DE2410579A1 - Neue heterocyclisch substituierte 3-chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4pentadiennitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue heterocyclisch substituierte 3-chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4pentadiennitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2410579A1
DE2410579A1 DE2410579A DE2410579A DE2410579A1 DE 2410579 A1 DE2410579 A1 DE 2410579A1 DE 2410579 A DE2410579 A DE 2410579A DE 2410579 A DE2410579 A DE 2410579A DE 2410579 A1 DE2410579 A1 DE 2410579A1
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Gerhard Dipl Chem Dr Ludwig
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    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3

Description

  • Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung Konstanz Neue heterocyclisch substituierte 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle substituierte 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.
  • Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[314-djpyrimi dins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase.
  • Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Gffenlegungsschrift 1 904 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gichtd verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewandtd wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer weSentlich geringeren Toxizitat ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet pferden können.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 3-Chlor-2-hydrazondomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel I und deren Salze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Al:ylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R1 und R² zusammen auch eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -0-, -S- oder durch die -NR7-Gruppe ersetzt sein kann, Z.B. eine 3-Aza- 3-Thia-, 3-Oxa-pentamethylengruppe und dPentamethylengruppe bilden, und worin R1 und R² insbesondere eine Methylgrappe bedeuten, alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit i bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n 0 oder 1, und R 3 einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet, und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyirest mit i bis 7, insbesondere l bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind mono-1 bi- oder polycyclische ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomed als lIetero-Ringglieder enthaltende Reste aromatischen Charakters 1 die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituentoen substituiert sein können, und insbesondere mono- oder bicyclische monoaza-, monothia-, monooxa-, thiaza-, oxaza-, oder diazacyclische Reste freie Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2), (3) oder (i), Pyrazinylreste, Z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrhdazinylreste, z.B. Pyridazinyl-(3) oder (), Pyrrolylreste, z.B. Pyrrolyl-(2) oder (3), Thienylreste, z.B. Thienyl-(2) oder (3), Furylreste, z.B. Furyl-(2) oder (3), Oxazolylreste, z.B. Oxazolyl-(2)1 (3) oder (5), Isoxazolyreste, z.B. Isoxazolyl-(3), (4) oder (5), Thiazolylreste, Z.B. Thiazolyl-(Z), (3) oder (5), Isothiazolylreste, z.B. Isothiazolyl-(3), (4) oder (5), Pyrazolylreste, z.B. Pyrazolyl-(3), (4) oder (5), Imidazolylreste, Z.B. Imidazolyl-(2) oder (4), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(2), (4) oder (5), Indolylreste, z.B. Indolyl-(2), (3), (4) oder (5), Indazolylreste, z.B. Illdazolyl-(3), (4) oder (5), Benzo [b] furylreste, Z.B. Benzo [b] furyl-(2), (3 Benzo [b] thienylreste, Z.B. Benzo [b]thienyl-(2), (3) oder (4), Chinolylreste, Z.B. Chinolyl-(2), (4), (5), (6) oderd (8), Isochinolylreste, Z.B. Isochinolyl-(1), (3), (4) oder (5), Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl oder Chinoxalinylreste, die durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, der unten genannten Substituenten substituiert sein können.
  • Partiell oder perhydrierte Derivate eines heterocyclischen Restes sind vorzugsweise solche, die sich von den oben vorzugsweise genannten heterocyclischen Resten ableiten, wie Piperidylreste Di- oder Tetrahydropyridylreste, Piperazinylreste, Pyrrolidinylreste, Pyrrolinylreste, z.B. (2 oder 3)-Pyrrolinylreste, Tetrahydrothienylreste, Dihydrothienylreste, z.B.
  • (1,2 oder 2,3)-Dihydrothienylreste, Tetrahydrofurylreste, Dihydrofurylreste, z.B. (1,2 oder 2,3)-Dihydrofurylreste, Oxazolidinylreste, Oxazolinylreste, Isooxazolidinylreste, Thiazolidinylreste, Thiazolinylreste, Pyrazolidinylreste, Pyrazolinylreste, z.B. 3-Pyrazolinylreste, Imidazolidinylreste, Imidazolinylreste, z.B.
  • 2-Iinidazolinylreste, Di-, Tetra- oder Hexahydro-pyrimidinylreste, Indolinylreste, Hexahydroindolinylreste oder Tetrahydrochinol ylreste, Z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro chinolylreste, die wie die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei1 der unten genannten Substituenten substituiert sein können.
  • Substituenten der heterocyclischen Reste können sein: Alkyl-, Alko:xy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils i bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgr1lppen mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkylgruppen, worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, Carboxygruppen oder Carboxyalkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder funktionelle Derivate davon, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppen, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, Halogen, wie Fluor- oder Jod-, insbesondere Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Nitroso, Formyl, Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylalkanoyl gruppen, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, Sulfogruppen oder Sulfamoylgruppen.
  • Eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-, Pentyl-, IsopentyI-, 1- oder 2-Blethyl-butyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, i-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe, Heptyl- oder Isoheptylgruppe, sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl- 2-Methyl-allyl-1 Propen-l-yl-, Buten-l- oder 2-yl-, Penten-1-, 2- oder 3-yl-, Hexenyl- oder 2-Methyl-propen-1-yl-gruppe.
  • Eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tertButoxygruppe, oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wic zuin Beispiel eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.
  • Eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
  • Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe alk mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyläthylen-, Tetramethylen-, l-, 2- oder 3-Nethyl-trimethylen-, Butyliden-, l- oder 2-Äthyl-äthylen, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner auch eine l-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-, 1-oder 2-Isopropyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-3-äthyl-äthylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen- oder 1,3-Dimethyl-trimethylengruppe.
  • In einer Phenylalkylgruppe kann die Alkylgruppe eine der oben für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe genannten Bedeutungen besitzen. Eine Phenylalkylgruppe ist zum Beispiel eine Benzyl- oder eine α- oder ß-Phenyl-äthylgruppe.
  • Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist Z.B. eine Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylalnino-, Butylamino-, sek-Butylamino- oder tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe2 worin' die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylarninogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter Dialkylaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N äthylamino-, N-Methyl-N-propyl-amino-, Dipropylamino- oder Diisopropylamiuogruppe.
  • Eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen leitet sich von einem der vorgenannten Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen durch den Ersatz eines Wasserstoffatoms durch die Carboxygruppe ab und ist zum Beispiel eine Carboxymethyl oder eine 1- oder 2-Cardboxyäthylgruppe.
  • In einem funktionellen Derivat einer Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe ist die Carboxygruppe durch eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ersetzt. Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ist dabei zum-Beispiel eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyan-.oder eine Carbamoylgruppe Eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Hethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Iso -propoxycarbonyl-, Butoxycarhonyl- oder Isobutoxycardbonylgruppe Eine Carbamoylgruppe oder eine Sulfanioylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder zwei. gleiche oder verschiedene der vorge,nannten Alkylgruppen, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert sein.
  • Alkanoylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Acylreste von geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylrest mit l bis 6 Kohlenstoffatomen eine der oben für eine Alkylgruppe angegebenen Bedeutungen hat, vorzugslfeise der Rest der Essig- oder Propionsäure.
  • In einer Phenylalkanoylgruppe besitzt der Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen eine der vorgenannten Bedeutungen. Eine Phenylalkanoylgruppe ist zum Beispiel eine Phenylacetyl-, i- oder 2-Phenyl-propionyl oder eine Cinnamoylgruppe.
  • Eine aus den Resten R1 und R2 gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlensteffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1-oder 2-Äthyl-äthylen- oderd Pentamethylengruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren pharmakologisch verträglichen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie lt-eisen insbesondere eine fur eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber den Ferment Xanthinoxidase, auf und besitzen eine außcrordentlich-geringe Toxizität. Die neuen Verbindungen bewirken in Dosen von 10 bis 100 mg/k an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.
  • Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze können daher als wertvolle Therapeutika vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhytmischer Wirkung, verwendet werden.
  • Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeld I und deren Salze, in denen R3 einen, der folgenden heterocyclischen Reste, die durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen1 vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, IIydroxy, Halogen oder Phenyl, substituiert sein können, bedeutet: Pyridylreste, Z.B. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 3-Hydroxy-pyridyl-(2), 6-Hydroxypyridyl-(3), 2-Chlor-pyridyl-(3) oder 2, 6-Dihydroxy-pyri dyl- (4) 1 Pyrazinylreste, Z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrimidinylreste, Z.B. Pyrimidinyl-(4), 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(5) oder 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(6), Pyrazolylreste, Z.B. 1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4), Piperidylreste, Z.B.d Piperidyl-(1) oder Piperidyl-(4), Tetrahydropyridylreste, Z.B. 4-Hyddroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-(3) oder 2-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridyl-(3), Piperazinylreste, Z.B. Piperazinyl-(1), Pyrrolrest, Z.B. 1-Methyl-pyrrolyl-(2), Pyrrolidinylreste, Z.B. Pyrrolidinyl-(2), 4-Hydroxypyrrolidinyl-(2) oder 1-Methylpyrrolidinyl-(2), ?yrrolinylreste, z,B, 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(2) oder 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(3), Thienylreste, Z.B. Thienyl-(2) oder Thienyl-(3), Furylrcste, Z.B. Furyl-(2) oder Puryl-(3), Imidazolylreste, Z.B. Imidazolyl-(2) oder Imidazoly-(4), Thiazolidinylreste, Z.B. Thiazolidinyl-(4), Indolylreste, Z.B. Indolyl-(2), Indolyl-(3), Indolyl-(5), 5-Chlor-indolyl-(2) oder 5-Methoxyindolyl-(2), Indazolylreste, Z.B. Indazolyl-(3), Chinolylreste, Z.B. Chinolyl-(2), Chinolyl-(4), Chinolyl-(5), Chinolyl-(6), Chinolyl-(8), 3-Hydroxychinolyl-(4) oder 2-Hydroxy-chinolyl-(4).
  • Die Verbindungen können weiterhin als wertvolle Zwischenprodukte Z.B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.
  • Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B.
  • 4(111)-Pyrimidinone hergestellt werden, wie sie in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentannieldung der gleichen Anmelderin "Nene heterocyclisch substituierte 4( iH) -Pyrimidinon-Verdbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arznei.mittel" beschrieben sind. 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel worin R3, alk und n die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, werden hergestellt, indem man ein substituiertes 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt. Man arbeitet dabei ohne oder vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid, Essigester oder Chloroform, vorzugsweise in einem Alkohol, insbesondere in Methanol, unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 00C und 60°C, und insbesondere bei 20 C. Als organische oder anorganische Säuren können Z.B. verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwass£rst'off, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei die verwendeten Sauren wenigst,ens in katalytischen Mengen vorliegen sollen. Die 4(1H)-Pyrimidinone und deren Salze weisen mit den Verbindungen der Formel I vergleichbare pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase, auf und können deshalb als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 und R² die voranstehenden Bedeutungen haben, mit eienr Verbindung der allgemeinen Formel III R³ - (alk)n - CO - NH - NH2 III worin R3, alk und n die voranstehendon Bedoutungen besi umsetzt, und, wenn ervünscht, in einer erhaltenen Verbidung mit einer saizbildenden Gruppe eine freie Verbindung in eines ihrer Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, , insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überfürt.
  • Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischt, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat,Chloroform, Dimethylformamid oder in Alkoholen, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 20°C und 60°C.
  • Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werdon daber unter Berücksichtigung aller in den Heaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einer salz bildenden Gruppe ausgeht und eine freie Verbindung in eines ihrer Salze mit anorv ischen oder organischen Säuren oderd Basen, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
  • Die neuen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind Die Salze der erfindudngsgemäßend Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die herstellung von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche rers-endet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
  • Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der luxemdburgischen Patentanmeldung Nr. 66 036, Substitu ierte Formylazapentadienritrile und Verfahren zu ihrer Herstellung, beschrieben: Die Formylazapentadiennitrile der allgemeinen Formel II werden erhalten, indem man ein Azapentadienylidenammonium-Salz der allgemeinen Formel worin R1, R², R8 und R9 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Nohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R mit R2 und/oderd R8 mit R9 zusammend eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -0-, -S- oder durch die -NR7-Gruppe ersetzt sein kann, z.B.
  • eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-0xa-penta-methylengruppe und eine Pentamethylengruppe bilden, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit l bis 7, vorzugsweise l bis 4 Rohlenstoffatomen bedeut-et, und Z# für ein Aquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrig-organischen Medium, also in Gegenw Wasser löslichen oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei -20° bis +50°C und insbesondere bei 20° bis 30°C, durchgeführt; dabei arbeitetd man zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators, vorzugsweise in Gegenwart von Pyrodgallel. Das Verhältnis Wasser/organischesd Lösungsmittel ist in weiten Grenzen variierbar1 wobei man zweckmäßigerweise bei einem Verhältnis 1:10 bis 10:1 arbeitet. Organische Lösungsmittel im wäßrigorganischen Reaktionsmedium sind ill itasser lösliche oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, zun Beispiel All.c;nole, wie z.B. Methanol, Isopropanol, Butanol, Glykole, wie Z.B. Triäthylenglykol oder 1,2-Propandiol, Dioxan, Ketone, wie Z.B. Aceton oderd Methyl-äthyl-keton, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfon, von denen eines oder mehrere zusammen mit Wasser verwendet werden können, und insbesondere Äthanol oderd Acetonitril.
  • ist vorzugsweise ein Äquivalent eines Anions einer starken anorganischen oder organischen Säure, aus verfalirenstechnischen Gründen insbesondere eines solchen Anions, das mit dem Kation der angegebenen Formel ein in Wasser schwerlãsliches Salz bildet, z.B. ein Äquivalent eines Anions der Pikrin-, Styphnin-, Pikrolon-, Hexachloroplatin-, Jodwasserstoff- oder Tetrafluoroborsäure, und in erster Linie Perchlorat.
  • Azapentadienylidenammonium-Salze der angegebenen Formel sind bekannt oder können in bekannter Weise durch Vilsmeyer-Formylierung aus Malonsäuredinitril, Cyanessigester oder Cyanacetamid hergestellt werden (siehe belgische Patentschrift 739 243).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder lassen sich auf bekannte Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat herstellen.
  • Gegebenenfalls können die erfindungs gemäßen Verbindungen als Isomerengemische, wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B.
  • auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede in die optisch aktiven-Antipoden auftrennen, Z.B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeitseigenschaften von disstereomeren Salzen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, wobei insbesondere der pharmakologisch wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoliert wird.
  • Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzess als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen phardmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutisclicr, Trager kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder' anderen für Arzdneimittel üblichen Be-Standteilen. Die Mittel können Z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Trägcr kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Pr2parate erfolgt in an sich bekannter Weise, Z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis 75 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, Z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.
  • Die angegebenen Dosen können i bis 4 mal am Tag, z.B zu den Mahlzeiten und/oder am oben, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.
  • Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
  • Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à100n mm irksteff Bestandteile: 7,500 kg N'-(3-Chlor-2-cyano-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-orotsäurehydrazid 4,875 kg Maisstärke 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 0,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstezrat 15,000 kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kicselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sicb mit einer Maschenveite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten a 200 mS und 8 mm Durchmesser verpresst.
  • Beispiel cines Ansetzes zur llerstellung von 200 ooo Kapseln à 100 mg Wirksteff.
  • Bestandteile: 20,000 kg N'-(3-Chlor-2-cyano-5-dimethylamino-4 aza-2,4-pentadienyliden)-orotsäurehydrazid 0,050 kg amorphe Kieselsäure 20,050 kg Der Wirkstoff in feingepulverter Form - - und die angepreßte amorphe Kiesclsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
  • Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung näher, ohne sie einzusehränken.
  • Beispiele Beispiel 1 2 g 3-Chlor-20-cyano-3-dimethylaminomethyleniminoacrolein werden in 6 ml Äthylalkohol suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatllr tropfenweise mit t einer Lösung aus 1 g Orotsäurehydrazid x i H20 in 12 2 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann wir der gelbe Niederschlag abgesaugt und zur Reinigung mehrmals mit Acetonitril ausgekocht. Man erhält 1,1 g (65,5 °zó d.Th.) N'-(3-Chlor-2-cyano-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-orotsäurehydrazid x 1/2 H2O, Schmp. 180-182°C (Zers.).
  • Beispiel 2 13 g 3- Chlor- 2- cyano - 3- dime thyl aminoniethyl enimino -acrolein, 10,7 g Isonikotinsäurehydrazid und 130 ml Äthanol werden l Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man saugt ab und riihrt den Niederschlag zweimald mit Acetonitril auf. Man erhalt 13,2 g (62 %d d.Th.) N'-(3-Chlor-2~cyano-5-dimethylnlnino-4-aza-2,4-Fentadienyliden)-isonikotinsäurehydrazid vom Schmp. 168-169°C.
  • Analog erhält man ausgehend von 3-Chlor-2-cyano-3-dimethylaminomethylenimino-acrolein und Nikotinsäurehydrazid das N'-(3-Chlor-2-cyano-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-nikotinsäurehydrazid vom Schmp. 158-159 C.

Claims (3)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Substituierte 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel I und deren Salze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder -verzweigten Alkylrest mit l bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R1 und R2 zusammen eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -0-, -S- oder durch die -NR7-Gruppe ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-j 3-Oxa-pentamethylengruppe und eine Pentamethylengruppe, bilden, alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit l bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n O oder 1 ist, und R3 einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder parhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit i bis 7, insbesondere 1 bis 5 kohlenstoffatomen be--deutet.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Chlor 2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrilen der allgemeinen Formel 1 und deren Salzen1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise l bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R1 und R2 zusanmien eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -0-, -S- oder durch eine -NR7-Gruppe ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-pentamethylengruppe und eine Pentamethylengruppe, bilden1 alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit l bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n 0 oder 1 ist, und R3 einen heterocyclischen Pest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die voranstehenden Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R3 - (alk)n - CO - Nil - M12 III orin R3, alk-und n die voranstehenden Bedeutungen besitzt, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in eines ihrer Salze, insbesonderc pharmakologisch verträgliche Salze, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
3. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch l genannten substituierten 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-i-aza-2,4-pentadiennitrile-oder von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
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