JP2000511872A

JP2000511872A - キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体

Info

Publication number: JP2000511872A
Application number: JP09517782A
Authority: JP
Inventors: ジヨルダーニ，アントニオ; ペバレツロ，パオロ; スペチアーレ，カルメラ; バラシ，マリオ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1995-11-03
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 2000-09-12
Also published as: EP0858442A1; WO1997017316A1; US6048896A; GB9522617D0; ZA969179B; AU7295096A

Abstract

(57)【要約】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害が必要とされる神経変性疾患の予防および／または治療において、ヒトまたは動物の体を治療によって処置するために使用される、特にキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての４−フェニル−４−オキソ−ブテン酸誘導体。本発明は、さらに、前記４−フェニル−４−オキソ−ブテン酸誘導体の選択された種類、それらの医薬的に許容される塩、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ −２−ブテン酸誘導体本発明は、例えば、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症のような、神経変性疾患の予防および／または治療における、キヌレニンの代謝に関わる酵素であるキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−３−ＯＨａｓｅ）の阻害剤として作用する、４−フェニル −４−オキソ−２−ブテン酸誘導体の使用に関する。本発明はさらに、前記４− フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体の選択された種類を代表する、ＺまたはＥ幾何異性体としての新規化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物を含む。図１に示されるように、キヌレニン（ＫＹＮ）経路によって、トリプトファン代謝が、一方におけるキノリン酸（ＱＵＩＮ）、および、他方におけるキヌレン酸（ＫＹＮＡ）の形成させることが当分野において既知である。この１０年間において、キヌレニン代謝の２つの中間体、（ＱＵＩＮ）および（ＫＹＮＡ）が、ＣＮＳに注入された場合に、神経毒として、および神経保護物質として、それぞれ作用するということを、いくつかの証拠が示している。従って、キヌレニン経路のこれら２つの代謝物質（血液脳関門を通過することができない）が、哺乳動物の脳の通常の成分であるということの証明は、ＣＮＳにおけるこの経路の存在を表すものであり、並びに、脳生理学および病理学におけるＱＵＩＮおよびＫＹＮＡの関与を提案するものである（ＳｔｏｎｅＴ．Ｗ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｗ．，（１９９３）３１０−３７９）。ＱＵＩＮおよびＫＹＮＡの両方が、イオントロピー興奮性アミノ酸受容体と相互作用することができる。特に、ＱＵＩＮは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体において、高選択アゴニストであり（ＳｔｏｎｅＴ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７２，（１９８１）４１１−４１２）、一方、ＫＹＮＡは、ＮＭＤＡ受容体のグリシン共アゴニスト部位において優先的に作用する、イオントロピー興奮性アミノ酸受容体の広域アンタゴニストである（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５２，（１９８９）１３１９−１３２８）。生体外試験は、ニューロン細胞培養物の、比較的低いＱＵＩＮ濃度への曝露が、長期間適用されるかまたはグルタメートと組み合わせて適用される場合に、神経毒性であることを証明している（ＳｃｈｕｒｒＡ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，５６８，（１９９１）１９９−２０４）。生体内ＱＵＩＮは、ヒト神経変性疾患において記述される神経細胞損失によく似ている、痙攣および軸索欠乏障害（ａｘｏｎｓｐａｒｉｎｇｌｅｓｉｏｎｓ）を、発生させることが示されている（ＳｃｈｗａｒｃｚＲ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１９，（１９８３）３１６− ３１８）。さらに、虚血後のアレチネズミの脳（ＳａｉｔｏＫ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６０，（１９９３）１８０−１９２）、続いて、ラット（ＳｔｏｋｅｓＢ．Ｔ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，６３３，（１９９４）３４８−３５２）、およびモルモット（ＢｌｉｇｈｔＡ．Ｒ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，６３２，（１９９３）３１４−３１６）における脊髄外傷、最後に、実験的アレルギー性脳脊髄炎のモデル（ＦｌａｇａｎＥ．Ｍ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６４，（１９９５）１１９２−１１９６）において、ＱＵＩＮ産生の増加が証明された。一方、ＫＹＮＡは、いくつかの動物モデルにおいて、抗痙攣特性および神経保護特性を示し（ＳｔｏｎｅＴ．Ｗ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４５，（１９９３）３０９−３７９）、さらに、ＫＹＮＡ濃度の実験的に誘発される上昇は、神経保護および発作減少に導くことができる（ＮｏｚａｋｉＫ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ．，（１９９２），１２，４００− ４０７；ＲｕｓｓｉＰ．，Ｊ．Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ．，５９，（１９９２）２０７６）。特に、ＫＹＮＡは、ＱＵＩＮと共に注入された場合に、神経毒によって誘発される興奮毒性（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ）ニューロン損傷を防止することができる（ＦｏｓｔｅｒＡ．Ｃ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，４８，（１９８４）２７３−２７８）。これらのデータは、病理学的症状に導く興奮毒性および発作のような症状に対する、脳の自衛手段として、ＫＹＮＡが作用することを示している（ＳｃｈｗａｒｃｚＲ．，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ｓｃｉ．，１４０，ｖｏｌ．６４８，１９９２）。従って、ＫＹＮＡ形成を増加させ、および／またはＱＵＩＮ合成を阻止することを目的とする薬理的媒介物が、興奮毒性脳疾患の治療に有用である。キヌレニン経路（図１）において、ＫＹＮ−３−ＯＨａｓｅが、ＫＹＮ化合物からのＱＵＩＮの形成に関与する第一酵素であるので、この酵素の阻害剤として作用する化合物が、ＱＵＩＮに向かう代謝を阻止し、同時に、ＫＹＮＡ形成を増加させると考えられる。従って、この酵素を阻害することができる化合物が、キノリン酸に関わる種々の病理、または興奮性アミノ酸受容体によって媒介される神経伝達の過度の活性化の、予防および／または治療に、有用である。従って、本発明は、治療によってヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（Ｉ）：［式中：Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；Ｒは、ヒドロキシ；−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］； −Ｎ（Ｒ₆）₂または−Ｎ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである］で示される４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体、またはその医薬的に許容される塩を提供する。一般に、４−フェニル−４−オキソ−ブテン酸誘導体が、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するために提供される。特に、本発明は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻止が必要とされる神経変性疾患の予防および／または処置における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は特に、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む神経変性疾患の、予防および／または治療における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、式中：Ｒは、ヒドロキシ、または−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆ アルキル］であり；Ｘ、Ｙ、およびＺの１つが水素であり、他の２つがそれぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂− Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである；式（Ｉ）の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩である。単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（Ｉ）で示される好ましい化合物の特定の例を下記に示す：４−（３’−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’，４’−ジブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（４’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（４’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；メチル４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；および医薬的に許容されるそれらの塩。本発明はまた、新規化合物としての、式（Ｉ）で示される４−フェニル−４− オキソ−２−ブテン酸誘導体の選択された種類にも関する。従って、本発明は、単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（ＩＡ）：［式中：Ｘは、ハロゲン；ニトロ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル］であり；Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］；またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）２［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒは、ヒドロキシ；ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］；Ｎ（Ｒ₆）₂またはＮ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである。］で示される４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体、またはその医薬的に許容される塩を提供するが；但し、（ｉ）ＹおよびＲ₂がどちらも水素であり、Ｒ₁がメチルであるとき、Ｘはニトロでない；（ｉｉ）Ｘがハロゲンであり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがＣ₁− Ｃ₄アルキルであるとき、Ｒ₁およびＲ₃はどちらも水素でない；（ｉｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素、臭素、またはフッ素であるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の６’の位置にあるＹがフェニル、メチル、またはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがフェニルまたはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖｉ）Ｘが臭素であり、Ｙがフェニル残基の４’の位置にあるとき、Ｙ、Ｒ₁、およびＲ₂は同時に水素でない；および（ｖｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素であるとき、Ｒ₁はベンジルでない；ことを条件とする。式（ＩＡ）の化合物の好ましい種類は、式中：Ｘは、ハロゲンまたはニトロであり；Ｙは、水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｒは、ヒドロキシまたは−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである。］；で示される式（ＩＡ）の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩であるが；但し、（ｉ）ＹおよびＲ₂がどちらも水素であり、Ｒ₁がメチルであるとき、Ｘはニトロでない；（ｉｉ）Ｘがハロゲンであり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがＣ₁− Ｃ₄アルキルであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素、臭素、またはフッ素であるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の６’の位置にあるＹがフェニル、メチル、またはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがフェニルまたはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖｉ）Ｘが臭素であり、Ｙがフェニル残基の４’の位置にあるとき、Ｙ、Ｒ₁、およびＲ₂は同時に水素でない；および（ｖｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素であるとき、Ｒ₁はベンジルでない；ことを条件とする。単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（ＩＡ）の好ましい化合物の特定の例を、下記に挙げる：４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ −２−ブテン酸；およびそれらの医薬的に許容される塩。本発明は、ヒトおよび動物の体を処置する方法において使用するための、式（ＩＡ）で示される化合物をも提供する。一般に、式（ＩＡ）の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するために提供される。式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属、またはカルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属の、水酸化物のような、無機塩基との塩、ならびに、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミンのような脂肪族アミン、または、ピペリジンのような複素環式アミンのような、有機塩基との塩を包含する。式（Ｉ）および（ＩＡ）に関して、種々の置換基の意義は下記の通りである。特に記載のない限り、アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ鎖は、分岐鎖であっても直鎖であってもよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルのような、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル鎖を包含する。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基の代表的な例は、メトキシおよびエトキシのような、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ基を包含する。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ基の代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、およびイソプロピルチオのような、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ基を包含する。ハロゲン原子は、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードであり；特に、フルオロまたはクロロである。Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基の代表的な例は、ビニルおよびアリルを包含する。Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルの代表的な例は、エチニルまたはプロパルギルを包含する。式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、ａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルチオである。］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、またはハロゲンである。］で示される化合物と反応させ、それによって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、およびＲ₂が前記と同意義であり、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を得る；または、ｂ）式（ＩＶ）：［式中：Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂− Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；または、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄ アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；および、Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシである。］で示される化合物を、式（Ｖ）：［式中：Ｗは、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；および、Ｒは、ヒドロキシまたは−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル］である。］で示される化合物と反応させ、それによって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲが、前記と同意義である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を得る；および、所望であれば、ｃ）段階ａ）またはｂ）で得られる式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、Ｒ₁ および／またはＲ₂が異なる意義を有する、式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物に変換する；および／または、所望であれば、ｄ）段階ａ）、ｂ）またはｃ）で得られる、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、Ｒがヒドロキシ以外のものである式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物に変換する；および／または、所望であれば、ｅ）式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、その医薬的に許容される塩に変換するか、または、対応する塩から遊離化合物を得る；ことを含んで成る方法によって製造することができる。段階ａ）に記載されている、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、既知の方法によって行うことができる（ＫａｚｕｙａＫａｍｅｏ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，６，２０５０−２０６０（１９８８）；ＢｉａｎｃｈｉＭ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，４５−５２（１９８８））。例えば、この反応は、好適なルイス酸触媒の存在下に、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中において、またはクロロベンゼン、ニトロベンゼンのような適切な芳香族炭化水素中において、または式（ＩＩ）の化合物自体の過剰量中において；約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度において；任意に、共溶媒、例えばニトロメタンの存在下において、行うことができる。好適なルイス酸は、無水三塩化アルミニウム、無水二塩化錫、四塩化チタン、または無水二塩化亜鉛であり、一般に、無水三塩化アルミニウムである。式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物である。式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の化合物から既知の方法によって製造することができる。段階ｂ）に記載されている、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、既知の方法によって行うことができる（ＷｉｔｉａｋＭ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，，１４，８．７５８−７６６（１９７１）；ＷｉｌｌｉａｍｓＨ．Ｗ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，１１９６−１２００（１９８３）；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１４１−１４５（１９７１）；ＴｏｍａｓｓｉｎｉＪ．，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．，Ｍ．Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８，２８２７−３７（１９９４））。例えば、この反応は、例えば、塩酸、硫酸、またはナトリウムメトキシドのような好適な酸性または塩基性触媒を用いて、あるいは触媒を用いずに行うことができる。一般的な溶媒は、例えば、酢酸、ジオキサン、トルエン、またはベンゼンであり、あるいは、反応を、式（ＩＶ）の化合物自体の過剰量中において行うことができ；反応温度は、約５０℃〜約１２０℃の範囲である。式（ＩＶ）の化合物は、既知の化合物であるか、または、当分野において既知の方法によって既知の化合物から得ることができる。段階ｄ）に記載されている、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の、Ｒがヒドロキシでない式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物への変換は、既知の方法によって行うことができる。従って、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、Ｒが−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は、前記と同意義］である式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物へ、通常のエステル化法によって、変換することができる。エステル化反応は、式Ｒ₅ＯＨ［式中、Ｒ₅は、前記と同意義］で示される適切なアルコールとの反応によって、単離されるかまたはされないカルボン酸の反応性中間体を介して、行うのが好ましい。この反応は、通例の溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン中において、またはアルコール自体の過剰量の存在下において行うことができる。反応温度は、約−２０℃〜約５０℃の範囲である。カルボン酸の中間反応性誘導体は、例えば、酸ハロゲン化物、例えばクロライド、混合無水物、例えばエトキシカルボニルまたはイソ−ブチルオキシカルボニル無水物、あるいは、例えば、ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールとの反応によって系中で得られる好適な反応性中間体である。エステル化反応は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、式Ｒ₅ −Ｘ［式中、Ｒ₅は前記と同意義であり、Ｘは、適切な脱離基、例えば、ハロゲン原子、好ましくはヨウ素、または硫酸エステルである。］で示される好適なアルキル化剤を用いて、無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムの存在下において、または、有機塩基、例えばジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の存在下において、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中において、約０℃〜約６０℃の範囲の反応温度において、処理することによっても行うことができる。さらに、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、既知の方法によって、好ましくは、単離することができるかまたはできないその中間反応性誘導体を介して、Ｒが− Ｎ（Ｒ₆）₂または−Ｎ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は、前記と同意義］である式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される対応する化合物へ、変換することができる。中間誘導体は、活性エステル、例えば、ＮＯ₂−フェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル；酸ハロゲン化物、好ましくはクロライド；混合無水物、例えば、エトキシカルボニルまたはイソ−ブチルオキシカルボニル無水物；または、酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニル−ジイミダゾールとの反応によって「系中」で得られる反応性中間体であってもよい。例えば、ペプチドの合成に通常使用される下記の従来法によって得られる、前記に定義された反応性中間体を、アンモニア、または適切なアミンＨＮ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は前記と同意義である］と反応させるか、あるいはヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンＨＮ（Ｒ₆）Ｏ−Ｒ₇［式中、Ｒ₇は、Ｃ₁− Ｃ₆アルキル、ベンジル、または保護基］と反応させる；この最後の場合において、Ｒ₇はベンジルまたはトリアルキル−シリルであるのが好ましい。反応溶媒は、通例の溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンであってもよく、またはアミン自体の過剰量であってもよく、反応温度は、約−２０℃〜約５０℃の範囲である。式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の光学的塩化、および遊離化合物への塩の変換、ならびに、段階ｅ）に記載されるＥ／Ｚ幾何異性体の混合物の単一の異性体への分離は、従来法によって行うことができる。特に、レジオ異性体またはＥ／Ｚ幾何異性体の分離は、好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィーによって、行うことができる。すでに述べたように、式（ＩＡ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の選択された種類を代表するものであり、従って、式（Ｉ）の化合物が治療薬として指定されている全ての疾患の予防および／または治療において有効である。従って、式（ＩＡ）の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用であり：特に、それらは、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害が必要とされる神経変性疾患の予防および／または治療に有用である。より特には、式（ＩＡ）の化合物は、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症の、予防および／または治療に有用である。従って、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物、あるいはその塩の、医薬的に有効な量の投与を含んで成る方法によって、ヒトまたは動物を処置することができる。式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害における有効性を、ラットの脳のホモジェネート、およびラットの肝臓のホモジェネートの両方において評価し、下記の方法によって、Ｌ−キヌレニンのＬ−３−ヒドロキシ−キヌレニンへの変換を測定した。ラットの脳におけるキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ検定脳を、氷冷０．３２Ｍスクロース中で均質化し、１２０００×ｇで３０分間４ ℃において遠心分離に掛けた。ペレットを、．３２Ｍスクロースを用いて、遠心分離によって３回洗浄し、ｐＨ７の２０ｍＭＫ−燐酸塩緩衝液中の、０．１４ＭＫＣｌ中に懸濁させた（緩衝液２ｍＬ中に、組織１ｇ）。反応混合物は、下記のものを含有した：懸濁ホモジェネート７５μｌ；ｐＨ７．５の５０ｍＭＫ−燐酸塩緩衝液、２ｍＭＭｇＣｌ₂、０．４ｍＭＮＡＤＰＨ、５０μＭＬ−キヌレニン（最終濃度）、および２５μｌの種々の濃度の阻害剤溶液を含有する、基質溶液１００μｌ。６０分間の培養後、２００μｌの１ＭＨＣｌＯ₄を添加することによって、反応を停止させた。形成されるＬ−３−ヒドロキシキヌレニンを、使用圧力＋０．２Ｖにおける電量検出を用いて、ＨＰＬＣによって定量した。カラムは、１０ｃｍＣ₁₈逆相（３ μｍ）であった。移動相は、９５０ｍｌの蒸留水、２０ｍｌのアセトニトリル、９ｍｌのトリエチルアミン、５．９ｍｌの燐酸、１００ｍｇのナトリウムＥＤＴＡ、および１．５ｇのヘプタンスルホン酸を含んで成った。流速は１ｍＬ／分であった。ラットの肝臓におけるキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ検定キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害における、式（Ｉ）の化合物の有効性を、下記に報告されるように、ラット肝臓のミトコンドリア抽出物において、少しの改変を加えた既知の方法によって、評価した（ＡＲａｄｉｏｍｅｔｒｉｃＡｓｓａｙｆｏｒＫｙｎｕｒｅｎｉｎｅ３−ＨｙｄｒｏｘｙｌａｓｅＢａｓｅｄｏｎｔｈｅＲｅｌｅａｓｅｏｆ³ Ｈ₂ＯｄｕｒｉｎｇＨｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎｏｆＬ−（３，５−³ Ｈ）Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ；ＪｏｅｌＢ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，ＥｌｌｅｎＭ．Ｆｌａｎａｇａｎ，ＳｕｚａｎｎｅＲｕｓｓｏ，ａｎｄＪｏｈｎＦ．Ｒｅｉｎｈａｒｄ．Ｊｒ．；ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍ．（１９９２），２０５，２５７−２６２）。キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの検定は、ヒドロキシル化反応の間のトリチウム化水（ｔｒｉｔｉａｔｅｄｗａｔｅｒ）の酵素合成に基づいた。同位体基質（ｉｓｏｔｏｐｉｃｓｕｂｓｔｒａｔｅ）およびその代謝物質の、活性炭を用いた選択吸着に続いて、放射能標識された水を定量した。ラットの肝臓のミトコンドリア抽出物を、この検定のための酵素調製物として使用した。キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性の検定を、３７℃において、３０分間で行った。合計容量１００ｍｌの反応混合物は、４４ｍｇの懸濁抽出物、ｐＨ８．１の１００ｍＭトリス／Ｃｌ^-緩衝液、１０ｍＭＥＤＴＡ、１００ｍＭＫＣｌ、０．８ｍＭＮＡＤＰＨ、０．０２５ｍＭＬ−キヌレニン、０．５ｍＣｉＬ−（３，５−³Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、および種々の濃度の阻害剤溶液１０ｍｌで構成された。培養後、１ｍＬの７．５％（ｗ／ｖ）活性炭を加えて反応を停止させ、渦を巻かせ、７分間遠心分離にかけた。上澄み液のアリコート５００ｍｌを、液体シンチレーション５ｍｌ中でのシンチレーション分光分析によって計数した。例として、下記の本発明の化合物を、前記の方法によって試験した。（Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５７６９４）；（Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５７９６１）；（Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５８３８８）；（Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５８３９０）；（Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５８３８９）；（Ｅ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ− ２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５８７８５）；３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１６１２１３）；３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１６７５３５）；（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１６１２１６）；（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１６１２１７）；（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１６６９０９）；（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１５８７７６）；（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（内部符号：ＰＮＵ１６１２１９）；メチル−（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）− ４−オキソ−ブテノエート（内部符号：ＰＮＵ１５８７７５）；及びエチル−（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）− ４−オキソ−ブテノエート（内部符号：ＰＮＵ１６１２１５）。得られた結果を、下記表１に示す。試験された化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害において、有意に活性であることが見い出された。本発明の化合物は、種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセル、砂糖またはフィルムコーティング錠剤、液体溶剤、または懸濁剤の形態において、非経口的に、例えば、筋肉内、または静脈内注射または点滴によって、投与することができる。成人への投与に好適な投与量レベルは、患者の年齢、体重、健康状態、および投与経路に依存し；例えば、本発明の化合物の経口投与に用いられる投与量は、１用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、一日１回〜５回である。本発明は、活性成分としての式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、医薬的に許容される賦形剤（担体または稀釈剤であってもよい）と組み合わせて含んで成る医薬組成物をも提供する。さらに、本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される賦形剤（担体または稀釈剤であってもよい）と組み合わせて含んで成る、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための、医薬組成物を提供する。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、下記の従来の方法によって製造され、医薬的に適切な形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、稀釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、またはポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、スターチ、アルギン酸、アルギン酸塩、またはナトリウムスターチグリコレート：気泡混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および、一般に、医薬製剤に使用される非毒性および医薬的に不活性な物質を、含有してもよい。該医薬製剤は、既知の方法によって、例えば、混合、粒状化、錠剤化、砂糖コーティング、またはフィルムコーティング法によって、製造することができる。経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤であってもよい。シロップ剤は、例えば、サッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと組み合わせたサッカロースを、担体として、含有してもよい。懸濁剤および乳剤は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを、担体として、含有してもよい。筋肉内注射用の懸濁剤または溶剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および、所望であれば、適量の塩酸リドカインを、含有してもよい。静脈内注射または点滴用の溶剤は、例えば滅菌水を、担体として含有してもよく、あるいは、それらが滅菌、水性、等張性の生理食塩水溶剤の形態であるのが好ましい。坐剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含有してもよい。下記実施例は、本発明を例示するものであるが、限定するものではない。実施例１（Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１１５７９６１）無水塩化アルミニウム（３２．６ｇ、０．２４５ｍｏｌ）を、室温において、乾燥窒素雰囲気下に、乾燥ジクロロメタン中の無水マレイン酸（９．６ｇ、０．０９８ｍｏｌ）およびジフルオロベンゼン（２０ｍＬ、０．１９５ｍｏｌ）の溶液に、加えた。反応混合物を４時間加熱還流し；次に、冷却し、氷／３７％塩酸（１００ｇ／１００ｍＬ）を用いて反応を静めた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、相を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機抽出物を、２ＮＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。得られる溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させて、粗生成物を濃黄色油状物質として得、これをジエチルエーテル（６０ｍＬ）中に溶解した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）で抽出し、集めた水性層をジエチルエーテルで洗浄し、０℃で冷却し、次に、アルカリ水性溶液に、３７％塩酸を、ｐＨが２になるまで攪拌下に加えた。得られる懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させて、黄色固形物（１１ｇ）を得た。トルエンからの結晶化によって、純粋な標記化合物（７.６ｇ、４０％）を得た、融点１０７℃〜１０８℃。Ｃ₁₀Ｈ₆Ｆ₂Ｏ₃の計算値：Ｃ５６．６１；Ｈ２．８５実測値：５７．８５；３．０７ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ）^+.；１４１．１。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｔ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；８．０５（２Ｈ，ｍ）；１３．２０（１Ｈ，ブロードｓ）。同様に、下記の化合物を製造することができる：（Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＲＮ：８０９３７−２０−８）（ＰＮＵ１５７６９４）：融点１４６〜４７℃（ｌｉｔ．：１４１〜４４℃）、Ｃ₁₀Ｈ₆Ｃｌ₂Ｏ₃の計算値：Ｃ４８.９８；Ｈ２.４５；Ｃｌ２８．９８実測値：４８．５６；２．５７；２８．４８ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４４．０（Ｍ）^+.；１７３．０（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１８（１Ｈ，ｄ）；１３．１０（１Ｈ，ブロードｓ）；（Ｅ）−４−（３’，４’−ジブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；（Ｅ）−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸；（Ｅ）−４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸；および、２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸。実施例２（Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１５８３９０）３’−クロロアセトフェノン（１５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水化物（９ｇ、９７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１３０℃ において、減圧下に（１．５ｍｍＨｇ）、８時間加熱した。この間に、減圧を維持して、反応の間に生成される水を除去した。冷却後、粗反応生成物を１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）に取り、得られる溶液をジエチルエーテルで洗浄し（３×３０ｍＬ）、アルカリ水性層を０℃で冷却し、次に６ＮＨＣｌを用いて慎重に酸性にした。得られる懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で濃縮して、黄色固形物（８ｇ）を得、これをクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２）、純粋な酸（６ｇ、３０％）を、淡黄色固形物として得た、融点１５８〜５９℃（ジイソプロピルエーテル）。Ｃ₁₀Ｈ₇ＣｌＯ₃の計算値：Ｃ５７．００；Ｈ３．３５；Ｃｌ１６．８６実測値：５６．９３；３．４０；１７．０１ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ：２１０（Ｍｆ^+.）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）；７．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）；７．８７−８．１０（２Ｈ，ｍ）；１３．２０（１Ｈ，ブロードｓ）。同様に、適切なアセトフェノンを用いて、下記の化合物を製造することができる：（Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１５８３８９）：融点１７８−７９℃、Ｃ₁₀Ｈ₇ＮＯ₅の計算値：Ｃ５４．２９；Ｈ３．１９；Ｎ６．３３実測値：５３．４６；３．２６；６．２０ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ^+.）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．８３（１Ｈ，ｍ）；７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；８．４８（２Ｈ，ｄｔ）；８．６３（１Ｈ，ｓ）；（Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１５８３８８）：融点１１０℃〜１１１℃（ジエチルエーテル／ヘキサン）、Ｃ₁₀Ｈ₇ＦＯ₃の計算値：Ｃ６１．８５；Ｈ３．６４実測値：６１．１３；３．７２ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ）^+. ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）；７．４０−７．７０（３Ｈ，ｍ）；７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．７８−７．９０（１Ｈ，ｍ）；１３．１０（１Ｈ，ブロードｓ）；および、（Ｅ）−４−（３’−フルオロ−４’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸。同様に、適切なケトンを使用して、下記の化合物を製造することができる：３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１６１２１３）：３，４−ジクロロプロピオフェノンから収率６５％で製造される、無色板状晶、融点１４３℃〜１４４℃（トルエン）、Ｃ₁₁Ｈ₈Ｃｌ₂Ｏ₃の計算値：Ｃ５０.９９；Ｈ３.１１；Ｃｌ２７．３７実測値：５１．２６；３．１８；２６．９３ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２５８．０（Ｍ）^+.；２２３．０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；２０５．０（Ｍ−Ｃｌ−Ｈ₂Ｏ）＋；１７２．９（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：２．２０（３Ｈ，ｓ）；６．０８（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｄｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．０９（１Ｈ，ｄ）；３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）− ４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１６７５３４）；１−（３’，４’−ジクロロフェニル）−２−フェニル−エタノン（融点８０℃〜８１℃、ヘキサン）から、収率４０％で製造される、淡黄色針状晶、融点１０１℃〜１０３℃（ジエチルエーテル／ヘキサン）、Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｏ₃の計算値：Ｃ５９.８６；Ｈ３．１４；Ｃｌ２２．０９実測値：６０．２１；３．１８；２１．５９；および、３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１６７５３５）：１−（３’，４’−ジクロロフェニル）−３ −フェニル−プロパノン（無色の油）から、収率４６％で製造される、淡黄色針状晶、融点１５４℃〜１５６℃ （ジイソプロピルエーテル／ヘキサン）、Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｏ₃の計算値：Ｃ６０.９５；Ｈ３．６１；Ｃｌ２１．１７実測値：６１．０７；３．７８；２０．９６。同様に、グリオキシル酸の代わりにピルビン酸を用いて、下記の化合物を得ることができる：２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１５８７８５）：無色柱状晶、融点１５３℃〜１５４℃（ジイソプロピルエーテル／ヘキサン）、Ｃ₁₁Ｈ₈Ｃｌ₂Ｏ₃の計算値:Ｃ５０．９９；Ｈ３.１１；Ｃｌ２７．３７実測値：５１．１６；３．２６；２６．８２ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２６０．（Ｍ）^+.；２２３．０（Ｍ−Ｃｌ・）⁺；２１３．０（Ｍ−ＣＯＯＨ）⁺；２０５．０（Ｍ−Ｃｌ・−Ｈ₂Ｏ）⁺；１７３．０（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：２．００（３Ｈ，ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｓ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄｄ）；８．０４（１Ｈ，ｄ）；１３．２０（１Ｈ，ブロードｓ）。実施例３メチル２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル−４−オキソ−２ −ブテノエート（ＰＮＵ１５８７５５）乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）中の、新たに製造したナトリウムエチラート（８２０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の充分に攪拌した懸濁液に、乾燥ベンゼン（２０ｍＬ）中に溶解した３，４−ジクロロアセトフェノン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および蓚酸ジメチル（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、＋５℃における冷却下、および乾燥窒素雰囲気下に、滴下した。得られる暗赤色懸濁液を、室温で４時間攪拌した。次に、反応混合物を、氷／２ＮＨＣｌ（１：１ｗ／ｗ）に注ぎ、５分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色固形物を得、これをアセトニトリルから再結晶して、純粋なエステル（２．４ｇ、８６％）を得た、無色針状晶、融点１２２ ℃〜１２３℃。Ｃ₁₁Ｈ₈Ｃｌ₂Ｏ₄の計算値：Ｃ４８．０３；Ｈ２．９３；Ｃｌ２５．７８、実測値：４８．１１；３．０６；２６．１２、ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２７４．０（Ｍ）^+.；２１５．０（Ｍ−ＣＯＯＣＨ₃）⁺ ；１７３．０（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺、¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：３．９（３Ｈ，ｓ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．７９（１Ｈ，ｄ）；７．９８（ｄｄ，１Ｈ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）。同様に、蓚酸ジエチルおよび適切なアセトフェノンから出発して、下記の化合物を製造することができる：エチル２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ −２−ブテノエート（ＰＮＵ１６１２１５）：無色針状晶、融点５９℃〜６１ ℃、Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｏ₄の計算値：Ｃ４９.８５；Ｈ３．４９；Ｃｌ２４．５３、実測値：４９．８５；３．４８；２４．５９、ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２８８．０（Ｍ）^+.；２１５．０（Ｍ−ＣＯＯＣＨ₃）⁺ ；１７３．０（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺、¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：１．２３（３Ｈ，ｔ）；４．２８（２Ｈ，ｑ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．７９（１Ｈ，ｄ）；７．９８（ｄｄ，１Ｈ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）；エチル２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート：無色針状晶、融点５７℃〜５８℃、Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＣｌＯ₄の計算値：Ｃ５６．６３；Ｈ４．３６；Ｃｌ１３．９５実測値：５６．６５；４．４１；１４．００エチル２−ヒドロキシ−４−（４ ’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート：無色針状晶、融点５９ ℃〜６１℃、Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＣｌＯ₄の計算値：Ｃ５６．６３；Ｈ４．３６；Ｃｌ１３．９５実測値：５６．７０；４．４４；１３．９５；エチル２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート：無色針状晶、融点５６℃〜５７℃、Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＦＯ₄の計算値：Ｃ６０．５５；Ｈ４．６６、実測値：６０．５２；４．７０、ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２３８．０（Ｍ）^+.；１６５（Ｍ −ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）⁺；１２３（Ｃ₆Ｈ₃ＦＣＯ）⁺¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：１．２３（３Ｈ，ｔ）；４．３２（２Ｈ，ｑ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．４３−７．６１（２Ｈ，ｍ）；７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ）；およびエチル２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート：無色針状晶、融点６９℃〜７０℃、Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＦＯ₄の計算値：Ｃ５６．３０；Ｈ３．９４実測値：５６．３０；３．９８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：１．２３（３Ｈ，ｔ）；４．３８（２Ｈ，ｑ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；７．５０−７．６８（１Ｈ，ｍ）；７．９１−８．０２（１Ｈ，ｍ）；８．０８−８．１８（１Ｈ，ｍ）。実施例４２−ヒドロキシ−４−３’４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１５８７７６）９５％エタノール（１２０ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−４−（３’，４ ’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を攪拌下に加え、得られる混合物を、０℃で２時間、および室温でさらに３時間攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下に除去し、残留物を２ＮＨＣｌで取り、得られる懸濁液を５分間攪拌し、次に濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶して、純粋な酸を無色柱状晶（８４５ｍｇ、９０％）として得た、融点１８０℃〜１８１℃。Ｃ₁₀Ｈ₆Ｃｌ₂Ｏ₄の計算値：Ｃ４６．０１；Ｈ２．３２；Ｃｌ２７．１６実測値：４６．１３；２．４３；２７．６０ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２６０．０（Ｍ）^+.；２１５．０（Ｍ−ＣＯＯＣＨ₃）⁺ ；１７３．０（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺、¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．８０（１Ｈ，ｄ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）。同様に、下記の化合物を、対応するエチルエステルから得ることができる：２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１６１２１６）：無色固形物、融点１６９℃〜１７０℃ Ｃ₁₀Ｈ₇ＣｌＯ₄の計算値：Ｃ５３．００；Ｈ３．１１；Ｃｌ１５．６４実測値：５２．６３；３．６５；１５．６２ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ）^+.；１８１（Ｍ−ＣＯＯＨ）⁺；１３９（Ｃ₆Ｈ₄ＣｌＣＯ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：７．０９（１Ｈ，Ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｔ）；７．８８（１Ｈ，ｍ）；８．０２（２Ｈ，ｍ）；２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１６６９０９）：無色針状晶、融点１６９℃〜１７０℃、Ｃ₁₀Ｈ₇ＣｌＯ₄の計算値：Ｃ５３．０２；Ｈ３．１１；Ｃｌ１５．６７実測値：５２．４２；３．１３；１４．８７ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ）^+.；１８１（Ｍ−ＣＯＯＨ）⁺；１３９（Ｃ₆Ｈ₄ＣＩＣＯ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：６．５０（１Ｈ，ｓ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．８８（２Ｈ，ｄｍ）；２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（ＰＮＵ１６１２１７）：無色柱状晶、融点１３４℃〜１３５℃、Ｃ₁₀Ｈ₇ＦＯ₄の計算値：Ｃ５７．１５；Ｈ３．３６実測値：５７．０４；３．６６ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２１０．０（Ｍ）^+.；１６５．０（Ｍ−ＣＯＯＨ）⁺；１２３（Ｃ₆Ｈ₄ＦＣＯ）⁺、¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：７．８５（１Ｈ，ｓ）；７．４５−７．８５（４Ｈ，ｍ）；および、２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸（ＰＮＵ１６１２１９）：無色固形物、融点１６３℃〜１６６℃、Ｃ₁₀Ｈ₆Ｆ₂Ｏ₄の計算値：Ｃ５２．６４；Ｈ２．６５実測値：５２．６８；２．８２ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２２８．０（Ｍ）^+.；１８３．０（Ｍ−ＣＯＯＨ）⁺；１４１（Ｃ₆Ｈ₄Ｆ₂ＣＯ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：７．５５（１Ｈ，ｓ）；７．５０−７．６２（１Ｈ，ｍ）；７．９０−８．０（１Ｈ，ｍ）；８．０４−８．１８（１Ｈ，ｍ）。実施例５（Ｅ）−メチル−４−（３’４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエートＰＮＵ１５８７７７）乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） −４−オキソ−２−ブテン酸（２．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＢＵ（１.５ｍＬ、０．０１）を、攪拌しつつ、窒素雰囲気下に滴下した。得られる攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したヨードメタン（３．１ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を２０分間で滴下した。得られる溶液を、０℃で１時間、および室温で３時間攪拌した。得られる反応混合物を攪拌下に氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄した。ジイソプロピルエーテル／ヘキサンからの再結晶によって、純粋なエステル（２．２ｇ，８６％）を得た、淡黄色針状晶、融点１０８℃〜１０９℃。Ｃ₁₁Ｈ₈Ｃｌ₂Ｏ₃の計算値：Ｃ５０．９９；Ｈ３．１１；Ｃｌ２７．３７実測値：５１．１３；３．１５；２７．３９ＭＳ、ＥＩ（ｍ／ｚ）：２５８．０（Ｍ）^+.；２２７．０（Ｍ−ＯＣＨ₃）⁺；１７３．０（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）、ｐｐｍ：３．７８（３Ｈ，ｓ）：６．７８（１Ｈ，ｄ）；７．８３（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ）；８．２３（１Ｈ，ｄ）。実施例６それぞれ０．２３ｇの重さであり、活性物質５０ｍｇを含有するカプセルを、下記のように製造することができる：５００個のカプセルの組成：（Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） −４−オキソ−２−ブテン酸２５ｇラクトース８０ｇコーンスターチ５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇこの配合物を、各カプセルの重さが０．２３ｇの、ツーピースの２個の硬質ゼラチンカプセル中に入れることができる。実施例７５０ｍｇ／ｍｌの筋肉注射５０ｇの（Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）− ４−オキソ−２−ブテン酸を、滅菌プロピレングリコール（１０００ｍｌ）中に溶解させ、１〜５ｍｌのアンプルに封入して、注射可能な医薬組成物を製造することができる。図１の凡例：キヌレニン経路ＩＤＯ：インドールアミンオキシゲナーゼＫＹＮ：キヌレニンＫＹＮ−３−ＯＨａｓｅ：キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼＫＹＮ−３−ＯＨ：３−ヒドロキシキヌレニンＫＡＴ：キヌレニンアミノ転移酵素３−ＯＨＡＡ：３−ヒドロキシアントラニル酸ＫＹＮａｓｅ：キヌレニナーゼ３−ＨＡＯ：３−ヒドロキシアントラニル酸ジオキシゲナーゼＫＹＮＡ：キヌレン酸ＱＵＩＮ：キノリン酸ＴＤＯ：トリプトファンジオキシゲナーゼ

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項【提出日】平成９年４月７日（１９９７．４．７）【補正内容】請求の範囲１．治療によってヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（Ｉ）：｛式中：Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；Ｒは、ヒドロキシ；−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］； −Ｎ（Ｒ₆）₂または−Ｎ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである｝で示される、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩であって；上記式において、同時に、Ｘ、Ｙ、およびＺの全てがＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはＸ、Ｙ、およびＺの２つがＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、残りの１つがハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒがヒドロキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも１つが水素以外のものであり；および、上記式において、同時に、ＲがヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｚが水素であり、ＸおよびＹがどちらも水素またはＣ₁−Ｃ₃アルコキシであるか、またはＸが水素であり、Ｙがハロゲンまたはニトロであるとき、Ｒ₁およびＲ₂ の少なくとも１つが水素以外のものであり；および、上記式において、同時に、Ｘが水素であり、Ｙが水素、ハロゲン、またはフェニルであり、Ｚが水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₂が水素であり、ＲがヒドロキシまたはＣ₁ −Ｃ₆アルコキシであるとき、Ｒ₁はメチル以外のものである；上記４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩。２．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。３．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害が必要とされる神経変性疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。４．神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む、請求項３に記載の化合物。５．活性物質としての請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体および／または稀釈剤を含んで成る医薬組成物。６．活性物質としての請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体および／または稀釈剤を含んで成る、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための医薬組成物。７．単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（Ｉ）：｛式中：Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；Ｒは、ヒドロキシ；−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］； −Ｎ（Ｒ₆）₂または−Ｎ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである｝で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における使用。８．薬剤が、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害を必要とする神経変性疾患の予防および／または治療に使用するためのものである、請求項７に記載の使用。９．神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む、請求項８に記載の使用。１０．単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（ＩＡ）：｛式中：Ｘは、ハロゲン；ニトロ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル］であり；Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル：Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］；またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒは、ヒドロキシ；ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］；Ｎ（Ｒ₆）₂またはＮ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである。｝で示される、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩であって；但し、（ｉ）ＹおよびＲ₂がどちらも水素であり、Ｒ₁がメチルであるとき、Ｘはニトロでない；（ｉｉ）Ｘがハロゲンであり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがＣ₁− Ｃ₄アルキルであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素、臭素、またはフッ素であるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の６’の位置にあるＹがフェニル、メチル、またはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがフェニルまたはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖｉ）Ｘが臭素であり、Ｙがフェニル残基の４’の位置にあるとき、Ｙ、Ｒ₁、およびＲ₂は同時に水素でない；および（ｖｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素であるとき、Ｒ₁はベンジルでない；（ｖｉｉｉ）同時に、Ｘがハロゲンまたはフェニルであり、Ｙが水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₂が水素であり、ＲがヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるとき、Ｒ₁はメチル以外のものである；ことを条件とする；上記４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩。１１．式中：Ｘは、ハロゲンまたはニトロであり；Ｙは、水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｒは、ヒドロキシまたは−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである；請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。１２．単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、あるいは医薬的に許容される塩としての、下記化合物：４−（３’−フルオロフェニル）− ４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；から選択される化合物。１３．活性物質としての請求項１０に定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体および／または稀釈剤を含んで成る医薬組成物。１４．治療によってヒトまたは動物の体を処置する方法において使用するための、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。１５．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。１６．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害が必要とされる神経変性疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。１７．神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む、請求項１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。１８．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を必要とする患者の治療方法であって、請求項７および１０にそれぞれ定義される式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を該患者に投与することを含んで成る方法。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成９年７月２８日（１９９７．７．２８）【補正内容】請求の範囲１．治療によってヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（Ｉ）：｛式中：Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル：フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；Ｒは、ヒドロキシ；−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］； −Ｎ（Ｒ₆）₂または−Ｎ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである｝で示される、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩であって；上記式において、同時に、Ｘ、Ｙ、およびＺの全てがＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはＸ、Ｙ、およびＺの２つがＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、残りの１つがハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒがヒドロキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも１つが水素以外のものであり；および、上記式において、同時に、ＲかヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｚが水素であり、ＸおよびＹがどちらも水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₃アルコキシであるか、またはＸが水素であり、Ｙがハロケンまたはニトロであるとき、Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも１つが水素以外のものであり；および、上記式において、同時に、Ｘが水素であり、Ｙが水素、ハロゲン、またはフェニルであり、Ｚが水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₂が水素であり、ＲがヒドロキシまたはＣ₁− Ｃ₆アルコキシであるとき、Ｒ₁はメチル以外のものである；上記４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/19 ６０２Ｃ０７Ｃ 59/205 Ｃ０７Ｃ 59/205 59/21 59/21 59/215 59/215 59/88 59/88 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スペチアーレ，カルメライタリー国、イ−20014・ネルビアノ、ビア・ジヨバンニ・ビジエシモ・テルゾ、21 (72)発明者バラシ，マリオイタリー国、イ−20146・ミラノ、ビア・ジヤンベリーノ、80

Claims

【特許請求の範囲】１．治療によってヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（Ｉ）：｛式中：Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；Ｒは、ヒドロキシ；−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］； −Ｎ（Ｒ₆）₂または−Ｎ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである｝で示される、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体、またはその医薬的に許容される塩。２．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。３．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害が必要とされる神経変性疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項２に記載の化合物。４．神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む、請求項３に記載の化合物。５．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。６．薬剤が、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害を必要とする神経変性疾患の予防および／または治療に使用するためのものである、請求項５に記載の使用。７．神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部および脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む、請求項６に記載の使用。８．単一の異性体としての、または異性体の混合物としての、式（ＩＡ）：｛式中：Ｘは、ハロゲン；ニトロ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル］であり；Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］；またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒは、ヒドロキシ；ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は前記と同意義］；Ｎ（Ｒ₆）₂またはＮ（Ｒ₆）ＯＲ₆［式中、Ｒ₆は前記と同意義］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである。｝で示される、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体、またはその医薬的に許容される塩であって；但し、（ｉ）ＹおよびＲ₂がどちらも水素であり、Ｒ₁がメチルであるとき、Ｘはニトロでない；（ｉｉ）Ｘがハロゲンであり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがＣ₁− Ｃ₄アルキルであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素、臭素、またはフッ素であるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の６’の位置にあるＹがフェニル、メチル、またはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがフェニルまたはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖｉ）Ｘが臭素であり、Ｙがフェニル残基の４’の位置にあるとき、Ｙ、Ｒ₁、およびＲ₂は同時に水素でない；および（ｖｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素であるとき、Ｒ₁はベンジルでない；ことを条件とする；上記４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体、またはその医薬的に許容される塩。９．式中：Ｘは、ハロゲンまたはニトロであり；Ｙは、水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｒは、ヒドロキシまたは−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル］であり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルであり；但し、（ｉ）ＹおよびＲ₂がどちらも水素であり、Ｒ₁がメチルであるとき、Ｘはニトロでない；（ｉｉ）Ｘがハロゲンであり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがＣ₁− Ｃ₄アルキルであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素、臭素、またはフッ素であるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｉｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の６’の位置にあるＹがフェニル、メチル、またはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖ）Ｘが塩素であり、フェニル残基の４’の位置にあるＹがフェニルまたはメトキシであるとき、Ｒ₁およびＲ₂はどちらも水素でない；（ｖｉ）Ｘが臭素であり、Ｙがフェニル残基の４’の位置にあるとき、Ｙ、Ｒ₁、およびＲ₂は同時に水素でない；および（ｖｉｉ）Ｘ、およびフェニル残基の４’の位置にあるＹが、どちらも塩素であるとき、Ｒ₁はベンジルでない；ことを条件とする；請求項８に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩。１０．下記化合物：４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４− オキソ−２−ブテン酸；３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２− ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２ −ブテン酸；２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および、それらの医薬的に許容される塩；から選択される化合物。１１．請求項１に定義される式（Ｉ）または請求項８に定義される式（ＩＡ）の化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルチオである。］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、またはハロゲンである。］で示される化合物と反応させ、それによって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、およびＲ₂が前記と同意義であり、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を得る；または、ｂ）式（ＩＶ）：｛式中：Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；ＳＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₂− Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニル］；または、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₆）₂［式中、各Ｒ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄ アルキニル、フェニル、またはベンジル］であり；および、Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシである。｝で示される化合物を、式（Ｖ）：｛式中：Ｗは、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；および、Ｒは、ヒドロキシまたは−ＯＲ₅［式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル］である。｝で示される化合物と反応させ、それによって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲが、前記と同意義である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を得る；および、所望であれば、ｃ）工程ａ）またはｂ）で得られる式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、Ｒ₁ および／またはＲ₂が異なる意義を有する、式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物に変換する；および／または、所望であれば、ｄ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られる、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、Ｒがヒドロキシ以外のものである式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物に変換する；および／または、所望であれば、ｅ）式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、その医薬的に許容される塩に変換するか、または、対応する塩から遊離化合物を得る；ことを含んで成る方法。１２．活性物質としての請求項８に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体および／または稀釈剤を含んで成る医薬組成物。１３．治療によってヒトまたは動物の体を処置する方法において使用するための、請求項８に記載の化合物。１４．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための、請求項１３に記載の化合物。１５．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害が必要とされる神経変性疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項１４に記載の化合物。１６．神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆、梗塞痴呆、脳虚血、脳低酸素症、パーキンソン病、てんかん、頭部およひ脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、緑内障／網膜症、脳の感染および炎症を含む、請求項１５に記載の化合物。１７．活性物質としての請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体および／または稀釈剤を含んで成る医薬組成物。１８．活性物質としての請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体および／または稀釈剤を含んで成る、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための医薬組成物。