JP2000239237A

JP2000239237A - 光学活性化合物の結晶及びその製法

Info

Publication number: JP2000239237A
Application number: JP4222299A
Authority: JP
Inventors: Tsugunori Goto; 世紀後藤; Koji Takaoka; 幸二高岡; Yoichi Senba; 洋市仙波
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2000-09-05
Also published as: IE20000138A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】 N-[2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキシ-2-
[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルアミノ]
エチル]フェニル]ホルムアミドの、収率、品質、操作等
の点で工業的に満足のいく製造法の提供。【解決手段】式IIIの(R)-1-(3-アミノ-4-ベンジル
オキシフェニル)-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシ
フェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エタノールの結晶、
及び、該結晶を用いることを特徴とする、N-[2-ヒドロ
キシ-5-[(R)-1-ヒドロキシ-2-[(R)-2-(4-メトキシフェ
ニル)-1-メチルエチルアミノ]エチル]フェニル]ホルム
アミドの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な(R)-1-
(3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル)-2-[N-ベンジル-
N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]アミ
ノ]エタノールの結晶及びその製法並びにその結晶を使
用する気管支拡張剤として有用なN-[2-ヒドロキシ-5-
[(R)-1-ヒドロキシ-2-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-
メチルエチルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド又
はその酸付加塩の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホルモテロール、N-[2-ヒドロキシ-5-
[(RS)-1-ヒドロキシ-2-[(RS)-2-(4-メトキシフェニル)-
1-メチルエチルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド
は、日本及び欧州等において上市され、喘息などの閉塞
性肺疾患の対処療法薬として広く処方されている。ホル
モテロールは分子中に2つの不斉炭素を有しており、4つ
の立体異性体の内の(R,R)と(S,S)のエナンチオマーから
なるラセミ体である。本明細書において、単に「ホルモ
テロール」と記載する場合は、(R,R)と(S,S)のエナンチ
オマーからなるラセミ体を意味する。また、ホルモテロ
ール及びその関連化合物の立体異性体について言及する
場合は、２つの不斉炭素の内、水酸基の結合する方を
α、メチル基の結合する方をβとし、(α,β)の順に表
記する。更に、構造式中のBnはベンジル基を表す。

【０００３】

【化７】

【０００４】N-[2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[2-
(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルアミノ]エチル]
フェニル]ホルムアミドの4つの立体異性体の気管支拡張
作用については、これまでに2つの報告がある。村瀬ら
は、(R,R)>(R,S)>(S,S)>(S,R)の順に作用が減少し、(R,
R)-体は他の異性体に比べて3-14倍の効力を有すること
を（Chem. Pharm. Bull., 26, 1123, 1978）、また、Tr
ofastらは、(R,R)>>(R,S)=(S,R)>(S,S)の順に作用が減
少し、(R,R)-体は他の異性体に比べて100-1000倍の効力
を有することを報告している（Chirality, 1, 443, 199
1）。このことは、ホルモテロールの(R,R)-体（以下、
化合物（Ｉ）という）が他の異性体に比べて喘息などの
閉塞性肺疾患の対処療法のための気管支拡張剤として有
用であることを示唆するものである。

【０００５】N-[2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[2-
(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルアミノ]エチル]
フェニル]ホルムアミドの4つの立体異性体、特に化合物
（Ｉ）の合成法については、現在までに4種類の方法が
報告されている。（１）N-[2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メト
キシフェニル)-1-メチルエチルアミノ]エチル]フェニ
ル]ホルムアミドの(R,R)-体と(S,S)-体のラセミ体、あ
るいは、(R,R)-体と(S,R)-体のジアステレオマー混合物
を、光学活性な酒石酸を使用して光学分割する方法（村
瀬ら、前出）。（２）光学活性体であるN-[(R)-1-フェニルエチル]-2-
(4-メトキシフェニル)-(R)-1-メチルエチルアミンとラ
セミ体である4-ベンジルオキシ-3-ニトロスチレンオキ
シドの反応によりジアステレオマー混合物として生成す
る中間体をホルモテロールの(R,R)-体に変換する過程に
おいて、ジアステレオマー混合物をHPLCにより分離する
方法（Trofastら、前出）。（３）(R,R)-体と(S,S)-体のラセミ体であるホルモテロ
ールを、光学活性なカラムを使用するHPLCにより分離す
る方法（国際公開公報WO95/18094）。（４）光学活性体である(R)-N-ベンジル-2-(4-メトキシ
フェニル)-1-メチルエチルアミンと光学活性体である
(R)-4-ベンジルオキシ-3-ニトロスチレンオキシド又は
(R)-4-ベンジルオキシ-3-ホルムアミドスチレンオキシ
ドとの反応を経由することにより合成する方法（国際公
開公報WO98/21175；Hettら、Tetrahedron Lett., 38, 1
125, 1997及びOrg. Process Res. Dev., 2, 96, 199
8）。

【０００６】（１）から（３）の方法は、低収率であ
り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工
程、および／又は、HPLCによる立体異性体の分離工程を
必要とする。また、（４）の方法は、光学活性体アミン
と光学活性体エポキシドとの反応において比較的過酷な
反応条件（溶媒の非存在下、110-130℃で24時間）を必
要とし、更に、得られたホルモテロールの(R,R)-体は２
〜３％のジアステレオマーを含むため、光学活性な酒石
酸を用いる精製工程を必要とする。

【０００７】ところで、前出の文献（Tetrahedron Let
t., 38, 1125, 1997）には、(R)-4-ベンジルオキシ-3-
ニトロスチレンオキシドと(R)-N-ベンジル-2-(4-メトキ
シフェニル)-1-メチルエチルアミン（化合物（V））よ
り４工程を経て化合物（Ｉ）を製造したことが記載され
ている。その反応工程は、エポキシドの開裂、ニトロ基
の接触還元、一級アミノ基のホルミル化、及び、ベンジ
ル基の除去であり、これらの工程は不斉炭素の立体の反
転を伴わないことから、その２工程目の中間体は(R)-1-
(3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル)-2-[N-ベンジル-
N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]アミ
ノ]エタノール（以下、化合物（III）という）であると
予想される。しかしながら、該文献の実験においては、
前記化合物（III）は単離したとの記載がないばかりで
なく、その製法により製造された化合物（Ｉ）が、２〜
３％のジアステレオマーを含んでいたと記載されている
ことより、該製法において経由したと考えられる化合物
（III）も２〜３％のジアステレオマーを含んでいたと
考えられる。よって、化合物（III）が結晶化すること
は勿論、該結晶化により光学活性体を分別できることは
開示はおろか示唆すらされていなかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、従来のホルモ
テロールの(R,R)-体（化合物（Ｉ））の合成法は、収
率、品質、操作等の点で工業的製造法として満足のいく
ものではなく、その改善が切望されていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】このような技術水準下
に、本発明者等は、化合物（Ｉ）の製造法について鋭意
研究を進めた結果、(R,R)-体である中間体化合物（II
I）が、意外なことに結晶化可能なことを見出した。更
に、(R,R)と(S,R)のジアステレオマー混合物である(RS)
-1-(3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル)-2-[N-ベンジ
ル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]ア
ミノ]エタノール（以下、化合物（II）という）を原料
とするときは、意外にもこれを分別結晶化でき、光学純
度に優れた化合物（III）を結晶として単離できるこ
と、更に、該結晶を製造中間体として用いることによ
り、99％以上光学的に純粋な化合物（Ｉ）を製造できる
ことを見出し、本発明を完成した。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。本発明の(R,R)の立体配置を有する下式（III）

【００１１】

【化８】

【００１２】で示される化合物(R)-1-(3-アミノ-4-ベン
ジルオキシフェニル)-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メト
キシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エタノールの結
晶とは、化合物（III）を主成分として含有し、光学純
度に優れた化合物（Ｉ）を製造しうる結晶であればよ
く、好ましくは、DSC分析で92〜98℃に熱吸収ピークを
有し、粉末X線回折で格子間隔(Å) 14.34, 9.93, 9.30,
9.00, 4.89, 4.69, 4.51,4.35, 4.13, 3.89, 3.52のピ
ーク値を特徴とする結晶である。特に、本発明によって
提供される化合物（III）の結晶は、融点94.2℃（但
し、融点は装置や測定条件によって若干異なる値を示す
場合がある）、比旋光度[α]_D ²⁰ =−89.4°（c=1，メタ
ノール）を示すことを特徴とする結晶である。尚、粉末
Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定において
は、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相
対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によ
って多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべ
きではない。

【００１３】本発明化合物である(R,R)の立体配置を有
する化合物（III）の結晶は、下式（II）

【化９】で示される化合物の分別結晶化によるジアステレオマー
分割により製造される。

【００１４】本工程は、水、メタノール、エタノール、
2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸エチル等の溶媒を単独又は２
種以上混合した溶媒中、好ましくは、メタノール中に、
ジアステレオマー混合物である化合物（II）を溶解し、
溶液を冷却することにより化合物（III）を析出させて
行う。化合物（II）を加熱溶解後、０℃まで冷却し、攪
拌下に析出させるのが好ましい。場合によっては、別途
得た化合物（III）の結晶を種として加え析出させるの
が好ましい。得られた結晶を、必要に応じて通常の再結
晶操作を行うことにより、99％以上光学的に純粋な(R,
R)-体である化合物（III）の結晶を得ることができる。
再結晶の条件は、前記析出時と同様の条件で行うのが好
ましい。

【００１５】また、本発明によれば、ホルモテロールの
(R,R)-体、即ち、N-[2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキ
シ-2-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルア
ミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド（化合物（Ｉ））
が高光学純度で得られる。

【００１６】（工程１）化合物（III）の一級アミノ
基をホルミル化して、(R,R)の立体配置を有する化合物
（IV）を得る。

【化１０】

【００１７】（工程２）化合物（IV）のベンジル基を
水素化分解により除去して化合物（Ｉ）を得る。

【化１１】本化合物は、さらに常法により、任意的に化合物（Ｉ）
の酸付加塩とすることができる。

【００１８】（工程１）は、化合物（III）の一級アミ
ノ基のホルミル化反応である。反応は、化合物（III）
に対し当量〜過剰量のギ酸と種々の酸との混合酸無水
物、好ましくはギ酸と無水酢酸より得られる混合酸無水
物を用い、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル類、酢酸エチ
ル等の反応に不活性な溶媒、好ましくはクロロホルム、
トルエン中、あるいは無溶媒下に行う。温度は、冷却下
〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温下に行われる。場合
によりこの反応生成物を続いて、アルコール類、好まし
くはメタノール中、場合により炭酸カリウム等の存在
下、室温〜加熱下で反応させる。

【００１９】（工程２）は、ベンジル基の除去である。
溶媒は、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール
類、酢酸エチル、酢酸等の反応に不活性な有機溶媒が用
いられ、好ましくはメタノール、エタノールである。こ
れらの溶媒は単独で又は２種以上混合して使用される。
反応は、触媒（好ましくは、パラジウム炭素）存在下、
室温下〜加熱下に、常圧〜加圧水素雰囲気下で行われ
る。

【００２０】さらに、得られた化合物（Ｉ）は、通常の
造塩処理に付すことにより酸付加塩を製造できる。かか
る塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
有機酸が挙げられる。好ましくは、フマル酸である。ま
た、化合物（Ｉ）又はその酸付加塩は、水、あるいはそ
の他の溶媒和物を形成していても良い。また、本発明の
原料化合物（II）は以下の工程により製造される。

【００２１】

【化１２】

【００２２】第一工程は、(R)の立体配置を有するアミ
ノ化合物（V）とα−ハロケトン化合物（VI）との縮合
反応である。化合物（V）は、村瀬ら（前出）又はHett
ら（前出）の方法により、化合物（VI）は、村瀬ら（Ch
em. Pharm. Bull., 25, 1368,1977）の方法によりそれ
ぞれ合成される。

【００２３】溶媒は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭
化水素類、エーテル類、アセトン、2-ブタノン等のケト
ン類、アルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な有機溶媒が使用され、好まし
くは2-ブタノンである。反応は、冷却下〜加熱還流下に
行われる。反応に際しては、化合物（VI）に対し、化合
物（V）を当量若しくは過剰量、好ましくは、２当量用
いる。場合によっては、有機塩基（好ましくは、トリエ
チルアミン、ピリジン）又は無機塩基（好ましくは、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に反応を行っ
ても良い。

【００２４】第二工程は、化合物（VII）のケトン基の
還元反応である。溶媒は、ハロゲン化炭化水素類、芳香
族炭化水素類、エーテル類、アルコール類等が使用さ
れ、これらの溶媒は単独で又は２種以上混合して用いら
れる。好ましくは、トルエン及びメタノールの混合溶媒
である。反応は、種々の還元剤、好ましくは水素化ホウ
素ナトリウムを当量〜過剰量用い、冷却下〜室温下、好
ましくは氷冷下〜室温下に行われる。

【００２５】第三工程は、化合物（VIII）のニトロ基の
還元反応である。溶媒は、芳香族炭化水素類、エーテル
類、アルコール類、酢酸エチル、酢酸等の反応に不活性
な有機溶媒が用いられ、好ましくはトルエンである。こ
れらの溶媒は単独で又は２種以上混合して使用される。
反応は、触媒（好ましくは、ラネーニッケル、酸化白
金、白金炭素）存在下、室温下〜加熱下に、常圧〜加圧
水素雰囲気下で行われる。別法では、水又はアルコール
類単独あるいはそれらの混合溶媒中、当量または過剰量
の鉄粉、亜鉛またはスズ等の金属存在下、場合により塩
酸等の酸存在下、氷冷下〜加温下還元反応させて行われ
る。

【００２６】

【発明の効果】本発明の化合物（III）の結晶を使用す
ることにより、前記の工程１及び工程２を適用し、99％
以上光学的に純粋なホルモテロールの(R,R)-体（化合物
（Ｉ））を製造することができ、得られた化合物（Ｉ）
は、更に光学活性な酒石酸等を用いて精製する必要はな
い。また、いずれの工程においてもクロマトグラフィー
による精製も必要としないことから、本発明結晶を利用
する化合物（Ｉ）の製法は工業的に有利である。従っ
て、本発明の化合物（III）の結晶は、喘息などの閉塞
性肺疾患の対処療法のための気管支拡張剤として注目さ
れている化合物（Ｉ）の製造に有用である。

【００２７】

【実施例】以下、実施例によって以下に、本発明による
ホルモテロールの(R,R)-体（化合物（Ｉ））の製造例を
挙げ、具体的に説明する。尚、本発明はこれらによって
限定されるものではない。また、原料化合物の合成を参
考例に示す。化合物の化学純度（%）及び光学純度（%e
e、%de）の決定には下記HPLC条件を使用した。尚、デー
タ中、RTはHPLCでの保持時間を、MSは質量分析値（FAB
[M+H]⁺）をそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折の測定に
は、線源として銅（Cu）を使用した。

【００２８】（HPLC条件）条件１（カラム：GL science製 Nucleosil 5C18 4.0mm
I.D. × 150mm；検出器：254 nm；カラム温度：40℃；
移動相：リン酸水素二カリウム1.5gの水1 l溶液／アセ
トニトリル（40/60）；流速：1.3 ml/min）。条件２（カラム：YMC製 ODS-A A-302 4.6mm I.D. × 15
0mm；検出器：280 nm；カラム温度：40℃；移動相：0.0
1M酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル／酢酸（85
/12/5）；流速：1.0 ml/min）。条件３（カラム：Daicel製 Chiralcel OJ 4.6mm I.D.
× 250mm；検出器：254nm；カラム温度：40℃；移動
相：n-ヘキサン／エタノール（50/50）；流速：1.5 ml/
min）。条件４（カラム：Daicel製 Chiralcel OJ 4.6mm I.D.
× 250mm；検出器：220nm；カラム温度：40℃；移動
相：n-ヘキサン／エタノール（70/30）；流速：1.0 ml/
min）。条件５（移動相：リン酸水素二カリウム1.5gの水1 l溶
液／メタノール（60/40）を酢酸でpH 8.8に調整；他は
条件２に同じ）。条件６（カラム：Chrom. Tech.製 CHIRAL-AGP 4.0mm I.
D. × 100mm；検出器：220 nm；カラム温度：45℃；移
動相：0.2Mリン酸二水素カリウム水溶液を0.2Mリン酸水
素二ナトリウム水溶液でpH7.2に調整した溶液／メタノ
ール（985/15）；流速：1.0 ml/min）。

【００２９】HPLCによる光学純度（%ee、%de）の計算は
下式を使用した。化合物（Ｉ）、化合物（III）及び化合物（IV）： %ee＝［（(R,R)-体）−（(S,S)-体）］／［（(R,R)-
体）＋（(S,S)-体）］×１００ %de＝［（(R,R)-体）−（(S,R)-体）］／［（(R,R)-
体）＋（(S,R)-体）］×１００化合物（V）及び化合物（VII）： %ee＝［（(R)-体）−（(S)-体）］／［（(R)-体）＋
（(S)-体）］×１００

【００３０】参考例１ (R)-N-ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチ
ルアミン（化合物（V）,光学純度99.8%ee）50.00 gの2-
ブタノン500 mlの溶液に4'-ベンジルオキシ-2-ブロモ-
3'-ニトロアセトフェノン（化合物（VI））33.44 gを加
え、2時間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、濾過
し、濾液を減圧下濃縮して、2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-
(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]-4'-ベ
ンジルオキシ-3'-ニトロアセトフェノン（化合物（VI
I））（黄色油状物）を得た。本品は精製せずに次の工
程で使用した。また、一部をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し、
以下の物性値を得た。純度：99.4%ee（条件３、RT=12
分）；MS：525；比旋光度：[α]_D ²⁰ =＋12.4°(c=1，ベ
ンゼン)。

【００３１】参考例２前記実施例で得た化合物（VII）、トルエン300 ml及び
メタノール100 ml混合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム4.335 gを加えた。反応液を室温下1.4時間攪拌
後、氷冷下、5%(w/w)酢酸水溶液105 gを滴下した。反応
液を1時間攪拌後、静置して分液した。有機層を水道水3
00 mlで2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧下留去し、(RS)
-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メ
チルエチル]アミノ]-1-(4-ベンジルオキシ-3-ニトロフ
ェニル)エタノール（化合物（VIII））49.5 g（橙色油
状物）を得た。(R,R)-体／(S,R)-体＝約６／４；MS：52
7。

【００３２】参考例３化合物（VIII）48.6 gのトルエン 280 ml溶液にラネー
ニッケル4.87 gを加え、加圧水素雰囲気下、内温100℃
以下で水素の吸収が殆ど止まるまで5.3時間攪拌した。
触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して、(RS)-1-(3-アミノ
-4-ベンジルオキシフェニル)-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-
(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エタノ
ール（化合物（II））47.65 g（黄色油状物）を得た。
(R,R)-体／(S,R)-体＝約６／４；MS：497。

【００３３】実施例１化合物（II）13.77 gをメタノール96 mlに加熱溶解し、
攪拌下、室温まで冷却し、(R)-1-(3-アミノ-4-ベンジル
オキシフェニル)-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシ
フェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エタノール（化合物
（III））を接種した。晶出開始後、0.5時間攪拌し、続
いて内温0℃に冷却下、終夜攪拌した。析出した結晶を
濾取し、更に2回、メタノールより再結晶することによ
り化合物（III）4.142 g（微帯黄白色結晶性粉末）を得
た。純度：99.6%de（条件１、RT=16.7分），100%ee（条
件４、RT=29分），(R,S)-体は検出されず；MS：497；融
点：94.2℃；比旋光度：[α]_D ²⁰ =−89.4°(c=1，メタ
ノール)；元素分析：（C₃₂H ₃₆N₂O₃としてC，77.39，H，
7.31，N，5.64）C，77.72，H，7.40，N，5.61；粉末X線
回折〔格子間隔(Å)（相対強度）〕14.34 (82), 9.93
(24), 9.30 (24), 9.00 (46), 4.89 (41), 4.69 (98),
4.51 (22), 4.35 (20), 4.13 (27), 3.89 (38), 3.52
(100)；DSC：95.1℃。本結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル
を図１に、DSC分析スペクトルを図２にそれぞれ示す。

【００３４】実施例２無水酢酸 3.1096 gとギ酸 2.1206 gを混合し15時間以上
反応後、氷冷下、化合物（III）4.142 g及びクロロホル
ム16 mlを加えた。反応溶液を室温下4.7時間攪拌し、水
28 mlを滴下し、10分攪拌後、静置して分液した。有機
層を水28 ml、2.0%重曹水41 ml、水28ml(2回で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウ
ムを濾去し溶媒を減圧下留去して得た濃縮残さをメタノ
ール 19mlに溶解後、外温40℃で3.8時間攪拌した。反応
溶液を減圧下濃縮することにより、N-[5-[(R)-2-[N-ベ
ンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチ
ル]アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-2-ベンジルオキシフ
ェニル]ホルムアミド（化合物（IV））4.045 g（淡黄色
油状物）を得た。MS：525。

【００３５】実施例３化合物（IV）3.743 gのメタノール37 ml溶液に10%パラ
ジウム炭素524.0 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温に
て水素の吸収が殆ど止まるまで3.9時間攪拌した。触媒
を濾去した後、濾液を減圧濃縮して、N-[2-ヒドロキシ-
5-[(R)-1-ヒドロキシ-2-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-
1-メチルエチルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド
（化合物（Ｉ））2.421 g（黄色油状物）を得た。MS：3
45。

【００３６】実施例４化合物（Ｉ）2.318 gのメタノール16.2 ml溶液にフマル
酸390.6 mgを加えた。反応溶液を内温50℃に加熱し、酢
酸エチル31.2 mlを加えた。攪拌下、室温付近まで冷却
し、N-[2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキシ-2-[(R)-2-
(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルアミノ]エチル]
フェニル]ホルムアミドヘミフマラート（化合物
（Ｉ）の0.5フマル酸塩）を接種した。晶出開始後、1時
間攪拌し、続いて内温0℃に冷却し、終夜攪拌した。析
出した結晶を濾取、乾燥し、化合物（Ｉ）の0.5フマル
酸塩2.509 g（微帯黄白色結晶）を得た。純度：100%de
（条件５、RT=14.7分），100%ee（条件６、RT=6.2
分），(R,S)-体は検出されず；MS：345；融点：143.8℃
（分解）；比旋光度：[α]_D ²⁰ =−47.0°(c=1, H₂O)；
元素分析：（C₁₉H₂₄N₂O₄. 0.5C₄H₄O₄. 0.2H₂OとしてC，
62.12，H，6.55，N，6.90）C，62.19，H，6.53，N，6.9
4；粉末X線回折〔格子間隔(Å)（相対強度）〕：6.01
(36),5.55 (52), 5.49 (46), 5.13 (23), 5.00 (29),
4.96 (37), 4.78 (55), 4.53(100), 4.40 (41), 3.99
(75), 3.92 (20)。

【００３７】

【図面の簡単な説明】

【図１】(R)-1-(3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル)-
2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチ
ルエチル]アミノ]エタノールの結晶の粉末X線回折図。

【図２】(R)-1-(3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル)-
2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチ
ルエチル]アミノ]エタノールの結晶のDSC分析図。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 233/43 Ｃ０７Ｃ 233/43 // Ａ６１Ｋ 31/136 Ａ６１Ｋ 31/135 ６０１Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者仙波洋市茨城県高萩市大字赤浜字松久保 160―２山之内製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C206 AA03 AA04 FA31 KA16 KA17 ZA61 4H006 AA01 AA02 AB20 AB25 AC45 AC52 AD15 BD70

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 DSC分析で92〜98℃に熱吸収ピークを有
し、粉末X線回折で下記ピーク値を特徴とする物理化学
的性質を有する(αR,βR)の立体配置を有する下式（II
I）【化１】（式中、Bnはベンジル基を示す。）で示される化合物
(R)-1-(3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル)-2-[N-ベ
ンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチ
ル]アミノ]エタノールの結晶。粉末X線回折〔格子間隔
(Å)〕：14.34, 9.93, 9.30, 9.00, 4.89, 4.69, 4.51,
4.35, 4.13, 3.89, 3.52。
【請求項２】下式（II）【化２】（式中、Bnはベンジル基を示す。以下同様。）で示され
る(αR,βR)と(αS,βR)の立体配置を有するジアステレ
オマー混合物である(RS)-1-(3-アミノ-4-ベンジルオキ
シフェニル)-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェ
ニル)-1-メチルエチル]アミノ]エタノールを、分別結晶
化させることを特徴とする、(αR,βR)の立体配置を有
する下式（III）【化３】で示される化合物(R)-1-(3-アミノ-4-ベンジルオキシフ
ェニル)-2-[N-ベンジル-N-[(R)-2-(4-メトキシフェニ
ル)-1-メチルエチル]アミノ]エタノールの結晶の製法。
【請求項３】 (αR,βR)の立体配置を有する下式（II
I）【化４】（式中、Bnはベンジル基を示す。以下同様。）で示され
る化合物の結晶を原料として、その一級アミノ基をホル
ミル化し、(αR,βR)の立体配置を有する下式（IV）【化５】で示される化合物を得、次に化合物（IV）のベンジル基
を水素化分解により除去し、所望により造塩処理に付す
ことを特徴とする下式（Ｉ）【化６】で示される化合物N-[2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキ
シ-2-[(R)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルア
ミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド又はその酸付加塩
の製造方法。