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Seit längerem sind Derivate des pyrazolo[3, 4-d]pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z, B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allo- purinol"bekannt ist, das Enzym Xanthinoxydase. Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift 1904894).
Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, dass es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewendet wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxydase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4 (1H) -Pyrimidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 3 einen der folgenden Reste
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x xstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen durch geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro-und/oder Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest, wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6,
vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt und wobei der Phenylrest wie
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oder CycloalkylresteR5 undR6 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine
Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R 5 und R 6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein
Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine-NR -Gruppe, ersetzt sein können, z.
B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxapentamethylengruppeundinsbesondere eine Pentamethylengruppe bilden,
X ein Schwefelatom, eine-NR-Gruppe oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet,
Y ein Schwefelatom oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet und
R 1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffato- men bedeutet, und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-odertert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, l-oder 2-Methylbutyl-, tert. Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methylpentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthylbutyl-, 1, 2-, 1, 3-oder 2, 3-Dimethylbutyl-, Heptyl-oder Isoheptylgruppe ; sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z. B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, 2-Methylpropen-1- - yl-, Propin-1-oder 2-yl-, Penten-1-, 2-, 3-oder 4-yl-, Hexen-1,2-, 3-, 4-oder 5-yl-, Hepten-l-, 2-,
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3-, 4-, 5-oder 6-yl-oder Pentadien-1, 4-, 1, 3- oder 2, 4-yl-Gruppe.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie
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Ein Halogenatom ist ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom.
Eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie z. B. eine Methoxycarbonyl-,
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Ein Phenylalkylrest ist z. B. ein l-oder 2-Phenyläthylrest, vorzugsweise ein Benzylrest.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (t) und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxydase auf und besitzen eine ausserordentlich geringe Toxizität. Die neuen Verbindungen bewirken an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.
Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organi- schen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhythmischer Wirkung, sowie als wertvolle Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.
Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse die 4 (LH)-Pyrimldinon-Verbindungen der allgemeinen Formel
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stoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Phenylrest oder einen Benzylrest oder ferner einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, wie insbesondere eine -NR5* R6*-Gruppe, substituiert sein kann, R5* und R6* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, bedeuten,
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(1H) -oxo-l-pyrimidin]-acetamid,
miat und den N-Phenyl-N'- [5-cyan-4 (1H)-oxo-l-pyrimidin]-harnstoff, die in Dosen von 10 bis 100 mg/kg an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels zeigen.
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Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Wasserstoffatom bedeuten kann, für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugs- weise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und worin R undR zusammen eineAlkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenen- falls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR7-
Gruppe ersetzt sein können, z.
B. eine 3-Aza-oder 3-Thia-, vorzugsweise 3-Oxapentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe bilden, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
7, Insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und R 3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (t) besitzt, oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure erhitzt und/oder mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, bei einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe die freie Verbindung in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt,
Eine aus den Resten R1 und R2 bzw. R ? und R gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z. B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyläthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2-oder 3-Methyltrimethylen-, 1- oder 2-Äthyläthylen- oder Pentamethylengruppe.
Die Verbindungen der Formel (fiv) werden in oder ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen von 100 bis 1800C ; oder aber mit orgahischen oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 0 bis 100 C, insbesondere bei 70 bis 100 C, und zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen behandelt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und o-Dichlorbenzol. Als organische oder anorganische Säuren können z. B. verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei man vorzugs- weise Essigsäure verwendet. Wird die Ringschlussreaktion in Gegenwart von Säuren ausgeführt, so sollen diese wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen.
Die neuen Verbindungen mit-NRRS-Gruppen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführ- bar sind.
Die Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von Retard-Formen der neuen Verbindungen verwendet werden können.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und R 2 die für Formel (EV) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkyl- ester, z. B. dem Orthoameisensäuretriäthylester, oder einem (Dia1koxymethyl) -acetat, z. B, (Diäthoxyme- thyl)-acetat, in Gegenwart eines Säureanhydrids, z. B. Acetanhydrid, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat (V) der allgemeinen Formel HN-NH-R worin R die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
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Die Umsetzung von (VI) mit Orthoameisensäuretrialkylester oder (Dialkoxymethyl)-acetat wird in oder vorzugsweise ohne Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, und zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt, wobei man mit Orthoameisensäuretrialkylestern zweckmässigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, mit (Dia1koxymethyl) -acetat in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid arbeitet und die Orthoester- oder Acetatkomponente vor- zugsweise im Überschuss, z. B. in der 2-bis 4-fachen molaren Menge bezogen auf (VI), eingesetzt.
Die weitere Umsetzung des aus (VI) und Orthoameisensäuretrialkylester bzw. (Dialkoxymethyl)-acetat erhaltenen Reaktionsprodukts mit dem Hydrazinderivat (V) wird vorzugsweise in Essigester bei Raumtemperatur vorgenommen.
Die Verbindungen (VI) können durch Umsetzung, z. B. Erhitzen auf 50 C, von Cyanacetamid mit Formamidacetalen RRN-CH(CR), worin R und R2 die vorgenannten Bedeutungen besitzen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden. Gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 727. 754 lassen sie sich auch herstellen durch Erhitzen von z. B. Morpholin mit Orthoameisensäuretriäthylester und Cyanacetamid.
Orthoameisensäuretrialkylester HC(CR) sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere der Orthoameisensäuretrimethyl- oder - triäthylester.
Als Dialkoxymethylacetat kommt ein solches in Frage, in welchem die Alkylgruppen 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere das (Dimethoxymethyl)-acetat oder das (Diäthoxymethyl)-acetat.
Säureanhydride sind Anhydride oder gemischte Anhydride organischer Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, und insbesondere Acetanhydrid oder Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid.
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S. 793 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäss hergestellten
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