JP6902045B2 - ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 - Google Patents

ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 Download PDF

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Description

本開示は、ピリミジン化合物およびそのバリアント、並びにその使用、例えばＰ２Ｘプリン作動性受容体に関連した疾患の潜在的な処置のためのその使用に関し、より詳細には、内臓、心血管および疼痛関連の疾患、症状および障害の潜在的な処置のために使用可能なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
本明細書中に提供される情報および引用される参考文献は、読者の理解を助けるためにのみ提供され、参考文献または情報のいずれかが本発明に対する従来技術であるという容認を構成するものではない。
プリンは、細胞表面のプリン受容体を介して作用し、種々の生理学的および病理学的役割を持つものとされている。ＡＴＰ、およびより少ない程度でアデノシンは、感覚神経終末を刺激することができ、激しい疼痛および刺激ならびに感覚神経放電の著しい増加をもたらす。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達メカニズムおよび薬理学的特性評価に基づいて、２つの主要なファミリー、Ｐ２Ｙプリン受容体およびＰ２Ｘプリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙプリン受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、一方、Ｐ２Ｘプリン受容体はＡＴＰゲートカチオンチャネルのファミリーである。プリン作動性受容体、とりわけＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。今までに、７つのＰ２Ｘサブユニットに対するｃＤＮＡがクローニングされていて（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７）、各々がホモ三量体チャネルを生み出すことが可能であり、いくつかはヘテロ三量体受容体（例えばＰ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６およびＰ２Ｘ１／５）を形成することが可能である。マウスおよびヒトゲノムのＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体マッピングも記載されている。インビトロで、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットの共発現は、いくつかの感覚ニューロンにおいて見られる特性を有するＡＴＰゲート電流を生み出すために必要である。
Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、齧歯類およびヒトの器官および組織を神経支配する一次感覚求心性神経上に見出される。ＡＴＰが中空器官の上皮／内皮細胞から、または筋肉床（ｍｕｓｃｌｅ ｂｅｄ）から膨張、運動、損傷 感染および炎症の結果として放出され得ることを示唆するデータが存在する。このようにして放出されたＡＴＰは、近くに位置する感覚ニューロンに情報を伝搬する役割を務め得る。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜および中枢のニューロンを包含する多数のニューロンにおいて研究されている。いくつかの研究は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体が多くの器官系および組織からの求心性神経伝達において役割を果たすこと、ならびにＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが機能器官または組織の障害の処置において潜在的に有用であり、一般的な慢性の症候および重大な疾患または症状の徴候を弱めることを示す。
エビデンスはまた、マウスの侵害受容応答における内因性のＡＴＰおよびプリン作動性受容体の役割を示唆する。脊髄の背側角の中の背側根神経節神経末端上にあるＰ２Ｘ３受容体のＡＴＰ誘導性活性化は、侵害受容シグナル伝達に関与する重要な神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を刺激することが示されている。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の中の侵害受容ニューロン上で同定されている。それゆえに、多くの組織系において苦痛または損傷を受けた細胞から放出されるＡＴＰは、侵害受容性感覚神経終末上のＰ２Ｘ３を含有する受容体を活性化することにより疼痛を導き得る。これは、ヒト水疱ベースモデルにおける、または筋肉床内へのその点滴後の、皮内に適用されたＡＴＰによる疼痛および不快感の誘導の知見と一致する。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、多くの動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている。このエビデンスは、Ｐ２Ｘ３を含有するチャネルが高度の侵害受容シグナル伝達を駆動して維持する神経の感作に関与すること、および、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターが感作の阻害剤として潜在的に有用であり、鎮痛薬、抗掻痒薬、鎮咳薬、および自律神経応答性亢進のための処置としての適用可能性を持ち得ることを示唆する。
疼痛の処置のためのＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３のアンタゴニストの使用は、Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（６），１６２８−１６３５；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．００３）により論じられた。一連のジアミノピリミジンの構造活性相関が研究された。これらの化合物の、他のＰ２Ｘプリン受容体と比べたＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３への選択性もまた論じられた。
Ｖａｎｄｅｎｂｅｕｃｈ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３（５），１１１３−１１２５；ｄｏｉ：１０／１１１３／ｊｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４．２８１０１４）は、味覚伝達におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３チャネルの両方の役割について論じている。
Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（６），１６２８−１６３５；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．００３ Ｖａｎｄｅｎｂｅｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３（５），１１１３−１１２５；ｄｏｉ：１０／１１１３／ｊｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４．２８１０１４
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体の阻害剤である式１の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が本明細書中に記載される。また、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３に関連した疾患または障害の潜在的な処置または予防におけるこれらの化合物の使用も本明細書中に記載される。また、これらの化合物のうちの１または複数を含む組成物も、本明細書中に開示される。さらに、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３に関連した疾患または障害の潜在的な処置または予防におけるこれらの組成物の使用が、本明細書中に開示される。
本開示の第一の態様において、式１：
Figure 0006902045
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここでＲはＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ５であり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの２つ以下が同時にＮであり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ４であり、およびＸ４がＣＲ５であるとき、ＷはＯまたは−ＣＨ２−でなく；
Ｙは、水素および−ＮＨＲｄから選択され、ここでＲｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ５−１２−アリール；Ｃ６−１２−アリールアルキル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ１−１２−ハロアルキル；およびＣ１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆおよび−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒｇは、独立して水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素およびＣ１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のある態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体受容体と比較してＰ２Ｘ３ホモ三量体受容体への１０倍（１０×）より高い選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への２０×より高い選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への３０×より高い選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への４０×より高い選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への５０×より高い選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への１×より高いが１０×未満の選択性を持つ。
第二の態様において、本開示は、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法であって、その必要がある対象に、有効量の式１：
Figure 0006902045
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＮＲ（ここでＲは、ＨまたはＣ１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ５であり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの２つ以下が同時にＮであり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２がＣ−Ｒ３であり、Ｘ３がＣ−Ｒ４であり、およびＸ４がＣ−Ｒ５であるとき、ＷはＯまたは−ＣＨ２−でなく；
Ｙは、水素および−ＮＨＲｄから選択され、ここでＲｄは；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ５−１２−アリール；Ｃ６−１２−アリールアルキル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ１−１２−ハロアルキル；およびＣ１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆおよび−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒｇは、独立して水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
またはＲ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素およびＣ１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリルおよびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。
本明細書中で意図される、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストまたはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方のチャネルにおけるアンタゴニストにより合理的に処置される例示的な疾患および症状としては、尿路の障害（別名 尿路疾患）、尿路に関連した病態（別名 尿路病態）、過活動膀胱（別名 排尿筋活動過多または切迫性尿失禁）、出口部閉塞（別名 良性前立腺肥大）、出口部機能不全、骨盤過敏症（ｐｅｌｖｉｃ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、膀胱痛症候群、子宮内膜症、呼吸器症候、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、喘息、高血圧、心不全、呼吸困難（別名 息切れ）、睡眠時無呼吸、頚動脈小体過緊張および過反射の徴候および症候（例えば息切れおよび疲労など）、対象における交感神経過活動などが挙げられる。加えて、咽頭炎、鼻炎、鼻づまり、過剰咳（ｈｙｐｅｒｔｕｓｓｉｖｉｔｙ）、鼻漏およびくしゃみという感冒および流感の症候を包含する上部気道感染の徴候および症候は、Ｐ２Ｘ３を含有する受容体へのアンタゴニストでの処置の標的とされる症状である。
他の例において、疾患は、疼痛に関連した疾患であり得る。疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；偏頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経障害；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん性疼痛；ウイルス、寄生生物もしくは細菌感染の疼痛；外傷後損傷疼痛；または過敏性腸症候群および炎症性腸疾患に関連した疼痛であり得る。
追加の例において、障害または病態としては、肝細胞癌、耳鳴、偏頭痛、痒み（掻痒）、糖尿病、子宮内膜症および月経困難症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、間欠性跛行、急性および慢性の心不全、メタボリックシンドローム、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および湿疹もしくは皮膚炎の他の形態、結節性痒疹、滑液包炎、腱鞘炎、線維筋痛症、痛風、関節置換、硬化性苔癬、乾癬および乾癬性関節炎、単純疱疹、腎臓結石、胆石、嗅覚障害、味覚異常もしくは口腔灼熱症候群を包含する味覚障害、過食障害、過食、肥満、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、または鎌状赤血球貧血および虚血からの疼痛が挙げられ得る。
本開示はまた、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を用いた方法、およびこの化合物を調製する方法を提供する。
特に述べられないかぎり、明細書および特許請求の範囲を包含する本出願において用いられる次の用語は、本明細書中に与えられる定義を持つ。
なお、明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明確に別の指示をしないかぎり、複数の指示対象を包含することに留意が必要である。
「アゴニスト」とは、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をいう。
「アンタゴニスト」とは、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物をいう。Ｐ２Ｘ３サブユニットを含有する三量体チャネル型へのアンタゴニストの選択性は、例えば治療的に好ましい医薬の探索において関心が高まっている。これは、処置された患者における望ましい治療成績（例えば、鎮咳薬、降圧薬および抗痛覚過敏薬としての有効性）および望ましくない治療成績（例えば、耐容性イベント、例えば味覚減退、中咽頭の感覚異常など）を伴う異なる三量体の遮断の潜在的寄与についての理解が、第一世代アンタゴニストでの臨床経験により推し進められて増したためである。
Ｐ２Ｘ３サブユニットのみから形成されるチャネル（ホモマーＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ３．３．３）が、神経堤由来のＤＲＧ感覚ニューロンおよびある種の頭蓋（三叉神経、頸部）神経節から主に発する、刺激性で痛みがあって厄介な（「標的とされる」）病理学的症候、例えば咳嗽などの媒介に関与する侵害受容性感覚線維中に見出されることを示唆する知見に基づき、臨床的実効性（耐容性と比べた有効性のプロファイル）の改善が期待される。対照的に、味覚のＡＴＰ媒介に関与するＰ２Ｘチャネルは、舌および中咽頭の味覚乳頭を神経支配しており、特に膝状体、錐体および結節性頭蓋神経節からのプラコード由来の感覚ニューロンにおいて、これらの細胞内で発現することが見出されたヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３（すなわち、Ｐ２Ｘ２．３．３およびＰ２Ｘ２．２．３）チャネルとして形成される。
したがって、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体と比較してＰ２Ｘ３ホモ三量体における効力（ｐＩＣ５０）が増加したアンタゴニストは、味覚撹乱を導入して耐容性および患者コンプライアンスの問題を生じる曝露が到達する前に、侵害受容器の感作ならびに疼痛、切迫感、刺激、呼吸困難、疲労および自律神経過反射の症候のより大きな軽減を達成する。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子を持つ、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。
「低級アルキル」とは、１から６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−６アルキルをいう。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖の飽和二価炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレンおよびペンチレンを意味する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２から１２個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３から１２個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）およびイソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２から１２個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３から１２個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシおよびイソ−プロポキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピルおよび１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
「アルコキシアルコキシアルクル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｏｘｙａｌｋｌ）」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、ＲおよびＲ’は各々アルキレンであり、Ｒ’’はアルキルである。
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基であって、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである前記基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ’’はアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ’’はアルキルである。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ”’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキルであり、Ｒ’’は−ＳＯ２−であり、Ｒ”’はアルキルである。
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキルである。
「アルカリ金属イオン」は、１族金属の、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウムなどの、好ましくはナトリウムまたはカリウムの一価イオンを意味する。
「アルカリ土類金属イオン」は、２族金属の、例えばベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムなどの、好ましくはマグネシウムまたはカルシウムの二価イオンを意味する。
「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素またはアルキルである。それゆえに、本明細書中で用いられる「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
「アルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨＲ’を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピルおよびエチルアミノエチルが挙げられる。
「ジアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’およびＲ’’はアルキルである。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルが挙げられる。
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピルおよび２−アミノプロピルが挙げられる。
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ１を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、基−Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素またはアルキルである。それゆえに、本明細書中で用いられる「アミノスルホニル」は、「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」を包含する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルフォリニル、メチレンジオキシフェニルおよびエチレンジオキシフェニルが挙げられ、その部分的水素付加誘導体も包含される。
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、交換可能に用いられ得て、ラジカル−ＲａＲｂを意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂはアリール基であり；例えば、フェニルアルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
「アリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアリールである。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書中に定義されるようにアリールである。
「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるようにＲ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである。
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられ、その部分不飽和誘導体も包含される。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する単環式または二環式の環からなる一価の不飽和炭素環部分を意味する。シクロアルケニルは、１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルケニル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキルである。
「シクロアルキレン」は、単環式または二環式の環からなる二価の飽和炭素環ラジカルを意味する。シクロアルキレンは１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
「シクロアルキルアルキレン」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキレンである。
「ヘテロアルキル」は、本明細書中に定義されるアルキルラジカルであって、式中、１、２または３個の水素原子は−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは０から２までの整数である）よりなる群から独立して選択される置換基で置き換えられている前記ラジカルを意味し、ヘテロアルキルラジカルの付着点は炭素原子を経ると理解され、式中、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０であるとき、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチルおよびメチルアミノスルホニルプロピルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を持つ、５から１２個の環原子の単環式または二環式のラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの付着点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニルおよびアクリジニルが挙げられ、その部分的水素付加誘導体が包含される。
ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロアリールである。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロアリールである。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
「ヘテロシクリルアルコキシは、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、交換可能に用いられ得て、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ置換基を指す。
「ハロアルキル」は、１または複数の水素が同じまたは異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中に定義されるアルキルを意味する。いくつかの実施形態において、ハロアルキルはフルオロアルキルであり；いくつかの実施形態において、ハロアルキルはペルフルオロアルキルである。例示的なハロアルキルとしては、限定されるものではないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３およびペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）が挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはハロアルキル部分である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシはフルオロアルコキシであり；いくつかの実施形態において、ハロアルコキシルはペルフルオロアルコキシである。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２または３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選ばれる）を組み込んだ１から３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドルイソキノリニル（ｄｉｈｙｄｒｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ’’はヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中に定義されるアルキル部分を意味し、ただし同じ炭素原子は１つより多くのヒドロキシ基を持たない。代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンである。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい。
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中に定義されるアルキル部分を意味し、ただし同じ炭素原子は１つより多くのヒドロキシ基を持たない。代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシル−５−メチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中に定義されるシクロアルキル部分を意味し、式中、シクロアルキルラジカルの中の１、２または３個の水素原子はヒドロキシ置換基で置き換えられている。代表的な例としては、限定されるものではないが、２−、３−または４−ヒドロキシ−シクロヘキシルが挙げられる。
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’の基を意味し、式中、Ｒ、Ｒ’’およびＲ’’’は各々独立して水素またはアルキルである。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素またはアルキルである。
「カルボキシ」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’は各々独立して水素またはアルキルである。
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
「フェノキシ」は、少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されているフェニル環を意味する。
「アセチル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を意味する。
「Ｃｎ−ｍ−」は、官能基の前の接頭辞として用いられ、式中、「ｎ」および「ｍ」は整数の値（すなわち０、１、２、１２）として列挙され、例えばＣ１−１２−アルキルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。接頭辞は、官能基の中に存在する炭素原子の数または数の範囲を表す。環系の場合、接頭辞は、環原子が炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を示す。環部および非環部から構成される官能基の場合（すなわち「アリールアルキル」はアリール部とアルキル部から構成される）、接頭辞は、合計でいくつの炭素原子および環原子が存在するかを示すために用いられる。例えば、アリールアルキルを伴う、「Ｃ７−アリールアルキル」は、「フェニル−ＣＨ２−」を示すために用いられ得る。０個の炭素原子が存在し得るいくつかの官能基の場合、例えばＣ０−アミノスルホニル（すなわち−ＳＯ２−ＮＨ２、潜在的なＲ基の両方を水素として有する）の場合、「０」は炭素原子が存在しないことを示す。
「ペプチド」は、２つまたはそれより多いアミノ酸に由来する、１つの酸のアミノ基とカルボキシル基との組み合わせによるアミドを意味する。「モノペプチド」は単一のアミノ酸を意味し、「ジペプチド」は２つのアミノ酸を含むアミド化合物を意味し、「トリペプチド」は３つのアミノ酸を含むアミド化合物を意味するなどである。「ペプチド」のＣ末端は、エステル官能基を介して別の部分に結合し得る。
「置換されていてもよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロヘキシル」または「ヘテロシクリル」との関連において用いられるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ〜ＣＯＯＲ（ここでｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される１から４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にこれに関連した意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシおよびアシルオキシが挙げられる。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、限定されるものではないが、本明細書中に定義されるようなアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。
「任意に」または「任意選択で」は、その後に続いて記載されるイベントまたは状況が起こってもよいが起こる必要はないこと、およびその記載がイベントまたは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを包含することを意味する。
「疾患」および「病態」は、任意の疾患、症状、症候、障害または適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応条件下で溶媒が不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリドまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。逆に特定されないかぎり、本開示の反応中で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容される」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない医薬組成物の調製において有用であるものを意味し、獣医学、並びにヒト医薬使用のために許容されるものを包含する。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に定義されるように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリメチル酢酸と共に形成される酸付加塩；または親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオンにより、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられたときに形成される塩；または有機もしくは無機の塩基との配位体が挙げられる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミンおよびトロメタミンが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書中に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を包含すると理解されるものである。
用語「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ得て、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、式Ｉによる活性のある親薬剤をインビボで放出する任意の化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾（類）がインビボで切断されることで親化合物を放出し得るように、式Ｉの化合物中に存在する１または複数の官能基（類）を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されることでそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合した式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル） Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルが挙げられるものであり、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ１−９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、合成化学において慣用的にこれに関連した意味で別の保護されていない反応部位において化学反応を選択的に行うことができるように、多官能基化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本開示のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素および／または酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書中で交換可能に用いられ、合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することが意図される有機の基を指す。例示的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が挙げられる。当業者は、除去の容易さおよびその後の反応に耐える能力のために基をどのように選択するかを知るものである。
「溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉し、それゆえに溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１または複数の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、かかる組み合わせは、１または複数の水和物を形成することが可能である。
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーならびに他の類人猿およびサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなど；飼育動物、例えばウサギ、イヌおよびネコなど；齧歯類を包含する実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、鳥類が挙げられる。用語「対象」は、特定の年齢または性別を示すものではない。
「尿路の障害」または「尿路疾患」は、「尿路の症候」と交換可能に用いられ、尿路中の病変を意味する。尿路障害の例としては、限定されるものではないが、尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎および突発性膀胱過敏症が挙げられる。
「尿路に関連した病態」または「尿路病態」または「尿路疾患」は、「尿路の症候」と交換可能に用いられ、尿路中の病変、または蓄尿もしくは排尿の乱れを引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能障害を意味する。尿路の症候としては、限定されるものではないが、過活動膀胱（排尿筋活動過多としても知られる）、出口部閉塞、出口部機能不全および骨盤過敏症が挙げられる。
「過活動膀胱」または「排尿筋活動過多」としては、限定されるものではないが、切迫、頻発、膀胱容量の変化、尿失禁、低排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋の痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱；協調障害）および排尿筋不安定として症候的に顕在化する変化が挙げられる。
「出口部閉塞」としては、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、切迫および恥骨上痛が挙げられる。
「出口部機能不全」としては、限定されるものではないが、尿道過可動、固有括約筋不全、混合型尿失禁および腹圧性尿失禁が挙げられる。
「骨盤過敏症」としては、限定されるものではないが、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛（ｖｕｌｖａｄｙｎｉａ）、尿道炎、睾丸痛および過活動膀胱が挙げられる。
「咳嗽」としては、急性、亜急性および慢性の咳嗽、処置抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス後咳嗽、医原性咳嗽、後鼻漏に関連した咳嗽、上部気道感染に関連した咳嗽、喘息および／またはＣＯＰＤ、間質性疾患に関連した咳嗽、胃食道逆流（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｊｕｘ）疾患（ＧＥＲＤ）に関連した咳嗽、喫煙またはある形態の気管支炎に関連した咳嗽、ならびにニューロン性過敏症に潜在する急性、亜急性または慢性の咳嗽が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「高血圧」とは、当該技術分野で周知の、哺乳動物において血圧が慢性的に上昇している症状または疾患をいう。ある実施形態において、高血圧は、対象の安静時の収縮期血圧が約１２０ｍｍＨｇより高く、および／または拡張期圧が約８０ｍｍＨｇより高い症状を指し得る。ある実施形態において、高血圧は、対象の安静時の収縮期血圧が約１１５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１２０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１２５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１３０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１３５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１４０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１４５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１５０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１５５より高く；もしくは約１６０より高く；もしくは約１６５より高く；もしくは約１７０より高くおよび／または安静時の拡張期圧が約７５ｍｍＨｇより高く；もしくは約８０ｍｍＨｇより高く；もしくは約８５ｍｍＨｇより高く；もしくは約９０ｍｍＨｇより高く；もしくは約９５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１００ｍｍＨｇより高く；もしくは約１０５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１１０ｍｍＨｇより高い。いくつかの実施形態において、高血圧は、一次性高血圧または二次性高血圧であり得る。いくつかの実施形態において、高血圧は、利尿薬を包含する２または３つの降圧薬の使用にもかかわらず持続性である高血圧（安静時外来血圧＞１４０／９０［ＳＢＰ／ＤＢＰ］）として定義される慢性の処置抵抗性高血圧であり得て、同様に現在のところ好ましい降圧薬を耐容することができない患者における、または承認薬でＢＰ制御の推奨レベルを達成することができない患者における高血圧であり得る。対象における高血圧の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
本明細書中で用いられる用語「心不全」とは、当該技術分野で周知の、心臓が身体のニーズを支えるのに十分な血流を維持することができないことに関連した症状または疾患をいう。心不全の診断は、ある実施形態において、心不全に特徴的な心エコー結果に基づくものであり得る。いくつかの実施形態において、心不全は、しばしばうっ血性心不全とも呼ばれる症状を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は、駆出率低下に起因する心不全（ＨＦＲＥＦ）または左心室収縮不全に起因する心不全とも呼ばれる収縮期心不全を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は、拡張期心不全または正常な駆出率の心不全（ＨＦＮＥＦ）としても知られる、駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は慢性心不全であり得て、他の実施形態において、心不全は急性心不全であり得る。対象における心不全の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
本明細書中で用いられる用語「呼吸困難」とは、当該技術分野で周知の、対象が呼吸障害に関連した感情または感覚を経験する症状または疾患をいう。いくつかの実施形態において、呼吸困難は、Ａｍｅｒｉｃａ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの呼吸困難の定義と一致した症状、すなわち「様々な強度の質的に異なる感覚からなる、呼吸の不快感という主観的経験（ａ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｏｆ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ｔｈａｔ ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｖａｒｙ ｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）」を指し得る。いくつかの実施形態において、呼吸困難は、不適切な呼吸の感覚、不快な呼吸の自覚および／または息切れを指し得る。対象における呼吸困難の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
本明細書中で用いられる用語「睡眠時無呼吸」とは、当該技術分野で周知の、睡眠中の呼吸の中断（例えば、呼吸の休止または浅いもしくは頻度の少ない呼吸の事実、虚血／低酸素血を伴うもの）を特徴とする症状または疾患をいう。いくつかの態様において、睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸または混合型睡眠時無呼吸である。いくつかの実施形態において、睡眠時無呼吸は、睡眠１時間あたり約５回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約１０回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約１５回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約２０回より多い無呼吸イベント、または睡眠１時間あたり約２５回より多い無呼吸イベント、または睡眠１時間あたり約３０回より多い無呼吸睡眠イベント；または睡眠１時間あたり約３５回より多い無呼吸睡眠イベントを特徴とし得る。対象における呼吸困難の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
本明細書中で用いられる用語「頚動脈小体」とは、頸動脈の分岐部（ｆｏｒｋ）（分岐（ｂｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ））の近くに位置する、化学受容器および支持細胞の小集団をいう。頚動脈小体は、当該技術分野において頸動脈小体（ｃａｒｏｔｉｄ ｇｌｏｍｕｓ）または頸動脈小体（ｇｌｏｍｕｓ ｃａｒｏｔｉｃｕｍ）とも呼ばれる。本明細書中で用いられる用語「頚動脈小体の緊張を変化させること」または活性は、動脈化学の調節不全レベルに応答して過剰に放電されている（過反射の）頸動脈洞神経化学受容器求心性神経の興奮レベルを調節すること、並びに化学的調節不全（過緊張（ｈｙｐｅｒｔｏｎｏｉｃｉｔｙ））の非存在下で起こることがある、かかる神経線維の異常な自発性放電を弱めることを意味する。
「治療的有効量」は、病態を処置するために対象に投与されたときに、病態のためのかかる処置を実行するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される病態、処置される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医学または獣医学の専門家の判断ならびに他の要因に応じて変わる。
変数に言及するときの用語「上で定義されるもの」および「本明細書中で定義されるもの」は、変数の広い定義を、並びにもしあるならば好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義を、参照により組み込む。
病態を「処置すること」または病態の「処置」は、以下を包含する：
（ｉ）病態を防ぐこと、すなわち、病態に暴露またはかかりやすくされた可能性があるが、病態の症候をまだ経験していないまたは呈していない対象において、病態の臨床症候が発達しないようにすること
（ｉｉ）病態を抑制すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の発達を阻止すること、または
（ｉｉｉ）病態を緩和すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の一時的または持続性の退縮を引き起こすこと。
化学反応に言及するときの用語「処理すること」、「接触させること」および「反応させること」は、指示されたおよび／または所望の生成物を生産するために、２またはそれより多い試薬を適切な条件下で加えるまたは混ぜ合わせることを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生産する反応は必ずしも最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じるものではなく、すなわち、指示されたおよび／または所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中で生産される１または複数の中間体があり得ることが理解されるものである。
本明細書中で構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に出現する任意の開放結合価は、水素原子の存在を示す。
本明細書中で特定される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、ＷはＳであり、次の式１ａ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＮであり、次の式１ｂ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ２はＮであり、次の式１ｃ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＮであり、次の式１ｄ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ４はＮであり、次の式１ｅ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ２およびＸ３の両方はＮであり、次の式１ｆ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ２およびＸ４の両方はＮであり、次の式１ｇ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３およびＸ４の両方はＮであり、次の式１ｈ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式ＩのＸ１およびＸ２の両方はＮであり、次の式１ｉ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式ＩのＸ１およびＸ３の両方はＮであり、次の式１ｊ：
Figure 0006902045
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式ＩのＸ１およびＸ４の両方はＮであり、次の式１ｋ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式ＩのＸ５はＮであり、次の式１ｌ：
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
ある実施形態において、式ＩのＸ５はＣ−Ｒ６であり、次の式１ｍ：
Figure 0006902045
Figure 0006902045
の化合物を提供する。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。式１ｍのある実施形態において、Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２がＣ−Ｒ３であり、Ｘ３がＣ−Ｒ４であり、およびＸ４がＣ−Ｒ５であるとき、ＷはＯまたは−ＣＨ２−でない。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ６は水素またはメチルである。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ２は水素である。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｄは存在しない。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ３−１２−シクロアルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｙは−ＮＨＲｄである。式１のこれらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードである。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ７、ＲｄおよびＲｅは水素である。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成する。多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成する。
式１−１ｍのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成する。多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成する。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式２：
Figure 0006902045
であり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ２−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルもしくはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして各Ｒｇは、独立して、水素もしくはＣ１−１２−アルキルであり；またはＲ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式２のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ３−１２−シクロアルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
式２のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式２のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式２のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式１のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
式１のある実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式１のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードである。
式２のある実施形態において、Ｒ７、ＲｄおよびＲｅは水素である。
式２のある実施形態において、Ｒ４はＣ５−１２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。
式２のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成する。多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成する。
式２のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニル、または、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ５−１２−ヘテロアリールである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ５−１２−ヘテロアリールである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルであり、Ｒ７は水素であり、そして、Ｒｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾ−チオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ５−１２−ヘテロアリールであり、Ｒ７は水素であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、アセチル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そしてＲ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールであり、Ｒ７は水素であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＲ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルであり、Ｒ７は水素であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＲ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルであり、Ｒ７は水素であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
本開示の他の実施形態において、化合物は、式３：
Figure 0006902045
であり、式中：
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式３のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式３のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式３のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式３のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式３のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
式３のある実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式３のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または５−テトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードであり得る。
式３のある実施形態において、Ｒ７およびＲｄは水素である。
式３のある実施形態において、Ｒ４はＣ５−１２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサ−ジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。
式３のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し；これは、式４：
Figure 0006902045
Figure 0006902045
中に示され、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つはＯ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで、各ｘは独立して、１もしくは２であり；または
ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである。
多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成する。
追加の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、６員のシクロアルキル、複素環、芳香環もしくは複素芳香環、例えば、１個の窒素を有する複素環もしくは複素芳香族（例えば、テトラヒドロキノリンもしくはキノリン）、２個の窒素を有する６員の複素環もしくは複素芳香族、例えば、テトラヒドロシンノリン／テトラヒドロキナゾリン／テトラヒドロキノキサリンもしくはシンノリン／キナゾリン／キノキサリン環；１個の窒素および１個の酸素を有する６員の複素環、すなわちベンゾキサジン環；１個の窒素および１個の硫黄を有する６員の複素環、すなわちベンゾチアジン環；１個の酸素を有する６員の複素環、すなわちクロマン環；または１個の硫黄を有する６員の複素環、すなわちチオクロマン環を形成する。
式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＱはΝＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲであり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＱはΝＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲであり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式４のある実施形態において、Ｒ２は水素である。
式４のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ３−１２−シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルまたはイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
式４のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式４のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式４のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式４のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式４のある実施形態において、Ｒ７およびＲｄは水素である。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式５：
Figure 0006902045
であり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そしてＲｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つはＯ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して、１もしくは２であり；または
ＱはΝであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである。
式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そしてｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
式５のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ３−１２−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルまたはイソプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
式５のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式５のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式５のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
式５のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
式５のある実施形態において、Ｒ７およびＲｄは水素である。
式１のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードである。
式５のある実施形態において、Ｒ４はＣ５−１２−ヘテロアリールである。Ｃ５−１２−ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサ−ジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。
本開示の実施形態において、Ｒ７またはＲｄのいずれかがＣ３−１２−ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分を包含する基である場合、かかるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。より好ましくは、かかるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラ−ヒドロチオピラン−４−イルまたは１，１−ジオキソトラヒドロチオピラン（ｄｉｏｘｏｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎ）−４−イルである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、ＲｇまたはＲｈがＣ１−１２−アルキルである場合またはアルキル部分を含有する場合、かかるアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−６−アルキルであり、より好ましくはＣ１−４−アルキルである。
式１の１つの実施形態において、化合物は、実施例１〜４９中に例示される化合物１〜４７よりなる群から選択される。
本開示はまた、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方を用いることにより疾患または症状を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある対象に式１から５のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む。疾患は、尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏｒｕｒｉｎａｒｙ）疾患または尿路疾患であり得る。他の例において、疾患は、疼痛に関連した疾患であり得る。尿路疾患は、膀胱容量の低減；頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）；切迫性尿失禁；腹圧性尿失禁；膀胱過反応；良性前立腺肥大；前立腺炎；排尿筋過反射；頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）；夜間多尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｔｓ）；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；または突発性膀胱過敏症であり得る。
疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；偏頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；神経障害；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん性疼痛；ウイルス、寄生生物または細菌の感染；外傷後損傷；過敏性腸症候群および炎症性腸疾患に関連した疼痛であり得る。
ある態様において、本開示はまた、対象における頚動脈小体の緊張または活性を変化させることにより、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、高血圧、心不全、呼吸困難、睡眠時無呼吸、疲労、運動不耐容を処置する方法などを提供する。追加の例において、障害または病態としては、肝細胞癌、耳鳴、偏頭痛、痒み、糖尿病、子宮内膜症および月経困難症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および湿疹もしくは皮膚炎の他の形態、滑液包炎、腱鞘炎、線維筋痛症、痛風、関節置換、硬化性苔癬、乾癬および乾癬性関節炎、単純疱疹、腎臓結石、胆石、嗅覚障害、味覚異常もしくは口腔灼熱症候群を包含する味覚障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過食障害および肥満、または鎌状赤血球貧血および虚血からの疼痛が挙げられ得る。
Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法のいくつかの実施形態において、その必要がある対象に、Ｐ２Ｘ２／３と比べてＰ２Ｘ３への選択性を示す式１から５のいずれか１の化合物の有効量を投与することを含む。例えば、処置される疾患に少なくともＰ２Ｘ３受容体が介在するとき、化合物は、Ｐ２Ｘ２／３よりもＰ２Ｘ３へのより高い選択性を示し得る。
このように、本開示は、副作用、例えば味覚効果が低減された処置を提供し得る。
実験部
次の例は、説明のみが意図され、何ら限定するものではない。用いられる略語は、当該技術分野において慣用的なもの、または次のものである。
ＡＣＮ アセトニトリル
℃ セルシウス度
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時（複数）
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル（複数）
ｍ／ｚ 質量電荷比
ｎｍ ナノメートル
ｎＭ ナノモル濃度
Ｎ ノルマル
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
一般的合成スキーム
本開示の化合物は、本明細書中に示され記載される説明的合成反応スキームの中に表される種々の方法により作製することができる。
一般にこれらの化合物の調製において用いられる出発物質および試薬は、商業的供給者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などから入手可能であるか、または当業者に公知である方法により、参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；ならびにＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０などに記載される手法に従って調製される。次の合成反応スキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の説明にすぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改変は、本出願の中に含有される開示を参照した当業者がなすことができ、思いつくものである。
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望の場合、慣用的な技術を用いて単離および精製することができ、この技術としては、限定されるものではないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを包含する慣用的な手段を用いて性質決定することができる。
逆に指定されないかぎり、本明細書中に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃から約１５０℃までの反応温度範囲で、より好ましくは約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおおよそ室温（または環境温度）（ＲＴ）、例えば約２０℃で行われる。
スキームＡは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な１つの合成手法を説明する：
Figure 0006902045
概して、スキームＡは：（ａ）置換されていてもよいアニリンとＲＯＣＳ２Ｋとの反応；（ｂ）得られたチオエステルとブロモ−ピリミジンオキシドとの反応；および（ｃ）得られた多環式化合物をアミノ化すること、
を意図する。
スキームＢは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：
Figure 0006902045
概して、スキームＢは：（ａ）置換されていてもよいチオフェノールとＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；（ｂ）得られたチオエーテルへのアミン付加；（ｃ）得られたアミンからのエナミン形成；および（ｄ）得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。
スキームＢにおいて、フェニル環上の置換を構築するためにさらなる追加のステップが用いられ得る。例えばＲ４がメチルまたはアルキニルであるとき、これらの化合物は、Ｒ４がヨードである対応する化合物を介して、例えばヨード基をメチルまたはアルキニル基に交換するためのクロスカップリング化学により提供され得る。
スキームＣは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な、なお別の合成手法を説明する：
Figure 0006902045
概して、スキームＣは：（ａ）置換されていてもよいピリジンのハロゲン化；（ｂ）得られたハロゲン化ピリジンをホウ素化すること；（ｃ）ボロネートをヒドロキシピリジンに変換すること；（ｄ）ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；（ｅ）得られたニトリルエーテルへのアミン付加；（ｆ）得られたアミンからのエナミン形成；および（ｇ）得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。
スキームＤは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な、さらに別の合成手法を説明する：
Figure 0006902045
概して、スキームＤは：
（ａ）ジメトキシピリジンのハロゲン化；（ｂ）ハロゲン化ジメトキシピリジンへのＲ１の導入；（ｃ）得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること；（ｄ）ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；（ｅ）得られたシアノエーテルへのアミン付加；（ｆ）得られたアミンからのエナミン形成；および（ｇ）得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。
スキームＤは、特にＲ４＝ＯＣＨ３である化合物に適用可能である。最初の２つのステップは、上記の一般的スキームに対するバリエーションである。
本開示の化合物は、膀胱下尿道閉塞および尿失禁症状に関連した尿路病態、例えば膀胱容量の低減、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱過反応、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｔｓ）、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎および突発性膀胱過敏症ならびに過活動膀胱に関連する他の症候などを包含する、広い範囲の尿生殖器の疾患、症状および障害の処置のために使用可能である。
本開示の化合物はまた、対象における頚動脈小体の緊張または活性を変化させる、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、高血圧、心不全、呼吸困難、睡眠時無呼吸の処置のために有用である。
本開示の化合物はまた、幅広い種類の原因からの疼痛に関連した疾患および症状の処置における鎮痛薬としての効用を見出すことが期待され、この疼痛としては、限定されるものではないが、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓疼痛、歯痛、月経前痛、中枢疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、がん性疼痛、ウイルス、寄生生物または細菌の感染、外傷後損傷（挫傷およびスポーツ損傷を包含する）、および機能的腸障害、例えば過敏性腸症候群などに関連した疼痛が挙げられる。
本開示は、本開示の少なくとも１の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１の薬学的に許容される担体と共に、そして、任意に他の治療的および／または予防的な成分と共に含む医薬組成物を包含する。
一般的に、本開示の化合物は、治療的有効量で、同様の効用に役立つ剤のための許容される投与様式のいずれかにより投与される。好適な投与量範囲は、多数の要因、例えば治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに関係する医学専門家の好みおよび経験などに応じて、典型的には１日に１〜５００ｍｇ、好ましくは１日に１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日に１〜３０ｍｇである。かかる疾患を処置する当業者は、過度の実験を伴わずに、個人の知識および本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本開示の化合物の治療的有効量を確かめることが可能である。
本開示の化合物は、経口（頬側および舌下を包含する）、直腸、鼻、局所、肺、膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を包含する）の投与に適したもの、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態のものを包含する医薬製剤として投与され得る。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の程度に応じて調整することができる好都合な１日毎の薬剤投与計画を用いた経口である。
本開示の化合物（化合物類）は、１または複数の慣用的なアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物および単位投薬量の形態に置かれ得る。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または成分を伴ってまたは伴わずに慣用的な成分を慣用的な割合で含んでもよく、単位剤形は、使用されることになる意図された１日投薬量の範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、固形剤、例えば錠剤もしくは充填されたカプセル剤、半固形剤、散剤、持続性放出製剤、もしくは、液剤、例えば溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填されたカプセル剤として；または直腸もしくは膣投与のために坐剤の形態で；または非経口の使用のために滅菌注射用溶液の形態で使用され得る。したがって、１錠剤あたり約１ミリグラムの活性成分、またはより広くは約０．０１から約１００ミリグラムの活性成分を含有する製剤は、好適な代表的単位剤形である。
本開示の化合物は、幅広い種類の経口投与剤形で製剤化され得る。医薬組成物および剤形は、本開示の化合物（化合物類）または薬学的に許容されるその塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調合剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１または複数の物質であり得る。散剤において、担体は一般に、微細な活性成分との混合物である微細な固形物である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を持つ担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに打錠される。散剤および錠剤は、好ましくは約１から約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体としては、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、カカオバターなどが挙げられる。用語「調合剤」は、封入材料を担体として伴った活性化合物の製剤を包含することが意図され、担体の有無にかかわらず、それに関連した活性成分が担体に囲まれたカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤および舐剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および舐剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。
経口投与に適した他の形態としては、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の調合剤、または使用直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が挙げられる。エマルション剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、または乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどを含有し得る。水溶液剤は、活性成分を水中に溶解させ、好適な着色料、香味料、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、粘稠材料、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤などを使用して、微細な活性成分を水中に分散させることにより調製することができる。固体形態の調合剤としては、溶液剤、懸濁剤およびエマルション剤が挙げられ、これらは活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤および可溶化剤を含有し得る。
本開示の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続注入による）のために製剤化されてもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入物の中に単位用量形態で、または保存料が添加された複数用量容器の中に存在し得る。組成物は、油性または水性媒体中の、例えば懸濁剤、溶液剤またはエマルション剤のような形態を、例えばポリエチレングリコール水溶液中で溶液剤の形態を取り得る。
油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、これらは、配合剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、好適な媒体、例えば、滅菌されたパイロジェンフリーの水を伴った使用の前の、滅菌固形物の無菌分離または構成のための溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。
本開示の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を使用して製剤化されてもよい。ローションは、水性または油性の基剤を使用して製剤化され得て、また一般的に１または複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。口内での局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントの中に活性剤を含む舐剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアの中に活性成分を含む芳香錠；ならびに好適な液体担体の中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
本開示の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化され得る。低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などを最初に溶融させ、活性成分を、例えば撹拌により均一に分散させる。溶融した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させ、固化させる。
本開示の化合物は、膣投与のために製剤化され得る。活性成分に加えてかかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーは、当該技術分野で適切であることが知られている。
主題の化合物は、鼻投与のために製剤化され得る。溶液剤または懸濁剤は、慣用的な手段により、例えば点滴器、ピペットまたはスプレーを使用して鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数回用量の形態で提供され得る。後者の点滴器またはピペットの場合、これは、適切な予め決められた容量の溶液剤または懸濁剤を患者に投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば計量微粒化スプレーポンプによって達成され得る。
本開示の化合物は、鼻腔内投与を包含する、とりわけ気道へのエアロゾル投与のために製剤化され得る。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒子サイズを持つ。かかる粒子サイズは、当該技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得られ得る。活性成分は、好適な噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）など、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンもしくは二酸化炭素または他の好適なガスを使用した加圧包装で提供される。エアロゾルはまた、好都合には界面活性剤、例えばレシチンなどを含有し得る。薬剤の用量は、計量バルブにより制御され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えば、化合物の、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の粉末ミックスの形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジの中に、またはブリスターパックの中に存在し得て、これらから粉末は吸入器によって投与され得る。
所望の場合、製剤は、活性成分の持続性または制御性放出投与に適合した腸溶コーティングを使用して調製することができる。例えば、本開示の化合物は、経皮または皮下薬剤送達デバイス中に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要であって、かつ患者の処置レジメン遵守が重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に付着される。目的の化合物はまた、透過増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続性放出送達システムは、外科手術または注射により皮下層内に皮下挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
医薬調合剤は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、調合剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、包装された調合剤であることができ、この包装体は個別の量の調合剤を含有し、例えば包装された錠剤、カプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の散剤などであることができる。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤それ自体であることができ、または適切な数の包装形態のこれらのいずれかであることができる。
他の好適な医薬担体およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５、Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載される。本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤が本明細書中に記載される。
本明細書中に開示される代表的な化合物は、表１中に示される。これらの化合物を作製するための詳細な実験ステップおよび条件は、下に提供される。
表１
Figure 0006902045
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実施例１：化合物１の合成
化合物１をスキームＥ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−２２の調製のための一般的手法：
トルエン中の化合物ｉ−２１（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカリウムジフルオロ（イソプロペニル）ボランフルオリド（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５８ｍｇ、７６３μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。混合物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮することで残渣を与えた。残渣を石油エーテル：酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することで、化合物ｉ−２２（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、ＴＬＣ純度９０％）を固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
化合物ｉ−２３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ中の化合物ｉ−２２（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、触媒Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を使用して２５℃で１２時間水素付加した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、次いで濃縮することで化合物ｉ−２３（１．４ｇの粗物）を固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−２４の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１３ｍＬ、２．０当量）中の化合物ｉ−２３（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７１６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、５６４μＬ、１．５当量）の溶液を０℃で滴下して加え、次いで混合物を０．５時間撹拌した。この後、混合物を、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）中のエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に６５℃で加えた。混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで粗生成物を与え、これをシリカゲルカラムによりさらに精製することで、化合物ｉ−２４（８００ｍｇ）を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−２５の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中の化合物ｉ−２４（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、８．５ｍＬ、１１当量）を２５℃で加えた。次いで混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１，４−ジチオエリスリトール（ＣＡＳ：６８９２−６８−８、２０ｍｇ）を加えた。混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで化合物ｉ−２５（５００ｍｇ、粗物）を油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。
化合物ｉ−２６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物ｉ−２５（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（３５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（７７９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物を８０℃まで密封チューブ中で加熱し、マイクロ波下で１時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケークをＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ溶液を回収し、合わせ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することでｉ−２６（２２０ｍｇ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３２１．１。
化合物ｉ−２７の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１４３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１５１μＬ、４．８当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１５０μＬ、５．１当量）を、０℃の冷却浴を使用して滴下して加えた。得られた混合物をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のｉ−２６（１３０ｍｇ、４０４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮することで化合物ｉ−２７（１６０ｍｇ、粗物）を油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３９５．２。
化合物ｉ−２８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の化合物ｉ−２７（１６０ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，４−ＤＭＢＮＨ２（２，４−ジメトキシベンジルアミン、３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、５０当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮することで粗生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製することで化合物ｉ−２８（１２０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８５％）を油状物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ４７１．２。
化合物１の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物ｉ−２８（１２０ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．１ｇ、５４ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、２１１当量）を２５℃で加え、混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮することで粗生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１（１５ｍｇ、ＬＣＭＳ純度１００％）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ−ｄ４） ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．２。
実施例２：化合物２の合成
化合物２をスキームＦ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−２９の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（４４０ｍＬ）の混合物中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．００Ｌ）を加えた。次いで触媒量のＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム、３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−２９（４３．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−３０の調製のための一般的手法：
２つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
トルエン（２００ｍＬ）中のｉ−２９（４０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびカリウムジフルオロ（イソプロペニル）ボランフルオリド（５１．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（７１．５ｇ、５１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。
２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−３１の調製のための一般的手法：
メタノール（８００ｍＬ）中のｉ−３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．１８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５％ ｗ．ｔ．）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１２Ｍ ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を濃縮することで化合物ｉ−３１（５３．７ｇ、粗精製、ＨＣｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−３２の調製のための一般的手法：
２つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
メタノール（７０．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１９３ｍＬ、５６．４当量）中のｉ−３１（１９．４ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．９４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ、１．２０当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＥｔＯＣＳ２Ｋ（３０．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に２５℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物ｉ−３２（２２．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−３３の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中のｉ−３２（２２．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３Ｍ、２９８ｍＬ、１１．０当量）を加えた。次いで混合物を６５℃で２時間撹拌した。１，４−ジチオエリスリトール（２００ｍｇ）を加えた。混合物を３Ｍ ＨＣｌ（２９０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物ｉ−３３（１３．３ｇ、粗物）を油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−３４の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のｉ−３３（１３．３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＮ（１３．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３５．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−３４（１０．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−３５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中のｉ−３４（１０．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（１６．７ｇ、９５．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップにおいて直接用いた。
化合物ｉ−３６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｉ−３５（１５．４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アニリン塩酸塩（３１．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ、３０．４ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層をトルエン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物ｉ−３６（３２．３ｇ、粗物）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．３４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．１Ｈｚ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−３７の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のｉ−３６（３２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１６．１ｇ、２９９ｍｍｏｌ、３．００当量）および炭酸グアニジン（２６．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーおよびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで化合物ｉ−３７（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９１．１。
化合物２の調製のための一般的手法：
ｉ−３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）およびメチルスルホニルメタンスルホネート（４８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（３１０．ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２（４６．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．０。
実施例３：化合物３の合成
化合物３をスキームＧ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物ｉ−３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。
化合物ｉ−３８の調製のための一般的手法：
ｉ−３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）およびクロロスルホン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ ａｃｉｄ）（８０２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、４５８μＬ、１０．０当量）の混合物を、２０℃で２．５時間撹拌した。次いでＳＯＣｌ２（１６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、９９．９μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製をせずに直接次のステップのために用いた。
化合物３の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−３８を、ＴＨＦ（１．３８ｍＬ）中のＮＨ３（１０ｍｏｌ／Ｌ、１．３８ｍＬ、２０．０当量）の冷却溶液に緩徐に０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３（３７．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．０。
実施例４：化合物４の合成
化合物４をスキームＨ中に概説される合成方法により作製した。
Figure 0006902045
 化合物ｉ−３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。
化合物４の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（１５．００ｍＬ）中のｉ−３７（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）およびＨ２Ｏ（９３．１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いでＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。別の分量のＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を４０℃で更に１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でｐＨ＝７に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物４（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を与えた。１００ｍｇの固形物をＳＦＣ分離によりさらに精製することで、２５ｍｇの化合物４を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．０。
実施例５：化合物５の合成
化合物５をスキームＩ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
化合物ｉ−３９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の化合物４（３００ｍｇ、７２１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、２８８μｍｏｌ、０．４００当量）およびＣｕＩ（２７．４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、０．２００当量）をＮ２下で加えた。次いでエチニル（トリメチル）シラン（１７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（７４５ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、５０℃まで１２時間で加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％ ｗ．ｔ．、３ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することで油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−３９（１１０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） ７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．１９（ｓ，９Ｈ）。
化合物５の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のｉ−３９（９５．０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｓＦ（３７３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、９０．６μＬ、１０．０当量）を一度に加えた。混合物を、Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで固形物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５（１５．０ｍｇ、４７．７μｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．０。
実施例６：化合物６の合成
化合物６をスキームＪ中に概説される合成方法により作製した。
Figure 0006902045
 出発物質の化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
化合物６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、トリメチル（プロパ−２−インイル）シラン（１３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１７９μＬ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６９ｍｇ、２４０μｍｏｌ、０．５当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ、１．４４ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で５０℃まで１２時間加熱した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６（１６．０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．１。
実施例７：化合物７の合成
化合物７をスキームＫ中に概説される合成方法により作製した。
Figure 0006902045
 化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
化合物７の調製のための一般的手法：
ジオキサン（１４．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルボロン酸（１５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５．３０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．５ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で１００℃まで１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗生成物である化合物７を淡黄色の固形物として与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、さらにＳＦＣ分離により精製することで、化合物７（２６．０ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．０。
実施例８：化合物８の合成
化合物８をスキームＬ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 出発物質の化合物ｉ−３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。
化合物８の調製のための一般的手法：
ＨＢｒ水溶液（６９７ｍｇ、４０％ ｗ．ｔ．、５．００当量）中のｉ−３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２水溶液（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３０％ ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。別の分量のＨＢｒ水溶液（１１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７４．８μＬ、２．００当量）およびＨ２Ｏ２水溶液（４６．９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３９．７μＬ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＳＯ４（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８（１８．０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．９。
実施例９：化合物９の合成
化合物９をスキームＭ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物ｉ−３１を実施例２中に概説される手法に従って調製した。
化合物４０の調製のための一般的手法：
ピリジン（３０ｍＬ）中のｉ−３１（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｏｓＣｌ（３．６９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、ｉ−４０（４．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−４１の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３０．０ｍＬ）中のｉ−４０（３．５６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．７５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．３８当量）およびＮＣＳ（１．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−４１（３．５９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−４２の調製のための一般的手法：
ｉ−４１（２．７０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェノール（１．５３ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、２．１３当量）の混合物に、ＨＯＡｃ中の臭化水素（２２．５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、１５．１ｍＬ、３５％ ｗ．ｔ．、１２．８当量）を加えた。混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を連続的に加えることによりｐＨ＝９に調整した。次いでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、ｉ−４２（１．２０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−４３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＯＨ（２５．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、９．００ｍＬ、３．００当量）中のｉ−４２（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６．００ｍＬ）中のＮａＮＯ２の溶液（３１１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１．５０当量）を０．５時間以内に０℃で滴下して加えた。次いで混合物をＨ２Ｏ（１４．００ｍＬ）中のエチルキサントゲン酸カリウム（９６２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に６５℃で加えた。次いで混合物を、６５℃で０．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することでｉ−４３（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，９Ｈ）。
化合物ｉ−４４の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（８．４０ｍＬ）中のｉ−４３（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｏｌ／Ｌ、８．４３ｍＬ、１１．０当量）を１０℃で加えた。次いで混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１，４−ジチオエリスリトール（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することでｉ−４４（６３０ｍｇ、粗物）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−４５の調製のための一般的手法：
アセトニトリル（６．３０ｍＬ）中のｉ−４４（６３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−ブロモアセトニトリル（３４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１９４μＬ、１．００当量）を一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、褐色がかった暗色の油状物を与えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−４５（２１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−４６の調製のための一般的手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍＬ）中のｉ−４５（２１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３４０μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製せずに直接次のステップにおいて用いた。
化合物ｉ−４７の調製のための一般的手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍＬ）中のｉ−４６（２５５ｍｇ、８２０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、アニリン（５３２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、５２１μＬ、５．００当量、ＨＣｌ）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することでｉ−４７（６５０ｍｇ、粗物）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ）。
化合物９の調製のための一般的手法：
ジメチルスルホキシド（２．３０ｍＬ）中のｉ−４７（７８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸グアニジン（１１．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびナトリウムメトキシド（４７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。次いで混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９（４０．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．０。
実施例１０：化合物１０の合成
化合物１０をスキームＮ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
化合物１０の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（２１５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣおよびＳＦＣ分離により直接精製することで、化合物１０（２９．０ｍｇ、９１．９μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１。
実施例１１：化合物１１の合成
化合物１１をスキームＯ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１０を上で実施例１０中に概説されるように調製した。
化合物１１の調製のための一般的手法：
キシレン（２．００ｍＬ）中の化合物１０（２００ｍｇ、６３４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アジドトリブチルスズ（３．３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１６．０当量）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（７３７ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２９７μＬ、２０．００当量）を加えた。次いで混合物を減圧下で濃縮することで残渣を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１（３５．０ｍｇ、９７．６μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１２：化合物１２の合成
化合物１２をスキームＰ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１０を上で実施例１０中に概説されるように調製した。
化合物１２の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物１０（１００ｍｇ、３１７．０７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１７ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２５．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２（１５．０ｍｇ、４４．８μｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．１。
実施例１３：比較化合物１の合成
比較化合物１をスキームＱ中に示される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１を上で実施例１中に概説されるように調製した。
比較化合物１の調製のための一般的手法：
バッチ１：ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の化合物１（２０．０ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１３．５ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、純度８０．０％、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。
バッチ２：ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（６７．３ｍｇ、３１２μｍｏｌ、純度８０．０％、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。
バッチ１およびバッチ２からの上の２つの混合物を合わせ、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、比較化合物１（６０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．０。
実施例１４：比較化合物２の合成
比較化合物２をスキームＲ中に示される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 出発物質の化合物１を上で実施例１中に概説されるように調製した。
比較化合物２の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５３９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、純度８０．０％、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順番に洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、固形物として得られる比較化合物２（２７．０ｍｇ、７６．６μｍｏｌ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，６．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．１。
実施例１５：化合物１３の合成
化合物１３をスキームＳ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−４９の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（６５．０ｍＬ）中の化合物ｉ−４８（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＡｃ（８．８４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、内部温度を２５℃未満に維持しながらＢｒ２（２０．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、３．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物ｉ−４９（９．２０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−５０の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の化合物ｉ−４９（９．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５．０９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．２０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物ｉ−５０（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−５１の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の化合物ｉ−５０（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．３０ｍＬ、２．００当量）を、Ｎ２雰囲気下、−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１時間撹拌した。次いでＢ（ＯＭｅ）３（３．６２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を２０℃まで温め、１３時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ＝４に調整した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで化合物ｉ−５１（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
化合物ｉ−５２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の化合物ｉ−５１（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５２４．８７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、５％ ｗ．ｔ．、１．００当量）の混合物を、Ｈ２バルーン下、２０℃で１５時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮することで化合物ｉ−５２（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−５３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（９．００ｍＬ）中の化合物ｉ−５２（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（２９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３０％ ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。次いで混合物を２０℃で５分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物ｉ−５３（２４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．８、１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−５４の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中の化合物ｉ−５３（１２０ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（１０９．４７ｍｇ、９１２．６５ｕｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物ｉ−５４（１３５ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ）を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−５５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中、化合物ｉ−５４（２００ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。
化合物ｉ−５６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の化合物ｉ−５５（２８４ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰｈＮＨ２（２１９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物にトルエン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をトルエン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物ｉ−５６（２８０ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物１３の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ）中、化合物ｉ−５６（１４０ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、１．００当量）、炭酸グアニジン（１１１ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＯＭｅ（６６．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つの反応混合物を合わせ、ろ過した。ろ液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１３（４６．００ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：純度９８．２％、ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋１）＋。
実施例１６：化合物１４の合成
化合物１４をスキームＴ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−５８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮＭＰ（２０．０ｍＬ）中の化合物ｉ−５７（１０．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（１．２３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。次いでｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、４１．７９ｍＬ、１．２０当量）を−３０℃で３０分以内に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。次いで２つの層を分離し、水層をメチル ｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物ｉ−５８（７．１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−５９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８５．０ｍＬ）中の化合物ｉ−５８（８．５０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１６．１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物ｉ−５９（７．１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−６０の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（７１．０ｍＬ）中の化合物ｉ−５９（７．１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＰＤ（ビス（ピナコラート）ジボロン、１１．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（６．０６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で０．５時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物ｉ−６０（４．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−６１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の化合物ｉ−６０（４．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４６．１ｍＬ、３３．３当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することでｉ−６１（３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−６２の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中の化合物ｉ−６１（３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、過酸化水素（３．７２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、３０％ ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）を０℃で加えた。次いで混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで溶液をろ過し、濃縮することでｉ−６２（２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−６３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３０．００ｍＬ）中の化合物ｉ−６２（２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（２．６９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−６３（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−６４の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中、化合物ｉ−６３（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（４．９０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、５．８３ｍＬ、２．００当量）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。
化合物ｉ−６５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の化合物ｉ−６４（４．３１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰｈＮＨ２（４．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、２．５０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物にトルエン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をトルエン（３ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物ｉ−６５（５．００ｇ、粗物）を液体として与え、これはＰｈＮＨ２およびＤＭＦを含有した。粗生成物を精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物１４の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２５．００ｍＬ）中の化合物ｉ−６５（２．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸グアニジン（２．１８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＯＭｅ（１．３１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。１つの追加の反応を同量および同条件で準備し、２つの反応混合物を加熱時間の終わりで合わせた。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１４（１．２０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：純度９９．７％、ｍ／ｚ＝２７６．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１７：化合物１５の合成
化合物１５をスキームＵ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 出発物質の化合物１４を上で実施例１６中に概説されるように調製した。
化合物１５の調製のための一般的手法
ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の化合物１４（２５０ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中のＩＣｌ（２９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加えた。次いでＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで２回目の分量のＩＣｌ（４４２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物１５（４０．０ｍｇ、９９．７ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：純度９７．４％、ｍ／ｚ＝４０１．９（Ｍ＋１）＋。
実施例１８：化合物１６の合成
化合物１６をスキームＶ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１５を上で実施例１７に概説されるように調製した。
ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中の化合物１５（４００ｍｇ、９９７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（２５４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（７５．２８ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、０．１５当量）の溶液に、ＤＭＥＤＡ（２６．４ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ、３２．２ｕＬ、０．３０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１６（２８０ｍｇ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９９．８％、ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１９：化合物１７の合成
化合物１７をスキームＷ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１５を上で実施例１７に概説されるように調製した。
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＣＮ（５１．３ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ、２．３０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．６ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｉ２（２５．３ｍｇ、９９．７ｕｍｏｌ、０．４０当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ ＴＬＣによって精製し、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１７（１５．０ｍｇ、４８．９ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：純度９７．９％、ｍ／ｚ＝３０１．１（Ｍ＋１）＋。
実施例２０：化合物１８の合成
化合物１８をスキームＸ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 出発物質の化合物１５を上で実施例１７に概説されるように調製した。
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、１，１０−フェナントロリントリフルオロメチル銅（６２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８．００当量）およびＣｕＩ（９４．９ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）をろ液に加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１８（１３．０ｍｇ、３７．３ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：純度９８．５％、ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２１：化合物１９の合成
化合物１９をスキームＹ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１５を上で実施例１７に概説されるように調製した。
化合物ｉ−６６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５．０ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｕＩ（４．７５ｍｇ、２４．９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４９．０ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（４ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで、化合物ｉ−６６（８０．０ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
化合物１９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）中のｉ−６６（７５．０ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｓＦ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。別の分量のＣｓＦ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１９（２６．０ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．７％、ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋１）＋。
実施例２２：化合物２０の合成
化合物２０をスキームＺ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物１５を上で実施例１７に概説されるように調製した。
化合物ｉ−６７の調製のための一般的手法：
化合物１５（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４５当量）、１，１０−フェナントロリン（２０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、トルエン（２０．０ｍＬ）およびフェニルメタンチオール（３．０９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油（２０ｍＬ）およびエチルアクテテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｔｅｔａｔｅ）（３ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この時間のあいだにピンク色の固形物が沈殿した。固形物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することで、化合物ｉ−６７（５２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３０−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）。
化合物ｉ−６８の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（４．２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４０ｍＬ）中のｉ−６７（３００ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２９７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０〜５℃で加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を精製せずに直接次のステップにおいて用いた。
化合物２０の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のＮＨ３（１．０３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、８０．０当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（４．２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４０ｍＬ）中のｉ−６８（２８２ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２０（９２．０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、純度９９．７％）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ．
ＬＣＭＳ：純度９９．７％、ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋１）。
実施例２３：化合物２１の合成
化合物２１をスキームＡＡ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物ｉ−２９を上で実施例２中に概説されるように調製した。
化合物ｉ−７０の調製のための一般的手法：
ｉ−２９（５０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３４．６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９．６ｇ、４３１ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、Ｎ２下で２０分間撹拌した。得られた反応混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物をＮ２で再度脱気し、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。２つの追加のバイアルを上記のように準備した。３つ全ての反応混合物を合わせ、酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（１．５Ｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−６９（９０．０ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．０９−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−７０の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中のｉ−６９（９０．０ｇ、５０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（９．０１ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１２Ｍ ＨＣｌ（９０．０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を濃縮することでｉ−７０（９２．０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１０．１８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物ｉ−７１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、５０１ｍＬ、１．８８当量）中のｉ−７０（５０．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２７．６ｇ、４００ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（７００ｍＬ）中のＥｔＯＣＳ２Ｋ（８５．４ｇ、５３３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−７１（４０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物ｉ−７２の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）中のｉ−７１（４０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、５７２ｍＬ、１１．０当量）を加えた。次いで混合物を６５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。１，４−ジチオエリスリトール（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ、１４０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでｉ−７２（１８．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物ｉ−７３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中のｉ−７２（１８．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−ブロモアセトニトリル（１９．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−７３（７．４０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物ｉ−７５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２７．０ｍＬ）中のｉ−７３（２．７０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（４．５４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、性質決定せずに直接次のステップにおいて用いた。
粗精製の反応混合物に、アニリン塩酸塩（８．４３ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をトルエン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をトルエン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでｉ−７５ ９．００ｇ、粗物）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３８−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
化合物ｉ−７６の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（９０．０ｍＬ）中のｉ−７５（９．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸グアニジン（７．８４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＣＨ３ＯＮａ（４．７０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、ｉ−７６（６７６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７７．０。
化合物２１の調製のための一般的手法：
第一のバッチ：ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）中のｉ−７６（２５．０ｍｇ、９０．５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）中のＩＣｌ（２９．４ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、２．００当量）溶液を加えた。次いでＨ２Ｏ（２５．０ｕＬ）を加えた。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。別の分量のＩＣｌ（２９．４ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を４Ｍ ＮａＯＨおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
第二のバッチ：ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中のｉ−７６（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中のＩＣｌ（３５４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を加えた。次いでＨ２Ｏ（５００ｕＬ）を中に加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。別の分量のＩＣｌ（１７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＮａＯＨおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
第一のバッチおよび第二のバッチからの上の２つの残渣を合わせた。これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２１（２００ｍｇ、４７２ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３．０。
実施例２４：化合物２２の合成
化合物２２をスキームＡＢ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
 化合物ｉ−７６を上で実施例２３中に概説されるように調製した。
化合物２２の調製のための一般的手法：
第一のバッチ：ｉ−７６（２５．０ｍｇ、９０．５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびメチルスルホニルメタンスルホネート（６３．０ｍｇ、３６１ｕｍｏｌ、４．００当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（４０．７ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。次いで混合物を４Ｍ ＮａＯＨおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
第二のバッチ：ｉ−７６（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチルスルホニルメタンスルホネート（７５６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（４８９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。次いで混合物を４Ｍ ＮａＯＨおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
２つのバッチからの上の２つの残渣を合わせた。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２２（６８．０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．１。
実施例２５：化合物２３の合成
化合物２３をスキームＡＣ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−７８の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−７７（６０ｇ、４１７ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、１．００当量）およびＦｅ（ＡｃＡｃ）３（７．３８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＴＨＦ（２Ｌ）およびＮＭＰ（２００ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を−３０℃まで冷却した。内部温度を−３０℃から−４０℃の間で保ちながら、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２５０ｍＬ、１．２０当量）を上の懸濁液中に加えた。懸濁液を０℃まで温め、１時間撹拌した。２つの追加の反応を上記のように準備した。３つ全ての反応混合物を合わせた。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することでｉ−７８（５３．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−７９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の化合物ｉ−７８（１２０ｇ、７９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（２０５ｇ、７９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少しずつ分けて０．５時間のあいだに加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に氷水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｉ−７９（９６ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−８１の調製のための一般的手法：
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）およびトルエン（２５０ｍＬ）中の化合物ｉ−７９（５０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８５．９ｇ、５４３ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１４２ｇ、４３４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、各回Ｎ２を充填し戻して３回脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を入れた。得られた反応混合物を各回Ｎ２を充填し戻して２回脱気し、次いで８０℃まで１５時間温めた。反応混合物を２０℃まで冷却した。３つの追加のバイアルを上記のように準備した。４つ全ての反応混合物を合わせた。反応混合物を濃縮して乾燥させることで残渣を与え、これをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中で破砕した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄することで、粗精製の化合物ｉ−８０を与えた。
合わせた乾燥ろ過ケークをＨＣｌ（４Ｍ、２００ｍＬ）中に０℃で加え、Ｚｎ末（２０ｇ）を混合物中に加えた。ガス発生が生じ、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２Ｌ）中に注ぎ、２０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、ｉ−８１（１６０ｇ、粗物）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−８２の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１．６Ｌ）中の化合物ｉ−８１（８０ｇ、４３６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｇ、６５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（８７．７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つの反応混合物を合わせた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをシリカに対するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−８２（８１ｇ、３６４ｍｍｏｌ、収率４１％）を油状物として与え、これを次に精製することなく次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−８３の調製のための一般的手法：
粗精製のｉ−８２（２０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（３１．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ、３７．３ｍＬ、２．００当量）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を１１０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却することで粗精製のｉ−８３の溶液を与えた。溶液を精製せずに次のステップのために用いた。
化合物ｉ−８４の調製のための一般的手法：
粗精製のｉ−８３（２９ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアニリン塩酸塩（２３．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。反応溶液を１２０℃まで２時間加熱した。アニリン塩酸塩（２３．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を上の溶液中に加えた。溶液を１２０℃で１６加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−８４（２９．３ｇ、粗物）を与え、これを性質決定せずに次のステップにおいて直接用いた。
化合物２３の調製のための一般的手法：
粗精製のｉ−８４（２９．３ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、１．００当量、粗物）および炭酸グアニジン（２４．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に溶解した。反応溶液にＮａＯＭｅ（１４．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。溶液を１１０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却した。２つの追加の反応を上記のように準備した。３つ全ての反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで粗生成物を与えた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄することで、化合物２３（３．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｂｒ．ｍ．，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２．０。
実施例２６：化合物２４の合成
化合物２４をスキームＡＤ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−８５の調製のための一般的手法：
化合物２３（６．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＡｃ２Ｏ（４２ｍＬ、２０．０当量）中に溶解した。溶液を１００℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に加えた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製することで、ｉ−８５（５．００ｇ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
化合物ｉ−８６の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−８５（４．８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＢＳ（３．４１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を８０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３中に加えた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、ｉ−８５（２．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２４（Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物２４の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−８６（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（２９６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を５０℃まで２時間加熱した。溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を溶液中に加えた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から１：１）により精製することで、化合物２４（３００ｍｇ、粗物）を固形物として与えた。１００ｍｇの化合物２４をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、２６ｍｇの化合物２４を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．９。
実施例２７：化合物２５の合成
化合物２５をスキームＡＥ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物２５の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（１．２０ｍＬ）中の化合物２４（６０．０ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、１．００当量、実施例２６中に記載されるように調製）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（４１．４ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ、２．５０当量）、ＣｕＩ（６．１７ｍｇ、３２．４ｕｍｏｌ、０．２０当量）および１，２−ジアミノシクロヘキサン（７．４０ｍｇ、６４．８ｕｍｏｌ、０．４０当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。２つの追加のバイアルを上記のように準備した。３つ全ての反応混合物を合わせ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２５（５５．０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．０。
実施例２８：化合物２６の合成
化合物２６をスキームＡＦ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物２６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のｉ−８６（１８０ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ、１．００当量、実施例２６中に記載されるように調製）およびＺｎ（ＣＮ）２（９３ｍｇ、７９２ｕｍｏｌ、２．００当量）の混合物をアルゴンにより保護した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８３ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、０．４０当量）を一度に加えた。得られたオレンジ色の混合物を１１８℃で１７時間加熱することで、懸濁液を与えた。反応混合物を環境温度まで徐々に冷却させ、全ての固形物が沈殿するまで静置した。澄んだ溶液をスポイトにより回収し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２６（３０．０ｍｇ）を粉末として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０。
実施例２９：化合物２７の合成
化合物２７をスキームＡＧ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−８７の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−８６（３００ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ、１．００当量、実施例２６中に記載されるように調製）、フェニルメタンチオール（２０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４２ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、０．４０当量）、キサントホス（１５３ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、０．４０当量）およびＤＩＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を、Ｎ２下で１００℃まで１６時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）中に加えた。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムにより精製することでｉ−８７（３００ｍｇ、粗物）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２３（Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−８８の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−８７（１８０ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、１．００当量）を、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１４３ｍｇ、７２３ｕｍｏｌ、２．００当量）を溶液中に０℃で加えた。懸濁液を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＨ３（６２９ｍｇ、３６．９ｍｍｏｌ、８０．００当量）の溶液を、０℃の反応溶液に滴下して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−８８（１８０ｍｇ、粗物）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
化合物２７の調製のための一般的手法：
粗精製の化合物ｉ−８８（１８０ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。ＫＯＨ（９７．９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、４．００当量）を溶液中に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２７（１４．７ｍｇ、３９．７ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．６２−６．４３（ｂｒ．ｍ．，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．１。
実施例３０：化合物２８の合成
化合物２８をスキームＡＨ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物２８の調製のための一般的手法：
化合物２４（２００ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ、１．００当量、実施例２６中に記載されるように調製）、トリメチル（プロパ−２−インイル）シラン（４８５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、８．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５２ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ、０．４０当量）およびＴＢＡＦ（１Ｍ、１．６２ｍＬ、３．００当量）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を、Ｎ２下で５０℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、次いで水を凍結乾燥により除去することで、化合物２８（４７．２ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ） ３．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．０。
実施例３１：化合物２９の合成
化合物２９をスキームＡＨ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−８９の調製のための一般的手法：
化合物２４（１５０ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ、１．００当量、実施例２６中に記載されるように調製）、エチニル（トリメチル）シラン（３１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、８．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１３ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、０．４０当量）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、８１．０ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（４１９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、８．００当量）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を５０℃まで１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することでｉ−８９（１５０ｍｇ、粗物）を与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６） δ＝７．２６（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）。
化合物２９の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｉ−８９（５０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｓＦ（４５ｍｇ、７７４ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。２つの追加の反応を上記のように準備した。３つ全ての反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２９（１８．０ｍｇ、５７．０ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１。
実施例３２：化合物３０の合成
化合物３０をスキームＡＩ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−９１の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８．０ｍＬ）中のｉ−９０（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＮａＨＣＯ３（３．２１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、２．００当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油から石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）によって精製することで、ｉ−９１（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物ｉ−９２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）中のｉ−９１（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（９０６ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせたろ液を濃縮することでｉ−９２（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−９３の調製のための一般的手法：
エチレングリコール（６．００ｍＬ）中のｉ−９２（１．０２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３．５０当量）、５−ブロモピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドロキノン（１６．４ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、２００℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。１つの追加のバイアルを上記のように準備し、２００℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。２つの反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、ｉ−９３（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−９４の調製のための一般的手法：
ＰｈＰＯＣｌ２（２．７６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、１２．００当量）中のｉ−９３（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、３回Ｎ２でかき混ぜることにより脱気し、次いで、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を中に加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することでｉ−９４（２８５ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物３０の調製のための一般的手法：
密封チューブ内でのＮＨ３ＥｔＯＨ（２０Ｎ、１０ｍＬ）中のｉ−９４（２８５ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、オートクレーブの中に入れた。混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−によって精製することで５０ｍｇの所望の生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することで、化合物３０（１４．０ｍｇ、４６．２ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０４．１。
実施例３３：化合物３１の合成
化合物３１をスキームＡＪ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−９５の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｉ−８６（３００ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ、１．００当量、実施例２６中に記載されるように調製）、ＣｕＩ（６．２９ｍｇ、３３．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＮａＩ（１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（９．３９ｍｇ、６６．０ｕｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を１１０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）によって精製することで３６０ｍｇの固形物を与え、これは所望の生成物、モノ−Ａｃ生成物および出発物質の混合物であった。２回目の反応を記載されているように正確に実行し、粗反応生成物を合わせることで７１０ｍｇを与えた。
Ａｃ２Ｏ（７８９ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、５．００当量）中の粗反応混合物（７１０ｍｇ）の溶液を、１００℃で１５分間撹拌した。混合物を、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調整した。次いで混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、ｉ−９５（２２０ｍｇ、４３９ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−９６の調製のための一般的手法：
ジグリム（２．００ｍＬ）中のｉ−９５（１１０ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、１．００当量）および（ｂｐｙ）ＣｕＳＣＦ３（１７６ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、１３０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つの冷却した反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮することでｉ−９６（１８０ｍｇ、４１５ｕｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
化合物３１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（１．６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６０ｍＬ）中のｉ−９６（１８０ｍｇ、４１５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＯＨ（９３．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、化合物３１（９０．０ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９２．１。
実施例３４：化合物３２の合成
化合物ｉ−１０７をスキームＡＫ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１０６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｉ−１０５（５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（５．４５ｇ、１３６ｍｍｏｌ、純度６０％、３．００当量）を少しずつ分けて０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、パラメトキシベンジルクロリド（１７．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を混合物中に０℃で加えた。混合物を、０℃で１３時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｉ−１０６（１０．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１０７の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｉ−１０６（１０．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．７４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ分けて加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メインピークが所望の生成物であることを示した。反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製することでｉ−１０７（２．２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これは徐々に凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）。
化合物３２をスキームＡＬ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−９８の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のｉ−９７（３０．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１０．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１．７０当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。次いで残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することでｉ−９８（２２．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−９９の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｉ−９８（２３．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４．２ｇ、２５８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、８０℃で１５時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離し、有機層を石油エーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｉ−９９（１４．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１００の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中のｉ−９９（１４．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ａｌ２Ｏ３上のロジウム（６．５１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、０．８３当量）を加えた。混合物を、Ｈ２バルーン下、２５℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いでろ液を濃縮することで、ｉ−１００（１３．１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１０１の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中のｉ−１００（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＩＳ（１８．２ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を、２５℃で１５時間、次いで８０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油エーテル（６０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、白色の固形物を生成した。次いで固形物をろ過して分け、ろ液を濃縮することで、ｉ−１０１（６．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１０２の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１６．０ｍＬ）中のｉ−１０１（９２０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジフェニルメタンイミン（４２７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（３６８ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１０２（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１０３の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中のｉ−１０２（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、３．２８ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から５０：１で溶出）によって精製することで、ｉ−１０３（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．０３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１０４の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｉ−１０３（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｉ−１０７（３５７ｍｇ、７５０ｕｍｏｌ、０．６０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（１４５ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１４ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物に水（６ｍＬ）を加えた。次いで２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、ｉ−１０４（１７０ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物３２の調製のための一般的手法：
バッチ１：ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中のｉ−１０４（５０．０ｍｇ、９１．０ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で４時間撹拌した。
バッチ２：ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）中のｉ−１０４（１５０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で４時間撹拌した。
上の２つの反応混合物を合わせた。混合物を、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。次いで２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで、化合物３２（４８．０ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０９．１。
実施例３５：化合物３３の合成
化合物３３をスキームＡＭ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１０８の調製のための一般的手法：
化合物１４を実施例１６中に記載されるように調製した。化合物１４（２．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃ２Ｏ（１４．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることでｐＨを７に調整した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、ｉ−１０８（１．３０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１０９の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１．００ｍＬ）中のｉ−１０８（１００ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＣＳ（７４．３ｍｇ、５５７ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製することで、ｉ−１０９（３０．０ｍｇ、７６．１ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．１。
化合物３３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５００ｕＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）中のｉ−１０９（１００ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＯＨ（９５．７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３３（５．００ｍｇ、１６．１４ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１０．１。
実施例３６：化合物３４の合成
化合物３４をスキームＡＮ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１１１の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１１０（２３ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（８．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１０４ｇ、３１９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）およびジオキサン（２５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を１００℃まで１６時間加熱した。１つの追加の反応を上記のように同様に準備し、１００℃まで１６時間加熱した。２つの反応混合物を室温まで冷却し、合わせた。溶媒を真空下で除去した。混合物に氷水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｉ−１１１（２０ｇ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１１２の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１１１（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、０．７１当量）を溶液中に加えた。反応混合物を、Ｈ２バルーン下、２５℃で１時間撹拌した。４つの追加の反応を上記のように準備した。５つ全ての反応混合物を合わせた。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１１２（１８ｇ、収率７４％）を油状物として与えた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３．９。
化合物ｉ−１１３の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１１２（１８．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＭｅ（１７．４ｇ、３２１ｍｍｏｌ、４．００当量）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を８０℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。混合物に氷水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１１３（１６．０ｇ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１１４の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１１３（４ｇ、１８．３ｕｍｏｌ、１．００当量）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（５．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＴＦＡ（６０ｍＬ）中に溶解した。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応溶液中に０℃で加えることでｐＨ＝７−８に調整した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１１４（３ｇ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１１７の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１１４（０．７５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＸＰｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１．２５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中に溶解した。溶液を８０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却した。１つの追加の反応を上記のように準備し、１６時間後に室温まで冷却した。２つの反応混合物を合わせた。反応混合物を濃縮して乾燥させることで残渣を与え、これをＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中で破砕した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた乾燥ろ過ケーク（２ｇ、粗精製のｉ−１１５）を褐色の固形物として精製せずに次のステップにおいて用いた。
化合物ｉ−１１５（２．０ｇ、粗物）をＨＣｌ（４Ｍ、１３ｍＬ、１０．３当量）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。Ｚｎ（４．０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、１２当量）を溶液中に０℃で加えた。溶液を２５℃まで温め、２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過物を飽和ＮａＨＣＯ３中に加えることでｐＨを７−８に調整した。反応溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出することで、粗精製のｉ−１１６溶液を与えた。抽出された溶液を乾燥させ、次のステップにおいて直接用いた。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｉ−１１６の抽出された溶液に、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（１．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。溶液を５０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１１７（０．１３ｇ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物３４の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１１７（１２０ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（１４４ｍｇ、８２６ｕｍｏｌ、２．００当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を１１０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−１１８（１３０ｍｇ、粗物）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．２。
粗精製のｉ−１１８（１３０ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびアニリン（８６ｍｇ、６６５ｕｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を１２０℃まで４５分間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−１１９（１３０ｍｇ、粗物）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
粗精製のｉ−１１９（１３０ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、１．００当量）およびグアニジン塩酸塩（１２６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４．００当量）を、ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４．００当量）を上の溶液中に加えた。懸濁液を１１０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却した。混合物溶液を濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、次いで水を凍結乾燥により除去することで、化合物３４（１４ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６） δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．０。
実施例３７：化合物３５の合成
化合物３５をスキームＡＯ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１２０の調製のための一般的手法：
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｉ−１１４（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例３６に記載されるように調製）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（２０９ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０７ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加えた。次いでジフェニルメタンイミン（９１１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を中に加えた。混合物を１１０℃で２２時間撹拌し、室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル（４×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで褐色の油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２０（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１２１の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中のｉ−１２０（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、４．０２ｍＬ、２．００当量）を緩徐に２５℃で加えた。混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。水（３３ｍＬ）を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２１（３９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．３１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１２２の調製のための一般的手法：
ジオキサン（４．００ｍＬ）中のｉ−１２１（１９５ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｉ−１０７（２３８ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ、０．６０当量、実施例３４に記載されるように調製）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（９６．３ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７６．２ｍｇ、８３．２ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却した。水（１５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで固形物を与えた。混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２２（１４０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，４Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物３５の調製のための一般的手法：
ＴＦＡ（１．８０ｍＬ）中のｉ−１２２（１４０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。氷−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を中に加えた。１０℃未満で飽和Ｎａ２ＣＯ３を連続的に加えることにより、ｐＨを８前後に調整した。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで固形物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより２回精製することで、化合物３５（５１．７ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４３．２。
実施例３８：化合物３６の合成
化合物３６をスキームＡＰ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１２３の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中のｉ−１００（１．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例３４に記載されるように調製）およびメチルスルフィニルオキシナトリウム（１．３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１９０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、０．４０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（５４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２下、１２０℃で５４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２３（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１２４の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）中のｉ−１２３（２００ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＩＳ（５８８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴＦＡ（９９．４ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＮＩＳ（９８．１ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、０．５０当量）およびＴＦＡ（１９．９ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、０．２０当量）を中に加えた。混合物を８０℃で追加で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）を中に加えた。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２４（２７０ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１２５の調製のための一般的手法：
ジオキサン（１．６０ｍＬ）中、ｉ−１２４（２００ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（３５．１ｍｇ、５６．３ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５１．５ｍｇ、５６．３ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加えた。次いでジフェニルメタンイミン（１５３ｍｇ、８４４ｕｍｏｌ、１４２ｕＬ、１．５０当量）を中に加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２５（２２０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）を油状物として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１２６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４００ｕＬ）中、ｉ−１２５（２２０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ（１Ｍ、３８．５ｕＬ、２．００当量）を緩徐に２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（３ｍＬ）を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル（４×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２６（１００ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１２７の調製のための一般的手法：
ジオキサン（２．４０ｍＬ）中のｉ−１２６（６０．０ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｉ−１０７（７０．２ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、０．６０当量、実施例３４に記載されるように調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（２８．４ｍｇ、４９．１ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２．５ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１２７（３８．０ｍｇ、６４．１ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物３６の調製のための一般的手法：
第一のバッチ：ＴＦＡ（６０．０ｕＬ）中のｉ−１２７（５．００ｍｇ、８．４４ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。
第二および第三のバッチ、２つの反応を並行して行う：ＴＦＡ（４５０ｕＬ）中のｉ−１２７（３８．０ｍｇ、１．００当量）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。
上の３つの混合物を合わせ、氷−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を中に加えた。１０℃未満で飽和Ｎａ２ＣＯ３を連続的に加えることにより、ｐＨを８前後に調整した。水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３６（１６．８ｍｇ、３６．８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．１。
実施例３９：化合物３７の合成
化合物３７をスキームＡＱ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１２９の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（４４０ｍＬ）の混合物中のｉ−１２８（６０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．００Ｌ）を加えた。次いで触媒量のＴＢＡＢ（３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−１２９（４３．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１３０の調製のための一般的手法：
トルエン（２００ｍＬ）中のｉ−１２９（４０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびカリウム ２−プロペニルトリフルオロボレート（５１．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（７１．５ｇ、５１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却した。１つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−１３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１３１の調製のための一般的手法：
メタノール（８００ｍＬ）中のｉ−１３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．１８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５％ ｗ．ｔ．）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して窒素下でろ過し、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１２Ｍ ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を濃縮することで化合物ｉ−１３２（５３．７ｇ、粗精製、ＨＣｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１０．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１３２の調製のための一般的手法：
ピリジン（３０ｍＬ）中のｉ−１３１（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化トシル（３．６９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでｉ−１３２（４．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１３３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のｉ−１３２（１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（４．９３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ、１．３８当量）およびＮＩＳ（７．０４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−１３３（８．２０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１３４の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中のｉ−１３３（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルスルフィン酸ナトリウム（１．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、８９８ｕｍｏｌ、０．２０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．４０当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却した。水（１２０ｍＬ）を中に加えた。水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１３４（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１３５の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１３４（９００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｈＯＨ（４５３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．１３当量）および臭化水素（２８．９ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、３５％。１２．７７当量）を丸底フラスコに加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＮａＯＨ（６ｍｏｌ／Ｌ）を連続的に加えることにより、ｐＨを約ｐＨ９−１０に調整した。次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を中に加えた。混合物を酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣからの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に調整した。水層を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、ｉ−１３５（２９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２０ （ｓ．，３Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１３５の調製のための一般的手法：
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｉ−１３５（５０ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｉ−１０７（５８．７ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ、０．６０当量、実施例３４に記載されるように調製）の混合物に、キサントホス（２３．８ｍｇ、４１ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。得られた反応混合物をＮ２で３回脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．８ｍｇ、２０．６ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却した。３つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。４つ全ての反応混合物を合わせた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１３５（６２ｍｇ、粗物）を固形物として与えた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２．４。
化合物３７の調製のための一般的手法：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｉ−１３５（６２ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１４時間撹拌し、反応物を室温まで冷却した。１０℃未満で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を連続的に加えることにより、ｐＨを約８に調整した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで粗精製の固形物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３７（５．０ｍｇ、１４ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ＝７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．０。
実施例４０：化合物３８の合成
化合物３８をスキームＡＲ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１３７の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のｉ−１３６（３０．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１０．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１．７０当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮した。次いで残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することでｉ−１３７（２２．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１３８の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｉ−１３７（２３．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４．２ｇ、２５８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、固形物を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離し、有機層を石油エーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出）によって精製することで、ｉ−１３８（１４．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１３９の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中のｉ−１３８（１４．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ａｌ２Ｏ３上のロジウム（６．５１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、０．８３当量）を加えた。混合物を、Ｈ２バルーン下、２５℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いでろ液を濃縮することで、ｉ−１３９（１３．１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１４０の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中のｉ−１３９（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＩＳ（１８．２ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を、２５℃で１５時間、次いで８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油エーテル（６０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、白色の固形物を生成した。次いで固形物をろ過して分け、ろ液を濃縮することで、ｉ−１４０（６．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を液体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１４１の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１４０（１．５０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４０ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（２７８ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＩＥＡ（１．２４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびメチル ２−スルファニルアセテート（６１３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ジオキサン（１６ｍＬ）中に溶解した。溶液を８０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却した。１つの追加の反応を上記のように準備し、同様に行った。２つの反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製することでｉ−１４１（２．３０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ） δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１４２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮＨ３（１０Ｍ、９ｍＬ、１０．００当量）の溶液に、ｉ−１４１（２．３０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することでｉ−１４２（２．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ） δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１４３の調製のための一般的手法：
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中のｉ−１４２（２．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（２．９５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（３．０６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。混合物に氷水（２５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｉ−１４３（１．４０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ） δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１４４の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１４３（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（８１４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解した。溶液を１１０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−１４４（６００ｍｇ、粗物）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．２。
化合物ｉ−１４５の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１４４（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、アニリン塩酸塩（４３５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。溶液を１２０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−１４５（６００ｍｇ、粗物）を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
化合物３８の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１４５（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびグアニジン塩酸塩（６３８ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を、ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中に溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（９２３ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。懸濁液を１１０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、次いで水を凍結乾燥により除去することで、化合物３８（６５．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４７− ３．４１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．９。
実施例４１：化合物３９の合成
化合物３９をスキームＡＳ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１４７の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）中のｉ−１４６（５０．０ｇ、２２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３６０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３６．４ｇ、９０９ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を加えた。反応物を４０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１４７（５０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１４８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｉ−１４７（５０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（５９．６ｇ、４３１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３３．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下で加えた。得られた反応混合物を各回Ｎ２を充填し戻して４回脱気し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（２５０ｍＬ）で溶解した。次いで混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで化合物ｉ−１４８（４０．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９３．７。
化合物ｉ−１４９の調製のための一般的手法：
メタノール（３００ｍＬ）中のｉ−１４８（３０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、５％ ｗ．ｔ．）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−１４９（２５．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １６５．８。
化合物ｉ−１５０の調製のための一般的手法：
ピリジン（３００ｍＬ）中のｉ−１４９（３０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｏｓＣｌ（４５．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１５０（５０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１５１の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のｉ−１５０（１０．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（４．９３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、１．３８当量）およびＮＣＳ（４．１８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。次いで混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１５１（１０ｇ、粗物）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１５２の調製のための一般的手法：
ｉ−１５１（９．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェノール（２．３９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＯＡｃ中の臭化水素（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、２００ｍＬ）を連続的に加えることによりｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、ｉ−１５２（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１５３の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｉ−１５２（４０．０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｉ−１０７（５７．２ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、０．６０当量、実施例３４に記載されるように調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、５００ｕｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（２３．２ｍｇ、４０．１ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ、２０．０ｕｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。１つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。２つの反応混合物を合わせた。混合物をろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。混合物を次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、ｉ−１５３（２２．０ｍｇ、４０．１ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物３９の調製のための一般的手法：
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）中のｉ−１５３（１８．０ｍｇ、３２．８ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却した。１０℃未満で飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を連続的に加えることにより、ｐＨを約８に調整した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３９（４．１ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ＝６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０８．１。
実施例４２：化合物４０の合成
化合物４０をスキームＡＴ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１５５の調製のための一般的手法：
ＣＣｌ４（４０．０ｍＬ）中のｉ−１５４（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（４．６６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、２５℃でＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）の添加によりクエンチした。次いで水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１で溶出）により精製することで、ｉ−１５５（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１５６の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のｉ−１５５（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨＣＯ３（０．９３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１．１２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−１５６（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１５７の調製のための一般的手法：
メタノール（１０ｍＬ）中のｉ−１５６（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５％ ｗ．ｔ．）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をセライトを通してろ過した。次いで混合物を濃縮することで粗精製のｉ−１５７を与え、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１５７（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） δ＝６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１５８の調製のための一般的手法：
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｉ−１５７（８０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｉ−１０７（９８ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ、０．６０当量、実施例３４に記載されるように調製）の混合物に、キサントホス（４０ｍｇ、６９ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。得られた反応混合物をＮ２で３回脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６．２ｍｇ、８３．２ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加えた。次いで混合物を、Ｎ２下、１００℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却した。３つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。４つの反応混合物を合わせた。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１５８（１３０ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物４０の調製のための一般的手法：
ＴＦＡ（４ｍＬ）中のｉ−１５８（１３０ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｎ２下で濃縮することでＴＦＡを除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４０（９．８ｍｇ、２１．５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ＝７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．９。
実施例４３：化合物４１の合成
化合物４１をスキームＡＵ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物４１の調製のための一般的手法：
溶媒（ジオキサン）をＮ２によりかき混ぜることにより３０分間脱気した。ジオキサン（３０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（６４４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、化合物１５（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例１７に記載されるように調製）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、０．０３当量）、キサントホス（１４４ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＮａＳＭｅ（３６７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物にＡｒ下で加えた。反応物を、Ａｒ下、１００℃まで３６時間加熱した。冷却したら反応混合物をろ過し、ろ過ケークをジオキサン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が残った。次いで残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物４１（１．４０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．０。
実施例４４：化合物４２の合成
化合物４２をスキームＡＶ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物４２の調製のための一般的手法：
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオキソン（７６２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物４１（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に−１０〜０℃で加えた。反応混合物を０℃未満で２０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をろ液に加えた。２つの層を分離した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物４２（０．４３ｇ、粗物）を黄色の固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．０。
実施例４５：化合物４３の合成
化合物４３をスキームＡＷ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１５９の調製のための一般的手法：
化合物４１（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃ２Ｏ（１．６３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１０．２９当量）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮することで過剰なＡｃ２Ｏを除去した。冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が残った。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｉ−１５９（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１６０の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｉ−１５９（２００ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、１．００当量）、クロラミン−Ｔ（３３７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴＢＡＢ（３１８ｍｇ、９８７ｕｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、２０〜３０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮することで、残渣が油状物として残った。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１６０（２００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１６１の調製のための一般的手法：
Ｈ２Ｏ２（３５５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、３００ｕＬ、６０．００当量）を、メタノール（２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）中のｉ−１６０（１００ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液に加えた。反応混合物を、２０〜３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで溶媒を除去した。水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。次いで２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することでｉ−１６１（８０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝９．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物４３の調製のための一般的手法：
化合物ｉ−１６１（５０ｍｇ、９１．１ｕｍｏｌ、１．００当量）をＣＨＣｌ３（１．００ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２ＳＯ４（４４２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、４９．４当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ｐＨはおよそ８〜９であった。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が残った。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４３（８ｍｇ、２２．７ｕｍｏｌ、収率２５％）を白色の固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ＝７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．０。
実施例４６：化合物４４の合成
化合物４４をスキームＡＸ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１６３の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（６５．０ｍＬ）中のｉ−１６２（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＡｃ（８．８４ｇ、１０８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、内部温度を２５℃未満に維持しながら、Ｂｒ２（２０．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、３．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調整した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、ｉ−１６３（８．７８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。この生成物を直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１６４の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中のｉ−１６３（８．７８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（４．９７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．１７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．１０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、０．１２当量）をＮ２下で加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１６４（３．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１６５の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中のｉ−１６４（２．５０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ロジウム／Ａｌ２Ｏ３（１．４０ｇ、６７８ｕｍｏｌ、純度５％、０．０７当量）を加えた。混合物を、Ｈ２バルーン下、２５℃で１５時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することでｉ−１６５（２．１０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色の油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．１３（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１６６の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のｉ−１６５（２．７０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジフェニルメタンイミン（２．８２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．４５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（１．２９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１２当量）をＮ２下で加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１６６（１．８０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１６７の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中のｉ−１６６（１．８０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、９．９８ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１６７（９００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１６８の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｉ−１６７（４５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｉ−１０７（６５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．６０当量、実施例３４に記載されるように調製）の溶液に、キサントホス（２６５ｍｇ、４５９ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、２２９．３０ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｉ−１６８（１５０ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物４４の調製のための一般的手法：
化合物１６８（１５０ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ、１．００当量）をＴＦＡ（２．００ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を０℃で、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。混合物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。次いで２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４４（２２．０ｍｇ、７２．３ｕｍｏｌ）を固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ＝６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．２。
実施例４７：化合物４５の合成
化合物４５をスキームＡＹ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１７０の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の化合物ｉ−１７６（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。得られた反応混合物を、各回Ｎ２を充填し戻して２回脱気し、次いで９０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶出した。ろ液に水（２００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−１７０（１６ｇ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．６７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
化合物ｉ−１７１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中のｉ−１７０（７．７０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７７０ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ、純度５％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、数回Ｈ２でパージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することでｉ−１７１（８．２０ｇ、粗物）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１７２の調製のための一般的手法：
ＤＭＥ（２５０ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）中のｉ−１７１（５３．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＫＩ（１０５ｇ、６３４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＣｕＩ（１８．１ｇ、９１ｍｍｏｌ、０．３０当量）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２でかき混ぜることにより３０分間脱気した。次いで亜硝酸イソアミル（２２３ｇ、１．９０ｍｏｌ、６．００当量）を滴下して加えた。反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１Ｌ）中に注ぎ、２０分間撹拌した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−１７２（３３ｇ）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１７３の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｉ−１７２（５．００ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、過酸化水素尿素（１６．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＴＦＡＡ（２５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を４０℃まで３時間加熱した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）中に注いだ。分離後、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和メタ亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物ｉ−１７３（３ｇ、粗物）を油状物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１７４の調製のための一般的手法：
Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｉ−１７３（１．２５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ａｒ下で撹拌し、１１０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いで氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−１７４（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１７５の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｉ−１７４（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。次いで残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することでｉ−１７５（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１１．３６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１７６の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のｉ−１７５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を、Ａｒ下、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１７６（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率３５％）を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１７７の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｉ−１７６（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。溶液を１１０℃まで２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、精製せずに次のステップにおいて用いた。
化合物ｉ−１７８およびｉ−１７９の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｉ−１７７（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、アニリン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。反応混合物を１２０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、メチル ｔ−ブチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−１７８およびｉ−１７９の混合物（２００ｍｇ、粗物）を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて直接用いた。
化合物４５の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のｉ−１７８およびｉ−１７９（２００ｍｇ、６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（３．７ｍｇ、６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸グアニジン（１６．４ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物をＮ２でかき混ぜることにより３回脱気した。反応混合物を１１０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４５（２ｍｇ）を固形物として与えた。化合物ｉ−１８０は単離されていないが粗物の中に検出された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３９（ｓ，１Ｈ），６．１３−５．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．１。
実施例４８：化合物４６の合成
化合物４６をスキームＡＺ中に概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物ｉ−１８１の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｉ−１７２（１０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例４７に記載されるように調製）の溶液に、ＣｕＩ（６．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチル−２，２−ジフルオロ−２−２（フルオロスルホニル）−アセテート（１３．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下で加えた。得られた反応混合物を、各回Ｎ２を充填し戻して２回脱気し、次いで１２０℃まで１７時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１から５０：１）により精製することで、化合物ｉ−１８１（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１８２の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のｉ−１８１（９．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、過酸化水素尿素（１９．２ｇ、２０４ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＦＡＡ（４５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）中に注いだ。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製することで化合物ｉ−１８２（６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２６．９。
化合物ｉ−１８３の調製のための一般的手法：
Ａｃ２Ｏ（３０ｍＬ）中のｉ−１８２（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をＡｒ下で撹拌し、１１０℃まで５時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いで氷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することでｉ−１８３（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．０。
化合物ｉ−１８４の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｉ−１８３（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（４３１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでｉ−１８４（３ｇ、粗物）を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３６．９。
化合物ｉ−１８５の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のｉ−１８４（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（１．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を、Ａｒ下、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾燥させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、ｉ−１８５（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ｉ−１８６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中のｉ−１８５（１００ｍｇ、３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液を、Ｎ２でかき混ぜることにより３回脱気した。反応混合物を１３０℃まで１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮することでｉ−１８６（１００ｍｇ、粗物）を油状物として与え、これを次のステップにおいて精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．０。
化合物ｉ−１８７の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の粗精製のｉ−１８６（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、アニリン塩酸塩（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を１２０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、メチル ｔ−ブチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでｉ−１８７（１００ｍｇ、粗物）を油状物として与え、これを精製せずに直接用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．０。
化合物４６の調製のための一般的手法：
ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のｉ−１８７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびグアニジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２でかき混ぜることにより３回脱気した。反応混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４６（９．０ｍｇ、ＴＦＡ）を固形物として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．０。
実施例４９：化合物４７の合成
化合物４７をスキームＢＡ中で概説される合成方法により作製した：
Figure 0006902045
化合物４７の調製のための一般的手法：
ジグリム（１０ｍ）中の化合物１５（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）および（ｂｐｙ）ＣｕＳＣＦ３（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を密封チューブ中に入れ、１３０℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、反応物をセライトパッドを通してろ過した。ろ過ケークをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈した。室温で２０分間撹拌後、固形物をろ過して分け、乾燥させ、真空下、４０℃で一晩乾燥させた。固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、部分的に精製された化合物４７（１００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８０％）を与えた。ｐｒｅｐ−ＴＬＣによるさらなる精製は、化合物４７（２２ｍｇ、純度＞９５％）を固形物として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．１。
生物学的アッセイ
１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫およびＨＥＫ２９３ヒト胎児腎臓細胞にヒトＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ヘテロマーのＰ２Ｘ２／３チャネルを形成させ、フラスコ内で継代した。加えて、ＨＥＫ２９３細胞にヒトＰ２Ｘ３受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ホモマーのＰ２Ｘ３チャネルを形成させた。
ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎカルシウム蛍光実験の約２４時間前に、細胞をフラスコから遊離させ、遠心分離し、栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒色壁で透明底の９６ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルの密度で分け入れ、３７℃で、加湿ＣＯ２富化（５％）雰囲気中で一晩インキュベートした。
実験の日に、細胞をアッセイバッファー（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ２；ＡＢ）で洗浄し、１００μＬ ＡＢ中の４μＭ Ｆｌｕｏ−４（Ｐ２Ｘ２／３）またはＣａｌｃｉｕｍ ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、製造業者の説明書に従う；Ｐ２Ｘ３）カルシウム感受性蛍光色素を入れた。
３７℃で色素を入れて１時間後、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ２／３細胞をＡＢで２回洗浄し、総容量１５０μＬのＡＢ中の試験化合物または媒体を各ウェルに加えた。Ｃａｌｃｉｕｍ ６色素キットは吸収されないＣａｌｃｉｕｍ ６色素をクエンチする細胞外色素を包含するため、ＨＥＫ−ｈＰ２Ｘ３細胞は洗浄しなかった；試験化合物または媒体をアッセイプレートに直接加えることで、総容積１５０μＬのＡＢ中で試験化合物の適切な濃度を達成した。
室温で光から保護し２０分間のインキュベーション後、アッセイプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎマイクロプレートリーダー内に入れ、ベースラインの蛍光を４８５ｎｍの励起波長および中心が５２５ｎｍ（５１５ｎｍカットオフ）の発光波長示度を使用して測定した。
蛍光測定の際にＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎによりアゴニストを分注し、アゴニスト活性化およびアンタゴニスト阻害曲線を描いた。阻害のための最終アゴニスト濃度は、Ｐ２Ｘ３については１μＭ α，β−ｍｅＡＴＰであり、Ｐ２Ｘ２／３については３μＭ ＡＴＰであった。ピークの蛍光を測定し、４パラメーター非線形回帰式を用いて曲線を作成した。
上に言及されるアッセイを用いて、表２中のデータが得られた：
表２
Figure 0006902045
Figure 0006902045
Ｐ２Ｘ３チャネル選択性という潜在的耐容性の有益性は、新規の薬剤様アンタゴニストを用いた臨床試験からのエビデンスで明らかになった。以前に報告された炭素および酸素結合ジアミノピリミジンアナログは、ヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３チャネルよりもホモ三量体Ｐ２Ｘ３を好む効力選択性を全くまたはわずかにしか呈さない。
例えば、最も選択的な炭素結合アナログは、１６倍の選択性比を呈する。表１中に示される酸素結合例（Ｘ＝Ｏ）は、１０の平均Ｐ２Ｘ３対Ｐ２Ｘ２／３選択性比（ｐＩＣ５０として示される効力）を示す。
表３中のデータは、以前に開示された酸素結合アナログ対本開示の硫黄結合アナログの、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３イオンチャネルのジアミノピリミジンアンタゴニストについてのｐＩＣ５０および選択性を示す。
表３
Figure 0006902045
 １．Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００９ Ｍａｒ １５；１９（６）：１６２８−３１からの平均ｐＩＣ５０
２．平均ｐＩＣ５０、ｈＰ２Ｘ３、ＨＥＫ２９３細胞
３．平均ｐＩＣ５０、ｈＰ２Ｘ２／３、１３２１Ｎ１（星状細胞腫）細胞。
これまでに知られている最も選択的なジアミノピリミジン阻害剤の１つである、列Ａ中の酸素結合アナログのｐＩＣ５０は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体についてそれぞれ７．６および６．３であり、効力比は２０である（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０、比＝１０＾（Ｐ２Ｘ３ｐＩＣ５０−Ｐ２Ｘ２／３ｐＩＣ５０）。対応する硫黄結合アナログ（列Ａ、Ｘ＝Ｓ；化合物１）は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３でそれぞれ７．００および＜５（試験された最高濃度は１０μＭ）のｐＩＣ５０を、または１００より大きい選択性比を示す。
表３中に示される他の全てのアナログのペアは、対応する酸素または炭素結合化合物と比較して、硫黄結合アナログについての選択性比の顕著な向上を示す。
重要なことに、表３中の硫黄結合化合物についての平均選択性は、酸素結合化合物の平均選択性よりも５倍以上大きい。
この傾向は、これら４つの例を超えてＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体での阻害活性が公表されている全てのジアミノピリミジンアナログに拡張され、酸素および炭素結合アナログについての平均選択性＝４である一方、本開示の硫黄結合アナログについての平均選択性は４５である。
本開示はその具体的な実施形態を参照して記載されているが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得て等価物が置き換えられ得ることは、当業者により理解されるものである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを本開示の目標の趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。全てのかかる改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (2)

  1. 以下よりなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
    Figure 0006902045
    Figure 0006902045
  2. 不活性担体、および、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
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