) -4 -vinilbenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó 110°C por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 48 mg de di (acetato) diciclohexilfenil-fosfina Paladio (II) soportado ¡ en polímero y se agitó a 110°C por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se agregó acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de que i se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una I solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. 2.4 mL de tetrahidrofurano, 0.6 mL de agua, 0.44 mL de ácido acético, 0.42 g de formato de sodio y 50 mg de 3.9%% de carbono de paladio (complejo de etilendiamina) se agregaron al residuo obtenido y se agitó a 50°C por 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el acetato de etilo y la solución acuosa de 10% de ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro, después se lavó con la solución acuosa de 10% de ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa [eluyente; 60-100% acetonitrilo/ 0.1% de solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 8.6 mg de ácido 2- (benzamido) - 4- (2-benzofuran-5-il) etil) benzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMSO-d6) S : 3.02 (4H, s) , 6.89 (1H, dd, J - 2.2, 1.0 Hz), 7.09 UH, dd, J = 8.3, 1,7 Hz) , 7.22 (1H, dd, J - 8.3, 1.6 Hz), 7.49 (ÍH, d, J - 8.3 Hz) , 7.53 UH, d, J - 1.7 Hz), 7.57-7.69 (3H, ra) , 7.92-8.00 (4H, ra) , 8.69 (1H, d, J - 1.6 Hz), 12.25 (1H, s) , 13.54-13.79 (ÍH, broad) . (Broad = ancho/ amplio) Ejemplo 150 Se agregaron 0.055 mL de trietilamina y 0.036 mL de cloruro de 4-fluorobenzoil a 3.5 mL de cloruro de metileno que contenía una solución de 60 mg de 2-amino-4- (2 , 4-difluorofenil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó 0.014 mL de trietilamina y 0.012 raL de cloruro de 4-fluorobenzoil a la mezcla de reacción a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agrego una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash ; Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (2 , 4-difluorofenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (2 , 4-difluorofenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo tercia-rio y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se ¿vaporó bajo presión reducida y el éter diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 46 mg de ácido 4- (2, 4-difluorofenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoico como sólido blanco. lH-NMR (DMSO-de) d: 7.27 (ÍH, td, J - 8.5, 2.5 Hz) , 7.36-7.50 (4H, m) , 7.63-7.70 (ÍH, m) , 8.00-8.08 (2H, ra) , 8.14 UH, d, J - 8.3 Hz), 8.89 (1H, s), 12.24 (1H, s) .
Ejemplos 151 a 155 Los compuestos se muestran en la Tabla 18 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 150. [Tabla 18] Example : tío . R2 Example No . R2 (Example = Ejemplí ?) Ácido 2- (Benzo [1, 3] dioxol-5-carboxamido) -4- (2,4- difluorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6,17 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (ÍH, td, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.48 (2H, m) , 7.52-7.57 (1H, ra) , 7.62- 7.69 (1H, ra) , 8.13 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.91 (1H, s) , 12.10 UH, s) . Ácido 2- (Benzotiazol -2 -carboxamido) -4- (2 , 4-difluorofenil) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 7.24-7.32 (ÍH, ra) , 7.42-7.50 (2H, ra) , 7.61-7.73 (3H, m) , 8.16-8.23 (2H, ra) , 8.27-8.32 (1H, ra) , 8.96-8.98 (1H, m) , 13.03 (1H, s) . Ácido 4- (2 , 4-Difluorofenil) -2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.23-7.31 (1H, m) , 7.38-7.49 (2H, m) , 7.64-7.71 (1K, ra) , 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13-8.18 (3H, m), 3.88-8.89 (1H; m) , 12.32 (1H, s) . Ácido 4- (2, 4-Dif luorofenil) -2- (4-nitrobenzamido) benzoico lH-NMR (DMSO-d6) d: 7.22-7.32 (1H, m) , 7.40-7.49 (2H, ra) , 7.64-7.73 (1H, ra) , 8.13-8.23 (3H, m) , 42- 47 (2H, ra) 8.84-8.85 (ÍH, m) , 12.33 (ÍH, s) . Ácido 2-Cinamamido-4- (2, 4-difluorofenil) benzoico aH-NMR (DMSO-d6) d: 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.26 (1H, td, J - 8.4, 2.3 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 8.2, 1.7 Hz) , 7.39-7.49 (4H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.71-7.79 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.84 (1H, s), 11.40 (1H, s) .
Ejemplo 156 Se agregaron 0.046 mL de trietilamina y 0.036 mL de cloruro de 4-fluorobenzoil a 3.5 mL de solución de cloruro de metileno que contenía 60 mg de 2-amino-4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 0.014 mL de trietilamina y 0.012 mL de cloruro de 4-fluorobenzoil a la mezcla de reacción a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno: sódico saturada se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etileno = 4:1] para obtener 2-(4-fluorobenzamido) -4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido de trifluoroacético para obtener 2- (4-fluorobenzamido) -4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó éter diisopropilo al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 45 mg de ácido 2- (4-fluorobenzamido) -4- ( (E) -2- (3 -metoxifenil) vinil) benzoato como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-d6) d: 3.82 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J » 7.9, 2.3 Hz), 7.24-7.43 (4H, ra) , 7.43-7.52 (3H, ra) , 8.02- 8.08 (3H, m) , 8.89 (1H, s) , 12.22 (1H, s) .
Ejemplos 157 a 161 Los compuestos se muestran en la Tabla 19 se obtuvieron de la misma manera corao en el Ejemplo 156 [Tabla 19] Example ! Mo. R2 Example No. R2 (Example = Ejemplo) Acido 2- (Benzo[l,3]dioxol-5-carboxamido) -4- ( (E) -2- (3- metoxifenil) vinil) benzoico lH-NMR (DMSO-ds) d: 3.82 '(3H, s) , 6.17 (2H, s), 6.88- 6.91 (ÍH, m) , 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.43 (5H, n) , 7.44-7.49 (2H, m) , 7.56 (ÍH, dd, J - 8.3, 1.8 Hz), 8.04 UH, d, J = 8.3 Hz) , 8.90 (1H, s), 12.10 UH, s), 13.60-13.85 (ÍH, broad). (Broad = ancho) Ácido 2- (Benzotiazol-2-carboxamido) -4- ( (E) -2- (3-metoxif enil) vinil) benzoico ^I-NMR (DMSO-dß) d: 3.83 (3H, s) , 6.88-6.94 (ÍH, m) , 7.25-7.46 (5H, ra) , 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.61-7.73 (2H, ra) , 8.09 (II?, d, J = 7.9 Hz) , 8.20 UH, d, J --= 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J =-- 7.8 Hz) , 8.96 (ÍH, s) . Ácido 4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) -2- (4-trifluorometil) benzamido) benzoico lH-NMR (DMSO-de) d: 3.82 (3H, s) , 6.88-6.92 (ÍH, m) , 7.24-7.44 (5H, ra) , 7.39 (2H, d, J == 4,9 Hz) , 7.52 (1K, dd, J - 8.3, 1.4 Hz) , 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 8.07 (ÍH, d, J = 8.3 Kz), 8U8 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 12.30 (1H, s) . Ácido 4- ( (E) -2- (3 -metoxifenil) vinil) -2- (4-nitrobenzamido) benzoico ¡ XH-NMR (DMSO-d6) d: 3.82 (3H, s) , 6.90 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.20-7.46 (5H,( ra) , 7.54 (ÍH, dd, J - 8.3, 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.17-8.24 (2H, m) , 8.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 12.32 (1.H, s) . Ácido 2-cinamamido-4- ( (E) -2- (3 -metoxifenil) vinil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 3.82 (3H, s), 6.86-6.96 (2H, ra) , 7.22-7.40 (5H, m) , 7.42-7.50 (4H, m) , 7.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.72-7.79 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.82 (1H, s), 11.38 (1H, s) . Ejemplo 162 Se agregaron 0.055 mL de trietilamina y 0.036 mL de cloruro de 4-fluorobenzoil a 3.5 mL de solución de cloruro de metileno con contenido de 60 mg de 2-amino-4- (3 -clorofenil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó 0.014 mL de , trietilamina y 0.012 mL de cloruro de 4-fluorobenzoil a la mezcla de reacción a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción y la capa orgánica I se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se evaporó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (3-clorofenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario. ' Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (3-clorofeni.l) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de i butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el éter diisopropilo se agregó, al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 59 mg de ácido 4- (3-clorofenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoico como sólido blanco. lH-NMR (DMS0-d6) d: 7.461 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.51-7.62 (3H, ra) , 7.68-7.74 (1H, ra) , 7.76 (1H, s) , 8.05 (2H, dd, J == 8.8,' 5.4 Hz), 8.14 (1H, d, J - 8.3 Hz) , 9.01 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.20 (1H,' s) .
Ejemplos 163 a 167 Los compuestos se muestran en la Tabla 20 fueron obtenidos de la misma forma como en el Ejemplo 162. [Tabla 20] Exampl? No. R¿ Example No. R' (Example = Ejemplo) Ácido 2- (Benzo [1, 3] dioxol -5-carboxamido) -4- (3-clorofenil; benzoico 1H-NMR (DMS0-d6) d: 6.17 (2H, s), 7.14 (1H, d, J - 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 7.51-7.60 (4H, ra) , 7.70 (1H, d, J - 7.6 Hz), 7.76 (1H, s), 8.13 (ÍH, d, J = 8.3 Kz), 9.02 (1H, d, J = 1'.7 Hz) , 12.13 UH, s) . Ácido (Benzotiazol -2 -carboxamido) -4- (3-clorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-d&) d: 7.52-7.80 (7H, m) , 8.15-8.23 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.07 (1H, d, J - 1.7 Hz), 13.03 (iH, s) . Ácido 4- (3-clorofenil) -2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico 3H-NMR (DMSO-de) d: 7.52-7.62 (3H, m) , 7.71 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.77 (1H,| t, J = 1.6 Hz) , 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1H, d,l J = 8.3 Hz) , 8.18 <2H, d, J = 8.2 Hz), 8.9.9 (1H, d, J| = 2.0 Hz) , 12.30 (ÍH, s) . Ácido 4- (3 -clorofenil) -2- (4-nitrobenzamido) benzoico H-NMR (DMSO-dß) d: 7.51-7.66 (3H, ra) , 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (ÍH, s), '8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.21 (2H, d, J - 8.8 Hz), 8.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.96 (1H, d, J - 1.5 Hz), 12.32-12.42 (1H, broad). Ácido 4- (3-clorofenil) -2-cinamamidobenzoico \H-NMR (DMSO~d6) d: 6.94 (ÍH, d, J - 15.6 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.50-7.60 (3K, ra) , 7.62-7.79 (5H, ra) , 8.10 (ÍH, d, J - 8.3 Hz), 8.96 (ÍH, d, J = 1.7 Hz), 11.40 (1H, s) Ejemplo 168 Se agregaron 0.054 mL de trietilamina y 0.035 mL de cloruro de fluorobenzoilo a 3.5 mL de solución de cloruro de metileno con contenido de 60 mg de 2-amino-4- (benzofuran-2-il) benzoato de butil?| terciario a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 5 horas. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (4-benzofuran-2-il) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario. ' Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (benzofuran-2-il) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el éter diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 52 mg de ácido 4- (benzofuran-2-il) -2- (4-fluorobenzamido) benzoico como sólido blanco. l-NMR (DMSO-dß) d: 7.28-7.35 (1H, m) , 7.38-7.42 (1H, ra) , 7.44-7.52 (2K, m) , 7.63 (1H, s) , 7.70-7.81 (3H, ra) , 8.04-8.11 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J - 8.3 Hz), 9.26-9.27 (1H, m) , 12.26 (1H, s) . Ejemplos 169 a 172 Los compuestos se muestran en la Tabla 21 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 168. [Tabla 21] Example No . Example No. R* (Example = Ejemplo) Acido 2- (Benzo [1,3] dioxol-5-carboxamido) -4- (benzofuran-2-il) benzoico 'H-NMR (DMS0-d6) d: 6.18 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.28-7.35 (1H, m) , 7.37-7.44 (1H, m) , 7.47 (1H, d, J = 1 . 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J - 8.2, 1.7 Hz), 7.62 (ÍH, 3), 7.70-7.79 (3H, ra) , 8.15 (ÍH, d, J « 8.2 Hz) , 9.28 (1H, d, J =-- 1.7 ñv. ) , 12.18 (1H, s) . Ácido 4- (Benzofuran-2-il) -2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico lH-NMR (DMS0-d6) d: 7.29-7.35 (ÍH, ra) , 7.39-7.43 (ÍH, ra) , 7.63 (1H, d, J - 0.9 Hz), 7.70-7.76 (2H, ra) , 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 UH, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 9.24-9.26 UH, ra) , 12.37 (1H, s) . Ácido 4- (Benzofuran-2-il) -2- (4-nitrobenzamido) benzoico Hi-NMR (DMSO-d6) d: 7.29-7.34 (1H, ra) , 7.37-7.43 (ÍH, m) , 7.63 UH, s), 7.70-7.74 (2H, ra) , 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.22 (2H, d, J - 8.8 Hz), 8.45 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.21 (ÍH, d, J = 1.7 Hz), 12.40 (1H, s) . Ácido 4- (Benzofuran-2-il) -2- (cinamamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.95 (1H, d, J --= 15.4 Hz) , 7.29-7.34 (1H, m) , 7.37-7.50 (4H, ra) , 7.60 (ÍH, S) , 7.66-7.81 (6H, ra), 8.12 UH, d, J = 8.3 Hz) , 9.21 (ÍH, d, J = 1.7 Hz) , 11.47 (1H, s) . Ejemplo 173 0.044 mL de trietilamina y 0.028 mL de cloruro de 4-fluorobenzoilo se agregaron a 3.5 mL de solución de cloruro de metileno con contenido de 60 mg de 2-amino-4- (4- (terc-butoxicarbonil) oxifenil) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 5 horas . Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano .- acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (4 -terc-butoxicarbonil) oxifenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (4-terc-butoxicarbonil) oxifenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el éter diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 49 mg de ácido 4- (4-hidroxifenil) -2- (4-fluorobenzamido) benzoico como sólido blanco. ]H-NMR (DMSO-de) d: 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.50 (3H, m) , 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.00-8.10 (3H, ra) , 8.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.79 (ÍH, s) , 12.24 (1H, s) .
Ejemplos 174 a 178 Los compuestos se muestran en la Tabla 22 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 173. [Tabla 22] Example No . R¿ Example No . R< (Example = Ejemplo) Ácido 2- (Benzo [1, 3] dioxol-5-carboxamido) -4- (4 -hidroxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6.17 (2H, s) , 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J - 8.4 Hz) , 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.52-7.61 (3H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.78 (1H, s), 12.14 (1H, s) , 13.55-13.85 (1H, broad). Ácido 2- (Benzotiazol-2 -carboxamido) -4- (4-hidroxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58-7.72 (4H, ra) , 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17-8.23 (1H, m) , 8.28-8.33 (1H, m) , 9.03 (ÍH, d, J = 1.9 Hz), 9.81 (1H, s) , 13.05 (ÍH, s), 13.60-14.00 (ÍH, broad). (Broad = ancho /amplio) i Ácido 4- (4-Hidroxifenil) -2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6.90-6.96 (2H, ra) , 7.48 (ÍH, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.56-7.63 (2H, m) , 8.01 (2H, d, J - 8.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.70-9.90 (1H, broad), 12.34 (1H, s) . (Broad = ancho) Ácido 4- (4-Hidroxifenil) -2- (4-nitrobenzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dß) d: 6.90-6.95 (2H, ra) , 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.56-7.62 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17-8.23 (2H, m) , 8.41-8.48 (2H, ra) , 8.94 (1H, d, J = 1. Hz), 9.80 (ÍH, 's), 12.35 (1H, s) . Ácido 2- (Cinamamido) -4- (4 -hidroxifenil) benzoico XH-.NMR (DMSO-d6) d: 6.88-6.95 (3H, m) , 7.38-7.48 (4H, ra) , I 7.53-7.59 UH, m) , 7.65 (1H, d, J =.15.6 Hz) , 7.72-7.78 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.92 (1H, d, J - 2.0 Hz), 9.77 (IH, s), 11.43 (ÍH, s) , 13.45-13.70 (III, broad) . (Broad = ancho/ amplio) Ejemplo 179 0.054 mL de trietilamina y 0.034 mL de cloruro de 4-fluorobenzpilo se agregaron a 3.5 mL de solución de cloruro de metileno con contenido de 60 mg de 2-amino-4- (benzo [1, 3] dioxol -5-il) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 5 horas . Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó y el solvente' se evaporó bajo presión reducida. El t residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (benzo [1 , 3] dioxol-5-il) -2- (4-fluorobenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el éter diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener I 39 mg de ácido 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- (4-fluorobenzamido) benzoico como sólido blanco. :H-NMR (DMS0-d6) d: 6.11 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 7.43-7.50 (3H, m) , 8.00-8.16 (3H, m) , 8.96 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.20 (1H, s) .
Ejemplos 180 a 183 Los compuestos se muestran en la Tabla 23 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 179. [Tabla 23] Example No. R2 Example No. R2 (Example = Ejemplo) Ácido 2- (Benzo [1,3] dioxol -5 -carboxamido) -4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) benzoico ?H-NMR (DMSO-dg) d: 6.11 (2H, s) , 6.17 (2H, s) , 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 7.23 (1H, dd, J - 8.2, 1.9 Hz), 7.28 (1H, d, J - 1.9 Hz) , 7.42-7.47 (2H, m) , 7.55 (1K, dd, ,J = 8.3, 1.9 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.12 (1H, s) , 13.65-13.85 (1H, broad) . (Broad = ancho / amplio) Ácido 2- (Benzo [1,3] dioxol-5-il) -2- (benzotiazol-2-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dc,) d: 6.12 (2H, s), 7.09 UH, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.28 (ÍH, m) , 7.31 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.51- 7.57 (IH, m), 7.60-7.75 (2H, m) , 8-12 (1H, d, J - 7.8 Kz), 8.16-8.24 (1H, ra) , 8.30 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 9.02 (1H, s) , 13.02 (1H, s) . Ácido 2 - (Benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il) -2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico 1'H-NMR (DMSO-de) d: 6.11 (2H, s) , 7.08 (1K, d, J - 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J - 8.1, 1.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J - 1.8 Hz), 7.50 (1K, dd, J = 8.4, 1.9 Hz) , 8.01 {211, d, J «= 8.3 Hz), 8.09 ( 1 , d, J = 8.4 Hz) , 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.35 (ÍH, s) . Ácido 2- (Benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- (cinamamido) benzoico *H-NMR (DMSO-dß) d: 6.11 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.21 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 7.41-7.49 (4H, m) , 7.65 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 7.72-7.78 (2H, ra) , 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.90 (1H, dr J = 2.0 Hz) , 11.43 UH, s) .
Ejemplo 184 Se agregaron 1.7 mL de cloruro de metileno, 1.0 µL de N, N-dimetilformamida y 0.025 mL de cloruro de oxalilo a 41 mg de ácido 2 , 3 -dimetilbenzoico a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora.
Se agregó la mezcla de reacción a una solución mezclada de 2.8 mL de cloruro de metileno y 0.36 mL de trietilamina con contenido de 50 mg de 2-amino-4- (benzofuran-2-il) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agrego una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (benzofuran-2-il) -2- (2 , 3-dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (benzofuran-2-il) -2- (2 , 3-dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y acetato de etilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 15 mg de ácido 4- (benzofuran-2-il) -2- (2 , 3-dimetilbenzamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMS0-dd) d: 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s) , 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7 46 (4H, m) , 7.64 <1H, s), 7.71- 7.76 (2H, ra) , 7.78 (ÍH, dd, J - 8.3, 1.7 Hz), 8.13 (1H, d, J - 8.3 Hz), 9.26-9.28 (1H, ra) , 11.65 (1H, s) .
Ejemplo 185 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 184. Ácido 4- (Benzofuran-2-il) -2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3-carboxamida) benzoico. ' 'H-NMR (DMSO-de) d: 6.39-6.41 (2H, ra) , 7.30-7.43 (2H, ra) , 7.59-7.63 (2H, ra) , 7.65 (1H, s) , 7.71-7.76 (1H, ra) , 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48-8.51 (1H, m) , 9.01 (ÍH, d, J = 1.5 Hz) , 9.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 12.33 (1H, s) . Ejemplo 186 Se agregaron 1.7 ml de cloruro de metileno, 1.0 µl de N, N-dimetilformamidaí y 0.025 mL de cloruro de oxalilo a 41 mg de ácido 2 , 3 -dimetilbenzoico a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó la mezcla de reacción a la solución mezclada de 62 mg de 2 -amino-4- (4- (terc-butoxicarbonil) oxifenil) benzoato de butilo terciario2.8 mL de cloruro de metileno y 0.36 mL de trietilamina y se agitaron a temperatura ambiente por 1 hora. Se agrego una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 2- (2 , 3-dimetilbenzamido) -4- (4- (terc-butoxicarbonil) oxifenil) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 2- (2 , 3-dimetilbenzamido) -4- (4- (terc-butoxicarbonil) oxifenil) benzoato d butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el acetato de etilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 20 mg de ácido 2- (2, 3 -dimetilbenzamido) -4- (4-hidroxifenil) benzoico como sólido blanco. lH-NMR (DMSO-de) d: 2.31 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 6.90- 6.95 UH, m) , 7.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.40 UH, d, J = 7.5 Hz) , 7.44 (1H, dd, J - 8.3, 1.7 Hz), 7.56-7.60 (2H, ra) , 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.97-8.99 (ÍH, m) , 9.75-9.85 (1H, broad), 11.59 (1H, s), 13.40-13.70 (1H, broad).
(Broad = ancho/ amplio) Ejemplo 187 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma t forma como en el Ejemplo 186. Ácido 4- (4-Hidroxifenil) -2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoico. 'H-NMR (DMSO-d6) d: 6.39 (2H, s) , 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz) , 7.56-7.65 (4H, m) , 8.09 (1H, d, J - 8.0 Hz), 8.47 (1H, s) , 8.93-8.99 (2H, m) , 9.17 UH, d, J = 2.2 Hz) , 9.80 UH, s) , 12.31 (1H, Ejemplo 188 1.7 mL de cloruro de metileno, 1.0 µL, N,N-dimetilformamida y 0.025 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 41 mg de ácido 2 , 3 -dimetilbenzoico a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó a una solución mezclada de 50 mg de 2-amino-4- (benzo [1 , 3] dioxol-5-il) benzoato de butilo terciario, 2.8 mL de cloruro de metileno y 0.36 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente por I 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- (2 , 3- dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- (2 , 3 -dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a . temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 31 mg de ácido 4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- (2 , 3-dimetilbenzamido) benzoico como sólido blanco. ^- MR (DMS0-d6) d: 2.31 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 6.11 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.27 (2H, ra) , 7.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J - 8.4, 1.8 Hz) , 8.05 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 8.93-9.00 (1H, broad), 11.58 (1H, s), 13.55-13.75 (1H, broad). Ejemplo 189 1.7 mL de cloruro de metileno, 1.0 µL, N,N-dimetilformamida y 0.025 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 41 mg de ácido 2 , 3 -dimetilbenzoico a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó a una solución mezclada de 49 mg de 2 -amino-4- (2, 4-difluorofenil) benzoato de butilo terciario, 2.8 mL de cloruro de metileno y 0.36 raL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4- (2 , 4-difluorofenil) -2- (2 , 3-dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (2 , 4-difluorofenil) -2- (2, 3-dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 17 mg de ácido 4- (2 , 4-difluorofenil) -2- (2 , 3-dimetilbenzamido) benzoico como sólido blanco. ''H-NMR (DMSO-de) d: 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s) , 7.21- 7.30 (2H, m), 7.31-7.49 (4H, ra) , 7.63-7.70 (1H, m) , 8.11 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 8.89 (1H, s) , 11.58 (ÍH, s) .
Ejemplo 190 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma forma que en el Ejemplo 189. Ácido 4- (2, 4-Difluorofenil) -2- (5-lH-pirrol-l-il) piridina-3-carboxamido) benzoico aH-NMR (DMSO-d6) d: 6.39 (2H, t, J - 2.2 Hz), 7.28 (1H, td, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.42-7.48 (2H, m) , 7.59 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.68 (1K, td, J = 8.7, 6.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 9.17 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 12.22 (IH, s) . Ejemplo 191 1.7 mL de cloruro de metileno, 1.0 µL, N,N-dimetilformamida y 0.025 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 41 mg de ácido 2 , 3 -dimetilbenzoico a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó a una solución mezclada de 52 mg de 2-amino-4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario, 2.8 mL de cloruro de metileno y 0.36 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 2- (2 , 3-dimetilbenzamido) -4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 2- (2, 3-dimetilbenzaraido) -4- ( (E) -2- (3-metoxifenil) vinil) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener mg de ácido 2- (2 , 3-dimetilbenzamido) -4- ( (E) -2- (3- i metoxifenil) vinil) benzoico como sólido blanco. rH-NMR (DMS0-d6) d: 2.31 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 3.82 (3H, s), 6.88-6.91 (1K, ra), 7.21-7.52 (9H, m) , 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.89 (ÍH, !s), 11.59 (1H, s), 13.60 (ÍH, s) .
Ejemplo 192 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 191., Ácido 4- ( (E) -2- (3-Metbxifenil) vinil) -2- (5-lH-pirrol-l-il) piridina-3-carboxamido)' benzoico *H-NMR (DMSO-dß) d: 3.83 (3H, s) , 6.40 (2H, t, J - 2.2 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 0.9 Hz) , 7.25-7.44 (5H, m), 7.53 (1H, dd, |J = 8.3, 1.6 Hz) , 7.59 (2H, t, J ! = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d,, J = 8.3 Hz) , 8.45-8.47 (1H, m) , 8.84 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 8.99 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 9.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.20-12.35 (1H, broad). (Broad = ancho) Ejemplo 193 1.7 mL de cloruro de metileno, 1.0 µL, N,N-dimetilformamida y 0.025 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 41 mg de ácido 2, 3 -dimetilbenzoico a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó a una solución mezclada de 49 mg de' 2-amino-4- (3-clorofenil) benzoato de butilo terciario, 2.8 mL de cloruro de metileno y 0.36 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 manufacturado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 4-(3-clorofenil) -2- (2, 3 -dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario. Se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético para obtener 4- (3-clorofenil) -2- (2 , 3 -dimetilbenzamido) benzoato de butilo terciario y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 32 mg de ácido 4- (3-clorofenil) -2- (2 , 3-ddmetilbenzamido) benzoico como sólido blanco. 'H-NMR (DMSO-de) d: 2.31 (3H, s) , 2.33 (3H, s), 7.24 (1H, t, J - 7.5 Hz) , 7.34 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52-7.61 (3H, ra) , 7.69-7.78 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J - 8.3 Hz), 9.01 UH, s) , 11.58 (ÍH, s) , 13.60-13.90 (1H, broad) . (Broad = ancho /amplio) Ejemplos 194, 195 Los compuestos mostrados en la Tabla 24 fueron obtenidos de la misma forma que en el Ejemplo 193. [Tabla 24] Examplß Ho . ?T- Exaaplß No . R£ (Example = Ejemplo) Ácido 4- (3-Clorofenil) -2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3- carboxamido) benzoico ?-NMR (DMSO-ds) d: 6.39 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.52-7.64 (5H, m) , 7.72 (ÍH, dt, J = 7.6, 1.6 Hz) , 7.78 (1H, t, J - 1.6 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.46-8.48 (1H, m) , 8.96 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 9.17 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.23 (ÍH, s) . lH-NMR (DMSO-de) d: 2.32 (3H, s) , 7.39 (2H, d, J * 8.5 Hz), 7.52-7.62 (3H, m) , 7.68-7.74 (1H, m) , 7.77 (1H, s) , 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J « 8.3 Hz) , 9.03 UH, d, J - 1.7 Hz), 12.23 (ÍH, s) .
Ejemplo 96 Se agrego 7.6 mg de carbonato de potasio a una solución mezclada de 0.5 mL de metanol y 0.5 mL de tetrahidrofurano que contenía 15 mg de ácido 2- (4- acetoxibenzamido) -4- (3 -clorofenil) benzoico y se agito a temperatura ambiente por 2 horas. Después de que la materia insoluble se removió por filtración, una solución acuosa de 10% de ácido cítrico se agregó y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 10 mg de ácido 4- (3-clorofenil) -2- (4-hidroxibenzamido) benzoico como sólido blanco. ]H-NMR (DMSO-de) d: 6.91-6.97 (2H, ra) , 7.47-7.60 (3H, m) , 7.69 UH, dt, J - 7.5, 1.6 Hz) , 7.75 (1H, t, J - 1.6 Hz), 7.83-7.89 (2H, m) , 8.12 <1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.28 (1K, s) .
Ejemplo 197 0.21 mL de ciclopenteno, 0.14 g de acetato de potasio, 0.13 g de cloruro de tetrabutilamonio, 3.1 mg de trifenilfosfina y 2.7 mg de acetato de paladio se agregaron a 1.0 mL de solución N-dimetilformamida que contenía 0.20 g de 2- (benzamido) -4 -yodobenlzoato de butilo terciario a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno en la misma temperatura por 17 horas. 0.21 mL de ciclopenteno, 23 mg de acetato de potasio, 3.1 mg de trifenilfosfina y 2.7 pig de acetato de paladio se agregaron a la mezcla de reacción y se agitó a 70 °C por 3 horas después de agitar a temperatura ambiente por 9 horas . Después que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, acetato de etilo y solución acuosa de 10% de ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y se secó en sulfato de magnesio anhidro después se lavó con solución acuosa de 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente y el solvente se evaporó bajo presión I reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; tolueno] para obtener 94 rag de 2- (benzamido) -4- (2-ciclenten-l-il) benzoato como sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.62 (9H, s) , 1.72-1.84 (ÍH, m) , 2.37- 2.61 (3H, ra), 3.94-4.03 (ÍH, n) , 5.78-5.82 (1H, ra) , 5.98-6.03 (1H, ra) , 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz) , 7.49-7.59 (3H, m) , 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.04-8.09 (2H, m) , 8.80 (ÍH, d, J = 1.6 Hz), 12.22 (1H, s) .
Ejemplo 198 mL de solución de ácido trifluoroacético con contenido 87 mg de 2- (benzamido) -4- (2-ciclopenten-l-il) benzoato de butilo terciario se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 52 mg de ácido 2- I (benzamido) -4- (2-ciclopenten-l-il) benzoico como sólido blanco. "H-NMR (DMSO-d6) d: 1.62-1.74 (1H, m) , 2.35-2.55 (3H, m) , 3.92-4.00 UH, ra) , 5.78-5.83 (1H, m) , 6.00-6.04 (1H, m) , 7.03 UH, dd, J = 8.2, 'l.5 Hz) , 7.57-7.68 (3H, ra) , 7.93-8.01 (3H, ra) , 8.63 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 12.24 (1K, s) . Ejemplo 199 .0 mg de carbono-paladio al 5% se agregó a una solución mezclada de 1.0 mL de metanol y 0.5 mL de acetato de etilo con contenido de 25 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-ciclopenten-1-il) benzoico y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 7 horas y después a 40 °C por 8 horas y se agitó a, 45 °C por 15 horas. El insoluble se removió por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó metanol al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 16 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-ciclopenten-l-il) benzoico como sólido blanco.
XH-NMR (DMSO-de) d: 1.52-1.86 (6H, m) , 1.98-2.12 (2H, m) , 3.02-3.12 (ÍH, ra), 7.10 (1K, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.57-7.68 (3H, m) , 7.94-8.00 (3K, m) , 8.70 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 12.22 (ÍH, s) .
Ejemplo 200 0.11 g de ácido 4-nitrofenilborónico, 0.11 g de carbonato de hidrógeno sódico, 1.2 mL de etanol, 0.6 mL de agua y 31 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregaron a 4.0 mL de solución de tolueno con contenido 0.20 g de 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato de butilo terciario, y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregó después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y i se secó en sulfato de magnesio y anhidro, después se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio saturada y el solvente se evaporó bajo presión I reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 40 mg de 2- (benzamido) -4- (4- nitrofenil) benzoato de butilo terciario como sólido blanco.
XH-NMR (DMSO-de) d: 1.57 (9H, s) , 7.60-7.70 (4H, m) , 7.98-8.04 (3H, ra) , 8.09 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 8.35-8.40 (3H, m) , 8.90 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.66 (1H, s) .
Ejemplos 201 a 205 Los compuestos se muestran en la Tabla 25 fueron obtenidos de la misma manera como en el Ejemplo 200. [Tabla 25] (Example = Ejemplo) 2- (benzamido) -4- (4-clorofenil) benzoato de butilo terciario XH-NMR (DMS0-d6) d: 1.57 (9H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.58-7.70 (5H, m) , 7.73-7.78 (2H, ra) , 7.97- 8.02 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 11.69 (1H, s) . 2- (benzamido) -4- (3 , 5-diclorofenil) benzoato de butilo terciario XH-NMR (DMSO-d6) d: 1.56 (9H, s) , 7.60-7.70 (4H, m) , 7.72-7.73 (ÍH, ra) , 7.77 (2H, d, J - 1.7 Hz), 7.98-8.04 (3H, ra) , 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 11.58 (1H, s) . 2- (benzamido) -4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxif enil) benzoato de butilo terciario. LH-NMR (CDC13) d: 1.65 ,(9K, s) , 2.33 (6H, s), 4.78 (1K, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.36 (2H, s), 7.51- 7.60 (3H, ra) , 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.06-8.11 (2K, ra) , 9.18 (1H, d, J - 1.8 Hz) , 12.28 (ÍH, s) . 2- (benzamido) -4- (2-oxoindolin-5-il) benzoato de butilo terciario XH-NMR (CDCI3) d: 1.65 (9H, s), 3.64 (2H, s) , 6.96 (1H, d, J = 8.1 Kz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz) , 7.52- 7.65 (5H, ra) , 7.82 (1H, s) , 8.05-8.11 (3H, ra) , 9.22 (1H, .d, J = 1.9 Hz), 12.30 (1H, s) . 2- (benzamido) -4- (3-cloro-2-f luorofenil) benzoato de butilo terciario *H-NMR (DMSO-dß) d: 1.57 (9H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43-7.47 (1H, m) , 7.54-7.72 (5H, m) , 7.96-8.01 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.72 (1H, s), 11.66 (1H, s) . Ejemplo 206 0.10 g de ácido 2 , 6-dif luorof enilborónico, 0.52 g de carbonato de cesio, 2.4 mg de acetato de paladio y 2.2 mg 2-diciclohexilfosfonio-2' , 6' -dimetoxibifenil se agregaron a 2.5 mL de una solución de tolueno con contenido 0.20 g de 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato de butilo terciario a temperatura ambiente secuencialmente, y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C por 1.hora y 10 minutos y después se calentó al reflujo por 1 hora. Después de que la mezcla de reacción I se enfrió a temperatura ambiente, 2.4 mg de acetato de paladio y 2.2 pig de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' -dimetoxibifenil se agregaron y la mezcla resultante se I calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 2.4 mg de acetato de paladio y 2.2 mg de 2-diciclohexilfosfonio-2' , 6' -dimetoxibifenil se agregaron y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 2.0 mL de I tolueno, 0.04 g de ácido 2 , 6-difluorofenilborónico, 2.4 mg de acetato de paladio y 2.2 mg de 2-diciclohexilfosfonio-2' , 6' -dimetoxibifenil y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 1 hora. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y acetato de etilo se agregaron después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se secó en sulfato de magnesio anhidro después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente I y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 31 mg de 2- (benzamido) -4- (2 , 6-difluorofenil) benzoato de butilo terciario como sólido blanco. XH-NMR { DMS0-dd) d: 1.57 (9H, s) , 7.26-7.36 (3H, m) , 7.53-7.67 (4H, ra) , 7.95-8.00 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.57-8.61 (1H, m) , 11.63 (ÍH, s) . 48 mg de 5-bromobenzotiofeno, 40 mg de carbonato de hidrógeno sódico, 0.06 etanol, 0.3 mL de agua y 11 mg de tetraquis (trifenilfosfina)- Paladio (0) se agregaron a 1.6 mL de solución de tolueno con contenido 80 mg de 2- (benzamido) -4- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de butilo terciario a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 5 horas. El acetato de etilo y el agua se agregaron después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio saturada y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con I cromatografía en columna de sílice [PSQIOOB (esférico) manufacturado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener 47 mg de 2- (benzamido) -4- (banzotiofen-5-il) benzoato de butilo terciario como sólido blanco. lH-NMR (CDC13) d: 1.66 (9H, s) , 7.40-7.44 (2H, ra) , 7.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7,51-7.61 (3K, ra) , 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J - 8.3 Hz), 8.08-8.13 (3H, ra) , 8.19 UH, d, J = 1.5 Hz) , 9.34 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.31 (1H, s) .
Ejemplos 208 a 210 Los compuesto se muestra en la Tabla 26 fue obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 207. [Tabla 26] (Example = Ej emplo) 2- (benzamido) -4- (benzofuran-5-il) benzoato de butilo terciario XH-NMR (CDC13) d: 1-66 (9H, s) , 6.84 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz), 7.38 (1H, dd, ' J - 8.3, 2.0 Hz) , 7.51-7.61 (4H, m), 7.64-7.68 (2H, ra) , 7.96 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 8.07- 8.12 (3H, m) , 9.30 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.29 (1H, s) . 2- (benzamido) -4- (lH-indol-4-il) benzoato de butilo terciario XH-NMR (CDC13) d: 1.66 ¡ (9H, s) , 6.93-6.97 (1H, m) , 7.24-7.36 (3H, m) , 7.40-7.50 (2H„ m) , 7.50-7.60 (3H, m) , 8.07-8.13 (2H, m) , 8.13 (ÍH, d, J = 8.,3 Hz) , 8.31 (1H, s) , 9.33 (1H, d, J, = 1.5 Hz) , 8.31 (1H, s) ,' 9.33 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 12.24 (1H, s) . 2- (benzamido) -4- (4- (lH-pirrol-1-il) fenil) benzoato de butilo terciario ^-NMR (CDCI3) d: 1.66 (9H, s) , 6.38 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.16 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) , 7.47-7.52 (2H, m) , 7.52-7.61 (3H, m) , 7.76-7.82 (2H, m) , 8.07-8.12 (3H, m) , 9.29 (1H, d, J, = 1.7 Hz) , 12.29 (1H, s) . Ejemplo 211 3.0 mL de solución de ácido trifluoroacético con contenido de 40 mg de 2- (benzamido) -4- (4-nitrofenil) benzoato de butilo terciario se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el acetato de etilo y el metanol se agregaron al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 15 mg de i ácido 2- (benzamido) -4- (4-nitrofenil) benzoico como sólido blanco. 1H-NMR (DMS0-d6) d: 7.60-7.70 (4H, m) , 7.98-8.04 (4H, m) , 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.39 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 9.16 (1H, s) , 12.26-12.32 (1H, ancho). Ejemplos 212 a 221 Los compuestos que se muestran en la Tabla 27 se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 211. Ácido 2- (benzamido) -4- (4-clorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.59-7.70 (5H, m) , 7.75-7.79 (2H, m) , 7.97-8.01 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.08 (ÍH, d, J = 1.8 Hz) , 12.28 (1H, s) . Ácido 2 (benzamido) -4- (3 , 5-diclorof enil) benzoico XH- MR (DMSO-d6) d: 7.58-7.70 (4H, m) , 7.73 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 2.0 Hz) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.24-12.31 (1H, ancho) . Ácido 2 (benzamido) -4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.26 (6H, s), 7.32 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.60 (ÍH, s) , 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 12.27 (1H, s) , 13.60-13.80 (ÍH, ancho). Ácido 2 (benzamido) -4- (2-oxoindolin-5-il) benzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 3.60 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.56-7.70 (5H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 1.8 Hz) , .57 (1H, s) , 12.28 (1H, s) , 13.60-13.90 (lH, ancho). Ácido 2- (benzamido) -4- (3-cloro-2-fluorofenil) benzoico XH- MR (DMS0-d6) d: 7.37-7.44 (2H, m) , 7.56-7.72 (5H, m) , 7.95-8.00 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.97 (1H, s) , 12.22-12.26 (ÍH, ancho). Ácido 2- (benzamido) -4- (2, 6-dif luorofenil) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 7.24-7.35 (3H, m) , 7.52-7.69 (4H, m) , 7.93-8.00 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.86 (1H, s) , 12.24 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (benzotiofen-5-il) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.58-7.71 (5H, m) , 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.98-8.04 (2H, m) , 8.14-8.20 (2H, m) , 8.27 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 9.18 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.31 (1H, s) , 13.75-13.95 (1H, ancho). Ácido 2- (benzamido) -4- (benzofuran-5-il) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 7.09 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz), 7.56 ( 1 H, dd, J = 8. 3, 2. O Hz) , 7. 59- 7 . 71 ( 4 H, m) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 8.5 Hz) , 7.98-8.04 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.14 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.30 (1H, s) , 13.70-13.95 (1H, ancho). Ácido 2- (benzamido) -4- (lH-indol-4-il) benzoico ^-NMR (DMSO-dg) d: 6.75-6.79 (ÍH, m) , 7.21-7.27 (2H, m) , 7.47-7.54 (2H, m) , 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 11.37 (1H, s) , 12.29 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (4- (lH-pirrol-1-il) fenil) benzoico ^-NMR (DMSO-dg) d: 6.32 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.48 (2H, t, J = 2. 2 Hz) , 7. 57 ( 1 H, dd, J = 8. 4, 1. 9 Hz), 7.59-7.71 (3H, m) , 7.74-7.80 (2H, m) , 7.80-7.86 (2H, m) 7.98-8.03 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.12 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , 12.30 UH, s) . Ejemplo 222 44 mg de ácido 3 -clorofenilborónico, 49 mg de carbonato de sodio y 6 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado sobre polímero se agregaron a 2.5 mL de solución de N,N-dimetilacetamida con contenido de 70 mg de 2- (benzamido) -4-bromobenzoato de butilo terciario, y se agitó a 90°C durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 5.7 mg de diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado sobre polímero se agregó y se agitó a 110°C durante 9 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración y acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después se lavó con solución acuosa de 10% ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 2- (benzamido) -4- (3-clorofenil) benzoato de butilo terciario. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere- butil 2- (benzamido) -4-(3-clorofenil) benzoato y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida¡ y el metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 21 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (3-clorofenil) benzoico como sólido blanco. ^-NMR (DMSO-ds) d: 7.52-7.74 (7H, m) , 7.77 (1H, s) , 7.97-8.03 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.27 (ÍH, s) . Ejemplos 223 a 231 Los compuestos que se muestran en la Tabla 28 se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 222. [Tabla 28] o . de Ej emplo No . de Ej emplo Ácido 2- (benzaraido) -4- (3-fluorofenil) benzoico I -NMR (DMSO-dg) d: 7J27-7.36 (1H, m) , 7.53-7.70 (7H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 9.08 (1H, d, J= 1.7 Hz) , 12.24 (1H, s) ., Ácido 2- (benzamido) -4- (?2 , 3-difluorofenil) benzoico i XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.34-7.47 (3H, m) , 7.50-7.70 (4H, m) , 7.95-8.01 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.98 (lH, s) , 12.25 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3 , 5-difluorofenil) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 7.36 (ÍH, tt, J = 9.1, 2.2 Hz) , 7.43-7.51 (2H, m) , 7.56-7.71 (4Hf| m) , 7.96-8.03 (2H, m) , 8.14 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 9.04 (ÍH, d, J = 1.7 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2-hidroxif enil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.90-7.02 (2H, m) , 7.20-7.28 (1H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz) , 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) , 7.57-7.69 (3H, m) , 7.95-8.01 (2H, ra) , 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.96 (1H, d, J = 1. 7 Hz) , 9.75 (1H, s) , 12.20-12.45 (1H, ancho) . I Acido 2- (benzamido) -4- (4-isopropoxifenil) benzoico I -NMR (DMS0-d6) d: 1.31 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 4.65-4.76 (ÍH, m) , 7. 05- 7.10 (2H , ) , 7. 48 (1 H , dd, J = 8. 3, 1.7 Hz) , 7.59-7.70 (5H, m) , 7.9,6-8.02 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.05 (ÍH, d, J = 1..7 Hz) , 12.32 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2-fenoxifenil) benzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 6.91-6.97 (2H, m) , 7.02-7.09 (2H, m) , 7.29-7.50 (5H, m) , 7.54-7.69 (4H, m) , 7.93-8.00 (2H, ra) , 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.99 (ÍH, d, J = 1.6 Hz) , 12.22 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (4- (trifluorometoxi) fenil) benzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 7.51-7.57 (3H, m) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.84-7.89 (2H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.27 (1H, s) , 13.70-14.05 (1H, ancho) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2, 3-dimetilfenil) benzoico ^?-NMR (DMSO-ds) d: 2.16 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz) , 7.17-7.27 (2H, m) , 7.57-7.69 (3H, m) , 7.94-7.99 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.30 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3 -nitrofenil) benzoico ^-NMR (DMSO-dg) d: 7.59-7.71 (4H, m) , 7.82-7.88 (1H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.1S| (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.21 (1H, ddd, J = 7. 8, 1. 7, 1. O Hz) , 8. 29- 8 . 34 ( 1 H, m) , 8. 48-8.50 (1H, m) , 9.14 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.27 (1H, s) , 13.80-14.15 (1H, ancho) . Ejemplo 232 42 mg de ácido 3 -hidroximetilfenilborónico, 49 mg de carbonato de sodio y 6 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado sobre polímero se agregaron a 2.5 mL de solución de N,N-dimetilacetamida con contenido de 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato, y se agitó a 90°C durante 15 horas . Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 6 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado sobre polímero se agregó y se agitó a 110°C durante 9 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración y acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con solución acuosa de 10% ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (3-(hidroximetil) fenil) benzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4- (3-hidroximetil) fenil) benzoato y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice de fase invertida [eluyente; 60-100% acetonitrilo /solución acuosa de 0.1% ácido trifluoroacético] para obtener 12 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (3- (hidroximetil) fenil) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 4.61 (2H, s) , 5.26-5.40 (1H, ancho), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.47-7.55 (2H, m) , 7.58-7.73 (5H, m) , 7.97-8.04 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 1. 7 Hz) , 12.33 (1H, s) . Ejemplos 233 a 235 Los compuestos que se muestran en la Tabla 29 se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 232. [Tabla 29] No. de Ejemplo Ácido 2- (benzamido) -4- (2-isopropoxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 1.26 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 4.59-4.72 (1H, m) , 7.05 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.32- 7.41 (3H, m) , 7.57-7.68 (3H, ra) , 7.95-8.01 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.98 (ÍH, d, J = 1.7 Hz) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3-trifluorometoxi) fenil) benzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 7.4,8 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz) , 7.59-7.73 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.97-8.03 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.35 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3-metilfenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.42 (3H, s) , 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.49-7.57 (3H, m) , 7.59-7.70 (3H, m) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.13 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.29 (1H, s) . Ejemplo 236 60 mg de ácido 4-fenoxifenilborónico, 49 mg de carbonato de sodio y 6 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado sobre polímero se agregaron a 2.5 mL de solución de N,N-dimetilacetamida con contenido de 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4-bromobenzoato, y se agitó a 110°C por 24 horas.
Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 6 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado sobre polímero se agregó y agitó a 110°C durante 24 horas: Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración y acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó i y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con solución acuosa de 10% lácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se I evaporó bajo presión t reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (4-fenoxifenil) benzoato. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4- (4-fenoxifenil) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión i reducida, y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silycia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 1:2] para obtener 8.0 mg t de ácido 2- (benzamido) -4- (4-fenoxifenil) benzoico como sólido blanco. I 4I-NMR (DMSO-ds) d: 7.08-7.23 (5H, m) , 7.41-7.48 (2H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.74-7.79 (2H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.30 (1H„ s) . Ejemplo 237 El siguiente ' compuesto se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo 236. Ácido 2- (benzamido) -4- (4-benzoilf enil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.57-7.75 (7H, m) , 7.78-7.84 (2H, m) , i i 7.89-7.96 (4H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.19 (1H, d, J = 7.89- 7.96 (4H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.19 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , I 9.17 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 12.29 (1H, s) . Ejemplo 238 46 mg de ácido 4- (dimetilamino) fenilborónico, 49 mg de carbonato de sodio y 5.7 mg de di (acetato) I diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero i se agregaron a 2.5 mL de solución de N,N-dimetilacetamida con contenido de 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4-bromobenzoato, y se agitó a 110°C durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente .7 mg de di (acetato) diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero se agregó y agitó a 110°C durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración y acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con solución acuosa de 10% ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida.. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (4-dimetilamino) fenil) benzoato. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4- (4- (dimetilamino) fenil) benzoato y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el acetato de etilo y agua se agregaron y el pH se ajustó a pH 6.5 con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El metanol se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 3.8 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (4- (dimetilamino) fenil) benzoico como sólido amarillo pálido. -N (DMSO-ds) d: 2.98 (6H, s) , 6.83-6.89 (2H, ra) , 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.58-7.69 (5H, m) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 12.32 UH, s) . 239 38 mg de ácido 2-metilfenilborónico, 49 mg de carbonato de sodio y 6 mg de bis (acetato) se agregaroln a 2.5 mL de solución de N, N-dimetilacetamida con contenido de 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato, y se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 6 mg de bis (acetato) se agregó y agitó a 110°C durante 22 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración y acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con solución acuosa de 10% ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (2-metilfenil) benzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere-butil 2- (benzamido) -4-'(2-metilfenil) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó metanol al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 14 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-metilfenil) i benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.29 (3H, s) , 7.18-7.38 (5H, m) , 7.57-7.69 (3H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.74 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ejemplos 240 a 242 Los compuestos que se muestran en la Tabla 30 se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 239. [Tabla 30] No . de Ej emplo R3 240 241 XX 242 jy Ácido 2- (benzamido) -4- (4-metilfenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.38 (3H, s) , 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.50 (1 H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz) , 7.58-7.70 (5H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.33 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3-cianofenil) benzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 7.58-7.70 (4H, m) , 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.92-7.97 (1H, m) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.05-8.11 (1H, ), 8.16 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.19-8.23 (1H, m) , 9.08 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.28 (1H, s) : Ácido 2- (benzamido) -4- (4-cianofenil) benzoico ^-N R (DMSO-ds) d: 7.56-7.69 (4H, m) , 7.90-8.02 (6H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.10 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 12.29 (1H, s). Ejemplo 243 39 mg de ácido 4-hidroxifenilborónico, 49 mg de carbonato de sodio y 6 mg de bis (acetato) se agregaron a 2.5 mL de solución de N, N-dimetilacetamida con contenido de 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato, y se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 6 mg de bis (acetato) se agregó y agitó a 110°C por 22 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia ! insoluble se removió por filtración y acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse cont solución acuosa de 10% ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada i secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 2:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (4-hidroxifenil) benzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4-?(4-hidroxifenil) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice en fase invertida [eluyente; 55-90% acetonitrilo /solución acuosa de 0.1% ácido trifluoroacético] para obtener 1.9 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (4- (hidroxifenil) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.88-6.96 (2H, m) , 7.44 (1H, dd, J = i 8.3,1.9 Hz) , 7.56-7.69' (5H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , 9.79 (lH, s) , 12.33 (1H, s) .
Ejemplo 244 El siguiente ' compuesto se obtuvo en la misma forma I que en el Ejemplo 243. Ácido 2- (benzamido) -4- (3- (hidroxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.86 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.59-7.70 (3H, m)„ 7.97-8.02 (2 H, m) , 8.13 (ÍH, d, J = 8.1 Hz) , 9.06 (1H, d, ' J = 1.7 Hz) , 9.69 (1H, s) , 12.30 (1H, s) . ' Ej emplo 245 56 mg de ácido de 2-fluorofenilborónico, 0.10 g de carbonato de hidrógeno sódico, 0.6 mL de etanol, 0.3 mL de agua y 23 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregaron a 2.1 mL de solución de tolueno con contenido de 0.15 g de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato, y la mezcla resultante se calentó al reflujo por 2 horas. Después ! de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 17 mg de ácido 2-fluorofenilborónico y 23 mg de i tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregaron y la mezcla resultante se calentó al reflujo por 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, tolueno y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener tercbutil 2- (benzamido) -4- (2-fluorofenil) benzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4- (2-fluorofenil) fenil) benzoato y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó el tolueno. El solvente se evaporó > bajo presión reducida y éter de diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una solución sólida se separó por filtración para obtener 93 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-fluorofenil) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.34-7.44 (3H, m) , 7.47-7.55 (1H, m) , 7.56-7.70 (4H, m) , 7.94-8.01 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J =8.3 Hz) , 8.96-9.00 (1H, m) , 12.27 (1H, s) . Ejemplos 246 a 250 Los compuestos que se muestran en la Tabla 31 se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 245. [Tabla 31] C02H O' NHBz No. de Ejemplo R3 No. de Ejemplo Ácido 2- (benzamido) -4- (3-f luoro-4-metilf enil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2:28-2.34 (3H, m) , 7.42-7.57 (4H, m) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.06 (ÍH, d, J = 1. 7 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2-clorof enil) benzoico 'H-NMR (DMSO-dg) d: 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) , 7.45-7.51 i (3H, m) , 7.57-7.69 (4H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) , 8.15 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.84 (1H, d, J = 1. 7 Hz) , 12.28 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3 , 4-diclorofenil) benzoico 'H-NMR (DMSO-de) d: 7.57 (ÍH, dd, J = 8.3, 1.9 Hz) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz) , 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.96-8.01 (3H, m) , 8.14 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 9.05 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.24 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- 5-cloro-2-fluorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.40-7.50 (2H, m) , 7.55-7.70 (5H, m) , 7.95-8.01 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.96 (lH, s), 12.27 (ÍH, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2, 6-dimetilfenii) benzoico 'H-NMR (DMSO-ds) d: 2.0,3 (6H, s) , 7.02 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz) , 7.13-7.25 (3H, m) ,¡ 7.56-7.69 (3H, m) , 7.93-7.99 (2H, m) , 8.15 (ÍH, d, J = 8.1 ¡Hz) , 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 12.29 UH, s) . Ejemplo 251 83 mg de ácido 2-cloro-6-fluorofenilborónico, 0.10 g de carbonato de hidrógeno de sodio, 0.6 mL de etanol, 0.3 mL de agua y 23 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregaron a 2.1 mL de solución de tolueno con contenido de 0.15 g de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato, y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante. 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 21 mg de ácido 2-cloro-6-fluorofenilborónico y 23 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregaron y I la mezcla resultante se calentó al reflujo por 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el tolueno y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregaron. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con solución acuosa de cloruro de sodio saturada y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2,008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (2-cloro-6-fluorofenil) benzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4- (2-cloro-6-fluorofenil) benzoato y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó el tolueno. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice de fase invertida [eluyente; 70-100% acetonitrilo /solución acuosa de 0.1% ácido trifluoroacético] para obtener 5.8 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (2-cloro-6-fluorofenil) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.23 (ÍH, dd, J = 8.3, 1.6 Hz) , 7.37-7.45 (1H, m) , 7.49-7.70 (5H, m) , 7.93-7.99 (2H, m) , 8.17 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.73-8.77 (1H, m) , 12.28 (1H, s) . Ejemplo 252 0.15 g de 4 -bromo-2 -clorofenol , 0.18 g de carbonato de hidrógeno sódico, 0.6 mL de etanol, 0.3 mL de agua y 42 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregaron a 2.1 mL de solución de tolueno con contenido de 0.37 g de terc-butil 2- (benzamido) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoato a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó al reflujo¡ durante 4 horas. El tolueno y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregaron después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . ¿a capa orgánica se separó y el acetato de etilo se agregó después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-hidroxifenil) benzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-hidroxifenil) benzoato y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó el tolueno. El solvente se evaporó bajo presión reducida y éter de diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una solución sólida se separó por filtración para obtener 94 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (3-clorp-4-hidroxifenil) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.13 (ÍH, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.56 (1« , dd, J = 8. 4, 2. 3 H z), 7.57-7.72 (4H, m) , 7.96-8.01 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J =8.3 Hz) , 9.01 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 10.50-10.66 (1H, ancho) , 12.26 (1H, s) Ejemplo 253 0.031 mL de indolina, 0.12 g de carbonato de cesio, 1.7 mg de tris (dibencilideneacetona) dipaladio (0), 0.8 mg de acetato de paladio y 4.4 mg de 2-diciclohexilfosfino- 2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo se agregaron a 1.4 mL de solución de tolueno con contenido de 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, acetato de etilo y solución acuosa de 10% ácido cítrico se agregaron y la materia insoluble se removió por filtración. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silycia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 77 mg de, terc-butil 2- (benzamido) -4-indolin-l- il) benzoato como aceite amarillo. 'H-NMR (DMSO-ds) d: 1.63 (9H, s) , 3.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 6.86 (1H, td, J = 7.4, 0.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.16-7.24 (2H, m) , 7.46-7.57 (4H, m) , 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.06- 8.10 (2H, m) , 8.81 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ejemplo 254 .0 mL de solución de ácido trifluoroacético con contenido de 75 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (indolin-1-il) benzoato se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, acetato de etilo y agua se agregaron y el pH se ajustó a pH 6.5 con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó metanol al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 51 mg de ácido 2- (benzamido) -4-(indolin-1-il) benzoico como sólido amarillo.
XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 6.88 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz) , 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.58-7.69 (3H, m) , 7.96-8.02 (2H, rn) , 8.02 (ÍH, d, J = 9.0 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.50 (1H, s) , 13.26 (1H, s) . Ejemplos 255 a 257 Los compuestos que se muestran en la Tabla 32 se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 34. [Tabla 32] 256 -xx 264 272 XX, Ácido 4-fenetil-2- (2- (trif luorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.90-3.02 (4H, m) , 7.13 (1H, dd, J = 8.1,1.7 Hz) , 7.16-7.22 (1H, m) , 7.26-7.32 (4H, m) , 7.73-7.81 (ÍH, m) , 7.81-7.86 (2H, m) , 7.86-7.97 (2H, m) , 8.49 (1H, s) , 11.62 (1H, s) , 13.50-13.70 (lH, ancho) . Ácido 4-fenetil-2- (2-f enilacetamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.82-2.94 (4H, m) , 3.75 (2H, s) , 6.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz) , 7.13-7.20 (1H, m) , 7.20-7.32 (5H, m) , 7.32-7.42 (4H, m) , 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 11.16 (ÍH, s) . Ácido 2- (2-metilbenzamido) -4-fenetilbenzoico *H-NMR (DMSO-ds) d: 2.45 (3H, s), 2.90-3.02 (4H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz) , 7.16-7.23 (1H, m) , 7.26-7.37 (6H, m) , 7.40-7.50 (1H, m) , 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.94 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.62 (1H, s) , 11.62 (1H, s) , 13.45-13.65 (1H, ancho) . Ácido 2- (3-metilbenzamido) -4-fenetilbenzoico 'H-NMR (DMSO-ds) d: 2.42 (3H, s), 2.90-3.02 (4H, m) , 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz) , 7.16-7.22 (1H, m) , 7.25-7.32 (4H, m) , 7.44-7.52 (2H, m) , 7.73-7.81 (2H, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.67 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 12.24 (1H, s). Ácido 2- (4-metilbenzaraído) -4-f enetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.40 (3H, s) , 2.88-3.01 (4H, m) , 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.15-7.22 (1H, m) , 7.24-7.32 (4H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (lH, d, J = 8.1 Hz) , 8.67 (ÍH, d, J = 1. 7 Hz) , 12.22 (1H, s) . Ácido 2- (4-nitrobenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.89-3.04 (4H, m) , 7.09-7.14 (1H, m) , 7.15-7.22 (1H, m) , 7.25-7.32 (4H, m) , 7.97 (1H, d, J =8.3 Hz) , 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.5 Hz) . Ácido 2- (3 , 4 -dimetilbenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.32 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.90 3.00 (4H, m) , 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.15-7.20 (1H, m) , 7.25-7.30 (4H, m) , 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, s) , 7.95 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 8.68 (1H, s) , 12.16-12.20 (1H, ancho) . Ácido 2- (2 , 3 -dimetilbenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.30 (6H, s), 2.90-3.00 (4H, m) , 7.06-7.11 (ÍH, m) , 7.16-7.38 (8H, m) , 7.93 (lH, d, J = 8.0 Hz) , 8.61 (1H, s) , 11.50-11.56 (ÍH, ancho). Ácido 2- (3-nitrobenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.90-3.05 (4H, m) , 7.10-7.21 (2H, m) , 7.26-7.30 (4H, m) , 7.89-7.99 (2H, m) , 8.36-8.42 (1H, m) , 8.47-8.52 (1H, rn) , 8.58 (1H, d, J = 1. 7 Hz) , 8.76 (1H, t, J i = 2.0 Hz) , 12.36-12.48 (1H, ancho). Ácido 4-fenetil-2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.02 (4H, m) , 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.16-7.21 (1H, m) , 7.25-7.31 (4H, m) , 7.94-8.02 (3H, m) , 8.15 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 8.61 (1H, s) , 12.28 (1H, s) . Ácido 2 -benzotiofeno-2 -carboxamido) -4-fenetilbenzoico 'H-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.02 (4H, ra) , 7.10 (ÍH, dd, J = 8.1, 1.2 Hz) , 7.17-7.21 (1H, m) , 7.25-7.32 (4H, m) , 7.48-7.55 (2H, m) , 7.98 (1H, d, J = '8.1 Hz) , 8.06-8.11 (3H, m) , 8.53-8.57 (1H, m) , 12.34 (1H, s) .' Ácido 2- (2-f luorobenzamido) -4-f enetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.91-3.00 (4H, m) , 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.16-7.21 (1H, m) ,! 7.25-7.31 (4H, m) , 7.38-7.44 (2H, m) , 7.64-7.69 (1H, m) , 7.90-7.96 (2H, m) , 8.66 (1H, s) , 11.94- 12.00 (1H, ancho), 13.54-13.60 (ÍH, ancho) . Ácido 2- (3 -fluorobenzamido) -4-fenetilbenzoico 'H-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.00 (4H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.16-7.20 (1H, m) , 7.25-7.31 (4H, m) , 7.49-7.52 (1H, m) , 7.64-7.73 (2H, m) , 7.78-7.81 (ÍH, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.60-8.62 (ÍH, m) , 12.16-12.22 (1H, ancho), 13.64- 13.76 (1H, ancho) Ácido 2- (2 , 6-difluorobenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.|90-3.02 (4H, m) , 7.12-7.21 (2H, m) , 7.26-7.33 (6H, m) , 7.61-7.69 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.50 (1H, s) , 11. ,74-11.82 (1H, ancho). Ácido 4-f enetil-2- (3 - (trif luororaetil) benzamido) benzoico 'H-NMR (DMSO-dg) d: 2.|90-3.03 (4H, m) , 7.10-7.13 (1H, m) , 7.16-7.21 (1H, m) , 7.25-7.31 (4H, m) , 7.87 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.24-8.28 (2H, m) , 8.60 (1H, s) , 12.28-12.34 (ÍH, ancho) . i Ácido 2- (2-clorobenzamido) -4-f enetilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.90-3.02 (4H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 8.3,1.5 Hz) , 7.16-7.22 (1H, m) , 7.26-7.32 (4H, m) , 7.48-7.63 (3H, m) , 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.53-8.59 (1H, m) , 11.62-11.70 (1H, ancho) , 13.54-13.62 (ÍH, ancho) . Ácido 2- (3-clorobenzamido) -4-fenetilbenzoico 'H-NMR (DMSO-dg) d: 2.90-3.02 (4H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz) , 7.16-7.22 (ÍH,1 m) , 7.25-7.31 (4H, m) , 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.72-7.75 (1H, m) , 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.95- 7.97 (2H, m) , 8.58-8.61¡ (ÍH, m) , 12.18-12.24 (ÍH, ancho). i Ácido 2- (4-clorobenzamido) -4-fenetilbenzoico 'H-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.01 (4H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 8.0,1.0 Hz) , 7.16-7.20 (1H, m) , 7.26-7.32 (4H, m) , 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.93-7.98 (3H, m) , 8.61-8.63 (ÍH, m) , 12.17- 12.22 (1H, ancho) . Ácido 2- (2, 4-bis (trifluorometil) benzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.90-3.02 (4H, m) , 7.14-7.22 (2H, m) , 7.26-7.30 (4H, m) , 7.93 (lH, d, J = 8.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.24 (1H, s) ,. 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.36-8.39 UH, m) , 11.60-11.64 (l'H, ancho). Ácido 2- (2 , 4-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.02 (4H, m) , 7.10-7.15 (1H, m) , 7.16-7.22 (1H, m) , 7.26-7.32 (4H, m) , 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.50 (1H, s) , 11.62-11.68 (1H, ancho) . Trifluoroacetato de ácido 4-fenetil-2- ( (E) -3- (piridin-4-il) acrilamido) benzoico ?-NMR (DMSO-ds) d: 2.88-3.00 (4H, ra) , 7.09 (1H, dd, J = 8.1,1.5 Hz) , 7.16-7.21 (1H, m) , 7.23-7.29 (4H, m) , 7.32 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.67 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 8.78 (2H, d, J = 6.2 Hz), 11.48 (1H, s) . Ácido 4-fenetil-2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridin-3-carboxamido) benzoico ?-NMR (DMSO-ds) d: 2.91-3.03 (4H, m) , 6.39 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz) , 7.16-7.31 (5H, m) , 7.58 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.44 (1H, t, J = 2.3 Hz) , 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8.96 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 9.16 (ÍH, d, J = 2.3 Hz) , 12.20 (1H, s). Ácido 4-fenetil-2- (2- (pirrolidin-1-il) piridin- 3 -carboxamido) benzoico 'H-NMR (DMSO-ds) d: 1.80-1.89 (4H, m) , 2.88-3.01 (4H, m) , 3.32-3.42 (4H, m) , 6.72 (1H, dd, J = 7.4, 4.8 Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz) , 7.15-7.22 (1H, m) , 7.24-7.31 (4H, m) , 7.78 (1H, dd, J = 7.4, 1.9 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.8,1.9 Hz) , 8.57 (1H, s) , 11.58 (1H, s) .
Ejemplo 278 2.0 mg de 5% paladio-carbono se agregó a una solución mezclada de 1.0 mL de methanol y 2.0 mL de acétate de etilo con contenido de 7.0 mg de ácido 2- (4-nitrobenzamido) -4-fenetilbenzoico y se agitó bajo atmósfera t hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de que la material insoluble se removió por filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4.0 mg de ácido 2- (4-aminobenzamido) -4-fenetilbenzoico como sólido amarillo pálido. ?-NMR (DMSO-ds) d: 2.80-2.96 (4H, m) , 5.55-5.91 (2H, ancho), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.15-7.20 (1H, m) , 7.24-7.31 (4H, m) , 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.6 Hz) . Ejemplo 279 0.061 mL de piridina y 0.086 mL de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo se agregaron a 3.0 mL de solución de toluene con contenido de 0.15 g de terc-butil 2-amino-4-fenetilbenzoato a temperatura ambiente secuencialmente, y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a teraperatura ambiente y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregó. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con solución acuosa de % ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio I saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Eli residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 I fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2,6-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoato. I 3.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (2, 6-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoato obtenido y i se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y éter de diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una solución sólida se separó por filtración para obtener 18 mg de ácido 2- (2,6-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoico como sólido blanco. ?-NMR (DMSO-ds) d: 2.91-3.02 (4H, m) , 7.15-7.22 (2H, m) , 7.26-7.30 (4H, m) , 7.53-7.57 (1H, m) , 7.61-7.64 (2H, m) , 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) 8.48-8.50 (1H, ancho), 11.56-11.62 (1H, ancho).
Ejemplo 280 0.090 mL de piridina y 0.12 mL de cloruro 2,6-diclorobenzoilo se agregaron a 3.0 mL de solución de tolueno con contenido de 0.15 g de terc-butil 2 -amino-4-fenilbenzoato a temperatura ambiente secuencialmente, y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrióla temperatura ambiente y 0.023 mL de piridina y 0.040 mL de cloruro 2 , 6-diclorobenzoilo se agregaron secuencialmente y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2 , 6-diclorobenzamido) -4-fenilbenzoato. 3.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc- I butil 2- (2, 6-diclorobenzamido) -4-fenilbenzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y éter de diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 0.10 g de ácido 2- (2, 6-diclorobenzaraido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco. 'H-NMR (DMSO-d6) d: 7.46-7.65 (7H, m) , 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.87-8.89 (1H, broad), 11.62-11.68 (1H, ancho), 13.76-13.88 (1H, ancho). Ejemplo 281 de 2,6-dic toluene con amino-4-fenoxibenzoato a temperatura ambiente secuencialmente, y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 4 horas. La , mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y 0.021 I mL de piridina y 0.037 mL de cloruro de 2 , 6-diclorobenzoilo I se agregaron secuencialmente y se calentó al reflujo durante I 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La capa orgánica se separó y secó en sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2, 6-diclorobenzamido) -4-fenoxibenzoato. i 3.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al terc-butil 2- (2 , 6-dicloroberizamido) -4-fenoxibenzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y éter de diisopropilo se I agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para ! obtener 70 mg de ácido 2- (2,6-diclorobenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. t ?-NMR (DMSO-ds) d: 6.79 (lH, dd, J = 8.9, 2.1 Hz) , 7.19-7.23 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H,> ra) , 7.48-7.57 (3H, m) , 7.61-7.65 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.24-8.28 (1H, m) . Ejemplo 282 i 0.063 mL de trietilamina y 0.40 mL de cloruro de 2-fluorobenzoilo se agregaron a 3.0 mL de solución de cloruro de metileno con contenido de 60 mg de terc-butil 2-amino-4-fenilbenzoato a temperatura ambiente secuencialmente y se agitó a la misma temperatura por 1 hora. 0.51 g de poliestireno aminometilado se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico saturada se agregó a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice [Flash Tube 2,008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2-fluorobenzamido) -4-fenilbenzoato. 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tercbutil 2- (2-fluorobenzamido) -4-fenilbenzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . El solvente se I evaporó bajo presión reducida y éter de diisopropilo se agregó al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó por filtración para obtener 61 mg de ácido 2- (2-fluorobenzamido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco. ?-NMR (DMSO-ds) d: 7^39-7.50 (3H, m) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.65-7.76 (3H, m) , 7.96 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz) , 8.13 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.00-12.10 (ÍH, ancho), 13.65-13.85 (1H, ancho). Ejemplos 283 a 319 Los compuestos que se muestran en la Tabla 33 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 282. Tabla 33 Ácido 2- (3-fluorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.44-7.49 (1H, m) , 7.51-7.58 (4H, m) , 7.65-7.72 (1H, m) , 7.72-7.77 (3H, m) , 7.81-7.85 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.02 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.25 (1H, s) . Ácido 2- (4-fluorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.43-7.59 (6H, m) , 7.71-7.77 (2H, m) , 8.02-8.09 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.24 (1H, s) , 13.75-13.95 (1H, amplio). Ácido 2- (2, 4-difluorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.32 (1H, td, J = 8.4, 2.4 Hz) , 7.44-7.58 (5H, m) , 7.70-7.76 (2H, m) , 8.04 (1H, td, J = 8.8, 6.6 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.02- 12.06 (1H, m) , 13.77 (1H, s) . Ácido 2- (2 , 6-difluorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.28-7.35 (2H, ra) , 7.44-7.50 (1H, m) , 7.52-7.61 (3H, m) , 7.62-7.78 (3H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.90 (1H, s) , 11.86 (ÍH, s) , 13.70-13.95 (1H, amplio). Ácido 2- (2-metilbenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.48 (3H, s) , 7.33-7.39 (2H, m) , 7.43-7.50 (2H, m) , 7.50-7.59 (3H, m) , 7.62-7.66 (1H, m) , 7.71-7.76 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.69 UH, s) , 13.71 (1H, s) . Ácido 2- (3-metilbenzamido) -4-f enilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.43 (3H, s) , 7.44-7.58 (6H, m) , 7.71-7.83 (4H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.27 (1H, s) , 13.80-13.95 (1H, amplio). Ácido 2- (4-metilbenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.41 (3H, s) , 7.40-7.58 (6H, m) , 7.72-7.75 (2H, m) , 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.24 (1H, s) , 13.75-13.90 (1H, amplio) . Ácido 4-fenil-2- (2- (trifluorometil) benzamido) benzoico I Hí-NMR (DMSO-d6) d: 7.4!7 (1H, tt, J = 7.4, 1.5 Hz) , 7.52-7.60 (3H, m) , 7.70-7.94 (6H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.88 (1H, s) , 11.69 (1H, s) , 13.65-13.85 (1H, amplio). Ácido 4-fenil-2- (3- (trifluorometil) benzamido) benzoico ^?-NMR (DMSO-ds) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.52-7.58 (3H, m) , 7.72-7.77 (2H> m) , 7.86-7.91 (1H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.27-8.32 (2H, m) , 9.01 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.38 (1H, s) , 13.80-14.05 (1H, amplio). Ácido 4-fenil-2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.6, 1.5 Hz) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.72-7.77 (2H, m) , 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.12-8.22 (3H, m) , 9.02 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.34 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 4-dimetilbenzamido) -4-fenilbenzoico Hl-NMR (DMSO-ds) d: 2.32 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.44-7.58 (4H, m) , 7.69-7.79 (4H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.09 (1H, ¡ d, J = 2.0 Hz) , 12.25 (1H, s) , 13.75- 13.95 (1H, amplio) . Ácido 2- (2 , 3 -dimetilbenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.31 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.44-7.58 (4H, m); , 7.71-7.75 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (1H, s) , 11.60 (1H, s) , 13.60-13.80 (1H, amplio) . Ácido 2- (6-morfolinopiridina-3-carboxamido) -4- fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 3.60-3.75 (8H, m) , 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.43-7.58 (4H, m) , 7.70-7.75 (2H, m) , 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.75 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.08 (1H, s) , 13.70-13.90 (ÍH, amplio) . Ácido 2- (ciclohexanocarboxamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: H14-1.52 (5H, m) , 1.60-1.71 (1H, m) , 1.72-1.81 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, m) , 2.30-2.39 (1H, m) , 7.41-7.56 (4H, m) , 7.65-7.71 (2H, m) , 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.90 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.28 (1H, s) , 13.61 (1H, s) . i Acido 4-fenil-2- (2-fenilacetamido) benzoico ^?-NMR (DMSO-ds) d: 3.80 (2H, s) , 7.26-7.54 (9H, m) , 7.64-7.69 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.87 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.23 (1H, s) , 13.55-13.75 (1H, amplio). Ácido 2- (cinamamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 6.94 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.41-7.57 (7H, m) , 7.66 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.69-7.78 (4H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.98' (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.42 (1H, s) , 13.55-13.75 (1H, amplió). Ácido 2- (2-fenoxiacetamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 4.77 (2H, s) , 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.09-7.15 (2H, m) , 7.33-7.40 (2H, m) , 7.43-7.57 (4H, m) , 7.67-7.73 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.06 (1H, d, J = i 1.7 Hz) , 12.26 (1H, s) , 13.82 (1H, s) . Ácido 2- (furan-2 -carboxamido) -4-f enilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.77 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz) , 7.30 (1H, dd, J = 3.5, 0.6 Hz) , 7.44-7.57 (2H, m) , 7.69-7.75 (2H, m) , 8.02 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.26 (1H, s) , 13.79 (1H, s) . Ácido 4-fenil-2- (tiofen-2 -carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.30 (1H, dd, J = 5.0, 3.8 Hz) , 7.44-7.50 (1H, m) , 7.50-7.58 (3H, m) , 7.70-7.76 (2H, m) , 7.78 (1H, dd, J = 3.8, 1.1 Hz) , 7.96 (1H, dd, J = 5.0, 1.1 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.94Í (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.23 (1H, s) , 13.80-14.00 (1H, amplió). Ácido 2- (benzo [1,3] dioxol -5 -carboxamido) -4-fenilbenzoico Hl-NMR (DMSO-d6) d: 6.17 (2H, s) , 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.43-7.59 (6H, m) , 7.70-7.76 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 I Hz) , 9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.14 (1H, s) , 13.70-13.95 (ÍH, amplio) . Ácido 2- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxina-6-carboxamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 4.28-4.39 (4H, m) , 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.43-7.57 (6H, m) , 7.70-7.75 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.16 (1H, s) , 13.70-13.90 (1H, amplio) . Ácido 2- (benzotiofen- 5 -carboxamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 7.45-7.58 (4H, m) , 7.65 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.72-7.78 (2H, m)¡ , 7.92-7.97 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 9.11 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.37 (1H, s) . Ácido 2- (l-metil-lH-benzotriazol-5-carboxamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 4.39 (3H, s) , 7.45-7.51 (1H, m) , 7.53-7.59 (3H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.16 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 8.66 (1H, s), 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.37 (1H, s) . , I Ácido 2- (3-nitrobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.48 (ÍH, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.52-7.61 (3H, m) , 7.72-7.78 (2H, m) , 7.93 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.41 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz) , 8.51 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz) , 8.78-8.80 (1H, m) , 8.98-9.00 (1H, m) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2- (benzofuran-5-carboxamido) -4-f enilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.16 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz) , 7.47 (1H, tt, J = 7.4, 1.5 Hz) , i 7.50-7.59 (3H, m) , 7.72-7.78 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J = 8.5 ,Hz) , 7.96 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz) , 8.12-8.19 (2H, m) , 8.33 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 9.10 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.31 (1H, s) .! Ácido 2- (benzotiazol-2-carboxamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.46-7.51 (1H, m) , 7.53-7.79 (7H, m) , 8.16-8.22 (2H, m) , 8.29-8.32 (1H, m) , 9.10 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 13.04 (1H, s) . 1 Ácido 2- (benzotiofen-3 carboxamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 7.45-7.61 (6H, m) , 7.73-7.80 (2H, m) , 8.11-8.18 (2H, m) , 8.51-8.55 (1H, m) , 8.56 (1H, s) , 9.04 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.09 .(ÍH, s) . Ácido 2- (benzofuran-2 -carboxamido) -4-fenilbenzoico ^?-NMR (DMSO-ds) d: 7.3'7-7.48 (1H, m) , 7.48 (1H, tt, J = 7.4, 1.5 Hz) , 7.52-7.59 (4H1, m) , 7.69-7.78 (4H, m) , 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.16 (1H, 'd, J = 8.3 Hz) , 9.08 (1H, d, J = 1.7 i Hz) , 12.61 (1H, s) . Ácido 2- (benzotiofen-2Ícarboxamido) -4-fenilbenzoico i XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.45-7.59 (6H, m) , 7.71-7.78 (2H, m) , 8.06-8.18 (4H, m) , 8.95 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 4-fenil-2- (l-fenil-lH-pirazol-5-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.41-7.55 (9H, m) , 7.64-7.69 (2H, m) , 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.77 (1H, (d, J = 1.7 Hz) , 12.12 (1H, s) . Ácido 2- (2 , 2-difenilacetamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 5.34 (1H, s) , 7.28 (1H, tt, J = 7.2, 1.7 Hz) , 7.33-7.54 (13H, m) , 7.65-7.71 (2H, m) , 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.92 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.42 (1H, s) , 13.50-13.70 (1H, amplio) . Ácido 2- (2-clorobenzamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 7.44-7.65 (1H, m) , 7.71-7.78 (3H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.97 (1H, s) , 11.72 (1H, s) . Ácido 2- (3-clorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.44-7.50 (1H, m) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.71-7.78 (3H, m) , 7.92-7.96 (1H, m) , 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (4-clorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.4, 1.6 Hz) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.68-7.77 (4H, m) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.02-9.04 (1H, m) , 12.25 (1H, s) . Ácido 2- (2 , 4-diclorobenzamido) -4-fenilbenzoico Hí-NMR (DMSO-ds) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz) , 7.70-7.76 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.11 (1H, i d, J = 8.3 Hz) , 8.91 (1H, s) , 11.72 (1H, s) . Ácido 4-fenil-2- (2 , 4-bis (trif luorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.4, 1.6 Hz) , 7.53-7.57 (2H, m) , 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) , 7.70-7.76 (2H, m) , 8.10-8.15 (2H, m) , 8.25 (1H, s) , 8.28-8.33 (1H, m) , 8.76 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 11.69 (1H, s) . Acido 4-fenil-2- (3 -fenilpropanamido) benzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 7.16-7.22 (1H, m) , 7.26-7.31 (4H, m) , 7.42-7.48 (2H, m) , 7.50-7.56 (2H, m) , 7.65-7.71 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 11.23 (1H, s) , 13.55-13.75 (1H, amplio) . Ejemplo 320 Se añadieron 1.3 mL de cloruro de metileno, 1.3 µL de N, N-dimetilformamida y 0.031 mL de cloruro de oxalilo consecutivamente a 69 mg de ácido 6- (piperidin-1-il) piridina-3 -carboxílico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 57 mg de terc-butil 2-amino-4-fenoxibenzoato, 3.7 mL de cloruro de metileno y 0.22 mL de ! trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 8:1] para obtener terc-butil 4-fenoxi-2- (6- (piperidin-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoato . Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al tere- butil 4-?fenoxi-2- (6- (piperidin-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió agua y se ajustó el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio.
Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 23 mg de ácido 4-'fenoxi-2- (6- (piperidin-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 1.47-1.70 (6H, m) , 3.62-3.70 (4H, m) , 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.15-7.18 (2H, m) , 7.25-7.30 (1H, m) , 7.45-7.52 (2H, m) , 7.91 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.22 (1H, s) . Ejemplo 321 Se añadieron consecutivamente 0 . 059 mL de trietilamina y i 0 . 037 mL de cloruro de ¡ f luorobenzoílo a 3 . 0 mL de solución de i cloruro de metileno conteniendo 60 mg de terc -butil 2 -amino- 4 - f enoxibenzoato a temperatura ambiente y se agitaron a la I misma temperatura durante 2 horas. Se añadieron 0.48 g de poliestireno aminometilado a la mezcla de reacción y se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2-fluorobenzam Iido) -4-fenoxibenzoato . Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (2-fluorobenzamido) -4-fenoxibenzoato obtenido y se I agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 30 mg de ácido 2- (2-fluorobenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.35-7.53 (4H, m) , 7.63-7.69 (1H, m) , 7.88 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.15-12.19 (1H, amplio), 13.50- 13.70 (1H, amplio) . Ejemplos 322 a 344 Los compuestos mostrados en la Tabla 34 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 321. Tabla 34 Ácido 4-fenoxi-2- (2- (trifluorometil) benzamido) benzoico ^- MR (DMSO-de) d: 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.53 (2H, m) , 7.74-7.87 (3H, m) , 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.82 (1H, s), 13.60 (1H, s) . i Ácido 4-fenoxi-2- (4- (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.80 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.47-7.53 (2H, m) , 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.06-8.14 (3H, m) , 8.37 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.51 (1H, s) , 13.65-13.85 (1H, amplio) . Ácido 2- (2-metilbenzamido) -4-f enoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.42 (3H, s) , 6.75 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.25-7.36 (3H, m) , 7.41-7.52 (3H, m) , 7.56-7.60 (1H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 11.82 (1H, s) , 13.45-13.65 (1H, amplio) . Ácido 2- (3-metilbenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.40 (3H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.26-7.31 (1H, m) , 7.44-7.53 (4H, m) , 7.68-7.74 (1H, m) , 7.74 (1H, s) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.41 (1H, s) , 13.71 (1H, s) . Ácido 2- (4-metilbenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.39 (3H, s) , 6.76 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.26-7.31 (1H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.46-7.52 (2H, m) , 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.38 (1H, s) , 13.67 (1H, s) . Ácido 2- (4-nitrobenzamido) -4-f enoxibenzoico i XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.8'2 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.46-7.53 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.12-8.17 (2H, m) , 8.35 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 8.40-8.45 (2H, m) , 12.53 (1H, s) , 13.65-13.90 (1H, amplio) . Ácido 2- (3 , 4 -dimetilbenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.30 (6H, s) , 6.75 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.15-7.20 (2H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.64 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.38 (1H, s) , 13.69 (1H, s) . Ácido 2- (2 , 3 -dimetilbenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.27 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 6.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.16-7.38 (6H, m) , 7.46-7.52 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 11.73 (1H, s) , 13.53 (1H, s) . Ácido 2- (6-morfolinopiridina-3 -carboxamido) -4- fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.57-3.75 (8H, m) , 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.13-7.22 (2H, m) , 7.24-7.31 (1H, m) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.23 (1H, s) , 13.64 (1H, s) . Ácido 4-fenoxi-2- (2-fenilacetamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 3.73 (2H, s) , 6.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) , 7.12 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.22-7.38 (6H, m) , 7.43-7.49 (2H, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 11.35 (1H, s) , 13.45 (1H, s) . Ácido 2- (3 -fluorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.26-7.31 (1H, m) , 7.46-7.55 (3H, m) , 7.62-7.70 (2H, m) , 7.74-7.78 (1H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) , 13.60-13.85 (1H, amplio). Ácido 2- (2 , 6-difluorobénzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.24-7.34 (3H, m) , 7.46-7.54 (2H, m) , 7.61-7.70 (1H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.25-8.29 (1H, m) , 11.99 (1H, s) , 13.50-13.80 (1H, amplio). Ácido 4-fenoxi-2- (3- (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d : 6. ß!l (ÍH, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H1, m) , 7.46-7.53 (2H, m) , 7.85 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 8.03 (1H, ¡d, J = 7.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.18-8.24 (2H, m) , 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.54 (1H, s) . Ácido 2- (3-nitrobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.17-7.21 (2H, m) , 7.26-7.33 (1H, m) , 7.46-7.54 (2H, m) , 7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.30-8.37 (2H, m) , 8.46-8.50 (1H, m) , 8.71 (1H, s) , 12.62 (1H, s) , 13.70-14.00 (1H, amplio) . Ácido 2- (2 -clorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.7,9 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H1, m) , 7.46-7.63 (5H, m) , 7.69 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.30-8.34 (1H, m) , 11.86 (1H, s) , 13.50-13.75 (1H, amplio). Ácido 2- (3 -clorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.7|9 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.60-7.65 (1H, m) , 7.69-7.76 (1H, m) , 7.84-7.95 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 2- (4 -clorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.7lß (ÍH, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H', m) , 7.46-7.52 (2H, m) , 7.64-7.70 (2H, m) , 7.88-7.95 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.36 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.42 (1H; s) . Ácido 2- (2 , 4-diclorobenzamido) -4-fenoxibenzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 6.8.0 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45-7.53 (2H, m) , I 7.60 (1H, dd, J = 8.31, 2.2 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.26-8.28 (1H, m) , 11.88 (1H, s) 13.45-13.80 (1H, amplio). Ácido 2- (benzotiofen-5-carboxamido) -4-f enoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.7¡8 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.17-7.22 (2H, m) , 7.27-7.32 (ÍH, m) , 7.47-7.53 (2H, m) , 7.62 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.47 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.52 UH, s) . Ácido 2- (benzotiofen-2 -carboxamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.17-7.22 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.46-7.56 (4H, m) , 8.04-8.12 (4H, m) , 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.57 (1H, s) , 13.65-13.90 (1H, amplio) . Ácido 4-fenoxi-2- (l-fenil-lH-pirazol-5-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.73 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.10-7.15 (2H, m) , 7.20-7.25 (1H, m) , 7.40- 7.48 (7H, m) , 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.22 (1H, s) . Ácido 4-f enoxi-2- (2 , 4-bis (trif luorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.8'0 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.26-7.31 (1H, m) , 7.45-7.53 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.23 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 11.86 (1H, s) . ! Ácido 4 -fenoxi- 2- (3-f enilpropanamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 6.69 (1H, dd,' J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.11-7.21 (3H, m) , 7.21-7.31 (5H, m) , 7.43-7.50 (2H, m) , 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 11.36 (1H, s) , 13.40-13.60 (1H, amplio) . Ejemplo 345 Se añadieron 1.3 mL de cloruro de metileno, 1.3 µL de N, N-dimetilformamida y 0.031 mL de cloruro de oxalilo consecutivamente a 69 mg de ácido 3 , 4-dimetoxicinámico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una I solución mezclada de 54 mg de terc-butil 2-amino-4-fenilbenzoato, 3.7 mL de cloruro de metileno y 0.22 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener (E) -terc-butil 2- (3- (3 , 4-dimetoxifenil) acrilamido) -4-fenilbenzoato. Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al (E) -terc-butil 2- (3- (3, 4 -dimetoxifenil) acrilamido) -4-fenilbenzoato obtenido! y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Sé evaporó el solvente bajo presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 20 mg de ácido (E) -2- (3- (3 , 4-dimetoxifenil) acrilamido) -4-f enilbenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-d6) d: 3.81 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 6.84 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.43-7.57 (4H, m) , 7.59 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.37 (1H, s), 13.50-13.75 (1H, amplio) . Ejemplos 346 a 367 Los compuestos mostrados en la Tabla 35 se obtuvieron de la misma manera que e^el Ejemplo 345. Tabla 35 -V r. — de- ~Nu . di Ejemplo p! Ejemplo p£ Ejemplo FT Ácido 4 -fenil -2- ( (E) -3- (piridin-4-il) acrilamido) benzoico trifluoroacetato ^-NMR (DMSO-ds) d: 7.40 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.47 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.51-7.58 (3H, m) , 7.68-7.75 (3H, m) , 8.07 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.82 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 8.96 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.56 (1H, s) . Ácido 2- (3 -metilpiridin-2 -carboxamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.71 (3H, s) , 7.44-7.61 (5H, m) , 7.72-7.77 (2H, m) , 7.85-7.88 (1H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.56-8.59 (1H, m) , 9.20 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 13.09 (1H, s) , 13.45-13.70 (1H, amplio) . Ácido 4-fenil-2- (3-fenilpropiolamido) benzoico Hí-NMR (DMSO-dg) d: 6.56-6.70 (1H, m) , 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.27-7.32 (2H, m) , 7.34-7.41 (3H, m) , 7.61-7.70 (3H, m) , 7.88-7.92 (2H, m) , 8.42 (1H, d, J = 7.8 Hz) . Ácido 4-fenil-2- (6-fenilpirimidin-4-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.45-7.50 (1H, m) , 7.54-7.66 (6H, m) , 7.74-7.79 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.30-8.38 (2H, m) , 8.67 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 9.24 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 9.49 I (1H, d, J = 1.2 Hz) , 13.24 (1H, s) . Ácido 4-fenil-2- (5-fenil-lH-pirazol-4-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 7.38-7.55 (8H, m) , 7.67-7.75 (4H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.95 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 11.65-11.80 (1H, amplio), 12.82-12190 (1H, amplio). Ácido 4-fenil-2- (3-fenil-lH-pirazol-5-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.25 (1H, s) , 7.38-7.59 (7H, m) , 7.71-7.77 (2H, m) , 7.83-7.89 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 9.17 I (1H, s) , 12.45 (1H, s) , 14.01 (1H, s) . Ácido 4-fenil-2- (3-fenilisoxazol-5-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.45-7.51 (1H, m) , 7.53-7.63 (7H, m) , 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.98-8.05 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.05 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.56 (1H, s) , 13.75-14.10 (1H, amplio) . Ácido 2- (3-acetoxibenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.33 (3H, s) , 7.43-7.50 (2H, m) , 7.51-7.59 (3H, m) , 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.70-7.77 (3H, m) , 7.85-7.90 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.27 (1H, s) , 13.75-14.05 (1H, amplio). Ácido 2- (4-acetoxibenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.33 (3H, s) , 7.36-7.42 (2H, m) , 7.47 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) ,, 7.51-7.59 (3H, m) , 7.71-7.77 (2H, m) , 8.00-8.06 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.25 (1H, s) ,j 13.75-13.95 (1H, amplio). Ácido 2- ( (E) -3- (4 -acetoxifenil) acrilamido) -4-fenilbenzoico -NMR (DMSO-ds) d: 2.29 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J = 15.7 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.43-7.58 (4H, m) , 7.66 (1H, d, J = 15.7 Hz) , 7.68-7.75 (2H, m) , 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.98 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.43 (1H, s) , 13.50-13.80 (1H, amplio). Ácido 2- ( (E) -3- (3 -metoxifenil) acrilamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.82 (3H, s) , 6.96 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 6.97-7.04 (1H, m) , 7.28-7.39 (3H, m) , 7.43-7.58 (4H, m) , 7.62 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.97 (lH,'d, J = 1.7 Hz) , 11.45 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -3- (4-clorofenil) acrilamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.98 (1H, d, J = 15.7 Hz) , 7.46 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.48-7.57 (5H, m) , 7.64 (1H, d, J = 15.7 Hz) , 7.69-7.74 (2H, m) , 7.77-7.83 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.98 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 11.43 (1H, s) , 13.55-13.80 (1H, amplio) . Ácido 2- ( (E) -3- (3-clorofenil) acrilamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.0(8 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.43-7.57 (6H, m) , 7.63 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.69-7.75 (3H, m) , 7.92 (1H, s) , 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.98 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 11.42 (1H, s) , 13.55-13.85 (1H, amplio). Ácido 2- ( (E) -3- (3 , 4-diclorofenil) acrilamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.12 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.46 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.48-7.57 (3H, m) , 7.63 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.68-7.74 (3H, m) , 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.99 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.43 (1H, s) ,' 13.55-13.80 (1H, amplio). Ácido 2- ( (E) -3- (benzo [1,3] dioxol -5-il) acrilamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.10 (2H, s) , 6.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.21 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.43-7.51 (3H, m) , 7.51-7.61 (3H, m) , 7.68-7.74 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.00 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 11.37 (1H, s) , 13.55-13.75 (1H, amplio). Ácido 4 -feni1-2- ( (E) -3- (tiofen-2-il) acrilamido) benzoico H?-NMR (DMSO-d6) d: 6.60 (1H, d, J = 15.4 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 5.1, 3.6 Hz) , 7.43-7.58 (5H, m) , 7.68-7.74 (3H, m) , 7.80 (1H, d, J = 15.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.90 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.30 (1H, s) . Ácido 2- (4-morfolinobenzamido-4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.27-3.31 (4H, m) , 3.74-3.77 (4H, m) , 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz) , '7.43-7.51 (2H, m) , 7.51-7.58 (2H, m) , 7.71-7.76 (2H, m) , 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.12 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.16 (1H, s) . Ácido 2- (2- (4-nitrofenil) acetamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.410 (2H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz) , 6.45 (1H, dt, J = 15.9, 7.3 Hz) , 6.68 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.25 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.32-7.37 (2H, m) , 7.41-7.55 (6H, m) , 7.65-7.71 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 11.28 (1H, s) . Ejemplo 368 Se añadieron consecutivamente 1.3 mL de cloruro de metileno, 1.3 µL de N, N-dimetilformamida y 0.031 mL de cloruro de oxalilo a 69 mg de ácido 6- (piperidin-1-il)piridina-3 -carboxílico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 54 mg de terc-butil 2-amino-4-fenilbenzoato, 3.7 mL de cloruro de metileno y 0.22 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 4-fenil-2- (6- (piperidin-1-il) piridina-3 -carboxamido) benzoato . Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 4-fenil-2- (6- (piperidin-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió agua y se ajustó el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 56 mg de ácido 4-fenil-2- (6- (piperidin-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 1.50-1.70 (6H, m) , 3.65-3.72 (4H, m) , 6.99 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 7.43-7.58 (4H, m) , 7.70-7.76 (2H, m) , 7.99 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.05 UH, s) . Ejemplo 369 U -- NiMM, - — ** Se añadieron 1.3 mL de cloruro de metileno, 1.3 µL de N, N-dimetilformamida y 0.031 mL de cloruro de oxalilo consecutivamente a 69 mg de ácido 3 , 4-dimetoxicinámico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 57 mg de terc-butil 2-amino-4-fenoxibenzoato, 3.7 mL de cloruro de metileno y 0.22 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- ( (E) -3- (3 , 4-dimetoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoato.
Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- ( (E) -3- (3, 4 -dimetoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 13 mg de ácido (E) -2- (3- (3 , 4-dimetoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.80 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 6.69-6.81 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.14-7.20 (2H, m) , 7.22-7.31 (2H, m) , 7.38 (1H, s) , 7.45-7.51 (2H, m) , 7.54 (1H, d, J = i 15.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 11.50 (1H, s) , 13.40-13.60 (1H, amplio). Ejemplos 370 a 387 Los compuestos mostrados en la Tabla 36 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 369. Tabla 36 No. de 2 No . de „2 No. de Ejemplo Ejemplo Ejemplo R'" Ácido 4-fenoxi-2- ( (E) -3- (piridin-4-il) acrilamido) benzoico trifluoroacetato XH-NMR (DMS0-d6) d: 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.15-7.20 (2H, m) , 7.23-7.32 (2H, m) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.1 Hz), 11.68 (1H, s) . Ácido 4-fenoxi-2- (5- (tiof en-2-il) piridina-3-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.17-7.23 (2H, m) , 7.25 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 7.27-7.33 (1H, m) , 7.47-7.54 (2H, m) , 7.75 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 3.7, 1.1 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.43 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 8.98 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 9.14 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 12.51 (1H, s) . Ácido 4-fenoxi-2- (6-fenil) pirimidina-4-carboxamido) benzoico Hí-NMR (DMSO-ds) d: 6.8,5 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.19-7.25 (2H, m) , 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.48-7.55 (2H, m) , 7.57- 7.64 (3H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.33 (2H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 9.45 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 13.33 (1H, s) , 13.35-13.75 (ÍH, amplio) . Ácido 4-fenoxi-2- (5-fenil-lH-pirazol-4-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.12-7.17 (2H, m) , 7.24 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.32-7.52 (6H, m) , 7.64-7.70 (2H, m) , 8.00 (1H; d, J = 8.8 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 11.65-12.00 (1H, amplio), 13.35-13.75 (2H, amplio). Ácido 4-fenoxi-2- (3-fenil-lH-pirazol-5-carboxamido) benzoico I XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.16-7.24 (3H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.45-7.53 (4H, m) , 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.48-8.49 (1H, m) , 12.52 (1H, s) , 13.30-13.55 (1H, amplio) , 13.98 (1H, s) . Acido 4-fenoxi-2- (3-f enilisoxazol-5-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.82 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.18-7.23 (2H, m) , 7.27-7.33 (1H, m) 7.47-7.62 (6H, m) , 7.94-8.02 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.66 UH, s) . Ácido 2- (3-acetoxibenzamido) -4-fenoxibenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 2.31 (3H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.15-7.22 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.40-7.45 (1H, m) , 7.46-7.53 (2H, m) , 7.61-7.68 (2H, m) , 7.79-7.81 (ÍH, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.43 i (1H, s) , 13.65-13.85 (1H, amplio). Ácido 2- (2-hidroxibenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.75 (1H, ddd, J = 8.8, 2.5, 0.9 Hz) , 6.92-7.02 (2H, m) , 7. I14-7.19 (2H, m) , 7.23-7.29 (1H, m) , 7.39-7.51 (3H, m) , 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 8.8, 0.9 Hz) , 8.41 (1H, dd, J = 2.5, 0.9 Hz) , 11.31 (1H, i s) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2- (4-acetoxibenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.31 (3H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.26-7.31 (ÍH, m) , 7.33-7.39 (2H, m) , 7.46-7.53 (2H, m) , 7.93-7.99 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.39 (1H, s) , 13.60-13.80 (1H, amplio) . Ácido 2- ( (E) -3- (3-metoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.81 (3H, s) , 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 6.99 (ÍH, dd, J = 8.0, 1.5 Hz) , 7.15-7.20 (2H, m) , 7.25-7.38 (4H, m) , 7.45-7.52 (2H, m) , 7.57 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 11.56 (1H, s) , 13.40-13.60 (1H, amplio). Ácido 2- ( (E) -3- (4-clorofenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 6.89 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.15-7.20 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45-7.52 (4H, m) , 7.60 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.76-7.79 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 11.57 (1H, s) , 13.40-13.65 (1H, amplio). Ácido 2- ( (E) -3- (3 -clorofenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.75 (ÍH, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.14-7.20 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45-7.52 (4H, m) , 7.59 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.66-7.73 (1H, m) , 7.90 (1H, s) , 8.04' (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 11.59 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -3- (3 , 4-diclorofenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.58 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 11.60 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -3- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) acrilamido) -4-fenoxibenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 6.08 (2H, s) , 6.68-6.77 (2H, m) , 6.96 (1H, i d, J = 8.0 Hz) , 7.14-7.22 (3H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.43-7.55 (4H, m) , 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 11.50 (1H, s) . Ácido 4 -fenoxi -2- ( (E) -3- (tiofen-2-il) acrilamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.49 (1H, d, J = 15.4 Hz) , 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 7.13-7.19 (3H, m) , 7.25-7.30 (1H, m) , 7.44-7.54 (3H, m) , 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.75 (1H, d, J = 15.4 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 11.50 (1H, s) . Ácido 2- (4 -morfolinobenzamido-4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 6.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.14-7.20 (2H, m) , 7.24-7.32 (1H, m) , 7.45-7.52 (2H, m) , 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.28 (1H, s) , 13.50-13.70 (1H, amplio). Ácido 2- (2- (4-nitrofenil) acetamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.96 (2H, s) , 6.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.09-7.15 (2H, m) , 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.42-7.49 (2H, m) , 7.59-7.67 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 8.18-8.24 (2H, m) , 11.31 (1H, s) , 13.40- 13.55 (1H, amplio) . Ácido 4-fenoxi-2- ( (E) -4-fenil-3-butenamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.35 (2H, dd, J = 7.3, 1.0 Hz) , 6.41 (1H, dt, J = 15.9, 7.3 Hz) , 6.64 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 6.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.11-7.17 (2H, m) , 7.23-7.29 (2H, m) , 7.31-7.37 (2H, m) , 7.43-7.50 (4H, m) , 7.99 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 11.48 (1H, s) , 13.40-13.60 (1H, amplio) Ejemplo 388 Se añadieron consecutivamente 0.059 mL de trietilamina y 65 mg de cloruro de 5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3 -carbonilo a 5.0 mL de solución de cloruro de metileno conteniendo 60 mg I de terc-butil 2 -amino-4-fenoxibenzoato a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadieron consecutivamente 0.029 mL de trietilamina y 22 mg de cloruro de 5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3-carbonilo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron 0.58 g de poliestireno aminometilado a la mezcla de reacción y se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 4-fenoxi-2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3 -carboxamido) benzoato.
Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 4-fenoxi-2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 7.0 con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 7.0 mg de ácido 4-fenoxi-2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3 -carboxamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.37 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.17-7.22 (2H, m) , 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.47-7.54 (2H, m) , 7.58 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 8.92 (1H, d, J = 2.2 ¡Hz) , 9.15 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 12.46 UH, s) . Ejemplo 389 Se añadieron consecutivamente 0.25 mL de ácido acético y 4.3 µL de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano a 10 mg de ácido 2- (3-aminobenzamido) -4-fenilbenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a 90°C durante 5 minutos. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 8.3 mg de ácido 4-fenil-2- (3- (lH-pirrol-1-il) benzamido) benzoico como sólido café. XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.34 (2H, t, J = 2.1 Hz) , 7.45-7.51 (3H, m) , 7.53-7.59 (3H, m) , 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.73-7.78 (2H, m) , 7.82-7.90 (2H, m) , 8.11-8.18 (2H, m) , 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.37 (1H, s) . Ejemplo 390 Se a ad eron consecut vamente 0.062 mL de trietilamina y 69 mg de cloruro de 5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3 -carbonilo a 5.0 mL de solución de cloruro de metileno conteniendo 60 mg de terc-butil 2-amino-4-fenilbenzoato a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadieron consecutivamente 0.031 mL de trietilamina y 23 mg de cloruro de 5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3 -carbonilo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron 0.62 g de poliestireno aminometilado a la mezcla de reacción y se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc- i butil 4-fenil-2- (5- (IH-pirrol-l-il) piridina-3 -carboxamido) benzoato. Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 4-fenil-2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3-carboxamido) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se añadieron1 acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 7.0 con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 23 mg de ácido 4-fenil-2- (5- (lH-pirrol-1-il) piridina-3 -carboxamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.39 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.45-7.51 (1H, m) , 7.53-7.61 (5H, m) , 7.73-7.77 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.47 (1H, t, J = 2.4 Hz) , 8.97-9.02 (2H, m) , 9.17 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.26 (1H, s) Ejemplo 391 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 390. Ácido 4-fenil-2- (2- (pirrolidin-2 -il) piridina-3-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 1.80-1.89 (4H, m) , 3.35-3.44 (4H, m) , 6.74 (1H, dd, J = 7.4, 4.9'Hz), 7.44-7.58 (4H, m) , 7.69-7.74 (2H, m) , 7.83 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.24 (1H, dd, J = 4.9, '1.8 Hz) , 9.02 (1H, s) , 11.67 (1H, s) . Ejemplo 392 Se añadieron consecutivamente 0.056 mL de trietilamina y 45 mg de cloruro de ( (E) -2-fenilvinil) sulfonilo a 3.0 mL de solución de cloruro de metileno conteniendo 54 mg de terc-butil 2 -amino-4-fenilbenzoato a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron consecutivamente 0.028 mL de trietilamina y 8.1 mg de cloruro de ( (E) -2-fenilvinil) sulfonilo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 4-fenil-2- ( ( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoato. i Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 4-fenil-2- (( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 26 mg de ácido 4-fenil-2- (( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.39-7.58 (8H, m) , 7.61-7.66 (2H, m) , 7.73-7.81 (4H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 11.04 (1H, s) . Ejemplos 393, 394 Los siguientes compuestos mostrados en la Tabla 37 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 392. Tabla 37 No . de Ejemplo ' X 1 - X No . de Ejemplo X ! ^ R2 Ácido 2- (bencilsulfonamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-dg) d: 4.78 (2H, s), 7.23-7.33 (5H, m) , 7.41-7.49 (2H, m) , 7.50-7.56 (2H, m) , 7.60-7.65 (2H, m) , 7.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.75-10.90 (1H, amplio) . Ácido 2- (3-bromobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.44-7.50 (1H, m) , 7.51-7.63 (4H, m) , 7.70-7.77 (2H, m) , 7.85-7.90 (1H, m) , 7.95-8.00 (1H, m) , 8.10-8.16 (2H, m) , 8.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.26 (1H, s), 13.75-14.00 (1H, amplio). Ejemplo 395 Se añadieron consecutivamente 0.056 mL de trietilamina y 61 mq de cloruro de ( (E) -2-fenilvinil) sulfonilo a 5.0 mL de solución de cloruro de metileno conteniendo 57 mq de terc-butil 2-amino-4-fenoxibenzoato a temperatura ambiente y se aqitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidroqenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 4-fenoxi-2- (( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoato. Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 4-fenoxi-2- (( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 17 mg de ácido 4-fenoxi-2- (( (E) -2-fenilvinil) sulfonamido) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.04-7.09 (2H, m) , 7.23-7.29 (1H, m) , 7.32-7.51 (7H, m) , 7.64-7.70 (2H, m) , 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 11.16 (1H, s) . Ejemplo 396 Se añadieron 2.0 mL de cloruro de metileno, 3.9 µL de N, N-dimetilformamida y 0.094 mL de cloruro de oxalilo consecutivamente a 206 mg de ácido 4-acetoxicinámico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 86 mg de terc-butil 2-amino-4-fenoxibenzoato, 3.0 mL de cloruro de metileno y 0.67 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. I Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex i Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- ( (E) -3- (4-acetoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoato . ) Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc- I butil 2- ( (E) -3- (4-acetoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoato obtenido y se agitarpn a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía de gases en columna de sílice de fase invertida [eluyente; solución acuosa de 60-100% acetonitrilo/ácido trifluoroacético al i 0.1%] para obtener 34 mg de ácido 2-((E)-3-(4-acetoxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. t XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.28 (3H, s) , 6.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 6.83 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.14-7.23 (4H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.45-7.52 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.76- 7.82 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 11.58 (1H, s) , 13:40-13.65 (1H, amplio). ¡ Ejemplo 397 ' Se añadieron 2.0 mL de cloruro de metileno, 3.9 µL de N, N-dimetilformamida y 0.094 mL de cloruro de oxalilo consecutivamente a 180 mg de ácido 2-acetoxibenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 81 mg de terc-butil 2-amino-4-fenilbenzoato, 3.0 mL ' de cloruro de metileno y 0.67 mL de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo! obtenido con cromatografía de gases en I columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2-acetoxibenzamido) -4-fenilbenzoato. Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (2-acetoxibenzamido) -4-fenilbenzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas . Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadieron consecutivamente 0.50 mL de metanol, 0.50 mL de tetrahidrofurano y 6.1 mg de carbonato de potasio al residuo obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió solución acuosa cítrica al 10% a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 8.2 mg de ácido 2- (2-hidroxibenzamido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.96-7.05 (2H, m) , 7.42-7.49 (2H, m) , 7.49-7.58 (3H, m) , 7.71-7.76 (2H, m) , 7.89-7.93 (1H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.02 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.46 (1H, s) , 12.32 (1H, s) . Ejemplo 398 Se añadieron consecutivamente 0.50 mL de metanol, 0.50 mL de tetrahidrofurano y 8.3 mg de carbonato de potasio a 15 mg de ácido 2- (3-acetoxibenzamido) -4-fenilbenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió solución acuosa cítrica al 10% a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 12 mg de ácido 2- (3-hidroxibenzamido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.00-7.07 (1H, m) , 7.35-7.59 (7H, m) , 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.92 (1H, s), 12.22 (1H, s). Ejemplos 399, 400 Los compuestos mostrados en la Tabla 38 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 398. I Tabla 38 Ácido 2- (4-hidroxibenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.43-7.51 (2H, m) , 7.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.76 (2H, m) , 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s) , 12.16 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -3- (4-hidroxifenil) acrilamido) -4-f enilbenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43-7.50 (2H, m) , 7.50-7.62 (5H, m) , 7-.68-7.74 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 9.98 (1H, s), 11.37 (1H, s) , 13.50-13.80 (1H, amplio) . Ejemplo 401 Se añadieron consecutivamente 0.50 mL de metanol, 0.50 mL de tetrahidrofurano y 4.2 mg de carbonato de potasio a 8.0 mg de ácido 2- (3-acetoxibenzamido) -4-fenoxibenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió solución acuosa cítrica al 10% a la mezcla de reacción y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 4.4 mg de ácido 2- (3-hidroxibenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-de) d: 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.02 (1H, ddd, J = 7.6, 2.3, 1.5 Hz), 7.15-7.21 (2H, m) , 7.25-7..40 (4H, i m) , 7.46-7.52 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (ÍH, d, J = 2.7 Hz), 9.90 (1H, s) , 12.34 (1H, s) , 13.55-13.75 (1H, amplio) . Ejemplos 402, 403 Los compuestos mostrados en la Tabla 39 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 401. Tabla 39 No. de Ejemplo R , No. de Ejemplo p¡ Ácido 2- (4-hidroxibenzamido) -4-f enoxibenzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.15-7.19 (2H, m) , 7.27 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45-7.52 (2H, m) , 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 10.28 (1H, s) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -3- (4-hidroxifenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.58 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 6.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.13-7.19 (2H, m) , 7.24-7.30 (1H, m) , 7.44-7.53 (3H, m) , 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 9.97 (1H, s) , 11.60 (1H, s) . Ejemplo 404 Se añadieron 3.0 mL de metanol, 2.0 mL de acetato de etilo y 4.0 mg de paladio-carbono al 5% a 20 mg de ácido 2- (4 -nitrobenzamido) -4-fenoxibenzoico a temperatura ambiente y se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a 40°C durante 8 horas. Se retiró la sustancia insoluble por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 20 mg de ácido 2- (4 -aminobenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco . XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.57-6.65 (3H, m) , 7.07-7.13 (2H, m) , 7.20 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.41-7.46 (2H, m) , 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz) Ejemplo 405 Se añadieron 2.0 mL de metanol, 2.0 mL de acetato de etilo y 3.0 mg de paladio-carbono al 5% a 15 mg de ácido 2- (3 -nitrobenzamido) -4-fenilbenzoico a temperatura ambiente y se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a 40°C durante 2 horas. Se retiró la sustancia insoluble por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 5.1 mg i de ácido 2 - (3-aminobénzamido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco . XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.74-6.81 (1H, m) , 7.13-7.22 (3H, m) , 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.49- 7.54 (2H, m) , 7.66-7.72 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.05 (1H, d, J = 1.7 Hz) . Ejemplo 406 ß Se añadieron 0.019 mL de lH-pirrol, 0.12 g de carbonato de cesio, 5.1 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 1.6 mg de tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato y 4.4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo a 1.4 mL de solución de tolueno conteniendo 70 mg de terc-butil 2-(benzamido) -4 -bromobenzoato a temperatura ambiente y se calentó a reflujo la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron 5.1 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 1.6 mg de tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato y 4.4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' ] 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo y se calentó a reflujo la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y solución acuosa cítrica al 10% y se retiró la sustancia insoluble por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano : acetato de etilo = 10:1] para obtener 60 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (1H-pirrol-1-il) benzoato como sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.65 (9H, s) , 6.38 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz) , 7.25-7.28 (2H, m) , 7.51-7.61 (3H, m) , 8.05-8.10 (3H, m) , 9.16 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 12.36 (1H, s) .
Ejemplo 407 Se añadieron 33 níg de ÍH- indol, 0.12 g de carbonato de cesio, 5.1 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 1.6 mg de tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato y 4.4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' ; 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo a 1.4 mL de solución de tolueno .conteniendo 70 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4 -bromobenzoato a temperatura ambiente y se calentó a reflujo la¡ mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron 33 mg de 1H-indol, 79 mg de fosfato tripotásico, 5.1 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 1.6 mg de tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato y 4.4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' ¡ 4 ', 6 ' -triisopropilbifenilo y se calentó a reflujo la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y solución acuosa cítrica al 10% y se retiró la sustancia insoluble por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano : acetato de etilo = 20:1] para obtener 45 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (1H-indol-1-il) benzoato como aceite incoloro. XH-NMR (CDC13) d: 1.67 (9H, s) , 6.73 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.18-7.22 (1H, m) , 7.25-7.33 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.51-7.62 (3H, m) , 7.66-7.70 (1H, m) , 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.06-8.10 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 9.22 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 12.35 (1H, s) . Ejemplo 408 } El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 200. terc-Butil 2- (benzamido) -4- (3 , 4-dimetoxifenil) benzoato XH-NMR (CDCI3) d: 1.65: (9H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s) , 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.51-7.61 (3H, m) , 8.04-8.11 (3H, m) , 9.22 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ejemplo 409 //- JO -*- - Se añadieron 0.24 mL de hidróxido de sodio acuoso 2.0 moles/L a una solución mezclada de 1.0 mL de dioxano y 1.0 mL de metanol conteniendo 58 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4-(lH-pirrol-1-il) benzoato y se agitaron a 50°C durante 1 hora y 30 minutos. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y después se ajustó el pH a 3.0 con ácido clorhídrico 1.0 mol/L y se añadió acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cl ruro de sodio consecutivamente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 41 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (lH-pirrol-1-il) benzoico como sólido blanco. ^-NMR (DMSO-ds) d: 6.37 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.41-7.47 (3H, m) , 7.59-7.71 (3H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.96 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ejemplo 410 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 409. Ácido 2- (benzamido) -4- (lH-indol-1-il) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.81 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz) , 7.18-7.24 (1H, m) , 7.28-7.33 (1H, m) , 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.59-7.73 (4H, m) , 7.79 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.46 (1H, s) . Ejemplo 411 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 211. Ácido 2- (benzamido) -4- (3 , 4-dimetoxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.27-7.32 (2H, m) , 7.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 12.26 (1H, s) . Ejemplo 412 Se añadieron 55 mg de 2-nitroanilina, 0.17 g de carbonato de cesio, 2.4 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 1.2 mg de acetato de paladio y 6.3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ', 4 ', 6 ' -triisopropilbifenilo a 2.0 mL de solución de tolueno conteniendo 0.10 g de terc-butil 2- (benzamido) -4-bromobenzoato a temperatura ambiente y se calentó a reflujo la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y solución acuosa cítrica al 10% y se retiró la sustancia insoluble por filtración. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se evaporó, el solvente bajo presión reducida. Se i purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano : acetato de etilo = 1:1] para obtener 94 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (2-nitroanilino) benzoato como sólido amarillo. XH-NMR (CDC13) d: 1.64 (9H, s) , 6.90-6.96 (2H, m) , 7.50-7.60 (4H, m) , 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.02-8.08 (2H, m) , 8.22 (2H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz) , 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 9.53 (ÍH, s) , 12.33 (1H, s) . Ejemplo 413 Se añadieron 10 mg de paladio-carbono al 5% a una solución mezclada de 4 <.0 mL de metanol y 8.0 mL de acetato de etilo conteniendo 50 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (2-nitroanilino) benzoato y se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Después de que se retiró la sustancia insoluble por filtración, se evaporó, el solvente bajo presión reducida para obtener 46 mg de terc-butil 4- (2-aminoanilino) -2-(benzamido) benzoato como sólido amarillo pálido. XH-NMR (CDC13) d: 1.59' (9H, s) , 3.79 (2H, s) , 5.67 (1H, s) , 6.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz) , 6.76-6.85 (2H, m) , 7.06-7.12 (1H, m) , 7.15-7.18 (1H, m) , 7.49-7.58 (3H, m) , 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.03-8.08 (2H, m) , 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 12.41 I (1H, s) . Ejemplo 414 Se añadieron 28 mg de acetato de formamidina a 1.0 mL de solución de etilenglicbl monometil éter conteniendo 44 mg de terc-butil 4- (2-aminoanilino) -2- (benzamido) benzoato a temperatura ambiente y se agitaron a 80°C durante 3 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio consecutivamente y se evaporó el solvente bajo presión reducida.' Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano : acetato de etilo = 1:1] para obtener 36 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (lH-bencimidazol-1-il) benzoato como aceite amarillo pálido. XH-NMR (CDC13) d: 1.68| (9H, s) , 7.24-7.30 (1H, m) , 7.34-7.44 (2H, m) , 7.53-7.63 (3H, ra) , 7.78-7.82 (1H, m) , 7.87-7.92 (1H, m) , 8.06-8.10 (2H, m) ; 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.26 (1H, s) , 9.30 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 12.38 (1H, s) . Ejemplo 415 Se agitaron 5.0 mL de solución de ácido trifluoroacético conteniendo 34 mg de terc-butil 2- (benzamido) -4- (1H-bencimidazol -1-il) benzoato a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió metanol al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 24 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (lH-bencimidazol-1-il) benzoico como sólido blanco. Se añadieron consecutivamente 0.5 mL de ácido trifluoroacético y 0.01 mL de cloruro de hidrógeno / dioxano 4.0 moles/L a una suspensión de 1.0 mL conteniendo 15 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (lH-bencimidazol-1-il) benzoico en acetato de etilo mientras se enfriaron con hielo y se agitaron a la misma temperatura durante 10 minutos. Se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 12 mg de clorhidrato de ácido 2- (benzaraido) -4- (lH-bencimidazol-1-il) benzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-de) d: 7.46-7.56 (2H, m) , 7.59-7.72 (4H, m) , 7.87-7.92 (2H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.16 (1H, s), 12.38 (1H, s) . Ejemplos 416 a 425 Los compuestos mostrados en la Tabla 40 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 251. Tabla 40 No. de Ejemplo R? No. de Ejemplo Cl 420 XX. 425 Xf^X ?r Ácido 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-f luorofenil) benzoico XH-NMR (DMS0-d6) d: 7.52-7.70 (5H, m) , 7.72-7.79 (1H, m) , 7.93 (1H, dd, J = 7.1, 2.4 Hz) , 7.96-8.02 (2H, ra) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.03 (1H, s) , 12.23 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3 , 4-difluorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.514 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) , 7.56-7.70 (5H, m) , 7.78-7.86 (1H, m) , 7.96-8.05 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.22 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2 , 5-difluorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.33-7.52 (4H, m) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.95-8.00 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.96-8.99 (1H, m) , 12.25 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) -4 - (2 , 4 -diclorofenil ) benzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.56-7.70 (4H, m) , 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.94-8.00 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.30 (3H, s) , 7.11-7.25 (3H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz) , 7.57-7.69 (3H, m) , 7.94-7.99 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.26 (1H, s) . ! Ácido 2- (benzamido) -4- (2-trifluorometoxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz) , 7.52-7.69 (7H, m) , 7.95-8.00 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3 , 4-dimetilfenil) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.29 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.43-7.53 (3H, m) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-metoxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.94 (3H, s) , 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.58-7.74 (4H, m) , 7.79 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.96-8.02 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 12.26 (1H, s) , 13.70-13.95 (1H, amplio) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2 , 3 -diclorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz) , 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.58-7.69 (3H, m) , 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz) , 7.94-7.99 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.80-8.83 (1H, m) , 12.27 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (2 , 5-diclorofenil) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7.54-7.70 (6H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.83 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 12.25 (1H, s) . Ejemplo 426 Se añadieron 0.031 mL de 2 -cloro-4 -yodotolueno, 39 mg de carbonato hidrogenado de sodio, 0.6 mL de etanol, 0.3 mL de agua y 11 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) a 1.6 mL de solución de tolueno conteniendo 79 mg de terc-butil 2-(benzamido) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) benzoato a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 11 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano : acetato de etilo = 10:1] para obtener terc-butil 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-metilfenil) benzoato como sólido blanco. Se añadieron 5.0 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-metilfenil) benzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió metanol al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 14 mg de ácido 2- (benzamido) -4- (3-cloro-4-metilfenil) benzoico como sólido blanco.
XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.40 (3H, s), 7.50-7.70 (6H, m) , 7.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.97-8.02 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.26 (1H, s). Ejemplos 427 a 429 Los compuestos mostrados en la Tabla 41 se obtuvieron de la misma manera que en ? el Ejemplo 252. Tabla 41 ^ -G0?H R V NHBz Ácido 2- (benzamido) -4- (3-cloro-2-metilfenil) benzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 2.29 (3H, s) , 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.26 (1H, dd, J = 7.7, 1.2 Hz) , 7.35 (ÍH, dd, J = 7.9, 7.7 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.58-7.69 (3H, m) , 7.94-7.99 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.70-8.72 (1H, m) , 12.29 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (5-cloro-2-metilf enil) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.26 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.37-7.44 (2H, m) , 7.58-7.70 (3H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.73 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.25 (1H, s) . Ácido 2- (benzamido) -4- (5-cloro-2-metoxifenil) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.81 (3H, s) , 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz) , 7.38 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.58-7.69 (3H, m) , 7.95-8.00 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.86 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.21 (1H, s) . Ejemplo 430 Se añadieron 2.0 mL de cloruro de metileno, 2.7 µL de N, N-dimetilformamida y 0.061 mL de cloruro de oxalilo consecutivamente a 0.13 g de ácido 3 , 5-diclorobenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 3,.0 mL de cloruro de metileno y 0.67 mL de trietilamina conteniendo 60 mg de terc-butil 2-amino-4-fenetilbenzoato a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó1 la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2-(3 , 5-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoato . Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (3 , 5-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas . Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 62 mg de ácido 2- (3, 5-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoico como sólido blanco. I XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.89-3.02 (4H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz) , 7.16-7.21 (1H, m) , 7.24-7.31 (4H, m) , 7.91-7.97 (4H, m) , 8.48-8.52 (1H, m) , 12.14 (1H, s) , 13.65-13.85 (1H, amplio) . Ejemplos 431 a 439 Los compuestos mostrados en la Tabla 42 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 430. Tabla 42 Ácido 2- (3, 4-diclorobenzamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.89-3.02 (4H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.16-7.21 (ÍH, m) , 7.24-7.31 (4H, m) , 7.88-7.91 (2H, m) , 7.95 (1H, d, J = 8J.1 Hz), 8.13 (1H, s) , 8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.17 (1H, s), 13.60-13.85 (1H, amplio). Ácido 2- (3, 5-difluorobénzamido) -4-fenetilbenzoico ^-NMR (DMSO-de) d: 2.8:8-3.02 (4H, m) , 7.12 (ÍH, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.15-7.21 (1H, m) , 7.23-7.32 (4H, m) , 7.56-7.66 (2H, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 12.12 (1H, s), 13.60-13.80 (ÍH, amplio). Ácido 2- (3, 4-difluorobenzamido) -4-fenetilbenzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.88-3.02 (4H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.16-7.21 (ÍH, m) , 7.24-7.31 (4H, m) , 7.66-7.74 (1H, m) , 7.79-7.85 (1H, m) , 7.91-7.99 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.12 (1H, s) , 13.60-13.80 (1H, amplio). Ácido 2- (3 , 5-dimetilbenzamido) -4-fenetilbenzoico H-NMR (DMSO-ds) d: 2.37 (6H, s) , 2.88-3.02 (4H, m) , 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) , 7.16-7.21 (1H, m) , 7.24-7.31 (5H, m) , 7.57 (2H, s) , 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.66-8.68 (1H, m) , 12.19 (1H, s) , 13.65-13.80 (1H, amplio). Ácido 2- (4-acetoxibenzamido) -4-fenetilbenzoico i XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.32 (3H, s) , 2.89-3.02 (4H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz) , 7.16-7.21 (1H, m) , 7.25-7.32 (4H, m) , 7.35-7.40 (2H, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.96-8.03 (2H, m) , 8.63-8.65 (1H, m) , 12.17 (1H, s) , 13.60-13.75 (1H, amplio) . Ácido 4-fenetil-2- (6-fenilpirimidin-4 -carboxamido) benzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.92-3.05 (4H, m) , 7.12-7.22 (2H, m) , 7.25-7.32 (4H, m) , 7.58-7.67 (3H, m) , 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.30-8.37 (2H, m) , 8.64 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 9.47 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 13.16 (1H, s) . Ácido 4-fenetil-2- (3 -fenilisoxazol-5-carboxamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.04 (4H, m) , 7.12-7.21 (2H, m) , 7.25-7.32 (4H, m) , 7.52-7.63 (4H, m) , 7.96-8.02 (3H, m) , 8.63 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 12.49 (1H, s) . Ácido 4-fenetil-2- ( (E) -4-f enil-3-butenamido) benzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 2.84-2.97 (4H, m) , 3.35-3.38 (2H, m) , 6.40-6.50 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J = 15.8 Hz) , 7.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.14-7.20 (1H, m) , 7.21-7.30 (5H, m) , 7.31-7.38 (2H, m) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 11.29 (1H, s). Ácido 2- ( (E) -2-raetil-3-fenilacrilamido) -4-fenetilbenzoico XH-NMR (DMSO-de) d: 2.19 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.88-3.01 (4H, ra) , 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.16-7.21 (1H, m) , 7.24-7.32 (4H, m) , 7.35-7.41 (1H, ra) , 7.43-7.53 (5H, m) , 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65 (1H, s) , 11.86 (1H, s). Ejemplos 440 a 446 Los compuestos mostrados en la Tabla 43 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 369. Tabla 43 f XA QOl 0 6?NH O *~~ R? No . de _ . No . de No . de Ejemplo " Ejemplo R2 Ejemplo R? 440 ^^^Y^ 443 446 Me ^ ?o, F Ácido 2- ( (E) -3- (4-nitrofenil) acrilamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-dg) d: 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14-7.21 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45-7.53 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.00-8.08 (3H, m) , 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.66 (1H, s) , 13.40-13.65 (1H, amplio). Ácido 2- (3 , 5-diclorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.46-7.53 (2H, m) , 7.88 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.94 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 4-diclorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.80 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.46-7.53 (2H, m) , 7.84-7.92 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.43 (1H, s) . i Acido 2- (3 , 5-difluorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.15-7.22 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.46-7.64 (5H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.39 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 4-difluorobenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 6.80 (ÍH, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.15-7.22 (2H, m) , 7.25-7.32 (1H, m) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.65-7.73 (1H, m) , 7.75-7.82 (1H, m) ; 7.88-7.94 (1H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.37 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 5-dimetilbenzamido) -4-fenoxibenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 2.35 (6H, s) , 6.76 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.26-7.32 (2H, m) , 7.45-7.57 (4H, m) , 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -2-metil-3-fenilacrilamido) -4-fenoxibenzoico ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.16 (3H, d, J = 1.5 Hz) , 6.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.15-7.19 (2H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.34-7.41 (1H, m) , 7.42-7.52 (7H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.06 (1H, s). Ejemplos 447 a 452 Los compuestos mostrados en la Tabla 44 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 345. Tabla 44 No . de Ejemplo No . de Ejemplo ' FT R* Ácido 2- (3, 5-diclorobenzamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-de) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.3, 1.6 Hz) , 7.51-7.59 (3H, m) , 7.70-7.75 (2H, m) , 7.94 (3H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.21 (1H, s). Ácido 2- (3, 4-diclorobenzamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-de) d: 7.44-7.50 (1H, m) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.70-7.76 (2H, m) , 7.89-7.96 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J - 8.3 Hz) , 8.15-8.19 (1H, m) , 8.95 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.23 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 5-difluorobenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 7.47 (1H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz) , 7.52-7.67 i (6H, m) , 7.70-7.77 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.93 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.18 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 4-difluorobénzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 7.44-7.50 (1H, m) , 7.52-7.58 (3H, m) , 7.67-7.77 (3H, m) , 7.82-7.88 (1H, m) , 7.94-8.02 (1H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.96 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.19 (1H, s) . Ácido 2- (3 , 5-dimetilbenzamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-dg) d: 2.38 (6H, s) , 7.30 (1H, s) , 7.44-7.58 (4H, m) , 7.60 (2H, s) , 7.70-7.76 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.26 (1H, s) . Ácido 2- ( (E) -2-metil-3-fenilacrilamido) -4-fenilbenzoico ^-NMR (DMSO-ds) d: 2.22 (3H, d, J = 1.2 Hz) , 7.36-7.41 (1H, m) , 7.44-7.58 (9H, m) , 7.70-7.74 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 11.93 (1H, s) . Ejemplo 453 Se añadieron consecutivamente 1.0 mL de cloruro de metileno, 2.7 µL de N, N-dimetilformamida y 0.061 mL de cloruro de oxalilo a 0.11 g de ácido 2-metoxibenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 4.0 mL cloruro de metileno y 0.45 mL de I trietilamina conteniendo 57 mg de terc-butil 2-amino-4-fenoxibenzoato y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio á la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2 -metoxibenzamido) -4-fenoxibenzoato . Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (2-metoxibenzámido) -4-fenoxibenzoato obtenido y se agitaron a temperatura! ambiente durante 3 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 52 mg de ácido 2- (2-metoxibenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.99 (3H, s) , 6.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 i Hz) , 7.06-7.12 (1H, m) ; 7.14-7.20 (2H, m) , 7.21-7.29 (2H, m) , 7.44-7.52 (2H, m) , 7.55-7.60 (1H, m) , 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.40 (1H, s) , 13.41 (1H, s) .
Ejemplo 454 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 453. Ácido 2- (3 -metoxibenzamido) -4-fenoxibenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.84 (3H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.16-7.24 (3H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.43-7.55 (5H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.40 (1H, s) , 13.65-13.85 (1H, amplio) . Ejemplo 455 Se añadieron consecutivamente 5.0 mL de cloruro de metileno, 0.056 mL de trietilamina y 51 mg de cloruro de 4-metoxibenzoílo a 57 mg. de terc-butil 2 -amino-4-fenoxibenzoato a temperatura ambiente' y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano : acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (4 -metoxibenzamido) -4-fenoxibenzoato . Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (4 -metoxibenzamido) -4-fenoxibenzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 55 mg de ácido 2- (4-metoxibenzamido) -4-fenoxibenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.85 (3H, s) , 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 7.09-7.15 (2H, m)«, 7.15-7.21 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.46-7.52 (2H, m) , 7.86-7.93 (2H, m) , 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.33 (1H, s) , 13.55-13.75 (1H, amplio) . Ejemplo 456 Se añadieron consecutivamente 1.0 mL de cloruro de metileno, 2.7 µL de N, N-dimetilformamida y 0.061 mL de cloruro de oxalilo a 0.11 g de ácido 2-metoxibenzoico a temperatura ambiente y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución mezclada de 4.0 mL cloruro de metileno y 0.45 mL de trietilamina conteniendo 54 mg de terc-butil 2-amino-4-fenilbenzoato a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía de gases en columna de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener terc-butil 2- (2-metoxibenzamido) -4-fenilbenzoato. Se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético al terc-butil 2- (2 -metoxibenzamido) -4-fenilbenzoato obtenido y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida por filtración para obtener 65 mg de ácido 2- (2-metoxibenzamido) -4-fenilbenzoico como sólido blanco. XH-NMR (DMSO-ds) d: 4.03 (3H, s) , 7.10-7.17 (1H, m) , 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.43-7.64 (5H, m) , 7.70-7.77 (2H, m) , 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.7| Hz) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.19 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.34 (1H, s) , 13.59 (1H, s) . Ejemplo 457 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 456. Ácido 2- (3 -metoxibenzamido) -4-fenilbenzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 3.ß'ß (3H, s) , 7.22-7.26 (1H, m) , 7.44-7.59 (7H, m) , 7.72-7.77 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.26 (ÍH, s) , 13.80-14.00 (1H, amplio). Ejemplos 458, 459 Los compuestos mostrados en la Tabla 45 se obtuvieron de I la misma manera que en el Ejemplo 34. Tabla 45 No. de Ejemplo R*" No. de Ejemplo R*" Acido 4-fenetil-2- (3-fenilpropanamido) benzoico XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.71 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.84-2.96 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7 '.7 Hz) , 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7.15-7.31 (10H, m) , 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 11.15 (1H, s) , 13.45 (1H, s) . Ácido 4-fenet?l-2- (3 , 5-bis (trifluorometil) benzamido) benzoico XH-NMR (DMSO-ds) d: 2.90-3.04 (4H, m) , 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.15-7.21 (1H, m) , 7.24-7.32 (4H, m) , 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.45 (1H, s) , 8.49-8.52 (1H, m) , 8.54 (2H, s) , 12.32 (1H, s) , 13.70-13.90 (1H, amplio) . Ejemplo 460 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 282. Ácido 4 - fenil - 2 - (3,5 - bis (trifluorometil) benzamido) benzoico. *H - NMR (DMSÓ - d6) d: 7.45 - 7.51 (1H, m) , 7.52 -7.61 (3H, m) , 7.71 - 7.77 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.46 (1H, s) , 8.56 (2H, s) , 8.91 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.38 UH, s) . Ejemplo 461 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 321. Acido 4 - fenoxi - 2 - (3,5 - bis (trifluorometil) benzamido) benzoico. 1H-NMR (DMSO-ds) d: 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.17-7.22 (2H, m) , 7.27-7.33 (1H, m) , 7.47-7.54 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.44 (1H, s) , 8.50 (2H, s) , 12.63 (1H, s) . Ejemplo 462 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 396. Ácido 2 - ( (E) - 3 - (3 - Nitrofenil) acrilamido) - 4 - fenoxibenzóico . 1H-NMR (DMSO-d6) 3: 6.76 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.12 - 7.22 (3H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.46 - 7.51 (2H, ra) , 7.68 - 7.78 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.18 - 8.29 (2H, m) , 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.61 (1H, s) , 11.61 UH, s) . Ejemplo 463 .0 mL de cloruro de metileno, 0.049 mL de trietilamina y 45 mg de cloruro de 4 - metoxibenzoilo se agregaron secuencialmeñte a 40 mg de metil 2 - amino - 4 -fenilbenzoato a temperatura ambiental y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada a la mezcla de la reacción, y se separó la capa orgánica, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex' Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener metil - 2 (4 - metoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato. 1.0 mL de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio acuoso y 3.0 mL de etanol se agregaron al metil 2 - (4 -methoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido y se agitaron a 40 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 8.0 mL de 0.38 mol / L de ácido clorhídrico y 10 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice de fas inversa [eluyente; 55 - 100% atetonitrilo / 0.1% de solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 6.1 mg de ácido 2 - (4 - metoxibenzamido) -, 4 - fenilbenzóico como sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.86 (3H, s) , 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.44 - 7.57 (4H, m) , 7.73 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 1.4 Hz ) , 12 . 21 ( 1H , s) , 13 . 70 - 13 . 90 ( 1H, amplio) Ej emplo 464 2.0 mL de cloruro de metileno, 2.7 µL de N, N -dimetilformamida y 0.061 mL de cloruro de oxalilo se agregaron secuencialmente a 0.13 g de ácido 3 - fenil - ÍH -pirazol - 5 - carboxílico a temperatura ambiental y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agregó a una solución mezclada de 3.0 mL de cloruro de metileno y 0.45 mL de trietilamina que contenía 60 mg de tere - butil - 2 - amino - 4 - fenetilbenzoato a temperatura ambiental se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada a la mezcla de la reacción, y se separó la capa orgánica, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener tere - butil - 4 -fenetil - 2 - (3 - fenil - ÍH - pirazol - 5 - carboxamido) benzoato) . mL de ácido trifluoroacético se agregaron al tere - butil 4 - fenetil - 2 - (3 - fenil - ÍH - pirazol - 5 -carboxamido) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; acetato de etilo] para obtener 2.6 mg de ácido 4 - fenetíl - 2 - (3 -fenil - ÍH - pirazol - 5 - carboxamido) benzoico como sólido blanco. ÍH - NMR (DMSO - de) d: 2.89 - 3.04 (4H, m) , 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.15 - 7.33 (6H, m) , 7.38 - 7.44 (1H, m) , 7.47 - 7.53 (2H, m) , 7.84 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 8.74 (1H, s) , 12.39 (1H, s) , 13.96 (1H, s) . Ejemplo 465 2.0 mL de cloruro de metileno, 2.7 µL de N, N -dimetilformamida y 0.061 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 0.13 g de ácido 2 - acetoxibenzóico a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agregó a una solución mezcla de 3.0 mL de cloruro de metileno y 0.45 mL de trietilamina que contenía 60 mg de tere - butilo 2 - amino -4 - fenetilbenzoato a temperatura ambiental y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada a la mezcla de la reacción, y se separó la capa orgánica, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener tere - butil 2 - (2 acetoxibenzamido) - 4 -fenetilbenzoato . 10 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere -butil 2 - (2 - acetoxibenzamido) - 4 - fenetilbenzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y 0.50 mL de metanol, 0.50 mL de tetrahidrofurano y 10 mg de carbonato de potasio se agregaron al residuo obtenido secuencialmente y se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. Después de que se eliminó lo insoluble mediante filtración, se agregó 3.0 mL de 10% de solución acuosa de ácido cítrico y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 11 mg de ácido 2 - (2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenetilbenzóico como sólido blanco. X - NMR (DMSO - d6) d: 2.88-3.02 (4H, m) , 6.95 - 7.03 (2H, m) , 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz) , 7.15-7.21 (1H, m) , 7.24-7.32 (4H, m) , 7.41 - 7.47 (1H, m) , 7.87 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 11.46 (1H, s) , 12.22 (1H, s) . Ejemplo 466 mg de carbonato de potasio se agregó a una solución mezclada de . 1.0 mL de metanol y 1.0 mL de tetrahidrofurano que contenía 20 mg de ácido 2 - (4 -acetoxibenzamido) - 4 - fenetilbenzóico se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. Después de que se retiró lo insoluble mediante filtración, se agregó 3.0 mL de 10% de una solución acuosa de ácido cítrico y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 15 mg de ácido 2 - (4 - hidroxibenzamido) - 4 - fenetilbenzóico como sólido blanco. ÍH - NMR (DMSO - d6) d: 2.88-3.00 (4H, m) , 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz) , 7.15-7.21 (1H, m) , 7.24-7.32 (4H, m) , 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 10.26 (1H, s) , 12.09 (1H, s) , 13.50-13.70 (1H, amplio). Ejemplo 467 ' 1.3 mg de 10% de paladio - carbono se agregó a una solución mezclada de l o mL de metanol y 1.0 mL de acetato de etilo que contenía 10 mg de ácido 4 - fenoxi - 2 - ( (E) - 4 -fenil - 3 - butenamido) benzoico y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 6 horas. Después de que se eliminó lo insoluble mediante filtración, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 4.6 mg de ácido 4 - fenoxi - 2 - (4 - fenil butanamido) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 1.83 - 1.94 (2H, m) , 2.28 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 6.49 - 6.57 (1H, m) , 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.11-7.31 (6H, m) , 7.35 - 7.43 (2H, m) , 7.95 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz) . Ejemplo 468 ¡ 1.0 mg de 10% de paladio - carbono se agregó a una solución mezclada de 0.'50 mL de metanol y 0.50 mL de acetato de etilo que contenía 8¡.0 mg de ácido 4 - fenetil - 2 - ( (E) - 4 - fenil - 3 - buténamido) benzoico y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Después de que se eliminó lo insoluble mediante filtración, el solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; acetato de etilo] para obtener 4.6 mg de ácido 4 - fenetil - 2 - (4 - fenilbutanamido) benzoico como sólido blanco. *H - NMR (DMSO - d6) d: (tratamiento D20) : 1.86 - 2.02 (2H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.85-2.96 (4H, m) , 6.56 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.14-7.34 (9H, m) , 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.43 (1H, s) . Ejemplo 469 2.5 mL de cloruro de metileno, 0.015 mL de N, N -dimetilformamida y 0.0,95 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 0.17 g de ácido 3 - cianobenzóico a temperatura i ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se agregó a una solución mezclada de 2.0 mL de cloruro de metileno y 0.35 mL de trietilamina que contenía 0.25 g de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato a temperatura ambiental y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregaron acetato de etilo, 1.0 mol / L de ácido clorhídrico y tetrahidrofurano a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silesia Chemical Ltd., eluyente; cloroformo] para obtener 0.29 g de tere - butil 2 - (3 - cianobenzamido) - 4 - fenilbenzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDC13) d: 1.66 (9H, s) , 7.37 - 7.44 (2H, m) , 7.45 - 7.52 (2H, m) , 7.66 - 7.74 (3H, m) , 7.84 - 7.87 (1H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.28 - 8.31 (1H, m) , 8.37 (1H, t, J = 1.5 Hz) , 9.19 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.44 (1H, s) . Ejemplos 470 a 476 Los compuestos mostrados en la Tabla 46 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 469. [Tabla 46] Tere - butil 4 - fenil - 2 - (6 - (1H - pirrol - 1 -il) piridina - 3 carboxamido) benzoato *H - NMR (CDC13) d: 1.66 (9H, s) , 6.41 (2H, t, J = 2.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz) , 7.38 - 7.50 (4H, m) , 7.61 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 7.70 - 7.74 (2H, m) , 8.10 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.43 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 9.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.23 (1H, d, J' = 2.0 Hz), 12.44 (1H, s). Tere - butil 4 r fenil - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 -il) piridina - 4 carboxamido) benzoato XH - NMR (CDC13) d: 1.68 (9H, s), 6.40 (2H, t, J = 2.3 Hz), 7.38 - 7.52 (4H, m) , 7.64 (2H, t, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.71 - 7.75 (2H, m) , 8.00 (ÍH, s), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.22 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.59 (1H, s)1.
Tere - butil 4 - fenil - 2 - (3 - (1H - pirazol - 1 il) benzamido) benzoato lH - NMR (CDC13) d: 1.67 (9H, s) , 6.51 - 6.53 (1H, m) , 7.35 - 7.44 (2H, m) , 7.45 - 7.51 (2H, m) , 7.62 - 7.68 (1H, m) , 7.70 - 7.78 (3H, m) , 7.94 - 8.00 (1H, m) , 8.04 - 8.12 (3H, m) , 8.36 - 8.38 (1H, m) , 9.25 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Tere - butil 2 - (bifenil - 4 - carboxamido) - 4 -fenilbenzoato XH - NMR (CDC13) d: 1.67 (9H, s) , 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 7.37 - 7.44 (2H, m) , 7.45 - 7.53 (4H, m) , 7.65 - 7.70 (2H, m) , 7.72 - 7.80 (4H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.14 - 8.18 (2H, m) , 9.28 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 12.33 UH, s) . Tere - butil 2 - (3 - acetilbenzamido) - 4 -fenilbenzoato XH - NMR (CDCI3)' d: 1.66 (9H, s) , 2.72 (3H, s) , 7.36 - 7.44 (2H, m) , 7.45 - 7.51 (2H, m) , 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.70 - 7.76 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.16 - 8.22 (1H, m) , 8.25 - 8.30 (1H, m) , 8.68 - 8.72 (1H, m) , 9.25 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.49 (1H, s) . Tere - butil 4 - fenil - 2 - (3 - (1H - tetrazol - 1 il) benzamido) benzoato *H - NMR (CDCI3) d: 1.67 (9H, s) , 7.38 - 7.45 (2H, m) , 7.46 - 7.53 (2H, m) , 7.70 - 7.75 (2H, m) , 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 8.03 - 8.07 (1H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.21 - 8.24 (1H, m) , 8 L42 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 9.13 (1H, s) , 9.22 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.57 (1H, s) . Tere - butil 2 - (3 - (3, 5 - dimetil - ÍH - pirazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato XH - NMR (CDC13 d: 1.65 (9H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.46 (3H, s) , 6.05 (1H, s),; 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz) , 7.36 7.43 (1H, m) , 7.44 - 7.50 (2H, m) , 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.70 - 7.74 (2H, m) , 7.74 - 7.79 (1H, m) , 8.02 - 8.07 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.12 (1H, t, J = 1.7 Hz) , 9.25 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ejemplo 477 ¡ A 0.17 g de ácido 3 - cianobenzóico se agregaron 2.5 mL de cloruro de metileno, 0.015 mL de N, N -dimetilformamida y 0 '095 mL de cloruro de oxalilo a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 30 ¡minutos. La mezcla de la reacción se agregó a una solución| mezclada de 2.0 mL de cloruro de metileno y 0.35 mL de trietilamina que contenía 0.26 g de tere - butil 2 - amino - 4 - fenoxibenzoato a temperatura ambiental y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregaron acetato de etilo, 1.0 mol / L de ácido clorhídrico y tetrahidrofurano a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; cloroformo] para obtener 0.20 g de tere - butil 2 - (3 -cianobenzamido) - 4 - fenoxibenzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDC13) d: 1.63 (9H, s) , 6.70 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.08 - 7.13 (2H, m) , 7.18 - 7.24 (1H, m) , 7.38 - 7.45 (2H, m) , 7.62 - 7.68 (1H, m) , 7.83 (1H, dt , J = 7.6, 1.5 Hz) , 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.21 - 8.26 (1H, m) , 8.31 (1H, t, J = 1.5 Hz) , 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.48 (1H, s) . Ejemplos 478 a 484 Los compuestos mostrados en la Tabla 47 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 477. [Tabla 47] Tere - butil 4 - fenoxi - 2 - (6 - (ÍH - pirrol - 1 -il) piridina - 3 carboxamido) benzoato 1H - NMR (CDC13) d: 1.63 (9H, s) , 6.40 (2H, t, J = 2.3 Hz), 6.69 (1H , dd, J = 8. 9, 2. 5 Hz), 7.08 - 7.14 (2H, m) , 7.18 - 7.24 (1H, m) , 7.38 - 7.45 (3H, m) , 7.59 (2H, t, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 9.09 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 12.48 (1H, s) . Tere - butil 4 - fenoxi - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 -il) piridina - 4 carboxamido) benzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.64 (9H, s), 6.39 (2H, t, J = 2.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.08 - 7.14 (2H, m) , 7.18 - 7.25 (ÍH, m) , 7.38 - 7.46 (2H, m) , 7.60 - 7.64 (3H, m) , 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.62 (1H, s).
Tere - butil 4 - fenoxi - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 -il) piridina - 3 carboxamido) benzoato XH - NMR (CDC13). d: 1.49 (9H, s) , 6.22 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 6.63 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.06 - 7.14 (2H, m) , 7.16 - 7.24 (3H, m) , 7¡.30 (1H, dd, J = 7.7, 4.9 Hz) , 7.37 -7.44 (2H, m) , 7.88 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 8.59 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz) , 11.62 (1H1, s) . Tere - butil 4 ¡- fenoxi - 2 - (3 - (1H - pirazol - 1 il) benzamido) benzoato XH - NMR (CDCl-j)1 d: 1.63 (9H, s) , 6.51 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz) , 7.09 - 7.14 (2H, m) , 7.21 (1H, t, J = 7.3 Hz') , 7.38 - 7.44 (2H, m) , 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.88 - 7.92 (1H, m) , 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.02 - 8.07 (2H, m) , 8.28 - 8.31 (1H, m) , 8.58 (1H, d, Jl = 2.4 Hz) , 12.45 (1H, s) . Tere - butil 2 - (bifenil - 4 - carboxamido) - 4 -fenoxibenzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.63 (9H, s) , 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.08-7.14 (2H, m) , 7.16-7.23 (1H, m) , 7.36 7.52 (5H, m) , 7.63-7.68 (2H, j m) , 7.72-7.78 (2H, m) , 7.99 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.07-8.13 (2H, m) , 8.62 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.37 UH, s) . Tere - butil 2 - (3 - acetilbenzamido) - 4 -fenoxibenzoato XH - NMR (CDC13) d: 1.63 (9H, s) , 2.70 (3H, s) , 6.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz) , 7.10 - 7.15 (2H, m) , 7. 18 - 7.23 (1H, m) , 7.38 - 7.45 (2H, m) , 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.14 - 8.19 (1H, m) , 8.20 - 8.24 (1H, m) , 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.62 - 8.64 (1H, m) , 12.52 (1H, s) . Tere - butil 2 - (3 - (3, 5 - dimetil - ÍH - pirazol - 1 il) benzamido) - 4 1- fenoxibenzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.61 (9H, s) , 2.31 (3H, s) , 2.44 (3H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.08 -7.13 (2H, m) , 7.16 - 7.'22 (1H, m) , 7.37 - 7.43 (2H, m) , 7.60 I (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.72 - 7.76 (1H, m) , 7.96 - 8.01 (2H, m) , 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 8.59 (ÍH, d, J = 2.5 Hz) , 12.43 UH, s) . Ejemplo 485 0.015 mL de N, N - dimetilformamida se agregaron a una solución mezclada de 2.0 mL de cloruro de metileno y 0.024 mL de cloruro de pxalilo que contenía 47 mg de ácido 6 - (ÍH - pirrol - 1 - il) piridina - 3 - carboxílico y se agitó a temperatura ¡ambiental durante 30 minutos. Se agregaron 74 mg de • tere - butilo - amino - 4 - fenetilbenzoato y 0.090 mL de trietilamina a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 40 minutos. Se agregaron 1.0 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; cloroformo] para obtener 62 mg de tere - butil 4 - fenetil - 2 - (6 - (1H -pirrol - 1 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoato como sólido blanco. I XH - NMR (CDC13)I d: 1.63 (9H, s) , 2.90 - 3.08 (4H, m) , i 6.41 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 6.90 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.17 - 7.32 (5H, m) , 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 2.3 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz) , 8.83 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 9.13 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ejemplos 486 al 488 Los compuestos mostrados en la Tabla 48 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 485. [Tabla 48] Tere - butil 4 - fenetil - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 4 carboxamido) benzoato LH NMR (CDC13) d: 1.64 (9H, s), 2.94 - 3.05 (4H, m) 6.40 (2H, t, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.18 - 7.33 (5H, m) , 7.63 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 7.66 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.97 - 7.99 (1H, m) , 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 1. 7 Hz), 12.55 (1H, s) . Tere butil 2 - (bifenil - 3 - carboxamido) - 4 fenetilbenzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.64 (9H, s), 2.94 - 3.06 (4H, m) , 6.89 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7.16 - 7.34 (5H, m) , 7.35 -7.43 (1H, m) , 7.45 - 7.52 (2H, m) , 7.61 (ÍH, t, J = 7.7 Hz), 7.70 - 7.75 (2H, m) , 7.78 - 7.84 (1H, m) , 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.80 - 8.05 (1H, m) , 8.36 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 12.38 (1H, s) .
Tere - butil 2 - (bifenil - 4 - carboxamido) - 4 fenetilbenzoato XH - NMR (CDC13) d: 1.64 (9H, s) , 2.92 - 3.06 (4H, ra) , 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz) , 7.16 - 7.34 (5H, m) , 7.37 -7.44 (1H, m), 7.45 - 7:53 (2H, ra) , 7.64 - 7.70 (2H, m) , 7.74 7.80 (2H, m) , 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 - 8.17 (2H, m) , 8.89 (ÍH, d, J = 1.6 Hz) , 12.30 (1H, s) . Ejemplo 489 0.015 mL de N, N - dimetilformamida se agregaron a una solución mezclada de 2.0 mL de cloruro de metileno y 0.024 mL de cloruro de oxalilo que contenía 47 mg de ácido 4 - (1H - pirrol - 1 - il) benzoico y se agitó a temperatura ambiental durante 30 minutos. 67 mg de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato y 0.O90 mL de trietilamina se agregaron a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol / L de ácido clorhídrico a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd. , eluyente; cloroformo] para obtener 64 mg de tere - butil 4 - fenil - 2 - (4 - (1H - pirrol - 1 - il) benzamido) benzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDC13) d: 1.66 (9H, s) , 6.40 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.20 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.37 - 7.43 (1H, m) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.54 - 7.59 (2H, m)„ 7.71 - 7.76 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.14 -8.18 (2H, m) , 9.26 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 12.33 (1H, s) . Ejemplo 490 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 489. Tere - butil 2 - (bifenil - 2 - carboxamido) - 4 -fenilbenzoato H - NMR (CDC13) d: 1.52 (9H, s) , 7.20 - 7.40 (5H, m) , 7.40 - 7.58 (7H, m) , 7.64 - 7.70 (2H, m) , 7.74 - 7.78 (1H, m) , 7 . 93 ( 1H, d, J = 8 . 3 Hz) , 9 . 10 ( 1H, s) , 11 . 26 ( 1H, s ) Ej emplo 491 0.015 mL de N, N - dimetilformamida se agregaron a una solución mezclada de 2.0 mL de cloruro de metileno y 0.024 mL de cloruro de oxalilo que contenía 47 mg de ácido 3 - (1H - pirrol - 1 - il) benzoico y se agitó a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se agregaron 71 mg de tere -butil 2 - amino - ,4 - fenoxibenzoato y 0.090 mL de trietilamina a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se 'agregaron acetato de etilo y 1.0 mol / L de ácido clorhídrico! a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una I cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) i fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 40:1] para obtener 31 mg de tere - butil 4 - fenoxi - 2 - (3 - (1H - pirrol - 1 - il) benzamido) benzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDCI3)1 d: 1.63 (9H, s) , 6.38 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 6.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.09 - 7.14 (2H, m) , 7.17 - 7.24 (3H, m) , 7.37 - 7.44 (2H, m) , 7.55 - 7.60 (2H, m) , 7.84 - 7.88 (1H, m) , 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.09 - 8.11 (1H, m) , 8.58 (ÍH,. d, J = 2.5 Hz) , 12.46 (1H, s) . Ejemplo 492 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 491. Tere - butil 2 ', - (bifenil - 2 - carboxamido) - 4 -fenoxibenzoato X - NMR (CDCI3) d: 1.48 (9H, s) , 6.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 7.02 - 7.08 (2H, m) , 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.21 - 7.40 (5H, m) , 7.41 - 7.56 (5H, m) , 7.69 - 7.73 (1H, m) , 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.47 - 8.52 (1H, amplio) , 11.23 - 11.27 (1H, amplio) . Ejemplo 493 4.0 mL de cloruro de metileno, 0.015 mL de N, N -dimetilformamida y 0 050 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 99 mg de ácido 3 - bifenilcarboxílico a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agregaron 0.16 mL de trietilamina y 0.12 g de tere - butil 2 - amino - 4 -fenilbenzoato a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregaron acetato de etilo y l.O mol / L de ácido clorhídrico1 a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; cloroformo] para obtener 0.14 g de tere - butil 2 - (bifenil - 3 - carboxamido) - 4- fenilbenzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDC13) d: 1.67 (9H, s) , 7.34 - 7.43 (3H, m) , 7.45 - 7.51 (4H, m) , 7.62 (ÍH, t, J = 7.7 Hz) , 7.70 - 7.76 (4H, m) , 7.82 (1H, ddd,' J = 7.7, 1.8, 1.0 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.37 - 8.40 (1H, m) , 9.28 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ejemplo 494 4.0 mL de cloruro de metileno, 0.015 mL de N, N -dimetilformamida y 01050 mL de cloruro de oxalilo se i agregaron a 99 mg de ácido 3 - bifenilcarboxílico a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agregaron 0.16 mL de trietilamina y 0.13 g de tere - butil 2 - amino - 4 -fenoxibenzoato a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregaron acetato de etilo y l.O mol / i L de ácido clorhídrico! a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y i se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; cloroformo] para obtener 14 mg de tere - butil 2 -(bifenil - 3 - carboxamida) - 4 - fenoxibenzoato como sólido blanco . H - NMR (CDC13) d: 1.63 (9H, s) , 6.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.08 - 7.15 (2H, m) , 7.16 - 7.22 (1H, m) , 7.35 - 7.52 (5H, m) , 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.68 - 7.74 (2H, m) , 7.77 - 7.82 (1H, m) , 7.95 - 8.04 (2H, m) , 8.30 - 8.32 (1H, m) , 8.61 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.46 (1H, s) . Ejemplo 495 0.25 mL de ácido acético y 4.1 µL de 2, 5 dimetoxitetrahidrofuran se agregaron secuencialmente) a 10 mg de ácido 2 - (4 - aminobenzamido) - 4 - fenoxibenzóico a temperatura ambiental y se agitó a 90 °C durante 5 minutos. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; acetato de etilo] para obtener 3.8 mg de ácido 4 -fenoxi - 2 - (4 - (1H -¡ pirrol - 1 - il) benzamido) benzoico como sólido color café.
XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.33 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.16 - 7.21 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.46 - 7.¡53 (2H, m) , 7.53 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.80 - 7.85 (2H, m) , 7.96 - 8.01 (2H, ra) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.49 (1H, s) . Ejemplo 496 1.0 mL de cloruro de metileno, 0.010 mL de N, N -dimetilformamida y 0.;064 mL de cloruro de oxalilo se agregaron a 0.13 g de ácido 3, 4 - dimetoxicinámico a temperatura ambiental secuencialmente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agregó a una solucicín mezclada de 1.5 mL de cloruro de metileno y 0.14 mL de trietilamina que contenía 0.15 g de tere - butil 2 - amino - 4 - fenetilbenzoato mientras se enfriaba en hielo y se agitó a temperatura ambiental durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 10% de solución acuosa de ácido cítrico, una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [p'sQIOO (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener 0.12 g de tere - butil 2 - ( (E) - 3 - (3 , 4 dimetoxifenil) acrilamido) - 4 - fenetilbenzoato] como sólido blanco. XH - NMR (CDC13). d: 1.63 (9H, s) , 2.94 - 3.01 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 3.97 (3H¡, s) , 6.51 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 6.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.3' Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 7.16 - 7.32 (6H, m) , 7.71 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 11.45 (1H, s) . Ejemplo 497 1.5 mL de cloruro de metileno, 0.010 mL de N, N -dimetilformamida y 0.062 mL de cloruro de oxalilo se agregaron secuencialmente a 0.13 g de ácido 6 - (piperidin -1 - il) piridina - 3 - carboxílico a temperatura ambiental y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos.
El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregaron i 1.5 mL de cloruro de metileno y, mientras se enfriaba en hielo, la mezcla se agregó a una solución mezclada de 1.5 mL de cloruro de metileno y 0.14 mL de trietilamina que contenía 0.15 g de tere - butil1 2 - amino - 4 - fenetilbenzoato y se agitó a temperatura ambiental toda la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y una solución I acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el I solvente fue evaporadq bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 0.17 g de tere - butil 4 - fenetil - 2 - (6 - (piperidin - 1 - il) i piridina - 3 - carboxamido) benzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDC13)¡ d: 1.52 - 1.77 (6H, m) , 1.61 (9H, s) , 2.97 (4H, s) , 3.66 - 3173 (4H, m) , 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 6.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz) , 7.17 - 7.31 (5H, m) , 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz) , 8.86 (1H, d, J = 1. 7 Hz) , 8.89 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.11 (1H, i s) . Ejemplo 498 0.5 mL de ácidb trifluoroacético se agregó a 0.5 mL de solución de cloruro |de metileno que contenía 10 mg de tere - butil 2 - (3 - cianpbenzamido) - 4 - fenoxibenzoato y se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas . El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó éter diisoproílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 5.0 mg de ácido 2 - (3 - cianobenzamido) - 4 - fenoxibenzóico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.16 - 7.20 (2H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.47 -7.52 (2H, m) , 7.81 (1H,, t, J = 7.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 7¡.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.29 UH, s) , 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.48 (1H, s) . Ejemplos 499 a 507 Los compuestos mostrados en la Tabla 49 fueron j obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 498. Ácido 4 - fenoxi - 2 - (6 - (ÍH - pirrol - 1 - il) piridina - 3 carboxamido) benzoico H - NMR (DMSO - d6) d: 6.37 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.26 - 7.32 (1H, m) , 7.46 - 7.54 (2H, m) , 7.78 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 7.92 (1H, d, LT = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 - 8.36 (2H, m) , 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.40 (1H, s). Ácido 4 - fenoxi - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 4 - carboxamido) 1U - NMR (DMSO - d6) d: 6.35 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 6.85 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m) , 7.26 - 7.34 (1H, m) , 7.46 - 7.54 (2H, m) , 7.61 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz) , 7.74 (2H, t, J = 2.3 Hz), 8.05 (ÍH, s), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.50 (1H, s) . Ácido 4 - fenoxi - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 3 carboxamido benzoico i XH - NMR (DMSO ,- d6) d: 6.21 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 6.75 i (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.16 - 7.22 (4H, m) , 7.25 - 7.30 (1H, m) , 7.46 - 7.54 (3H, m) , 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.15 - 8.22 (2H, m) , 8.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz) , 11.67 (1H, s). ' Ácido 4 - fenoxi - 2 - (3 - (ÍH - pirazol - 1 -il) benzamido) benzoico XH - NMR (DMSO-d6) d: 6.60 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz) , 6.80 (1H, dd, J = 8.9,' 2.6 Hz) , 7.16 - 7.23 (2H, m) , 7.27 - t 7.32 (1H, m) , 7.46 - 7.55 (2H, m) , 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.80 - 7.86 (2H, m) , 8.07 - 8.13 (2H, m) , 8.41 - 8.42 (2H, m) , 8.61 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.53 (1H, s) . Ácido 2 - (bifenil - 3 - carboxamido) - 4 -fenoxibenzóico ?U - NMR (DMSO - d6) d: 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.17 - 7.22 (2H, m) , 7.26 - 7.33 (1H, m) , 7.43 (1H, tt, J = 7.4, i.5 Hz) , 7.461- 7.55 (4H, m) , 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.72 - 7.77 (2H, m) , 7.90 - 7.97 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.19 (1H, t', J = 1.7 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.54 (1H, s) . Ácido 2 - (bifenil - 4 - carboxamido) - 4 -fenoxibenzóico ?E - NMR (DMSO - d6) d: 6.78 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.26 - 7.32 (1H, m) , 7.41 - 7.55 (5H, m) , 7.75 - 7.80 (2H, m) , 7.87 - 7.93 (2H, m) , 7.98 -8.04 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.48 (1H, s) . Ácido 2 - (3 - Acetilbenzamido) - 4 - fenoxibenzóico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.66 (3H, s) , 6.80 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.26 - 7.32 (1H, m) , 7.46 - 7.54 (2H, m) , 7..75 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 8.09 (ÍH, d, J = 8.9 Hz) , 8.15-8.19 (1H, m) , 8.20 - 8.24 (1H, m) , 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.48 - 8.51 (1H, m) , 12.58 (1H, s) , 13.60 -14.00 (1H, amplio) . Ácido 2 - (3 -• (3, 5 - dimetil - ÍH - pirazol - 1 -il) benzamido) - 4 fenoxibenzóico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.20 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 6.13 (1H, s) , 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.17 - 7.21 (2H, m) , 7.26 - 7.32 (1H, m) , 7.46 - 7.53 (2H, m) , 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.76 - 7.81 (1H, m) , 7.88 - 7.93 (ÍH, m) , I 7.99 (1H, t, J = 2.0 Hz.) , 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.46 (1H, s) , 13.50 - 14.00 (1H, amplio). Ácido 2 - (bifenil - 2 - carboxamido) - 4 -fenoxibenzóico XH - NMR (DMSO - ds) d: 6.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.11 - 7.16 (2H, m) , 7.22 - 7.43 (6H, m) , 7.44 - 7.55 (4H, m) , 7.62 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.22 (1H, s) , 11.44 ( 1H, s) , 13 . 30 - 13 . 60 ( 1H, amplio) Ej emplo 508 0.5 mL de ácido trifluoroacético se agregaron a 0.5 mL de solución de cloruro de metileno que contenía 10 mg de tere - butil 2 - (3 - cianobenzamido) - 4 - fenilbenzoato y se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 7.6 mg de ácido 2 -(3 - cianobenzamido) - 4 - fenilbenzóico como sólido blanco. 1H - NMR (DMSO ¡- d6) d: 7.44 - 7.50 (1H, m) , 7.52 - 7.60 (3H, m) , 7.72 - 7.77 (2H, m) , 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 8.12 - 8.18 (2H, m) , 8.25 - 8.30 (1H, m) , 8.35 - 8.38 (1H, m) , 8.95 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.24 (1H, s) . Ejemplos 509 al ¡516 i Los compuestos mostrados en la Tabla 50 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 508. Ácido 4 - feni¡l - 2 - (6 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 3 carboxamido) *H - NMR (DMSO - d6) d: 6.38 (2H, t, J = 2.1 Hz) , 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m) , 7.71 - 7.76 (2H, m) , 7.80 (2H, t, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 8.98 - 9.02 (2H, m) , 12.25 (1H, s) . Ácido 4 - fenil - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 4 carboxamido) benzoico lU - NMR (DMSO - d6) d: 6.37 (2H, t, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, tt, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.53 - 7.62 (3H, m) , 7.69 (1H, dd, J = 5.1, 1-4 Hz), 7.74 - 7.78 (4H, m) , 8.13 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz) , 8.98 (1H, d, J = 1. 7 Hz), 1;2.29 (1H, s). Ácido 4 - fenil - 2 - (3 - (1H - pirazol - 1 -il) benzamido) benzoico XH - NMR (DMSO| - d6) d: 6.62 (1H, dd, J = 2.4, 2.0 Hz) , 7.45 - 7.51 (1H, . m) , 7.53 - 7.60 (3H, m) , 7.72 - 7.78 (3H, m) , 7.82 - 7.84 ,(1H, m) , 7.88 - 7.94 (1H, m) , 8.10 - i 8.17 (2H, m) , 8.49 (ÍH, t, J = 1.8 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 9.09 (1H, d, J = l1.7 Hz) , 12.38 (1H, s) . Ácido 2 - (bifenil - 3 - carboxamido) - 4 -fenilbenzoico XH - NMR (DMSO,- d6) d: 7.42 - 7.60 (7H, m) , 7.69 -7.80 (5H, m) , 7.94 - 8.02 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.26 (1H, s) , 9.11 (ÍH, d, J = 1.7 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ácido 2 - (bifenil 4 carboxamido) - 4 -fenilbenzoico ¡ XH - NMR (DMSO,- d6) d: 7.42 - 7.60 (7H, m) , 7.74 -7.82 (4H, m) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.06 - 8.11 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.11 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 12.34 (1H, s) . Ácido 2 - (3 - ácetilbenzamido) - 4 - fenilbenzoico 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.69 (3H, s) , 7.45-7.50 (1H, m) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.72-7.82 (3H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.24 (2H, dd, J = 7.8,1.7 Hz) , 8.57 (ÍH, t, J = 1. 7 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (3 -¡ (3, 5 - dimetil - ÍH - pirazol - 1 -il) benzamido) - 4 fenilbenzoico XH - NMR (DMSO t d6) d: 2.21 (3H, s) , 2.39 (3H, d, J = 0.5 Hz) , 6.14 (1H, s) , ¡7.47 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.52 - 7.58 (3H, m) , 7.70 - 7.77 (3H, m) , 7.79 - 7.82 (1H, m) , 7.96 - 7.99 (1H, m) , 8.06 - 8.07 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 9.05 - 9.07 (1H, m) , 12.30 (1H, s) . Ácido 2 - (bifenil - 2 - carboxamido) - 4 -fenilbenzóico XH - NMR (DMSO - d6) d: 7.29 (1H, tt, J = 7.2, 1.7 Hz) , 7.34 - 7.48 (6H, m) , 7.48 - 7.59 (4H, m) , 7.61 - 7.70 (3H, m) , 7.73 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz) , 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.85 (1H, s) , 11.35 (1H, s) , 13.40 - 13.80 (1H, amplio). Ejemplo 517 1.0 mL de ácido trifluoroacético se agregaron a 1.0 mL de solución de cloruro de metileno que contenía 20 mg de tere - butil 4 - fenetil - 2 - (6 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 3 - carboxam'ido) benzoato y se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El solvente fue i evaporado bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 17 mg de ácido 4 -fenetil - 2 - (6 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 3 -carboxamido) benzoico como sólido blanco.
XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.90 - 3.02 (4H, m) , 6.38 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.15 - 7.24 (1H, m) , 7.25 - 7.32 (4H, m) , 7.79 (2H, t, J = 2.3 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz) , 8.581 - 8.61 (1H, m) , 8.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.15 (1H, s) , 13.60 - 13.80 (1H, amplio) . Ejemplo 518 al 521 Los compuestos mostrados en la Tabla 51 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 517. Ácido 4 - fenetil - 2 - (2 - (1H - pirrol - 1 - il) piridina - 4 carboxamido) benzoico H - NMR (DMSO - d6) d: 2.90 - 3.04 (4H, m) , 6.37 (2H, t, J = 2.3 Hz), 7.12 - 7.22 (2H, m) , 7.25 - 7.32 (4H, m) , 7.66 (1H, dd, J = 5.1,, 1.5 Hz) , 7.74 (2H, t, J = 2.3 Hz), 7.97 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.56 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 12.21 (1H, s). Ácido 2 - (bifenil - 3 - carboxamido) - 4 -fenetilbenzóico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.88 - 3.04 (4H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz) , 7.15 - 7.24 (1H, m) , 7.24 - 7.33 (4H, m) , 7.41 - 7.46 (1H, ) , 7.51 - 7.55 (2H, m) , 7.70 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.73 - 7.7!8 (2H, m) , 7.92 - 8.00 (3H, m) , 8.23 (1H, s) , 8.70 (1H, s)?, 12.31 (1H, s) , 13.50 - 14.00 (1H, amplio) . Ácido 2 - (bifenil - , 4 - carboxamido) - 4 -fenetilbenzóico XH - NMR (DMSO ,- d6) d; 2.90 - 3.01 (4H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) , 7.15 - 7.25 (1H, m) , 7.25 - 7.30 (4H, m) , 7.44 (1H, tt, J = 7.3, 1.4 Hz) , 7.49 - 7.56 (2H, m) , 7.76 - 7.80 (2H, m) , 7.88 - 7.94 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.03 - 8.08 (2H, , m) , 8.70 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 12.27 UH, s) . Ácido 2 - ( (E) - 3 - (3, 4 dimetoxifenil) acrilamido) - 4 fenetilbenzóico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.89 - 2.98 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 6.79 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.04 (1H, dd, ,J = 8.3, 1.4 Hz) , 7.15 - 7.20 (1H, m) , 7.23 - 7.30 (5H, m) , 7.¡38 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.91 (1H, ,d, J = 8.3 Hz) , 8.58 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 11.30 (1H, s) . ' Ejemplo 522 1.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó a 1.0 mL de solución de cloruro ¡de metileno que contenía 20 mg de tere - butil 4 - fenil -¡ 2 - (3 - (1H tetrazol - 1 - il) benzamido) benzoato y se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y tetrahidrofurano al residuo obtenido y se calentó; a 50 °C. El material insoluble fue eliminado mediante filtración a la misma temperatura, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó tetrahidrofurano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 5.0 mg de ácido 4 - fenil - 2 - (3 - (1H - tetrazol - 1 - il) benzamido) benzoico como sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.48 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz) , 7.53 - 7.60 (3H, m) , 7.72 - 7.78 (2H, m) , 7.92 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.20 - 8.24 (1H, m) , 8.54 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 10.23 (1H, s) , 12.44 (1H, s) . , Ejemplo 523 1.0 mL de metanol y 0.5 mL de 2.0 mol / L de i hidróxido de sodio acuoso se agregaron a 1.0 mL de solución de dioxano que contenía 20 mg de tere - butil 4 - fenil - 2 - (4 - (ÍH - pirrol - 1 - il) benzamido) benzoato a temperatura ambiental y se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol / L de ácido clorhídrico después i de que la mezcla de ,1a reacción se enfrió a temperatura ambiental. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 15 mg de ácido 4 - fenil - 2 - (4 - (ÍH - pirrol - 1 - il) benzamido) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO -¡ d6) d: 6.34 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.47 I (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.50 - 7.59 (5H, m) , 7.72 - 7.78 (2H, m) , 7.83 - 7.88 (2H, m) , 8.03 - 8.09 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 12.33 (1H, s) . Ejemplo 524 , 1.0 mL de metanol y 0.5 mL de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio acuoso se agregaron a 1.0 mL de solución de dioxano que contenía 20 mg de tere - butil 4 - fenoxi - 2 - (3 - (ÍH - pirrol - 1 - il) benzamido) benzoato a temperatura ambiental y se agitó a 50 °C durante 30 minutos. I Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol / L de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 7.6 mg de ácido 4 -fenoxi - 2 - (3 - (ÍH - pirrol - 1 - il) benzamido) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.32 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 6.80 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.26 - 7.32 (1H, m) , 7.46 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.47 - 7.54 (2H, m) , 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.74 - 7.80 (1H, m) , 7.84 - 7.88 (1H, m) , 8.05 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.52 (1H, s) . Ejemplo 525 ' 1.7 mL de ácido trifluoroacético se agregó a 0.17 g de tere - butil 4 - fe Inetil - 2 - (6 - (piperidin - 1 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoato y se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron hexano y éter diisopropílico i al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración. Se agregaron acetato de etilo y agua a la sustancia sólida obtenida y el pH se ajustó a un pH de 6.8 con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada. Una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 65 mg de ácido 4 - fenetil - 2 - (6 - (piperidin - 1 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoico como sólido blanco . XH - NMR (DMSO - d6) d: 1.51 - 1.68 (6H, m) , 2.88 -2.97 (4H, m) , 3.62 - 3.72 (4H, m) , 6.94 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.16 - 7.20 (1H, m) , 7.25 - 7.30 (4H, m) , 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.94 - 8.00 (1H, m) , 8.65 (1H, s) , 8.69 (1H, dj J = 2.4 Hz) , 12.30 - 12.50 (1H, i amplio) . I Ejemplo 526 29 mg de 3, 5' - difluorofenol , 79 mg de fosfato tripotásico, 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenílo y 6.8 mg de tris I (dibenzilideneacetona) dipaladio (0) se agregaron a 1.4 mL de solución de tolueno que contenía 70 mg de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato a temperatura ambiental, y la i mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico y el material insoluble fue eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyent^e; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 71 mg de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (3, 5 - difluorofenoxi) benzoato como aceite incoloro. XH - NMR (CDC13)| d: 1.64 (9H, s) , 6.56 - 6.63 (3H, m) , 6.73 (1H, dd, J = 8.8, ¡2.4 Hz) , 7.50 - 7.60 (3H, m) , 8.01 -8.07 (3H, m) , 8.70 (1H, | d, J = 2.4 Hz) , 12.34 (1H, s) . Ejemplos 527 a 533 Los compuestos' mostrados en la Tabla 52 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 526.
[Tabla 52] tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (2, 3 dimetilfenoxi) benzoato' t - NMR (CDCl3?) d: 1.61 (9H, s) , 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, S), 6.50 (ÍH, dd, ,J = 8.9, 2.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m) , 7.48 -7.58 (3H, m) , 7.94 (ÍH, d, J = 8.9 Hz) , 8.00 - 8.05 (2H, m) , 8.53 (ÍH, d, J = 2.5 Hz), 12.31 (1H, s) . Tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (3 - fluoro - 4 -metilfenoxi) benzoato XH - NMR (CDCI3)' d: 1.62 (9H, s) , 2.26 (3H, d, J = 1.7 Hz) , 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 6.75 - 6.83 (2H, m) , 7.18 (1H, t, J = 8.5 Hz!) , 7.48 - 7.59 (3H, m) , 7.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 - 8.05 (2H, m) , 8.61 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.32 (1H, s) . Tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (3 - (trifluorometoxi) fenoxi) benzoato XH - NMR (CDC13) d: 1.63 (9H, s) , 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 6.94 - 6.98 (1H, m) , 7.00 - 7.06 (2H, m) , 7.39 (1H, t, J = 8.3 Hz) , 7.49 - 7.60 (3H, m) , 8.00 - 8.06 (3H, m) , 8.67 (1H, d, J = 2.'7 Hz) , 12.32 (1H, s) . tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (benzo [1, 3] dioxol - 5 - iloxi) benzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.61 (9H, s) , 6.00 (2H, s) , 6.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz) , 6.61 - 6.66 (2H, m) , 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.48 - 7.58 (3H, m) , 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.00 - 8.05 (2H, m) , 8.56 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.31 (1H, s) . Tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (2, 3 -dihidrobenzo [1, 4] dioxin - 6 - iloxi) benzoato XH - NMR (CDCl3)? d: 1.61 (9H, s) , 4.27 (4H, s) , 6.58 -6.67 (3H, m) , 6.87 (1H,1 d, J = 8.8 Hz) , 7.48 - 7.58 (3H, m) , 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.00 - 8.05 (2H, m) , 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.30 (ÍH, s¡) . Tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (benzofuran - 5 -iloxi) benzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.61 (9H, s) , 6.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz) , 6.75 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz) , 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.47 - 7.57 (4H, m) , 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.98 - 8.04 (2H, m) , 8.58 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.31 (1H, s) . Tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (benzotiofen - 5 - I iloxi) benzoato XH - NMR (CDC13) d: 1.62 (9H, s) , 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz) , 7.27 - 7.30 (1H, m) , 7.48 - 7.58 (5H, m) , 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.99 - 8.04 (2H, m) , 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.32 (1H, s) .! Ejemplo 534 6.0 mg de acetato de paladio se agregó a 5 mL de suspensión de tolueno que contenía 0.50 g de tere - buti - 2 (benzamido) - 4 - bromobenzoato, 0.18 mL de 3 metoxifenol, 17 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo y 0.57 g de fosfato tripotásico a temperatura ambiental, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas . Después de que ¡la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico y el material insoluble fue ¡ eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con % de solución acuosa de ácido cítrico y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 6:1] para obtener 0.32 g de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (3 - metoxifenoxi) benzoato como sólido blanco. XH - NMR (CDC13) d: 1.62 (9H, s), 3.80 (3H, s), 6.64 -6.76 (4H, m) , 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.59 (3H, m) , 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.01 - 8.06 (2H, m) , 8.63 (1H, d, J I = 2.7 Hz) , 12.30 (1H, s) . Ejemplo 535 El siguiente ejemplo fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 534. Tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (4 - metoxifenoxi) benzoato XH - NMR (CDCI3) d: 1.61 (9H, s) , 3.82 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.90 - 6.96 (2H, ra) , 7.02 - 7.08 (2H, m) , 7.48 - 7.58 (3H, m) , 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 - 8.06 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.31 (1H, s) . Ejemplo 536 ¡ 31 mg de 4 - nitrofenol se agregó a 1.0 mL de suspensión de tolueno que contenía 8.9 mg de 60% de hidruro de sodio a temperatura ambiental, y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 0.5 mL de solución de tolueno que contenía 3.8 mg de 2 - (di - tere -butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo, 1.3 mg de acetato de paladio y 56 mg de tere - butil 2 - (benzamido) -4 - bromobenzoato, y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas.
Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 1.3 mg de tri - tere -butilfosfina tratrafluoroborato y 4.1 mg de tris (dibenzilideneacetona) de paladio (0) , y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 10% de una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo y el material insoluble fue eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener 18 mg de tere - butil 2 (benzamido) - 4 - (4 - nitrofenoxi) benzoato como sólido i blanco . XH - NMR (CDC13) d: 1.65 (9H, s) , 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.12 - 7.17 (2H, m) , 7.50 - 7.61 (3H, m) , 8.01 - 8.06 (2H, m) , 8.09 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 8.23 - 8.29 (2H, m) , 8.74 (1H, d, J = 2.14 Hz) , 12.36 (1H, s) . Ejemplo 537 | — OC G 26 mg de 5 - hidroxi - 1 - metil - ÍH - indol, 64 mg de fosfato tripotásico, 3.8 mg de 2 - (di - tere butilfosfino) - 2', 4',, 6' - triisopropilbifenilo y 5.5 mg de tris (dibenzilideneacetona) dipaladio (0) se agregaron a 1.0 mL de solución de tolueno que contenía 50 mg de metil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato a temperatura ambiental, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de la reacción |se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico y el material insoluble fue eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro del sodio saturada, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue i purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 5:1] para I obtener 53 mg de metil 2 - (benzamido) - 4 - (1 - metil - ÍH - indol - 5 - iloxi), benzoato como sólido color amarillo pálido. XH - NMR (CDC13) d: 3.83 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 6.47 (1H, dd, J = 3.1, 0.9 Hz) , 6.63 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J = 8.8', 2.2 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7.32 - 7.38 (2H, m) , 7.47 - 7.57 (3H, m) , 7.97 - 8.03 (3H, m) , 8.58 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.14 (1H, s) . Ejemplo 538 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 537. Metil 2 - (benzamido) - 4 - (3 - clorofenoxi) benzoato H - NMR (CDCI3) d: 3.96 (3H, s) , 6.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 7.01 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz) , 7.10 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 7.17 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz) , 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.48 - 7.59 (3H, m) , 8.00 - 8.05 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.17 UH, s) . Ejemplo 539 .0 mL de solución de ácido trifluoroacético que contenía 69 mg de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (3, 5 -difluorofenoxi) benzoato se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y una sustancia sólida fue separada mediante filtración para obtener 41 mg de ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3, 5 -difluorofenoxi) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 6.96 - 7.04 (2H, m) , 7.17 (ÍH, tt, J = 9.4, 2.3 Hz) , 7.56 - 7.69 (3H, m) , 7.91 - 7.97 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ejemplos 540 a 549 Los compuestos mostrados en la Tabla 53 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 539.
[Tabla 53 ] Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - nitrofenoxi) benzoico 1H-NMR (DMSO-d6) o: 6.98 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.5 Hz) , 7.33-7.38 (2H, m) , 7.57-7.69 (3H, m) , 7.91-7.97 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8130-8.36 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.46 (1H, s) . Ácido 2 - (benjzamido) - 4 - (2, 3 - dimetilfenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO— d6) d: 2.07 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 6.63 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m) , 7.55 - 7.68 (3H, m), 7.90 - 7.94 (2H, ra) , 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz),, 12.41 (1H, s), 13.50 - 13.70 (1H, amplio) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 fluoro - 4 -metilfenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.26 (3H, d, J = 1.7 Hz) , 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 2.5¡Hz), 6.94 (ÍH, dd, J = 8.3, 2.2 Hz) , 7.07 (1H, dd, J = 10.6, 2.3 Hz) , 7.35 - 7.41 (1H, m) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7'.95 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 metoxifenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO '- ds) d: 3.78 (3H, s) , 6.70 - 6.88 (4H, m) , 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.91 - 7.95 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.4 i Hz) , 12.41 (1H, s) . i Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - metoxifenoxi) benzoico 1H-NMR (DMSQ-d6) d: 3.79 (3H, s) , 6.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.01 - 7'.06 (2H, m) , 7.11 - 7.17 (2H, m) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.89 - 7.95 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - trifluorometoxi) fenoxi) benzoico XH - NMR (DMSQI - ds) d: 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.20 - 7.31 (3H, |m) , 7.56 - 7.69 (4H, m) , 7.90 - 7.96 i (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (benzo [1, 3] dioxol - 5 - iloxi) benzoico H - NMR (DMSO - d6) d: 6.10 (2H, s) , 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz) , 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2 . 7 Hz ) , 12 . 42 ( 1H, s) , 13 . 55 - 13 . 75 ( 1H, amplio) . ¡ Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2, 3 - dihidrobenzo [1, 4] dioxin - 6 - iloxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 4.25 - 4.31 (4H, m) , 6.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz) , '6.69 - 6.74 (2H, m) , 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (benzofuran - 5 - iloxi) benzoico XH - NMR (DMSO - ds) d: 6.76 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.00 UH, dd, J = 2.2, 1.0 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.54 - 7.67 (3H, m) , 7.71 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 7.88 - 7.93 (2H, m) , 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.42 (1H, s) , 13.50 - 13.75 (1H, amplio). Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (benzotiofen - 5 - iloxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.23 (1H, dd, J = 8. 7, 2.3 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 5.5, 0.6 Hz) , 7.54 - 7.67 (3H, m) , 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.88 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 7.88 - 7.93 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.42 (IB, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . | Ejemplo 550 0.094 mL de 2. Ó mol / L de hidróxido de sodio acuoso i se agregó a una solución mezclada de 1.5 mL de dioxano y 1.5 mL de metanol que contenía 50 mg de metil 2 - (benzamido) - 4 - (1 - metil - ÍH - indol - 5 - iloxi) benzoato a temperatura ambiental, agitado a 50 °C durante 1 hora, y se agregó 0.031 mL de 2.0 mol / L de ¡hidróxido de sodio acuoso a la misma temperatura y después se agitó a 50 °C durante 30 minutos.
Después de la que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregó agua y el pH se ajustó a un pH de 3.5 con 1.0 mol / L de ácido clorhídrico y se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 35 mg de ácido 2 (benzamido) - 4 - (1 i- metil - ÍH - indol - 5 - iloxi) benzoico como sólido blanco. XH - NMR '(DMSQ - d6) d: 3.84 (3H, s) , 6.45 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 6.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz) , 6.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.42 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7.51 - 7.67 (4H, m) , 7.87 - 7.92 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 12.43 (1H, s) , 13.45 -13.70 (1H, amplio) . Ejemplo 551 0.16 mL de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio acuoso se agregó a una solución mezclada de 1.0 mL de metanol y 1.0 mL de tetrahidrofurano que contenía 0.10 g de metil 2 (benzamido) - 4 - (3 - clorofenoxi) benzoato mientras se enfriaba en hielo y se agitó a temperatura ambiental durante 5 horas. A la mezcla de la reacción se agregó agua y 1.0 mol / L de ácido clorhídrico mientras se enfriaba con hielo, y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 92 mg de ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - clorofexoni) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.15 - 7.18 (1H, m) , 7.29 - 7.32 (1H, m) , 7.33 - 7.37 i (1H, m) , 7.51 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.57 - 7.68 (3H, m) , 7.91 - 7.96 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.42 (1H, s) , 13.59 - 13.92 (1H, amplio) Ejemplo 552 WT^ T^^ili 0.22 g de cloruro de aluminio se agregó a 1.0 mL de I solución de tolueno que contenía 0.10 g de ácido 2 (benzamido) - 4 - (3 - metoxifenoxi) benzoico a temperatura ambiental y se agitó a 80°C durante 8 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregó acetato de etilo y 1.0 mol / L de ácido I clorhídrico. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con 1.0 mol / L de ácido clorhídrico y una solución acuosa de cloruro de I sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo i presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: I acetato de etilo: ácido acético = 15: 10 : 1] para obtener 54 mg de ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - hidroxifenoxi) benzoico como sólido bllanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.52 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 6.55 - 6.60 (1H, m) , 6.64 -, 6.70 (1H, m) , 6.78 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 - 7.71 (3H, m) , 7.89 7.99 (2H, m) , 8.07 (1H; d, J = 8.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 9 . 77 ( 1H , s) , 12 . 43 ( 1H, s ) Ej emplo 553 El siguiente compuesto fue obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 552. Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - hidroxifenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 6.82 - 6.88 (2H, , m) , 6.97 - 7.04 (2H, m) , 7.54 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 9.51 (ÍH, s) , 12.44 (1H, s) . Ejemplo 554 0.023 mL de p - cresol, 79 mg de fosfato tripotásico, 2.4 mg de 2 - (di - ¡tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' -triisopropilbifenilo) y 0.8 mg de acetato de paladio se agregaron a 1.4 mL de solución de tolueno que contenía 70 mg de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato a temperatura ambiental, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo luna atmósfera de nitrógeno durante 1 i hora. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - tríisopropilbifenilo y 1.7 mg de acetato de paladio, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregó acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo I obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (4 - metilfenoxi) benzoato. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere -butil 2 - (benzamido) - 4 - (4 - metilfenoxi) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó metanol al residuo obtenido y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 6.2 mg de ácido 2 (benzamido) - 4 - (4 - metilfenoxi) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.35 (3H, s) , 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.05 { 7.10 (2H, m) , 7.26 - 7.32 (2H, m) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ejemplos 555, 556 Los compuestos mostrados en la Tabla 54 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 554 [Tabla 54] Ejemplo "Ejemplo" No. No 555 cr Cl 556 XX Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2 - clorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.33 - 7.42 (2H, m) , 7.45 - 7.53 (1H, m) , 7.54 - 7.72 (4H, m) , 7.87 - 7.96 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.36 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.42 (1H, s), 13.59 - 13.84 (1H, amplio) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - clorofenoxi) benzoico X - NMR (DMSO - d6) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.18 - 7.26 (2H, m) , 7.50 - 7.69 (5H, m) , 7.88 - 7.97 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.41 (1H, s), 13.60 - 13.85 (1H, amplio) .
Ej emplo 557 0.018 mL de 2 , 4 - difluorofenol se agregó a 1 mL de suspensión de tolueno que contenía 10 mg de 60% de hidruro de sodio a temperatura ambiental, y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno i durante 15 minutos. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 0.5 mL de solución de tolueno que contenía 4.7 mg de 2 - (di - tere -butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo, 1.7 mg de acetato de paladio y 70 mg de tere - butil 2 - (benzamido) -4 - bromobenzoato, y la' mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas.
Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, ¡se agregaron 4.5 mg de 60% de hidruro i de sodio, 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo y 1.7 mg de acetato de paladio, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno1 durante 2 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 0.018 mL de 2 , 4 - difluorofenol , 7.4 mg de 60% de hidruro de sodio, 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) -2', 4', 6' - triisopropilbifenilo y 1.7 mg de acetato de paladio, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 1.6 mg de tri - tere - butilfosfino tetrafluoroborato y 5.1 mg de tris (dibenzilideneacetona) I dipaladio (0) , y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 I minutos. Se agregaron 10% de solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental . La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó 'bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [Flash Tube 2008 fabricado por Trikonex Company, eluyente; hexano: acetato de etilo = 4:1] para obtener tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (2, 4 -difluorofenoxi) benzoato. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere -butil 2 - (benzamido) j- 4 - (2, 4 - difluorofenoxi) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 3.8 mg de ácido 2 -(benzamido) - 4 - (2, 4 - difluorofenoxi) benzoico como sólido color amarillo pálido. *H - NMR (DMSO - d6) d: 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.20 - 7.28 (ÍH, ¡m), 7.46 - 7.52 (1H, m) , 7.54 - 7.68 (4H, m) , 7.90 - 7.95 ¿H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 i (1H, d, J = 2. 7 Hz), Í2.44 (1H, s) . Ejemplo 558 , 52 mg de tere - butil 5 - hidroxi - ÍH - indol - 1 -carboxilato, 79 mg de fosfato tripotásico, 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) ' - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo y 6.8 mg de tris (dibenzilideneacetona) dipaladio (0) se agregaron a 1.4 mL de solución de tolueno que contenía 70 mg de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato a temperatura ambiental, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. De,spués de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico y el material insoluble fue eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y secó sobre ^ulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, I y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener tere - butil 5 - (3 - benzamido) - 4 - (tere -butoxicarbonil) fenoxi) - ÍH - indol - 1 - carboxilato. I 1.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó a 4.0 mL de solución de cloruro de metileno que contenía el tere -butil 5 - (3 - (benzamido) - 4 - (tere - butoxicarbonil) fenoxi) - ÍH - indol - 1 - carboxilato obtenido mientras se enfriaba con hielo, y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y una solución j acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada. La capa acuosa se separó y lavó con acetato i de etilo después de ajustarse a un pH de 6.5 con 6.0 mol / L i de ácido clorhídrico y se permitió que reposara durante 17 horas. Una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 10 mg de ácido 2 - (benzamido) - 4 - (ÍH - indol i - 5 - iloxi) benzoico como sólido blanco. i XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.41 - 6.43 (1H, m) , 6.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz) , 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz) , 7.25 UH, d, J = 2.2 Hz) , 7.39 - 7.41 (1H, m) , 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.46 - 7.59 (3H, m) , 7.96 - 8.04 (3H, m) , 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 11.19 (ÍH, s) . Ejemplo 559 , ; 31 mg de 3 - nitrofenol, 79 mg de fosfato tripotásico, 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo y 6.8 mg de tris (dibenzilideneacetona) dipaladio (0) se agregaron a 1.4 mL de solución de tolueno que contenía 70 mg de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato a temperatura ambiental, y la I mezcla resultante se ¡ calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se l agregaron 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo y 6.8 mg de tris (dibenzilideneacetona) ¡dipaladio (0) , y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo I y 10% de solución acuosa de ácido cítrico, y el material insoluble fue eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después I de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (3 - nitrofenoxi) benzoato. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere - I butil 2 - (benzamido) - 4 - (3 - nitrofenoxi) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y una sustancia sólida se separó mediante filtración para obtener 34 mg de ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - nitrofenoxi) benzoico como I sólido color amarillo pálido. ?H - NMR (DMSO - d6) d: 6.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.56 - 7.71 (4H, m) , 7.78 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.90 -7.98 (3H, m) , 8.10 - 8.16 (2H, m) , 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ejemplos 560 al 570 Los compuestos mostrados en la Tabla 55 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 559. [Tabla 55] * rc,H Ej emplo E_j emp] .o Ej emplo No . R2 No R2 No . R2 Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 fluorofenoxi) benzoico xñ - NMR (DMSO - d6) d: 6.76 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.21 - 7.28 (2H, 'm), 7.29 - 7.37 (2H, m) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz), 12.41 (1H, s). Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (trifluorometoxi) fenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.82 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.28 - 7.34 (2H, 'm) , 7.46 - 7.52 (2H, m) , 7.56 - 7.69 (3H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 12'.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) 4 (2 metilfenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.16 (3H, s) , 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.08 - 7.13 (1H, m) , 7.21 - 7.26 (1H, m) , 7.29 - 7.34 (1H, m) , 7.38 - 7.41 (1H, m) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.89 - 7.95 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (b nzamido) - 4 - (3 - metilf enoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.34 (3H, s) , 6.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 6.94 - 7.02 (2H, ra) , 7.07 - 7.12 (1H, m) , 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2, 6 - dimetilf enoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) ds 2.10 (6H, s) , 6.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 7.14 - 7.25 (3H, m) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.89 - 7.95 (2H, m) , 8.04 (ÍH, d, J = 9.0 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - f luorof enoxi) benzoico i XH - NMR (DMSO I- d6) d: 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.00 - 7.05 (1H, m) , 7.08 - 7.16 (2H, m) , 7.48 - 7.68 (4H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (be?zamido) - 4 - (2 f luorof enoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.29 - 7.51 (4H, m) , 7.55 - 7.69 (3H, m) , 7.89 - 7.95 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2, 6 - difluorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz) , 7.34 - 7.51 (3H, m) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.89 - 7.95 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3, 4 - dimetilfenoxi) benzoico i XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.24 (6H, s) , 6.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.23 (1H(1 d, J = 8.1 Hz) , 7.56 - 7.68 (3H, ra) , i 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.40 (1H, s) . Ácido 2 - (be?zamido) - 4 - (3 - (trifluorometil) I fenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - ds) d: 6.85 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.7 Hz) , 7.48 - 7.52 (1H, ni), 7.54 - 7.68 (5H, m) , 7.72 (1H, t, J i = 7.9 Hz) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz,) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (berizamido) - 4 - (4 - (trifluorometil) fenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 I Hz) , 7.33 - 7.39 (2H, ' m) , 7.56 - 7.69 (3H, m) , 7.81 - 7.88 i (2H, m) , 7.91 - 7.96 (¡2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.50 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.41 (1H, s) , 13.70 - 13.95 (1H, amplio) . Ejemplo 571 91 mg de 2, 41- diclorofenol se agregó a 2.1 mL de suspensión de tolueno que contenía 22 mg de 60% de hidruro de sodio a temperatura ambiental, y la mezcla resultante se I I calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Después de que la mezcla de la reacción ¡ se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 70 mg de tere i - butil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato, 4.7 mg de 2 - (di - tere - b¡utilfosfino) - 2', 4', 6' triisopropilbifenilo y [6.8 mg de tris (dibenzilideneacetona) dipaladio (0) y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas.
Después de que la miezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental,, se agregaron 61 mg de 2, 4 -diclorofenol, 15 mg de 60% de hidruro de sodio, 4.7 mg de 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' triisopropilbifenilo y 6.8 mg de tris (dibenzilideneacetona) ¡ dipaladio (0) y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, 'se agregaron 10% de solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo, y el material insoluble fue eliminado mediante filtración. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó I bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 20:1] para obtener tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (2, 4 -diclorofenoxi) benzoato. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere -butil 2 - (benzamido) - 4 - (2, 4 - diclorofenoxi) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice de fase inversa [eluyente; 80 - 100% acetonitrilo / 0.1% de solución acuosa de ácido trifluoroacético] para obtener 8.7 mg de ácido 2 (benzamido) - 4 - (2, 4 - diclorofenoxi) benzoico como sólido blanco. X - NMR (DMSO - d6) d: 6. 7 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.41 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.53 - 7.68 (4H, m) , 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90 ¡- 7.95 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (ÍH, d, J = 2.7 Hz) , 12.43 (1H, s). Ejemplos 572 a 583 Los compuestos mostrados en la Tabla 56 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 571. [Tabla 56] Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2, 3 - difluorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.20 - 7.26 (ÍH, ,m) , 7.30 - 7.48 (2H, m) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - cloro - 2 -fluorofenoxi) benzoico 1H - NMR (DMSO, - d6) d: 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.32 - 7.43 (2H, m) , 7.53 - 7.69 (4H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3 - cloro - 4 -fluorofenoxi) benzoico ?H - NMR (DMSO - d6) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.21 - 7.28 (1H, ¡ m) , 7.52 - 7.69 (5H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3, 5 - diclorofenoxi) I benzoico XH - NMR (DMSOí - d6) d: 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.32 (2H, d, J = 1.9 Hz) , 7.52 (1H, t, J = 1.9 Hz) , 7.56 - 7.69 (3H, m) , 7.91 r 7.97 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.42 (1H, s) . Acido 2 - (benzamido) - 4 - (4 fluoro - 2 -metilfenoxi) benzoico U - NMR (DMSO - d6) ds 2.15 (3H, s) , 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz) , 7.11 - 7.20 (2H, m) , 7.27 - 7.31 (1H, m) , I 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.89 - 7.95 (2H, m) , 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.43 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3, 4 - difluorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 I Hz) , 7.04 - 7.11 (1H, m) , 7.42 - 7.48 (1H, m) , 7.52 - 7.69 (4H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2 - (ben'zamido) - 4 - (2, 5 - difluorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.21 - 7.28 (1H, ' m) , 7.38 - 7.44 (1H, m) , 7.51 - 7.69 (4H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (5 - cloro - 2 -metilfenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.15 (3H, s) , 6.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz) , 7.44 (1H) d, J = 8.3 Hz) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.90 - 7.95 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.42 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (3, 4 - diclorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz) , 7.22 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 7.54 - 7.69 (4H, m) , 7.74 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.45 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamído) - 4 - (2, 3 - diclorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 7.36 (1H, dd, J =: 8.3, 1.2 Hz) , 7.50 (1H, t, J =: 8.2 Hz) , 7.56 - 7.69 (4H, m) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.44 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2, 5 - diclorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.78 (1H, dd, J =: 8.9, 2.7 Hz) , 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) , 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.56 - 7.69 (3H, m) , 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.90 - 7.96 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.41 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (2, 6 - diclorofenoxi) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 6.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.46 (1H, t, J = 8.3 Hz) , 7.55 - 7.68 (3H, m) , 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.89 - 7.96 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 12.49 (1H, s) . Ejemplo 584 86 mg de 4 - fenilpiperidina, 0.22 g de carbonato de cesio, 2.4 mg de tris' (dibenzilideneacetona) dipaladio (0) , 1.2 mg de acetato , de paladio y 6.3 mg de 2 diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo se agregaron a 3.0 mL de solución de tolueno que contenía 0.10 g de tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - bromobenzoato, y la mezcla resultante se ' calentó hasta el reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron 2.4 mg de tris (dibenzilideneacetona) . dipaladio (0), 1.2 mg de acetato de paladio y 6.3 mg de 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' -triisopropilbifenilo, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo durante 6 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y 10% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice [PSQIOOB (esférica) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., eluyente; hexano: acetato de etilo = 10:1] para obtener tere - butil 2 -(benzamido) - 4 - (4 - fenilpiperidin - 1 - il) benzoato como sólido color amarillo pálido. 5.0 mL de ácido trifluoroacético se agregó al tere - butil 2 - (benzamido) - 4 - (4 - fenilpiperidin - 1 - il) benzoato obtenido y se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregaron acetato de etilo y agua, y el pH se ajustó a un pH de 6.5 con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturada. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro después de lavarse con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada secuencialmente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido y se separó una sustancia sólida mediante filtración para obtener 20 mg de ácido 2 - (benzamido) ,- 4 - (4 - fenilpiperidin - 1 - il) benzoico como sólido blanco. XH - NMR (DMSO - d6) d: 1.65 - 1.78 (2H, m) , 1.86 -1.95 (2H, m) , 2.76 - 2,87 (1H, m) , 2.97 - 3.08 (2H, m) , 4.01 - 4.11 (2H, m) , 6.78 (¡1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz) , 7.17 - 7.23 (1H, m) , 7.25 - 7.34 (4H, m) , 7.56 - 7.68 (3H, m) , 7.88 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 7.94 - 7.99 (2H, m) , 8.47 (1H, d, J = 2.5 i Hz) , 12.53 UH, s) . Ejemplos 585 a ¡588 Los compuestos mostrados en la Tabla 57 fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 584. [Tabla 57] Ej emplo Ej emplo No . No . Ácido 2 - (benzamido ) - 4 - ( 1 , 2 , 3 , 4 - i tetrahidroisoquinolin - 2 - il) benzoico XH - NMR (DMSO; - d6) d: 2.95 - 3.01 (2H, m) , 3.64 - 3.70 (2H, m) , 4.58 (2H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 7.18 - 7.32 (4H, m) , 7.57 - 7.68 (3H, m) , 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 - 8.00 (2H, m) , 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 12.53 (1H, s) , 12.97 (1H, s) . Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - bencilpiperidin - 1 - il) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 1.17 - 1.31 (2H, m) , 1.62 - 1.71 (2H, m) , 1.74 - 1.88 (1H, m) , 2.50 - 2.57 (2H , m) , 2.82 - 2.92 (2H, ra) , 3.86 - 3.96 (2H, m) , 6.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.16 - 7.22 (3H, m) , 7.26 - 7.32 (2H, m) , 7.56 -7.67 (3H, m), 7.84 (1H,¡ d, J = 9.3 Hz), 7.92 - 7.98 (2H, m) , 8.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.49 (1H, s) , 12.94 (1H, s). Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - benzoilpiperidin - 1 - il) benzoico H - NMR (DMSO - d6) d: 1.58 - 1.72 (2H, m) , 1.86 -1.95 (2H, m) , 3.10 - 3.21 (2H, m) , 3.73 - 3.83 (1H, m) , 3.93 - 4.03 (2H, m) , 6.76 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz) , 7.53 - 7.70 (6H, m) , 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 7.93 - 7.98 (2H, m) , 8.01 - 8.06 (2H, m) , 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.49 (1H, s) , 12.90 - 13.15 (1H, amplio). Ácido 2 - (benzamido) - 4 - (4 - fenil - 1, 2, 3, 6 -tetrahidropiridin - 1 - il) benzoico XH - NMR (DMSO - d6) d: 2.64 - 2.72 (2H, m) , 3.65 -3.71 (2H, m) , 4.02 - 4.09 (2H, m) , 6.32 - 6.37 (1H, m) , 6.78 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz) , 7.25 - 7.32 (1H, m) , 7.35 - 7.41 (2H, m) , 7.48 - 7.53 (2H, m) , 7.57 - 7.68 (3H, m) , 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 7.95 - 8.00 (2H, m) , 8.47 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 12.53 (1H, s) , 12.90 - 13.15 (1H, amplio). APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los compuestos, de la fórmula general [1] de la presente invención o las sales de los mismos tienen la actividad inhibidora de la producción MMP - 13 y por lo tanto son útiles, por ejemplo, como agentes terapéuticos para la artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer y otras enfermedades en las cuales está implicada la MMP - 13.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un ácido derivado de ácido antranílico representado por la fórmula general : [Fórmula 1] donde, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo fenilo, cicloalquilo o heterocíclico que puede ser sustituido opcionalmente; R3 representa un grupo fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico, que puede' ser sustituido opcionalmente; X1 representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; X2 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que puede ser sustituido opcionalmente o un enlace; con la condición de que cuando X1 es un grupo sulfonilo y X4 es un enlace, X2 representa' un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que puede ser sustituido opcionalmente; X3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; y X4 representa un grupo representado por la fórmula general, -X5-X6- ó -Xe-X5-, donde el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general está enlazado a R3 ; y X5 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino que puede ser protegido opcionalmente, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; y X6 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que puede ser sustituido opcionalmente o un enlace o una sal del mismo.
  2. 2. El derivado del ácido antranílico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 donde X1 es un grupo carbonilo.
  3. 3. El derivado del ácido antranílico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde R1 I representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo fenilo o heterocíclico que puede ser sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo que puede ser protegido opcionalmente, un grupo alquilo que puede ser sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo que puede ser sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo que puede ser sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi que puede ser sustituido opcionalmente, un grupo arilo que puede ser sustituido opcionalmente, un grupo aminocíclico que puede ser sustituido opcionalmente, un grupo aralquilo que puede ser sustituido opcionalmente y un grupo heterocíclico que puede ser sustituido opcionalmente; R3 representa un grupo fenilo, heterocíclico monocíclico o heterocíclico bicíclico que puede ser sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede ser sustituido opcionalmente y un grupo alcoxi que puede ser sustituido opcionalmente; X2 representa un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno o un enlace; con la condición de que cuando X1 es un grupo sulfonilo y X4 es un enlace, X2 representa un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno; X3 representa un átomo de oxígeno o un enlace; y X4 representa la fórmula general -X6-X5-, donde el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está enlazado a R3 ; y X5 representa ¡un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino ¡que puede ser protegido opcionalmente, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; y X6 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que puede ser sustituido opcionalmente o un enlace.
  4. 4. El derivado de ácido antranílico o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a la 3, donde R3 representa un grupo fenilo, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente de 1 a 3 átomos de nitrógeno como el heteroátomo del anillo mencionado, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno representado por ¡ un anillo condensado ó puenteado que contiene únicamente átomos de oxígeno como el heteroátomo del anillo mencionado, o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre o representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente átomos de azufre como el heteroátomo del anillo mencionado; y estos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede ser sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno y un grupo alcoxi que puede ser sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno .
  5. 5. El derivado de ácido antranílico o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a la 4, donde X4 representa la fórmula general -X6p-X5q-, donde el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está enlazado a R3 ; y X5q representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; y X6p representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno que puede ser sustituido opcionalmente.
  6. 6. El derivado de ácido antranílico o sales del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a la 4, donde X4 representa la fórmula general -X6r-X5s-, donde el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general está enlazado a R3 ; y X5s representa un átomo de oxígeno o un enlace; y X6r representa un enlace.
  7. 7. Un inhibidor de producción de metaloproteasa de matriz 13 que incluye al derivado de ácido antranílico o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a la 6.
  8. 8. Un agente terapéutico para la artritis reumatoide que incluye el derivado del ácido antranílico o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a la 6.
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