KR20180128015A - 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 예를 들어, P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 잠재적 치료를 위한 화학식 1의 피리미딘 화합물 및 그의 용도를 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시내용은 예를 들어, 내장 기관, 심혈관 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 잠재적 치료에 유용한 P2X3 및/또는 P2X2/3 길항제를 제공한다.

Description

피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도
본 개시내용은 피리미딘 화합물 및 그의 변이체, 뿐만 아니라 예를 들어, P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 잠재적 치료를 위한 그의 용도, 및 보다 특히 내장, 심혈관 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 잠재적 치료에 사용가능한 P2X3 및/또는 P2X2/3 길항제에 관한 것이다.
본원에 제공된 정보 및 인용된 참고문헌은 단지 독자의 이해를 돕기 위해 제공되고, 임의의 참고문헌 또는 정보가 본 발명에 선행 기술이라고 인정하는 것이 아니다.
세포 표면 퓨린수용체를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 갖는 것으로서 관여하여 왔다. ATP는, 및 보다 적은 정도로, 아데노신은, 감각 신경 말단을 자극하여 강렬한 통증 및 자극, 및 감각 신경 방전에서의 현저한 증가를 유발할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조, 변환 메카니즘 및 약리학적 특징화에 기초하여 2개의 주요 패밀리, P2Y- 및 P2X-퓨린수용체로 분류되어 왔다. P2Y-퓨린수용체는 G-단백질 커플링된 수용체인 반면에, P2X-퓨린수용체는 ATP-게이팅된 양이온 채널의 패밀리이다. 퓨린성 수용체, 특히, P2X 수용체는, 동종다량체 또는 이종다량체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 지금까지, 7개의 P2X 서브유닛에 대한 cDNA가 클로닝되었고 (P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6 및 P2X7), 각각은 동종삼량체 채널을 생성할 수 있고, 일부는 이종삼량체 수용체 (예를 들어 P2X2/3, P2X4/6 및 P2X1/5)를 형성할 수 있다. 마우스 및 인간 게놈 P2X3 수용체 서브유닛의 구조 및 염색체 맵핑이 또한 기재된 바 있다. 시험관내, P2X2 및 P2X3 수용체 서브유닛의 공동-발현은 ATP-게이팅된 전류를 생산하는데 필요하며, 이러한 특성이 일부 감각 뉴런에서 나타났다.
P2X3 수용체 서브유닛은 설치류 및 인간 기관 및 조직을 신경지배하는 1차 감각 구심섬유에서 발견된다. ATP가 팽만, 운동, 손상 감염 및 염증의 결과로서 중공 기관의 상피/내피 세포로부터 또는 근육 층으로부터 방출될 수 있음을 시사하는 데이터가 존재한다. 이러한 방식으로 방출된 ATP는 인근에 위치한 감각 뉴런으로의 정보 운반에서 역할을 할 수 있다. P2X 수용체는 감각, 교감, 부교감, 장간막, 중추 뉴런을 포함하여, 수많은 뉴런에서 연구되었다. 일부 연구는 P2X 퓨린성 수용체가 다수의 기관계 및 조직으로부터 구심성 신경전달에 역할을 한다는 것, 및 P2X 수용체의 조정제가 기능적 기관 또는 조직 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것, 및 통상의 만성 증상 및 중요한 질환 또는 상태의 징후를 감쇠시킨다는 것을 나타낸다.
증거는 또한 마우스에서 침해수용성 반응에서의 내인성 ATP 및 퓨린성 수용체의 역할을 시사한다. 척수의 배각에서 후근 신경절 신경 말단에서의 P2X3 수용체의 ATP-유도 활성화는 침해수용성 신호전달에 수반되는 주요 신경전달물질인 글루타메이트의 방출을 자극한다는 것이 제시된 바 있다. P2X3 수용체는 치수에서의 침해수용성 뉴런에서 확인되었다. 따라서 많은 조직계에서의 곤란 및 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 침해수용성 감각 신경 말단에서 P2X3 함유 수용체를 활성화함으로써 통증을 유발할 수 있다. 이것은 인간 블리스터-기반 모델에서 피내 적용된 ATP에 의해 또는 그의 근육 층 내로의 주입 후 통증 및 불편감 도입의 관찰과 일치한다. P2X 길항제는 많은 동물 모델에서 진통제인 것으로 나타났다. 이 증거는 P2X3 함유 채널이, 증가된 침해수용 신호전달을 구동 및 유지하는 신경의 감작에 수반된다는 것, 및 P2X 수용체의 조정제가 감작의 억제제로서 잠재적으로 유용하며, 진통제, 항소양제, 진해제 및 자율 과민반응에 대한 치료로서의 적용가능성을 가질 수 있다는 것을 시사한다.
통증의 치료를 위한 P2X2 및 P2X2/3의 길항제의 사용은 문헌 [Carter, et al., (Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2009, 19(6), 1628-1635; doi:10.1016/j.bmcl.2009.02.003)]에 의해 논의되었다. 일련의 디아미노피리미딘의 구조-활성 관계가 연구되었다. 다른 P2X 퓨린수용체에 비해 P2X3 및 P2X2/3에 대한 이들 화합물의 선택성이 또한 논의되었다.
문헌 [Vandenbeuch et al. (J. Physiol, 2015, 593(5), 1113-1125; doi: 10/1113/jphysiol.2014.281014)]은 미각 변환에서 P2X3 및 P2X2/3 채널 둘 다의 역할을 논의한다.
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체의 억제제인 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다. 또한 P2X3- 및/또는 P2X2/3-연관된 질환 또는 장애의 잠재적 치료 또는 예방에서의 이들 화합물의 용도가 본원에 기재된다. 또한 이들 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 추가로 P2X3- 및/또는 P2X2/3-연관된 질환 또는 장애의 잠재적 치료 또는 예방에서의 이들 조성물의 용도가 본원에 개시된다.
본 개시내용의 제1 측면에서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며,
Figure pct00001
여기서:
W는 CH2, O, S, 및 NR로부터 선택되며, 여기서 R은 H 또는 C1-3 알킬이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3은 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이되, 단, X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 동시에 N이고;
X5는 N 또는 CR6이되, 단, X1이 CR2이고, X2가 CR3이고, X3이 CR4이고 X4가 CR5인 경우, W는 O 또는 -CH2-가 아니고;
Y는 수소 및 -NHRd로부터 선택되고, 여기서 Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C1-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C5-12-아릴; C6-12-아릴알킬; C5-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
D는 임의적인 산소이고;
R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; C3-12-시클로알킬; C3-12-시클로알케닐; 할로; C1-12-할로알킬 및 C1-12-히드록시알킬로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C5-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아르알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 및 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf로부터 선택되고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 O 또는 NRg이고,
Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 및 C2-12-알콕시알킬로부터 선택되고
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
또는 R2 및 R3은 함께 알킬렌 디옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 및 C1-12-알킬로부터 선택되고;
R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C3-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 화학식 1의 화합물은 P2X2/3 이종삼량체 수용체와 비교하여 P2X3 동종삼량체 수용체에 대해 10배 (10X) 초과의 선택성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물은 P2X2/3 수용체와 비교하여 P2X3 수용체에 대해 20X 초과의 선택성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물은 P2X2/3 수용체와 비교하여 P2X3 수용체에 대해 30X 초과의 선택성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물은 P2X2/3 수용체와 비교하여 P2X3 수용체에 대해 40X 초과의 선택성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물은 P2X2/3 수용체와 비교하여 P2X3 수용체에 대해 50X 초과의 선택성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물은 P2X2/3 수용체와 비교하여 P2X3 수용체에 대해 1X 초과이되, 10X 미만인 선택성을 갖는다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 P2X3 수용체 길항체, P2X2/3 수용체 길항제 또는 둘 다에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00002
여기서:
W는 CH2, NR (R은 H 또는 C1-3 알킬임), O 또는 S이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3은 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이되, 단, X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 동시에 N이고;
X5는 N 또는 CR6이되, 단, X1이 C-R2이고, X2가 C-R3이고, X3이 C-R4이고 X4가 C-R5인 경우, W는 O 또는 -CH2-가 아니고;
Y는 수소 및 -NHRd로부터 선택되고, 여기서 Rd는 C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C1-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C5-12-아릴; C6-12-아릴알킬; C5-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
D는 임의적인 산소이고;
R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; C3-12-시클로알킬; C3-12-시클로알케닐; 할로; C1-12-할로알킬 및 C1-12-히드록시알킬로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C5-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아르알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 및 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf로부터 선택되고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 O 또는 NRg이고,
Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 및 C2-12-알콕시알킬로부터 선택되고
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
또는 R2 및 R3은 함께 알킬렌 디옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 및 C1-12-알킬로부터 선택되고;
R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C3-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
본원에 고려된, P2X3 수용체 길항제 또는 P2X2/3 수용체 길항제 또는 두 채널 모두에서의 길항제로 합리적으로 치료되는 예시적인 질환 및 상태는 대상체에서의 요로 장애 (일명 요로병증), 요로와 연관된 질환 상태 (일명 요로 질환 상태), 과민성 방광 (일명 배뇨근 과다활성 또는 절박 요실금), 출구 폐쇄 (일명 양성 전립선 비대증), 출구 기능부전, 골반 과민증, 방광 통증 증후군, 자궁내막증, 호흡기 증상, 기침 또는 호흡기 질환과 연관된 기침 충동, 천식, 고혈압, 심부전, 호흡곤란 (일명 숨가쁨), 수면 무호흡, 경동맥 소체 고장성 및 반사항진의 징후 및 증상 (예컨대 호흡곤란 및 피로), 교감신경 과다활성 등을 포함한다. 추가적으로, 상기도 감염의 징후 및 증상, 예컨대 인두염, 비염, 비강 울혈, 고혈압, 비루 및 재채기의 감기 및 플루 증상은 P2X3 함유 수용체에 대한 길항제를 사용한 치료를 위한 상태를 표적화한다.
다른 경우에 질환은 통증과 연관된 질환일 수 있다. 통증과 연관된 질환은 염증성 통증; 외과적 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경병증; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염의 통증; 외상후 손상 통증; 또는 과민성 장 증후군 및 염증성 장 질환과 연관된 통증일 수 있다.
추가의 경우에 장애 또는 질환 상태는 간세포성 암종, 이명, 편두통, 가려움증 (소양증), 당뇨병, 자궁내막증 및 월경곤란증, 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD), 간헐성 파행, 급성 및 만성 심부전, 대사 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피성 피부염 및 습진 또는 피부염의 다른 형태, 결절성 양진, 윤활낭염, 건염, 섬유근육통, 통풍, 관절 치환술, 경화성 태선, 건선 및 건선성 관절염, 입술 물집, 신장 결석, 담석, 후각 장애, 미각 장애 예컨대 미각장애(dysgeusia) 또는 구강 작열감 증후군, 폭식 장애, 과식증, 비만, 위 식도 역류 질환 (GERD), 또는 겸상 적혈구성 빈혈 및 허혈로부터의 통증을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화합물을 사용하는 방법 및 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함한 본 출원에 사용된 하기 용어는 본원에 제공된 정의를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 언급되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다는 것에 주의하여야 한다.
"효능제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 방지하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어 P2X3 서브유닛 함유 삼량체 채널 유형에 대한 길항제 선택성은 치료상 바람직한 의약에 대한 연구에서 증가하고 있는 관심사이다. 이것은 제1 세대 길항제를 사용한 임상 경험에 의해 유도된, 치료된 환자에서 바람직한 (예를 들어, 진해제, 항고혈압제 및 항통각과민제로서의 효능) 및 보다 덜 바람직한 (예를 들어, 내약성 사건, 예컨대 미각감퇴, 구인두 이상감각) 결과를 갖는 특징적 삼량체의 차단에의 잠재적 기여에 대한 증가된 이해로 인한 것이다.
개선된 임상적 유효성 (효능 대 내약성 프로파일)은, P2X3 서브유닛 (동형 P2X3 또는 P2X3.3.3)으로부터 단독으로 형성된 채널이, 대부분 DRG 및 특정 두개 (삼차신경, 경정맥) 신경절의 신경 능선 유래 감각 뉴런으로부터 나타나는, 자극성, 통증성 및 성가신 ("표적화") 병리학적 증상 예컨대 기침을 조정하는 것을 담당하는 침해수용성 감각 섬유에서 발견된다는 것을 시사하는 발견을 기반으로 하여 예상된다. 대조적으로, 혀 및 구인두의 미각 돌기를 신경지배하는 미각의 ATP 조정에 수반되는 P2X 채널은 기원판 유래 감각 뉴런에서 특히 슬상, 바위 및 결절성 두개 신경절로부터, 이들 세포에서 발현되는 것으로 발견된 이종삼량체 P2X2/3 (즉, P2X2.3.3 및 P2X2.2.3) 채널로서 형성된다.
따라서, P2X2/3 이종삼량체에 비해 P2X3 동종삼량체에서의 증가된 효력 (pIC50)을 갖는 길항제는 노출이 미각 장애를 도입하고 내약성 및 환자 순응도의 문제를 제시하는 것에 도달하기 전에, 침해수용체 감작 및 통증, 절박, 자극, 호흡곤란, 피로 및 자율신경 반사항진 증상의 보다 큰 감쇠를 달성한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉, C1-6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌을 의미한다.
"알케닐"는 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 12개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 기의 예는 에테닐 (비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐 (-CH=CH-CH3), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH2) 및 이소프로페닐 (1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 12개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH) 및 2-프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티이다. 알콕시 모이어티의 예는 메톡시, 에톡시 및 이소-프로폭시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-의 모이어티를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알콕시알킬 기는, 예로서, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시-프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시알킬"은 화학식 -R-O-R'-O-R"의 기를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 각각 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬카르보닐옥시알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-R'의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬카르보닐"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 -(C=O)-이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 -SO2-이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐알킬"은 화학식 -R'-R"-R'"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 알킬이고, R"는 -SO2-이고, R'"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬아미노"는 화학식 -NR-R'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬아미노"는 화학식 -NR-OR'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술파닐"은 화학식 -SR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알칼리 금속 이온"은 I족 금속 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 또는 세슘, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨의 1가 이온을 의미한다.
"알칼리 토금속 이온"은 II족 금속 예컨대 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 또는 바륨, 바람직하게는 마그네슘 또는 칼슘의 2가 이온을 의미한다.
"아미노"는 기 -NR'R"를 의미하며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 따라서 본원에 사용된 "아미노"는 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"을 포괄한다.
"알킬아미노알킬"은 기 -R-NHR'를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고 R'는 알킬이다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필 및 에틸아미노에틸을 포함한다.
"디알킬아미노알킬"은 기 -R-NR'R"를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 디알킬아미노알킬은 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필 및 N-메틸-N-에틸아미노에틸을 포함한다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필 및 2-아미노프로필을 포함한다.
"아미노알콕시"는 기 -OR-R1을 의미하며, 여기서 R'는 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"알킬술포닐아미도"는 화학식 -NR'SO2-R의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 알킬이고 R'가 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐옥시알킬" 또는 "카르바밀알킬"은 기 -R-O-C(=O)-R'를 의미하며, 여기서 R'는 아미노이고 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2-NR'R"를 의미하며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 따라서 본원에 사용된 "아미노술포닐"은 "알킬아미노술포닐" 및 "디알킬아미노술포닐"을 포괄한다.
"알키닐알콕시"는 화학식 -O-R-R'의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐이다.
"아릴"은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 시클릭 방향족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 모이어티의 예는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐 및 에틸렌디옥시페닐, 및 그의 부분 수소화 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상호교환가능하게 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬렌 기이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이며; 예를 들어, 페닐알킬 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴술포닐"은 화학식 -SO2-R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아르알킬옥시" 또는 "아릴알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴이다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 비시클릭 고리로 이루어진 1가 포화 카르보시클릭 모이어티를 의미한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 시클로알킬은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 모이어티의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 그의 부분 불포화 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 비시클릭 고리로 이루어진 1가 불포화 카르보시클릭 모이어티를 의미한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 시클로알케닐은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 시클로알케닐 모이어티의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬이다.
"시클로알킬렌"은 모노- 또는 비-시클릭 고리로 이루어진 2가 포화 카르보시클릭 라디칼을 의미한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 시클로알킬렌은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
"시클로알킬알킬렌"은 화학식 -R'-R"-의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬렌이다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd (여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 것인, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점이 탄소 원자를 통한다는 이해를 수반하며, 여기서 Ra는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; n이 0인 경우에, Rd는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우에, Rd는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸 및 메틸아미노술포닐프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자및 나머지 고리 원자는 C인 것을 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 방향족 고리 상에 있을 것이라는 이해를 수반한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 모이어티의 예는 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐 및 아크리디닐, 및 그의 부분 수소화 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴술포닐"은 화학식 -SO2-R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -O-R-R'의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는, 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로 치환기를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 플루오로알킬이고; 일부 실시양태에서, 할로알킬은 퍼플루오로알킬이다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3 및 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시는 플루오로알콕시이고; 일부 실시양태에서, 할로알콕실은 퍼플루오로알콕시이다. 예시적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로시클로아미노"는 적어도 1개의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 것인 포화 고리를 의미한다.
"헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3 또는 4개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)가 혼입되는, 1 내지 3개의 고리로 이루어진, 1가 포화 모이어티를 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드리소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -R-R'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴옥시"는 화학식 -OR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"히드록시알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환되며, 단 동일한 탄소 원자는 1개 초과의 히드록시 기를 보유하지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미한다. 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시-프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH의 기를 의미하며, 여기서 각각의 R은 알킬렌이고, 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
"히드록시알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환되며, 단 동일한 탄소 원자는 1개 초과의 히드록시 기를 보유하지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미한다. 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시-5-메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시시클로알킬"은 시클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 히드록시 치환기로 대체된 것인, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 모이어티를 의미한다. 대표적인 예는 2-, 3-, 또는 4-히드록시-시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R'"의 기를 의미하며, 여기서 R, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르바메이트"는 화학식 -O-C(O)-NR'R"의 기를 의미하며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르복시"는 화학식 -C(O)OH의 기를 의미한다.
"술폰아미도"는 화학식 -SO2-NR'R"의 기를 의미하며, 여기서 R', R" 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"니트로"는 -NO2를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"페녹시"는 적어도 1개의 -OH 기로 치환된 페닐 고리를 의미한다.
"아세틸"은 -C(=O)-CH3을 의미한다.
"Cn-m-"은 'n' 및 'm'이 정수 값 (즉, 0, 1, 2, 12)으로 인용된 관능기 앞에 접두어로서 사용되며, 예를 들어 C1-12-알킬 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 접두어는 관능기에 존재하는 탄소 원자의 수 또는 수의 범위를 나타낸다. 고리계의 경우에 접두어는 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위, 고리 원자가 탄소 원자인지 또는 헤테로원자인지를 나타낸다. 관능기가 고리 부분 및 비-고리 부분으로 구성되는 경우에 (즉, "아릴알킬"은 아릴 부분 및 알킬 부분으로 구성됨), 접두어는 총 몇 개의 탄소 원자 및 고리 원자가 존재하는지 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 아릴알킬에서, "C7-아릴알킬"은 "페닐-CH2-"를 나타내는데 사용될 수 있다. 일부 관능기의 경우에 0개의 탄소 원자가 존재할 수 있고, 예를 들어 C0-아미노술포닐 (즉, -SO2-NH2, 둘 다 잠재적 R 기를 수소로 가짐)에서 '0'은 어떠한 탄소 원자도 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
"펩티드"는 하나의 산의 아미노 기와 카르복실 기의 조합에 의해 2개 이상의 아미노산으로부터 유도된 아미드를 의미한다. "모노펩티드"는 단일 아미노산을 의미하고, "디펩티드"는 2개의 아미노산을 포함하는 아미드 화합물을 의미하고, "트리펩티드"는 3개의 아미노산을 포함하는 아미드 화합물을 의미하는 것 등이다. "펩티드"의 C-말단은 에스테르 관능기를 통해 또 다른 모이어티와 연결될 수 있다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "시클로-헥실" 또는 "헤테로시클릴"과 연관되어 사용되는 경우에 "임의로 치환된"은, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서 R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n~COOR (여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 R은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로헥실 또는 헤테로시클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 연관된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시 및 아실옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"조정제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 바와 같은 효능제 및 길항제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 적응증을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 그와 함께 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매, 예컨대 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"제약상 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학뿐만 아니라 인간 제약 용도로 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "제약상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같은 제약상 허용되고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌-술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 및 트리메틸아세트산을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위하는 경우에 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 및 트로메타민을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 제약상 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같은 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 생체내 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 변형 방식으로 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 1개 이상의 관능기(들)를 변형시킴으로써 제조한다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 내의 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 술프히드릴 기가, 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 관능기의 N-아실 유도체 (예를 들어 N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데히드 관능기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 문헌 [Bundegaard,"Design of Prodrugs" pl-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)]을 참조한다.
"보호기" 또는 "보호기"는 합성 화학에 있어서 그와 통상적으로 연관된 의미에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있는 다관능성 화합물에서의 1개의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 개시내용의 특정 방법은 반응물 중에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 교환가능하게 사용되고, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하는 것으로 의도된 그 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 (BOC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 견디는 능력에 따라 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태로 고정 몰비의 용매 분자를 포획하고, 이에 따라 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우에 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자를, 물을 그의 분자 상태 H2O로서 보유하는 물질 중 1종과 조합하는 것에 의해 형성되며, 이러한 조합은 1종 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그; 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 조류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "대상체"는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"요로의 증상"과 상호교환가능하게 사용되는 "요로의 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 실금, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 반사항진, 출구 폐쇄, 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 과민성 방광, 골반 과민증, 절박 요실금, 요도염, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"요로의 증상"과 상호교환가능하게 사용되는 "요로와 연관된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은, 요로에서의 병리학적 변화 또는 소변 저장 또는 배뇨 장애를 유발하는 방광 평활근 또는 그의 신경지배의 기능장애를 의미한다. 요로의 증상은 과민성 방광 (또한 배뇨근 과다활성으로도 공지됨), 출구 폐쇄, 출구 기능부전 및 골반 과민증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"과민성 방광" 또는 "배뇨근 과다활성"은 요절박, 빈뇨, 변경된 방광 용량, 실금, 낮은 배뇨 역치, 불안정한 방광 축소, 괄약근 경직, 배뇨근 반사항진 (신경인성 방광; 협동운동이상) 및 배뇨근 불안정성으로서 증상적으로 나타나는 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"출구 폐쇄"는 양성 전립선 비대증 (BPH), 요도 협착 질환, 종양, 낮은 유량, 배뇨 시작의 어려움, 절박 및 치골상 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"출구 기능부전"은 요도 과운동성, 내인성 괄약근 결함, 혼합형 요실금 및 복압성 요실금을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"골반 과민증"은 골반통, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음부통, 요도염, 정소통 및 과민성 방광을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"기침"은 급성, 아급성 및 만성 기침, 치료-저항성 기침, 특발성 만성 기침, 바이러스후 기침, 의인성 기침, 후비루와 연관된 기침, 상기도 감염, 천식 및/또는 COPD와 연관된 기침, 간질성 질환과 연관된 기침, 위식도 역류 질환 (GERD)과 연관된 기침, 흡연과 연관된 기침 또는 기관지염의 형태, 및 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성 또는 만성 기침을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "고혈압"은 포유동물의 혈압이 만성적으로 상승되는, 관련 기술분야에 널리 공지된 상태 또는 질환을 지칭한다. 특정 실시양태에서 고혈압은 대상체의 휴지 수축기 혈압이 약 120 mmHg 초과이고/거나 확장기압이 약 80 mmHg 초과인 상태를 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서 고혈압은 대상체의 휴지 수축기 혈압이 약 115 mmHg 초과; 또는 약 120 mmHg 초과; 또는 약 125 mmHg 초과; 또는 약 130 mmHg 초과; 또는 약 135 mmHg 초과; 또는 약 140 mmHg 초과; 또는 약 145 mmHg 초과; 또는 약 150 mmHg 초과; 또는 약 155 mmHg 초과; 또는 약 160 mmHg 초과; 또는 약 165 mmHg 초과; 또는 약 170 mmHg 초과이고/거나 휴지 확장기압은 약 75 mmHg 초과; 또는 약 80 mmHg 초과; 또는 약 85 mmHg 초과; 또는 약 90 mmHg 초과; 또는 약 95 mmHg 초과; 또는 약 100 mmHg 초과; 또는 약 105 mmHg 초과; 또는 약 110 mmHg 초과인 상태를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서 고혈압은 원발성 또는 속발성 고혈압일 수 있다. 일부 실시양태에서 고혈압은 2 또는 3종의 항고혈압제, 예컨대 이뇨제의 사용에도 불구한 지속성 고혈압 (휴지 진료실 혈압 >140/90 [SBP/DBP])으로 정의되는 만성 치료 저항성 고혈압, 뿐만 아니라 현재 바람직한 항고혈압제를 용인할 수 없는 환자에서의 고혈압, 또는 승인된 의약이 BP 제어의 권장 수준을 달성할 수 없는 환자에서의 고혈압일 수 있다. 대상체에서 고혈압의 진단은 다양한 실시양태에서 특정 관할에서 이러한 진단을 하는데 검증된 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "심부전"은 신체의 필요를 유지하기에 충분한 혈류를 유지할 수 없는 심장과 연관된, 관련 기술분야에 널리 공지된 상태 또는 질환을 지칭한다. 심부전의 진단은 특정 실시양태에서 심부전의 특징적인 심장초음파검사 결과를 기반으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 심부전은 종종 울혈성 심부전으로 지칭되는 상태를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 심부전은 감소된 박출 계수로 인한 심부전 (HFREF) 또는 좌심실 수축기 기능장애로 인한 심부전으로도 지칭되는 수축기 심부전을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 심부전은 확장기 심부전으로도 공지된, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF) 또는 정상 박출 계수를 갖는 심부전 (HFNEF)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 심부전은 만성 심부전일 수 있고 다른 실시양태에서 심부전은 급성 심부전일 수 있다. 대상체에서 심부전의 진단은 다양한 실시양태에서 특정 관할에서 이러한 진단을 하는데 검증된 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "호흡곤란"은 대상체가 호흡 장애와 연관된 느낌 또는 감각을 경험하는, 관련 기술분야에 널리 공지된 상태 또는 질환을 지칭한다. 일부 실시양태에서 호흡곤란은 미국 흉부 학회 호흡곤란의 정의과 일치하는 상태, 즉 "강도가 다양한 정성적으로 구별되는 감각으로 이루어진 호흡 불편의 주관적 경험"을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서 호흡곤란은 부적절한 호흡의 감각, 불편한 호흡의 인식 및/또는 호흡곤란을 지칭할 수 있다. 대상체에서 호흡곤란의 진단은 다양한 실시양태에서 특정 관할에서 이러한 진단을 하는데 검증된 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "수면 무호흡"은 수면 동안 호흡 장애 (예를 들어, 허혈 / 저산소혈증을 동반하는 호흡의 중지 또는 얕거나 덜 빈번한 호흡의 경우)를 특징으로 하는, 관련 기술분야에 널리 공지된 상태 또는 질환을 지칭한다. 일부 측면에서 수면 무호흡은 중추성 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 혼합 수면 무호흡이다. 일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수면 시간당 약 5회 초과의 무호흡 사건; 또는 수면 시간당 약 10회 초과의 무호흡 사건; 또는 수면 시간당 약 15회 초과의 무호흡 사건; 또는 수면 시간당 약 20회 초과의 무호흡 사건, 또는 수면 시간당 약 25회 초과의 무호흡 사건, 또는 수면 시간당 약 30회 초과의 무호흡 사건; 또는 수면 시간당 약 35회 초과의 무호흡 사건을 특징으로 할 수 있다. 대상체에서 호흡곤란의 진단은 다양한 실시양태에서 특정 관할에서 이러한 진단을 하는데 검증된 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "경동맥 소체"는 경동맥의 포크 (분기) 근처에 위치하는 화학수용체 및 지지 세포의 작은 클러스터를 지칭한다. 경동맥 소체는 또한 경동맥 소체 (carotid glomus 또는 glomus caroticum)로서 관련 기술분야에서 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "경동맥 소체 장성 또는 활성을 변경하는 것"은 동맥 화학물질의 조절이상 수준에 반응하여 과도하게 배출 (반사항진)될 뿐만 아니라, 화학적 조절 이상의 부재 하에 발생할 수 있는 이러한 신경 섬유의 이상, 자발적 배출을 감쇠 (고장성)시키는 경동맥동 신경 화학수용체 구심섬유의 흥분의 수준을 변형시키는 것을 의미한다.
"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우에 질환 상태에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 담당 의학 또는 수의학 진료의의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
가변기를 지칭하는 경우에 용어 "상기 정의된 것들" 및 "본원에 정의된 것들"은 가변기의 광범위한 정의뿐만 아니라 존재하는 경우에 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 정의의 언급에 의한 것을 포함한다.
질환 상태를 "치료하는 것" 또는 "치료"는 하기를 포함한다:
(i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출될 수 있거나 취약하지만, 아직 질환 상태를 경험하거나 증상이 나타나지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발달되지 않도록 함;
(ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발달을 멈추게 함;
(iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발함.
화학 반응의 언급시, 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 지시되고/거나 목적하는 생성물을 생성하기 위해 2종 이상의 시약을 적절한 조건 하에 첨가 또는 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접 생성되는 것은 아닐 수 있다는 것, 즉 지시되고/거나 목적하는 생성물의 형성에 궁극적으로 이르게 하는 혼합물 중에 생성되는 1종 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
본원의 구조 내에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타난 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
본원에서 확인된 모든 특허 및 공개는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 W는 S인, 하기와 같은 화학식 1a의 화합물을 제공한다.
Figure pct00003
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 N인, 하기와 같은 화학식 1b의 화합물을 제공한다.
Figure pct00004
화학식 1b의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1b의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1b의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1b의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 X2는 N인, 하기와 같은 화학식 1c의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
화학식 1c의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1c의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1c의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1c의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 X3은 N인, 하기와 같은 화학식 1d의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
화학식 1d의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1d의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1d의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1d의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 X4는 N인, 하기와 같은 화학식 1e의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
화학식 1e의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1e의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1e의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1e의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 X2 및 X3은 둘 다 N인, 하기와 같은 화학식 1f의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
화학식 1f의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1f의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1f의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1f의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 X2 및 X4는 둘 다 N인, 하기와 같은 화학식 1g의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
화학식 1g의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1g의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1g의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1g의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1에서 X1은 C-R2이고 X3 및 X4는 둘 다 N인, 하기와 같은 화학식 1h의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
화학식 1h의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1h의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1h의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1h의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 X1 및 X2는 둘 다 N인, 하기와 같은 화학식 1i의 화합물을 제공한다:
Figure pct00011
화학식 1i의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1i의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1i의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1i의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 X1 및 X3은 둘 다 N인, 하기와 같은 화학식 1j의 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
화학식 1j의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1j의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1j의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1j의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 X1 및 X4는 둘 다 N인, 하기와 같은 화학식 1k의 화합물을 제공한다:
Figure pct00013
화학식 1k의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1k의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1k의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1k의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 X5는 N인, 하기와 같은 화학식 1l의 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
화학식 1l의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1l의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1l의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1l의 일부 실시양태에서, W는 NR이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 X5는 C-R6인, 하기와 같은 화학식 1m의 화합물을 제공한다:
Figure pct00015
화학식 1m의 일부 실시양태에서, W는 O이다. 화학식 1m의 일부 실시양태에서, W는 S이다. 화학식 1m의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 화학식 1m의 일부 실시양태에서, W는 NR이다. 화학식 1m의 특정 실시양태에서, X1이 C-R2이고, X2가 C-R3이고, X3이 C-R4이고 X4가 C-R5인 경우, W는 O 또는 -CH2-가 아니다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R6은 수소 또는 메틸이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, D는 부재한다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐 및 C3-12-시클로알킬로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R1은 에틸, 시클로프로필, 이소프로페닐 및 이소프로필로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, Y는 -NHRd이다. 화학식 1의 이들 실시양태의 일부에서, Rd는 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, C5-12-헤테로아릴, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-할로-알콕시 또는 C1-12-알킬술포닐이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R3은 할로, C1-12-알콕시, C1-12-할로알콕시 또는 히드록시이다. 추가 실시양태에서, R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서 R3은 히드록시이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 메톡시, 아이오도, 메탄술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이다. 다른 실시양태에서 R4는 아이오도인 반면에, 특정 실시양태에서 R4는 메톡시이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R7, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성한다. 많은 이러한 실시양태에서 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피라졸 또는 이미다졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 옥스-아졸 또는 이속사졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티아졸 또는 이소티아졸 고리; 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 푸라닐 고리; 또는 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티오페닐 고리를 형성한다.
화학식 1-1m 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성한다. 많은 이러한 실시양태에서 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피라졸 또는 이미다졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 옥사졸 또는 이속사졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티아졸 또는 이소티아졸 고리; 1개의 산소를 갖는 5원 방향족 즉, 푸라닐 고리; 또는 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티오페닐 고리를 형성한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 2를 가지며:
Figure pct00016
여기서,
R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C3-12-시클로알킬 또는 C3-12-시클로알케닐; 또는 할로이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C2-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아릴알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 O 또는 NRg이고,
Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐 및 C3-12-시클로알킬로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R1은 에틸, 시클로프로필, 이소프로페닐 및 이소프로필로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, C5-12-헤테로아릴, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-할로-알콕시 또는 C1-12-알킬술포닐이다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, R3은 할로, C1-12-알콕시, C1-12-할로알콕시 또는 히드록시이다. 추가 실시양태에서, R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서 R3은 히드록시이다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 메톡시, 아이오도, 메탄술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이다. 다른 실시양태에서 R4는 아이오도인 반면에, 특정 실시양태에서 R4는 메톡시이다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R7, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R4는 C5-12-헤테로아릴이다. 헤테로아릴은, 특정 실시양태에서, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티오페닐, 피리디닐, 또는 피롤릴일 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4] 트리아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-디메틸-피롤-1-일)일 수 있다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성한다. 많은 이러한 실시양태에서 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피라졸 또는 이미다졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 옥스-아졸 또는 이속사졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티아졸 또는 이소티아졸 고리; 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 푸라닐 고리; 또는 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티오페닐 고리를 형성한다.
화학식 2의 추가 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C3-12-시클로알킬, 또는 할로이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤릴로부터 선택된 C5-12-헤테로아릴이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C3-12-시클로알킬, 또는 할로이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시 또는 C1-12-알킬술포닐이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C3-12-시클로알킬, 또는 할로이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤릴로부터 선택된 C5-12-헤테로아릴이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C3-12-시클로알킬, 또는 할로이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시 또는 C1-12-알킬술포닐이고, R7은 수소이고, Rd는 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 또는 C1-12-할로알킬이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C3-12-시클로알킬, 또는 할로이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조-티오페닐, 피리디닐 및 피롤릴로부터 선택된 C5-12-헤테로아릴이고, R7은 수소이고, Rd는 수소, C1-12-알킬, 아세틸, C1-12-히드록시알킬 또는 C1-12-할로알킬이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필, 이소프로페닐, 시클로프로필 또는 아이오도이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필, 이소프로페닐, 시클로프로필 또는 아이오도이고, R3은 C1-12-알콕시, 히드록시 또는 할로이고, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이고, R7은 수소이고, Rd는 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 또는 C1-12-할로알킬이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필 또는 아이오도이고, R3은 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필 또는 아이오도이고, R3은 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이고, R7은 수소이고, Rd는 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 또는 C1-12-할로알킬이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필이고, R3은 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이다.
화학식 2의 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필이고, R3은 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이고, R7은 수소이고, Rd는 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 또는 C1-12-할로알킬이다.
본 개시내용의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 3을 가지며:
Figure pct00017
여기서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아르알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 O 또는 NRg이고,
Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, C5-12-헤테로아릴, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-할로-알콕시 또는 C1-12-알킬술포닐이다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R3은 할로, C1-12-알콕시, C1-12-할로알콕시 또는 히드록시이다. 추가 실시양태에서, R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서 R3은 히드록시이다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 메톡시, 아이오도, 메탄술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 5-테트라졸릴이다. 다른 실시양태에서 R4는 아이오도일 수 있는 반면에, 특정 실시양태에서 R4는 메톡시일 수 있다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R7 및 Rd는 수소이다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R4는 C5-12-헤테로아릴이다. 헤테로아릴은, 특정 실시양태에서, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티오페닐, 피리디닐, 또는 피롤릴일 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사-다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4] 트리아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-디메틸-피롤-1-일)일 수 있다.
화학식 3의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성하며; 화학식 4에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00018
여기서:
R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C3-12-시클로알킬 또는 C3-12-시클로알케닐; 또는 할로이고;
R2는 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아릴알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; 또는 -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 O 또는 NRg이고,
Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
Q는 (CR9)x이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x 또는 N이며, 여기서 각각의 x는 독립적으로 1 또는 2이거나; 또는
Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-12-알킬, 할로 또는 C1-12-알콕시이고;
R10은 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬, C2-12-알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이다.
많은 이러한 실시양태에서 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족, 즉, 피라졸 또는 이미다졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 옥사졸 또는 이속사졸 고리; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티아졸 또는 이소티아졸 고리; 1개의 산소를 갖는 5원 방향족, 즉, 푸라닐 고리; 또는 1개의 황을 갖는 5원 방향족, 즉, 티오페닐 고리를 형성한다.
추가의 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6원 시클로알킬, 헤테로시클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 예를 들어, 1개의 질소를 갖는 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 (예를 들어, 테트라히드로퀴놀린 또는 퀴놀린), 2개의 질소를 갖는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족, 예를 들어, 테트라히드로신놀린/테트라히드로퀴나졸린/테트라히드로퀴녹살린 또는 신놀린/퀴나졸린/퀴녹살린 고리; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 6원 헤테로사이클, 즉, 벤족사진 고리; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 6원 헤테로사이클, 즉, 벤조티아진 고리; 6원 1개의 산소를 갖는 헤테로사이클, 즉, 크로만 고리; 또는 1개의 황을 갖는 6원 헤테로사이클, 즉, 티오크로만 고리를 형성한다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 ΝR10이고, Q 및 E는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 ΝR10이고, Q 및 E는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 ΝR10이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 ΝR10이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, Q는 ΝR10이고, A 및 E는 CR이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, Q는 ΝR10이고, A 및 E는 CR이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E는 Ν이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E는 Ν이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 Ν이고, E는 O이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 Ν이고, E는 O이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E는 Ν이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E는 Ν이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 Ν이고, E는 S이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 Ν이고, E는 S이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 S이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 S이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 O이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 O이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 ΝR10이고, Q는 Ν이고, E는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, A는 ΝR10이고, Q는 Ν이고, E는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 ΝR10이고, Q는 Ν이고, A는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 4의 특정 실시양태에서, E는 ΝR10이고, Q는 Ν이고, A는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐 또는 C3-12-시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 에틸, 시클로프로필, 이소프로페닐 또는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 4의 특정 실시양태에서, R7 및 Rd는 수소이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 5를 가지며:
Figure pct00019
여기서,
R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C3-12-시클로알킬 또는 C3-12-시클로알케닐; 또는 할로이고;
R4는 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아릴알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; 또는 -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
Q는 (CR9)x이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x 또는 N이며, 여기서 각각의 x는 독립적으로 1 또는 2이거나; 또는
Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-12-알킬, 할로 또는 C1-12-알콕시이고;
R10은 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬, C2-12-알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf, 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q 및 E는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q 및 E는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서 E는 NR10이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, Q는 NR10이고, A 및 E는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, Q는 NR10이고, A 및 E는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E는 N이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E는 N이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 O이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 O이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E는 N이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 O이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 S이고, Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 S이고, Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 S이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 S이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 O이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 O이고, A 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E 및 Q는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q는 N이고, E는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q는 N이고, E는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, Q는 N이고, A는 CR9이고, x = 1이고; 화학식 5의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, Q는 N이고, A는 CR9이고, x = 2이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, R1은 C1-12-알킬, C2-12-알케닐 또는 C3-12-시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 시클로프로필, 이소프로페닐 또는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, R7은 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C2-12-알킬술포닐알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, Rd는 C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬 및 C1-12-할로알킬로부터 선택된다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, R7 및 Rd는 수소이다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, R4는 C1-12-알킬, C2-12-알키닐, 시아노, C0-12-술폰아미도, -COOH, 할로, C1-12-알콕시, C1-12-알킬술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 메톡시, 아이오도, 메탄술포닐 또는 C5-12-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시, 메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 아이오도, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 또는 테트라졸릴이다. 다른 실시양태에서 R4는 아이오도인 반면에, 특정 실시양태에서 R4는 메톡시이다.
화학식 5의 특정 실시양태에서, R4는 C5-12-헤테로아릴이다. C5-12-헤테로아릴은, 특정 실시양태에서, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티오페닐, 피리디닐, 또는 피롤릴일 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오-펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사-다이아졸-3-일, 벤조[b] 티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4] 트리아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-디메틸-피롤-1-일)일 수 있다.
임의의 R7 또는 Rd가 C3-12-헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 포함하는 기인 본 개시내용의 실시양태에서, 이러한 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 1,1-디옥소테트라히드로티오-피라닐이다. 보다 바람직하게는, 이러한 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라-히드로티오피란-4-일 또는 1,1-디옥소트라히드로티오피란-4-일이다.
임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, Rc, Rd, Rf, Rg, 또는 Rh가 C1-12-알킬이거나, 알킬 모이어티를 함유하는 경우에, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉, C1-6-알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-4-알킬이다.
화학식 1의 한 실시양태에서, 화합물은 실시예 1-49에 예시된 바와 같은 화합물 1-47로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 P2X3 수용체 길항제, P2X2/3 수용체 길항제 또는 둘 다를 사용함으로써 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 상기 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 질환은 비뇨생식기 질환 또는 요로 질환일 수 있다. 다른 경우에 질환은 통증과 연관된 질환일 수 있다. 요로 질환은 감소된 방광 용량; 빈번한 배뇨; 절박 요실금; 복압성 요실금; 방광 과민증; 양성 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 빈뇨; 야간뇨; 요절박; 과민성 방광; 골반 과민증; 요도염; 전립선염; 골반통 증후군; 전립선통; 방광염; 또는 특발성 방광 과민증일 수 있다.
통증과 연관된 질환은 염증성 통증; 외과적 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 신경병증; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염; 외상후 손상; 과민성 장 증후군 및 염증성 장 질환과 연관된 통증일 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 경동맥 소체 장성 또는 활성을 변경함으로써 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동, 고혈압, 심부전, 호흡곤란, 수면 무호흡, 피로, 운동 불내성 등을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 경우에 장애 또는 질환 상태는 간세포성 암종, 이명, 편두통, 가려움증, 당뇨병, 자궁내막증 및 월경곤란증, 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피성 피부염 및 습진 또는 피부염의 다른 형태, 윤활낭염, 건염, 섬유근육통, 통풍, 관절 치환술, 경화성 태선, 건선 및 건선성 관절염, 입술 물집, 신장 결석, 담석, 후각 장애, 미각 장애 예컨대 미각장애(dysgeusia) 또는 구강 작열감 증후군, 위 식도 역류 질환 (GERD), 폭식-섭식 장애 및 비만, 또는 겸상 적혈구성 빈혈 및 허혈로부터의 통증을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서 P2X3 수용체 길항제, P2X2/3 수용체 길항제 또는 둘 다에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법은, P2X2/3에 비해 P2X3에 대한 선택성을 나타내는 유효량의 화학식 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 치료될 질환이 적어도 P2X3 수용체에 의해 매개되는 경우에, 화합물은 P2X2/3보다 P2X3에 대해 보다 큰 선택성을 나타낼 수 있다.
이러한 방식으로 본 개시내용은 감소된 부작용, 예를 들어 감소된 미각 효과를 갖는 치료를 제공할 수 있다.
실험
하기 실시예는 단지 예시하고자 의도하는 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이거나 또는 하기와 같다.
ACN 아세토니트릴
℃ 섭씨 온도
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
kg 킬로그램
L 리터
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
min 분
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
nm 나노미터
nM 나노몰
N 노르말
rt 또는 RT 실온
sat. 포화
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
일반적 합성 반응식
본 개시내용의 화합물은 본원에 제시되고 기재된 예시적 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는 데 사용된 출발 물질 및 시약은 또한 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니로부터 입수가능하거나, 또는 참고문헌 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재된 절차에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 개시내용의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 출원에 함유된 개시내용을 참고하도록 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 원하는 경우에 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응들은 바람직하게는 불활성 분위기 하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온 (또는 주위 온도) (RT), 예를 들어 약 20℃의 반응 온도 범위에서 수행된다.
반응식 A는 화학식 (1)의 구체적 화합물을 제조하는 데 사용가능한 하나의 합성 절차를 도시한다:
Figure pct00020
일반적으로 말하면, 반응식 A는 (a) 임의로 치환된 아닐린과 ROCS2K의 반응; (b) 생성된 티오에스테르와 브로모-피리미딘 옥시드의 반응; 및 (c) 생성된 폴리시클릭 화합물의 아미노화를 고려한다.
반응식 B는 화학식 (1)의 구체적 화합물을 제조하는 데 사용가능한 또 다른 합성 절차를 도시한다:
Figure pct00021
일반적으로 말하면, 반응식 B는 (a) 임의로 치환된 티오페놀과 BrCH2CN 및 Cs2CO3의 반응; (b) 생성된 티오에테르에 대한 아민 첨가; (c) 생성된 아민으로부터의 엔아민 형성; 및 (d) 생성된 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 고려한다.
반응식 B에서 추가적 추가의 단계는 페닐 고리 상의 치환을 조작하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, R4가 메틸 또는 알키닐일 경우에, 이들 화합물은 R4가 아이오도인 상응하는 화합물을 통해, 예를 들어 교차-커플링 화학에 의해 아이오도 기를 메틸 또는 알키닐 기로 교환함으로써 제공될 수 있다.
반응식 C는 화학식 (1)의 구체적 화합물을 제조하는 데 사용가능한 또 하나의 합성 절차를 도시한다:
Figure pct00022
일반적으로 말하면, 반응식 C는 (a) 임의로 치환된 피리딘의 할로겐화; (b) 생성된 할로겐화 피리딘의 보론화; (c) 보로네이트를 히드록시 피리딘으로 전환; (d) 히드록시 피리딘과 BrCH2CN 및 Cs2CO3의 반응; (e) 생성된 니트릴 에테르에 대한 아민 첨가; (f) 생성된 아민으로부터의 엔아민 형성; 및 (g) 생성된 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 고려한다.
반응식 D는 화학식 (1)의 구체적 화합물을 제조하는 데 사용가능한 또 하나의 합성 절차를 도시한다:
Figure pct00023
일반적으로 말하면, 반응식 D는 (a) 디메톡시피리딘의 할로겐화; (b) 할로겐화 디메톡시피리딘에 대한 R1의 도입; (c) 생성된 화합물을 히드록시 피리딘으로 전환; (d) 히드록시 피리딘의 BrCH2CN 및 Cs2CO3와의 반응; (e) 생성된 시아노 에테르에 대한 아민 첨가; (f) 생성된 아민으로부터의 엔아민 형성; 및 (g) 생성된 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 고려한다.
반응식 D는 특히 R4 = OCH3인 화합물에 적용가능하다. 처음 2 단계는 상기에 기재된 반응식의 변형이다.
본 개시내용의 화합물은 폭넓은 범위의 비뇨생식기 질환, 상태 및 장애, 예컨대 방광 출구 폐쇄 및 요로 질환 상태와 연관된 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 배뇨의 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 반사항진, 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 과민성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반통 증후군, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증 및 과민성 방광과 관련된 다른 증상의 치료에 사용가능하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 대상체에서 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동, 고혈압, 심부전, 호흡곤란, 수면 무호흡, 경동맥 소체 장성 또는 활성 변경의 치료에 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 및 기능성 장 장애 예컨대 과민성 장 증후군과 연관된 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 폭넓은 범위의 원인으로부터의 통증과 연관된 질환 및 상태의 치료에서 진통제로서 유용성을 가질 수 있을 것으로 예상된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 투여의 허용된 방식 중 임의의 것에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시된 적응증, 및 관련된 진료의의 선호도 및 경험에 따라 전형적으로 1일에 1-500 mg, 바람직하게는 1일에 1-100 mg, 가장 바람직하게는 1일에 1-30 mg이다. 이러한 질환을 치료하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 및 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질환을 위한 본 개시내용의 화합물의 치료 유효량을 알아내는 것이 가능할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 비롯한 제약 제제로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여 요법을 사용하는 경구 투여이다.
본 개시내용의 화합물 또는 화합물들은, 1종 이상의 통상적인 아주반트, 담체 또는 희석제와 함께, 제약 조성물 및 단위 투여량 형태로 만들 수 있다. 제약 조성물 및 단위 투여량은 통상적인 비율의 통상적인 성분을, 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 것으로 의도된 1일 투여량 범위와 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 경구 사용을 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 또는 액체 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 mg의 활성 성분, 또는 보다 넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg을 함유하는 제제가 적합한 대표적 단위 투여 형태이다.
본 개시내용의 화합물은 매우 다양한 경구 투여의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 화합물 또는 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로, 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 일 (1) 내지 약 칠십 (70) 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합시킨 캡슐을 제공하도록, 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 제제화하는 것을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카쉐제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용하기 직전에 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예를 들어 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 널리 공지된 다른 현탁화제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있고, 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 (예를 들어, 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있고, 앰플, 예비-충전된 실린지, 작은 부피의 주입물의 단위 투여 형태로 존재하거나, 또는 첨가된 보존제와 함께 다-용량 용기 내에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액의 형태를 가질 수 있다.
유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과 함께 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 표피에의 국소 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 좌제로서의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜 고체화하였다.
본 개시내용의 화합물은 질 투여를 위해 제제화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체와 같은 물질을 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
대상 화합물은 비강 투여를 위해 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제제는 단일 또는 다중용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중-용량 형태에서, 이것은 용액제 또는 현탁액제의 적절한 미리 결정된 부피를 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우에, 이것은 예를 들어 계량 원자화 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 특히 호흡기도에 대해, 및 비강내 투여를 비롯하여 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 대략 오 (5) 마이크로미터 이하를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로-카본 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라-플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편의상 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블라스터 팩으로 제공될 수 있다.
원하는 경우, 제제는 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합한 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에 제제화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요할 경우, 및 치료 요법에의 환자 순응도가 중요할 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 빈번하게 피부-접착 고체 지지체에 부착되어 있다. 관심 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들어, 아존 (I-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의한 피하 층 내로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 화합물을 지용성 막, 예를 들어, 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산 내로 캡슐화한다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 하위분할된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 그것은 적절한 수의 이들 중 어느 하나의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 제약 담체 및 그의 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재된다. 본 개시내용의 화합물을 포함하는 대표적인 제약 제제는 본원에 기재된다.
실시예
본원에 개시된 대표적인 화합물은 표 1에 나타난다. 이들 화합물을 제조하기 위한 상세한 실험 단계 및 조건은 하기 제공된다.
표 1
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 1: 화합물 1의 합성
화합물 1을 반응식 E에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00030
화합물 i-22의 제조에 대한 일반적 절차:
톨루엔 중 화합물 i-21 (2.0 g, 7.6 mmol, 1.0 당량) 및 칼륨 디플루오로(이소프로페닐)보란 플루오라이드 (4.5 g, 30 mmol, 4.0 당량)의 용액에 N2 하에 25℃에서 K2CO3 (3.16 g, 22 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (558 mg, 763 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: 에틸 아세테이트로 용리하여 추가로 정제하여 고체로서의 화합물 i-22 (1.6 g, 6.4 mmol, 90% TLC 순도)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 i-23의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH 중 화합물 i-22 (1.6 g, 7.1 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 촉매 Pd/C (100 mg)를 사용하여 25℃에서 12시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (200 mL)로 세척하였다. 여과물에 진한 HCl (1.0 mL)을 첨가한 다음 농축시켜 고체로서의 화합물 i-23 (1.4 g 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz MeOD-d4) δ 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H.
화합물 i-24의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (6.5 mL) 및 수성 HCl (1.0 M, 13 mL, 2.0 당량) 중 화합물 i-23 (1.3 g, 6.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에, H2O (13 mL) 중 NaNO2 (716 mg, 10 mmol, 564 μL, 1.5 당량)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 65℃에서 H2O (32 mL) 중 에톡시카르보티오일술파닐포타슘 (2.1 g, 13 mmol, 2.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)에 부었다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 추출을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 i-24 (800 mg)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.41-3.83 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-25의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOH (8.0 mL) 중 화합물 i-24 (700 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 수성 NaOH (3 M, 8.5 mL, 11 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디티오에리트리톨 (CAS: 6892-68-8, 20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH = 5로 조정한 다음, EtOAc (100 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 i-25 (500 mg, 조 물질)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
화합물 i-26의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (5.0 mL) 중 화합물 i-25 (400 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 2-아미노-5-브로모-1H-피리미딘-6-온 (357 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (779 mg, 5.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 가열하고, 마이크로웨이브 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 DMF (1 mL)로 세척하였다. DMF 용액을 수집하고 합하고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 고체로서의 i-26 (220 mg)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz DMSO-d6) δ 11.16 (br.s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.33 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: [M+H] 321.1.
화합물 i-27의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF의 용액 (143 mg, 1.9 mmol, 151 μL, 4.8 당량)에 냉각 조에서 SOCl2 (246 mg, 2.0 mmol, 150 μL, 5.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 DMF (3.0 mL) 중 i-26 (130 mg, 404 μmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 화합물 i-27 (160 mg, 조 물질)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS: [M+H] 395.2.
화합물 i-28의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (4.0 mL) 중 화합물 i-27 (160 mg, 405 μmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 2,4-DMBNH2 (2,4-디메톡시벤질아민, 3.4 g, 20 mmol, 50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 희석한 다음, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 오일로서의 화합물 i-28 (120 mg, 85% LCMS 순도)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS: [M+H] 471.2.
화합물 1의 제조에 대한 일반적 절차:
DCM (4.0 mL) 중 화합물 i-28 (120 mg, 255 μmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 TFA (6.1 g, 54 mmol, 4.0 mL, 211 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1 (15 mg, 100% LCMS 순도)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz MeOD-d4) 7.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 321.2.
실시예 2: 화합물 2의 합성
화합물 2를 반응식 F에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00031
화합물 i-29의 제조에 대한 일반적 절차:
디클로로메탄 (400 mL) 및 메탄올 (440 mL)의 혼합물 중 2-브로모-4-플루오로-1-니트로-벤젠 (60.0 g, 273 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (1.00 L)을 첨가하였다. 이어서, 촉매량의 TBAB (테트라부틸암모늄 브로마이드, 360 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-29 (43.1 g, 186 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
화합물 i-30의 제조에 대한 일반적 절차:
2개의 병렬 반응을 하기와 같이 설정하고 후속적으로 합하여 추출 및 정제하였다.
톨루엔 (200 mL) 중 i-29 (40.0 g, 172 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 디플루오로(이소프로페닐)보란 플루오라이드 (51.0 g, 344 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (12.6 g, 17.2 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (71.5 g, 517 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다.
2개의 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-30 (45.0 g, 233 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물 i-31의 제조에 대한 일반적 절차:
메탄올 (800 mL) 중 i-30 (45.0 g, 233 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (4.18 g, 1.97 mmol, 5% w.t.)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (300 mL)로 세척하였다. 여과물에 12M HCl (40.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 화합물 i-31 (53.7 g, 조 물질, HCl)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 10.16 (br. s., 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-32의 제조에 대한 일반적 절차:
2개의 병렬 반응을 하기와 같이 설정하고 후속적으로 합하여 추출 및 정제하였다.
메탄올 (70.0 mL) 및 HCl (1 M, 193 mL, 56.4 당량) 중 i-31 (19.4 g, 95.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 0℃에서 H2O (80.0 mL) 중 NaNO2 (7.94 g, 115 mmol, 6.25 mL, 1.20 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (500 mL) 중 EtOCS2K (30.7 g, 192 mmol, 2.00 당량)의 용액에 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-32 (22.0 g, 81.4 mmol)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-33의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOH (200.00 mL) 중 i-32 (22.0 g, 81.4 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOH (3M, 298 mL, 11.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1,4-디티오에리트리톨 (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 3M HCl (290 mL)을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 i-33 (13.3 g, 조 물질)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11 (td, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-34의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (100 mL) 중 i-33 (13.3 g, 72.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 BrCH2CN (13.1 g, 109 mmol, 1.50 당량) 및 Cs2CO3 (35.6 g, 109 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-34 (10.6 g, 47.9 mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (td, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-35의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (80.0 mL) 중 i-34 (10.6 g, 47.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 (16.7 g, 95.8 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 i-36의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (150 mL) 중 i-35 (15.4 g, 47.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아닐린 히드로클로라이드 (31.0 g, 240 mmol, 30.4 mL, 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 톨루엔 (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 i-36 (32.3 g, 조 물질)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 7.34 (dt, J = 3.5, 7.1 Hz, 5H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-37의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (300 mL) 중 i-36 (32.3 g, 100 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CH3ONa (16.1 g, 299 mmol, 3.00 당량) 및 구아니딘 카르보네이트 (26.9 g, 149 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 i-37 (4.00 g, 13.8 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.82 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.31 (br. s., 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 291.1
화합물 2의 제조에 대한 일반적 절차:
i-37 (200 mg, 689 μmol, 1.00 당량) 및 메틸술포닐 메탄술포네이트 (480 mg, 2.76 mmol, 4.00 당량)의 혼합물에 CF3SO3H (310. mg, 2.07 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2 (46.0 mg, 125 μmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.36 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 369.0.
실시예 3: 화합물 3의 합성
화합물 3을 반응식 G에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00032
화합물 i-37을 상기 실시예 2에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 i-38의 제조에 대한 일반적 절차:
i-37 (200 mg, 689 μmol, 1.00 당량) 및 술푸로클로라이드산 (802 mg, 6.89 mmol, 458 μL, 10.0 당량)의 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, SOCl2 (164 mg, 1.38 mmol, 99.9 μL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 및 정제 없이 후속 단계 직접 사용하였다.
화합물 3의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-38을 0℃에서 THF (1.38 mL) 중 NH3 (10 mol/L, 1.38 mL, 20.0 당량)의 냉각 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH3OH (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 3 (37.0 mg, 100 μmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7.87 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.41 (br. s., 2H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
LCMS: [M+H]+ 370.0.
실시예 4: 화합물 4의 합성
화합물 4를 반응식 H에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00033
화합물 i-37을 상기 실시예 2에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 4의 제조에 대한 일반적 절차:
HOAc (15.00 mL) 중 i-37 (1.50 g, 5.17 mmol, 1.00 당량)의 용액에 ICl (1.01 g, 6.20 mmol, 316 μL, 1.20 당량) 및 H2O (93.1 mg, 5.17 mmol, 1.80 mL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, ICl (1.01 g, 6.20 mmol, 316 μL, 1.20 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. ICl (1.01 g, 6.20 mmol, 316 μL, 1.20 당량)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (40 mL)을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 (1.00 g, 2.40 mmol)를 수득하였다. 고체 100 mg을 추가로 SFC 분리에 의해 정제하여 화합물 4 25 mg을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.89 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS: [M+H]+ 417.0.
실시예 5: 화합물 5의 합성
화합물 5를 반응식 I에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00034
화합물 4를 상기 실시예 4에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 i-39의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (3.00 mL) 중 화합물 4 (300 mg, 721 μmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 Pd(PPh3)2Cl2 (202 mg, 288 μmol, 0.400 당량) 및 CuI (27.4 mg, 144 μmol, 0.200 당량)를 첨가하였다. 이어서, 에티닐(트리메틸)실란 (177 mg, 1.80 mmol, 2.50 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (745 mg, 5.77 mmol, 8.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (15% w.t., 3 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 6 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-39 (110 mg, 284 μmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) 7.92 - 7.90 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.19 (s, 9H).
화합물 5의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (2.00 mL) 중 i-39 (95.0 mg, 246 μmol, 1.00 당량)의 혼합물에 CsF (373 mg, 2.46 mmol, 90.6 μL, 10.0 당량)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (5 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 5 (15.0 mg, 47.7 μmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.87 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (br. s., 2H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS: [M+H]+ 315.0.
실시예 6: 화합물 6의 합성
화합물 6을 반응식 J에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00035
출발 물질 화합물 4를 상기 실시예 4에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 6의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (4.00 mL) 중 화합물 4 (200 mg, 480 μmol, 1.00 당량)의 혼합물에 트리메틸(프로프-2-이닐)실란 (135 mg, 1.20 mmol, 179 μL, 2.50 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (169 mg, 240 μmol, 0.5 당량) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (1 mol/L, 1.44 mL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음 N2 하에 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 잔류물을 H2O (5 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 6 (16.0 mg, 48.7 μmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.86 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.42 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 329.1.
실시예 7: 화합물 7의 합성
화합물 7을 반응식 K에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00036
화합물 4를 상기 실시예 4에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 7의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (14.0 mL)/H2O (2.00 mL) 중 화합물 4 (200 mg, 480 μmol, 1.00 당량)의 용액에, 메틸보론산 (152 mg, 2.55 mmol, 5.30 당량), K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol, 4.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (55.5 mg, 48.0 μmol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음 N2 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (10 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 화합물 7을 담황색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 추가로 SFC 분리에 의해 정제하여 화합물 7 (26.0 mg, 85.4 μmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 305.0.
실시예 8: 화합물 8의 합성
화합물 8을 반응식 L에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00037
출발 물질 화합물 i-37을 상기 실시예 2에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 8의 제조에 대한 일반적 절차:
수성 HBr (697 mg, 40% w.t., 5.00 당량) 중 i-37 (200 mg, 689 μmol, 1.00 당량)의 용액에 수성 H2O2 (156 mg, 1.38 mmol, 30% w.t., 2.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 HBr (111 mg, 1.38 mmol, 74.8 μL, 2.00 당량) 및 수성 H2O2 (46.9 mg, 1.38 mmol, 39.7 μL, 2.00 당량)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. H2O (5 mL) 및 포화 NaHSO4 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 8 (18.0 mg, 48.7 μmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) 7.90 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 368.9.
실시예 9: 화합물 9의 합성
화합물 9를 반응식 M에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00038
화합물 i-31을 실시예 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다.
화합물 40의 제조에 대한 일반적 절차:
피리딘 (30 mL) 중 i-31 (3.00 g, 14.8 mmol, 1.00 당량) 및 TosCl (3.69 g, 19.3 mmol, 1.30 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 M HCl (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 i-40 (4.06 g, 12.7 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-41의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (30.0 mL) 중 i-40 (3.56 g, 11.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (1.75 g, 15.4 mmol, 1.38 당량) 및 NCS (1.49 g, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-41 (3.59 g, 10.1 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-42의 제조에 대한 일반적 절차:
i-41 (2.70 g, 7.63 mmol, 1.00 당량) 및 페놀 (1.53 g, 16.25 mmol, 1.43 mL, 2.13 당량)의 혼합물에 HOAc 중 브로민화수소 (22.5 g, 97.4 mmol, 15.1 mL, 35% w.t., 12.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 수성 NaOH (6 mol/L, 50 mL)를 첨가함으로써 pH = 9로 조정하였다. 이어서, H2O (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-42 (1.20 g, 6.01 mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (br. s., 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-43의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3OH (25.0 mL) 및 HCl (1 mol/L, 9.00 mL, 3.00 당량) 중 i-42 (600 mg, 3.00 mmol, 1.00 당량)의 용액에, H2O (6.00 mL) 중 NaNO2 (311 mg, 4.51 mmol, 245 μL, 1.50 당량)의 용액을 0.5시간 내에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 H2O (14.00 mL) 중 칼륨 에틸크산테이트 (962 mg, 6.00 mmol, 2.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 i-43 (700 mg, 2.30 mmol)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 9H).
화합물 i-44의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOH (8.40 mL) 중 i-43 (700 mg, 2.30 mmol, 1.00 당량)의 용액에 10℃에서 NaOH (3 mol/L, 8.43 mL, 11.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1,4-디티오에리트리톨 (70 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 mol/L, 25 mL)을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 i-44 (630 mg, 조 물질)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 7.36-7.34 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-45의 제조에 대한 일반적 절차:
아세토니트릴 (6.30 mL) 중 i-44 (630 mg, 2.91 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 Cs2CO3 (1.42 g, 4.37 mmol, 1.50 당량) 및 2-브로모아세토니트릴 (349 mg, 2.91 mmol, 194 μL, 1.00 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색빛 암색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-45 (210 mg, 821 μmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 7.62 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (td, J = 6.7, 13.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-46의 제조에 대한 일반적 절차:
N,N-디메틸포름아미드 (2.10 mL) 중 i-45 (210 mg, 821 μmol, 1.00 당량)의 혼합물에 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 (286 mg, 1.64 mmol, 340 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 및 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
화합물 i-47의 제조에 대한 일반적 절차:
N,N-디메틸포름아미드 (2.10 mL) 중 i-46 (255 mg, 820 μmol, 1.00 당량)의 혼합물에 120℃에서 아닐린 (532 mg, 4.10 mmol, 521 μL, 5.00 당량, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 i-47 (650 mg, 조 물질)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d) 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 5H).
화합물 9의 제조에 대한 일반적 절차:
디메틸술폭시드 (2.30 mL) 중 i-47 (785 mg, 2.19 mmol, 1.00 당량)의 용액에 구아니딘 카르보네이트 (11.6 g, 64.3 mmol, 1.20 당량) 및 소듐 메톡시드 (473 mg, 2.63 mmol, 2.50 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 9 (40.0 mg, 123 μmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7.88 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.40 (br. s., 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 325.0.
실시예 10: 화합물 10의 합성
화합물 10을 반응식 N에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00039
화합물 4를 상기 실시예 4에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 10의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (5.00 mL) 중 화합물 4 (500 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CuCN (215 mg, 2.40 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고 정제용 HPLC 및 SFC 분리에 의해 직접 정제하여 고체로서의 화합물 10 (29.0 mg, 91.9 μmol)을 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7.95 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 316.1.
실시예 11: 화합물 11의 합성
화합물 11을 반응식 O에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00040
화합물 10을 상기 실시예 10에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 11의 제조에 대한 일반적 절차:
크실렌 (2.00 mL) 중 화합물 10 (200 mg, 634 μmol, 1.00 당량)의 용액에 120℃에서 아지도트리부틸주석 (3.37 g, 10.1 mmol, 16.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, KF (737 mg, 12.7 mmol, 297 μL, 20.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 11 (35.0 mg, 97.6 μmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7.90 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 6.42 (br. s., 2H), 3.95 (br. s., 3H), 3.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
LCMS: [M+H]+ 359.1(M+1)+.
실시예 12: 화합물 12의 합성
화합물 12를 반응식 P에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00041
화합물 10을 상기 실시예 10에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 12의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOH (1.0 mL) 중 화합물 10 (100 mg, 317.07 μmol, 1.00 당량)의 용액에 H2O (1.0 mL) 중 NaOH (317 mg, 7.93 mmol, 25.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 M)을 사용하여 pH = 7로 조정하고, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 12 (15.0 mg, 44.8 μmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7.86 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.37 (br. s., 2H), 3.76 (br. s., 3H), 3.43 (br. s., 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 335.1.
실시예 13: 비교 화합물 1의 합성
비교 화합물 1을 반응식 Q에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00042
화합물 1을 상기 실시예 1에 개략된 바와 같이 제조하였다.
비교 화합물 1의 제조에 대한 일반적 절차:
배치 1: 디클로로메탄 (1.00 mL) 중 화합물 1 (20.0 mg, 62.4 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (1.00 mL) 중 m-CPBA (13.5 mg, 62.4 μmol, 80.0% 순도, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다.
배치 2: 디클로로메탄 (5.00 mL) 중 화합물 1 (100 mg, 312 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (1.00 mL) 중 m-CPBA (67.3 mg, 312 μmol, 80.0% 순도, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다.
상기 배치 1 및 배치 2로부터의 2개의 혼합물을 합하고, 포화 Na2SO3 (10 mL) 및 포화 Na2CO3 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 비교 화합물 1 (60.0 mg, 178 μmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) 7.81 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 3.89 (d, J = 7.06 Hz, 6 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.62 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.62 Hz, 3 H).
LCMS: [M+H]+ 337.0.
실시예 14: 비교 화합물 2의 합성
비교 화합물 2를 반응식 R에 나타난 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00043
출발 물질 화합물 1을 상기 실시예 1에 개략된 바와 같이 제조하였다.
비교 화합물 2의 제조에 대한 일반적 절차:
디클로로메탄 (5.00 mL) 중 화합물 1 (400 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (539 mg, 2.50 mmol, 80.0% 순도, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 (10 mL), 포화 Na2CO3 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)의 순서로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 고체로서의 비교 화합물 2 (27.0 mg, 76.6 μmol)를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) 8.23 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 3.90 (s, 6 H), 3.65 (dt, J = 13.56, 6.67 Hz, 1 H), 1.11 (d, J = 6.62 Hz, 6 H). LCMS: [M+H]+ 353.1.
실시예 15: 화합물 13의 합성
화합물 13을 반응식 S에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00044
화합물 i-49의 제조에 대한 일반적 절차:
HOAc (65.0 mL) 중 화합물 i-48 (5.00 g, 35.9 mmol, 1.00 당량), NaOAc (8.84 g, 107 mmol, 3.00 당량)의 용액에 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, Br2 (20.1 g, 125 mmol, 6.48 mL, 3.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 25% 수성 NaOH 용액에 의해 pH = 7로 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 i-49 (9.20 g, 30.9 mmol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.22 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
화합물 i-50의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (25.0 mL) 중 화합물 i-49 (9.00 g, 30.3 mmol, 1.00 당량), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (5.09 g, 30.3 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (8.38 g, 60.6 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (4.20 g, 3.64 mmol, 0.12 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물에 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (30 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-50 (4.00 g, 15.5 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.20 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
화합물 i-51의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (80.0 mL) 중 화합물 i-50 (3.00 g, 11.6 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 -60℃에서 n-BuLi (2.5 M, 9.30 mL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, B(OMe)3 (3.62 g, 34.9 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온되도록 하고, 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O (20 mL)로 켄칭한 다음, 1 N HCl (30 mL)을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-51 (1.10 g, 4.93 mmol)을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.45 (s, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.22 (br. s., 3H).
화합물 i-52의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (50.00 mL) 중 화합물 i-51 (1.10 g, 4.93 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C (524.87 mg, 4.93 mmol, 5% w.t., 1.00 당량)의 혼합물을 H2 풍선 하에 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (150 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 화합물 i-52 (800 mg, 3.55 mmol)를 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.75 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 i-53의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (9.00 mL) 중 화합물 i-52 (290 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량)의 용액에 H2O2 (292 mg, 2.58 mmol, 30% w.t., 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 i-53 (240 mg, 1.22 mmol)을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 6.68 (s, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 i-54의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (3.00 mL) 중 화합물 i-53 (120 mg, 608 umol, 1.00 당량)에 Cs2CO3 (297 mg, 912 umol, 1.50 당량) 및 BrCH2CN (109.47 mg, 912.65 umol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 i-54 (135 mg, 571 umol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.28 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
화합물 i-55의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (2.00 mL) 중 화합물 i-54 (200 mg, 846 umol, 1.00 당량) 및 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 (295 mg, 1.69 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
화합물 i-56의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (2.00 mL) 중 화합물 i-55 (284 mg, 846 umol, 1.00 당량)의 용액에 PhNH2 (219 mg, 1.69 mmol, 2.00 당량, HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물에 톨루엔 (30 mL) 및 H2O (6 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 i-56 (280 mg, 825 umol)을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 13의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (1.50 mL) 중 화합물 i-56 (140 mg, 412 umol, 1.00 당량), 구아니딘 카르보네이트 (111 mg, 618 umol, 1.50 당량) 및 NaOMe (66.8 mg, 1.24 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 13 (46.00 mg, 148 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (br. s., 2H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.24 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS: 98.2% 순도, m/z = 306.0 (M+1)+
실시예 16: 화합물 14의 합성
화합물 14를 반응식 T에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00045
화합물 i-58의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (200 mL) 및 NMP (20.0 mL) 중 화합물 i-57 (10.0 g, 69.6 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Fe(acac)3 (1.23 g, 3.48 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 이어서, i-PrMgCl (2 M, 41.79 mL, 1.20 당량)을 -30℃에서 30분 내에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (80 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르 (80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (4 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 i-58 (7.10 g, 46.9 mmol)을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-59의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (85.0 mL) 중 화합물 i-58 (8.50 g, 56.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (16.1 g, 56.2 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-59 (7.10 g, 30.8 mmol)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (td, J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-60의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (71.0 mL) 중 화합물 i-59 (7.10 g, 30.8 mmol, 1.00 당량), BPD (비스(피나콜레이토)디보론, 11.7 g, 46.3 mmol, 1.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (1.13 g, 1.54 mmol, 0.05 당량) 및 KOAc (6.06 g, 61.7 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 130℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-60 (4.30 g, 15.5 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 12H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 i-61의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (8.00 mL) 중 화합물 i-60 (4.60 g, 16.6 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (12 M, 46.1 mL, 33.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10 N NaOH (60 mL)를 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 여과하고, 농축시켜 i-61 (3.20 g, 16.4 mmol)을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.13 (td, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-62의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (50.0 mL) 중 화합물 i-61 (3.20 g, 16.4 mmol, 1.00 당량)의 용액에 과산화수소 (3.72 g, 32.8 mmol, 30% w.t., 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 포화 Na2SO3 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켜 i-62 (2.50 g, 14.95 mmol)를 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-63의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (30.00 mL) 중 화합물 i-62 (2.50 g, 14.95 mmol, 1.00 당량)에 Cs2CO3 (7.31 g, 22.43 mmol, 1.50 당량) 및 BrCH2CN (2.69 g, 22.4 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-63 (2.90 g, 14.1 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-64의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (30.0 mL) 중 화합물 i-63 (2.90 g, 14.1 mmol, 1.00 당량) 및 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 (4.90 g, 28.1 mmol, 5.83 mL, 2.00 당량)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
화합물 i-65의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (30.00 mL) 중 화합물 i-64 (4.31 g, 14.07 mmol, 1.00 당량)의 용액에 PhNH2 (4.56 g, 35.2 mmol, 4.47 mL, 2.50 당량, HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 톨루엔 (80 mL) 및 H2O (30 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수층을 톨루엔 (3 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 i-65 (5.00 g, 조 물질)를 액체로서 수득하였으며, 이는 PhNH2 및 DMF를 함유하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 14의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (25.00 mL) 중 화합물 i-65 (2.50 g, 8.08 mmol, 1.00 당량), 구아니딘 카르보네이트 (2.18 g, 12.1 mmol, 1.50 당량) 및 NaOMe (1.31 g, 24.2 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1개의 추가의 반응을 동일한 양 및 조건으로 설정하고, 가열 기간의 종료 시 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 14 (1.20 g, 4.36 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 2H), 5.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 99.7% 순도, m/z = 276.1(M+1)+
실시예 17: 화합물 15의 합성
화합물 15를 반응식 U에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00046
출발 물질 화합물 14를 상기 실시예 16에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 15의 제조에 대한 일반적 절차
HOAc (2.5 mL) 중 화합물 14 (250 mg, 908 umol, 1.00 당량)의 용액에 HOAc (2.5 mL) 중 ICl (295 mg, 1.82 mmol, 2.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 이어서, H2O (4.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, ICl (442 mg, 2.72 mmol, 3.00 당량)의 제2 부분을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (3 mL)을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:CH3OH = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 15 (40.0 mg, 99.7 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.47 (br. s., 2H), 5.89 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 97.4% 순도, m/z = 401.9(M+1)+
실시예 18: 화합물 16의 합성
화합물 16을 반응식 V에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00047
화합물 15를 상기 실시예 17에 개략된 바와 같이 제조하였다.
DMSO (8.00 mL) 중 화합물 15 (400 mg, 997 umol, 1.00 당량), CH3SO2Na (254 mg, 2.49 mmol, 2.50 당량) 및 구리 (I) 트리플루오로메탄술포네이트-벤젠 착물 (75.28 mg, 150 umol, 0.15 당량)의 용액에 DMEDA (26.4 mg, 299 umol, 32.2 uL, 0.30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 16 (280 mg)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.51 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H), 6.53 (br. s., 2H), 5.98 (br. s., 2H), 4.02 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS: 99.8% 순도, m/z = 354.1(M+1)+
실시예 19: 화합물 17의 합성
화합물 17을 반응식 W에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00048
화합물 15를 상기 실시예 17에 개략된 바와 같이 제조하였다.
DMF (2.00 mL) 중 화합물 15 (100 mg, 249 umol, 1.00 당량), CuCN (51.3 mg, 573 umol, 2.30 당량), Pd(PPh3)4 (57.6 mg, 49.8 umol, 0.20 당량), I2 (25.3 mg, 99.7 umol, 0.40 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 mL), 포화 NH4Cl (3 mL) 및 NH3.H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 17 (15.0 mg, 48.9 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.46 (br. s., 2H), 5.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.46 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 97.9% 순도, m/z = 301.1(M+1)+
실시예 20: 화합물 18의 합성
화합물 18을 반응식 X에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00049
출발 물질 화합물 15를 상기 실시예 17에 개략된 바와 같이 제조하였다.
DMF (2.00 mL) 중 화합물 15 (100 mg, 249 umol, 1.00 당량), 1,10-페난트롤린트리플루오로메틸 구리 (624 mg, 1.99 mmol, 8.00 당량) 및 CuI (94.9 mg, 498 umol, 2.00 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 H2O (4 mL)를 여과물에 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 18 (13.0 mg, 37.3 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (br. s., 2H), 5.93 (br. s., 2H), 3.96 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS: 98.5% 순도, m/z = 344.2(M+1)+
실시예 21: 화합물 19의 합성
화합물 19를 반응식 Y에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00050
화합물 15를 상기 실시예 17에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 i-66의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (2.00 mL) 중 화합물 15 (100 mg, 249 umol, 1.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (35.0 mg, 49.8 umol, 0.20 당량) 및 CuI (4.75 mg, 24.9 umol, 0.10 당량)의 용액에 에티닐 (트리메틸)실란 (49.0 mg, 498 umol, 2.00 당량) 및 DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 8.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 포화 NH4Cl (2 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 화합물 i-66 (80.0 mg, 215 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.21 (s, 9H).
화합물 19의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (1.60 mL) 중 i-66 (75.0 mg, 201 umol, 1.00 당량)의 용액에 CsF (153 mg, 1.01 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. CsF (153 mg, 1.01 mmol, 5.00 당량)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 19 (26.0 mg, 84.9 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46 (br. s., 2H), 5.88 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
LCMS: 97.7% 순도, m/z = 300.1(M+1)+
실시예 22: 화합물 20의 합성
화합물 20을 반응식 Z에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00051
화합물 15를 상기 실시예 17에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 i-67의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 15 (1.00 g, 2.49 mmol, 1.00 당량), CuI (213 mg, 1.12 mmol, 0.45 당량), 1,10-페난트롤린 (202 mg, 1.12 mmol, 0.45 당량) 및 Cs2CO3 (1.22 g, 3.74 mmol, 1.50 당량)의 혼합물에 톨루엔 (20.0 mL) 및 페닐메탄티올 (3.09 g, 24.9 mmol, 2.92 mL, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 석유 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 분홍색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고 정제용 HPLC를 통해 추가로 정제하여 고체로서의 화합물 i-67 (520 mg, 1.31 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.30 - 7.16 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (br. s., 2H), 5.85 (s, 2H).
화합물 i-68의 제조에 대한 일반적 절차:
HOAc (4.20 mL) 및 H2O (1.40 mL) 중 i-67 (300 mg, 755 umol, 1.00 당량)의 용액에 0~5℃에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (297 mg, 1.51 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다.
화합물 20의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (6.00 mL) 중 NH3 (1.03 g, 60.4 mmol, 80.0 당량)의 용액에 HOAc (4.20 mL) 및 H2O (1.40 mL) 중 i-68 (282 mg, 755 umol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 20 (92.0 mg, 259 umol, 99.7% 순도)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 3H), 6.52 (br. s., 2H), 5.94 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.51 (td, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H.
LCMS: 99.7% 순도, m/z = 355.0(M+1).
실시예 23: 화합물 21의 합성
화합물 21을 반응식 AA에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00052
화합물 i-29를 상기 실시예 2에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 i-70의 제조에 대한 일반적 절차:
i-29 (50 g, 215 mmol), 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (34.6 g, 259 mmol) 및 K2CO3 (59.6 g, 431 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란 (400 mL) 및 물 (100 mL) 중에서 N2 하에 20분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기시킨 후 Pd(dppf)Cl2 (1.57 g, 2.10 mmol)로 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 다시 N2로 탈기시키고 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 2개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 모두 합하고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)와 물 (1.5 L) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-69 (90.0 g, 502 mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
화합물 i-70의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (900 mL) 중 i-69 (90.0 g, 502 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C (9.01 g)의 혼합물을 25℃에서 H2 (50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (300 mL)로 세척하였다. 여과물에 12 M HCl (90.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 i-70 (92.0 g, 490 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.18 (br. s., 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 i-71의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (300 mL) 및 HCl (1 M, 501 mL, 1.88 당량) 중 i-70 (50.0 g, 266 mmol, 1.00 당량)의 용액에, H2O (100 mL) 중 NaNO2 (27.6 g, 400 mmol, 1.50 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (700 mL) 중 EtOCS2K (85.4 g, 533 mmol, 2.00 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-71 (40.0 g, 156 mmol)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 i-72의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOH (280 mL) 중 i-71 (40.0 g, 156 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수성 NaOH (3 M, 572 mL, 11.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 1,4-디티오에리트리톨 (100 mg)을 첨가하고 혼합물을 수성 HCl (3 M, 140 mL)을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 i-72 (18.0 g, 107 mmol)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 i-73의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (120 mL) 중 i-72 (18.0 g, 107 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Cs2CO3 (52.3 g, 160 mmol, 1.50 당량) 및 2-브로모아세토니트릴 (19.3 g, 160 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-73 (7.40 g, 35.7 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 i-75의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (27.0 mL) 중 i-73 (2.70 g, 13.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 (4.54 g, 26.1 mmol, 5.41 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후속 단계에 직접 특징화 없이 사용하였다.
조 반응 혼합물에 아닐린 히드로클로라이드 (8.43 g, 65.1 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔 (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 톨루엔 (3x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 i-75 (9.00 g, 조 물질)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.38 - 7.32 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 3H).
화합물 i-76의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (90.0 mL) 중 i-75 (9.00 g, 29.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 구아니딘 카르보네이트 (7.84 g, 43.5 mmol, 1.50 당량) 및 CH3ONa (4.70 g, 87.0 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-76 (676 mg, 2.45 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.85 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.34 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H) LCMS: [M+H]+ 277.0
화합물 21의 제조에 대한 일반적 절차:
제1 배치: HOAc (0.1 mL) 중 i-76 (25.0 mg, 90.5 umol, 1.00 당량)의 용액에 HOAc (0.1 mL) 중 ICl (29.4 mg, 181 umol, 2.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 이어서, H2O (25.0 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. ICl (29.4 mg, 181 umol, 2.00 당량)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 4 M NaOH 및 포화 Na2CO3을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 (5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
제2 배치: HOAc (3 mL) 중 i-76 (300 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HOAc (3 mL) 중 ICl (354 mg, 2.18 mmol, 2.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 이어서, H2O (500 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. ICl (177 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 M NaOH 및 포화 Na2CO3을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 (5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
상기 제1 배치 및 제2 배치로부터의 2개의 잔류물을 합하였다. 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 21 (200 mg, 472 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H) LCMS: [M+H]+ 403.0
실시예 24: 화합물 22의 합성
화합물 22를 반응식 AB에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00053
화합물 i-76을 상기 실시예 23에 개략된 바와 같이 제조하였다.
화합물 22의 제조에 대한 일반적 절차:
제1 배치: i-76 (25.0 mg, 90.5 umol, 1.00 당량) 및 메틸술포닐 메탄술포네이트 (63.0 mg, 361 umol, 4.00 당량)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 (40.7 mg, 271 umol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4 M NaOH 및 포화 Na2CO3을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
제2 배치: i-76 (300 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량) 및 메틸술포닐 메탄술포네이트 (756 mg, 4.34 mmol, 4.00 당량)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 (489 mg, 3.26 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4 M NaOH 및 포화 Na2CO3을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
상기 두 배치로부터의 2개의 잔류물을 합하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 22 (68.0 mg, 188 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.42 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H) LCMS: [M+H]+ 355.1
실시예 25: 화합물 23의 합성
화합물 23을 반응식 AC에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00054
화합물 i-78의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-77 (60 g, 417 mmol, 50 mL, 1.00 당량) 및 Fe(AcAc)3 (7.38 g, 20.9 mmol, 0.05 당량)을 THF (2 L) 및 NMP (200 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 -30℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -30℃ 내지 -40℃로 유지하면서 i-PrMgCl (250 mL, 1.20 당량)을 상기 현탁액 내로 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 2개의 추가의 반응을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 모두 합하였다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O (5 x 250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 i-78 (53.0 g, 350 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 i-79의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (1.2 L) 중 화합물 i-78 (120 g, 794 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (205 g, 794 mmol, 1.00 당량)을 0.5시간 동안 여러 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-79 (96 g, 417 mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 7.61 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.84 Hz, 6H).
화합물 i-81의 제조에 대한 일반적 절차:
t-BuOH (250 mL) 및 톨루엔 (250 mL) 중 화합물 i-79 (50.0 g, 217 mmol, 1.00 당량), Na2S2O3 (85.9 g, 543 mmol, 2.50 당량) 및 Cs2CO3 (142 g, 434 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 매번 N2로 재충전하면서 3회 탈기시킨 후 Pd2(dba)3 (3.98 g, 4.35 mmol, 0.02 당량)으로 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 매번 N2로 재충전하면서 2회 탈기시킨 다음 80℃로 15시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 3개 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 4개의 반응 혼합물을 모두 합하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MTBE (500 mL) 중 분쇄시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (200 mL)로 세척하여 조 화합물 i-80을 수득하였다.
합한 건조된 필터 케이크를 HCl (4 M, 200 mL)에 0℃에서 첨가하고, Zn 분진 (20 g)을 혼합물에 첨가하였다. 기체 발생이 발생하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (w/w = 1/1) (2 L)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x2 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2x500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 i-81 (160g, 조 물질)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 7.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.45-6.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.37-3.49 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.84 Hz, 6H).
화합물 i-82의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (1.6 L) 중 화합물 i-81 (80 g, 436.51 mmol, 1.00 당량)에 Cs2CO3 (213 g, 655 mmol, 1.50 당량) 및 BrCH2CN (87.7 g, 53.8mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 1개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-82 (81 g, 364 mmol, 41% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 다음 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 7.77 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 3.87-4.00 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.62 Hz, 6H).
화합물 i-83의 제조에 대한 일반적 절차:
조 i-82 (20.0g, 90.0 mmol, 1.00 당량) 및 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄 디아민 (31.2 g, 179 mmol, 37.3 mL, 2.00 당량)을 DMF (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 110℃로 4시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켜 조 i-83의 용액을 수득하였다. 용액을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 i-84의 제조에 대한 일반적 절차:
조 i-83 (29 g, 90.0 mmol, 1.00 당량) 및 아닐린 히드로클로라이드 (23.3 g, 180 mmol, 2.00 당량)의 용액을 DMF (200 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 아닐린 히드로클로라이드 (23.3 g, 180 mmol, 2.00 당량)를 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 120℃에서 16 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-84 (29.3 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 특징화 없이 사용하였다.
화합물 23의 제조에 대한 일반적 절차:
조 i-84 (29.3 g, 90.0 mmol, 1.00 당량, 조 물질) 및 구아니딘 카르보네이트 (24.3 g, 135 mmol, 1.50 당량)를 DMSO (200 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용액에 NaOMe (14.6 g, 269 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 용액을 110℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 2개의 추가의 반응물을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 모두 합하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MTBE (100 mL)로 세척하여 화합물 23 (3.3 g, 37.8 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6)
δ = 7.87 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47-6.43(br. m., 4H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 292.0
실시예 26: 화합물 24의 합성
화합물 24를 반응식 AD에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00055
화합물 i-85의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 23 (6.50 g, 22.3 mmol, 1.00 당량)을 Ac2O (42 mL, 20.0 당량) 중에 용해시켰다. 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼에 의해 정제하여 i-85 (5.00 g)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 9.22 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.23 - 1.19 (m, 6H).
화합물 i-86의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-85 (4.80 g, 12.8 mmol, 1.00 당량) 및 NBS (3.41 g, 19.1 mmol, 1.50 당량)를 CH3CN (40 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 80℃로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-85 (2.00 g, 4.40 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.52 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.24(J = 6.4 Hz, 6H).
화합물 24의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-86 (600 mg, 1.32 mmol, 1.00 당량) 및 KOH (296 mg, 5.28 mmol, 4.00 당량)를 MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. H2O (10 mL)를 용액에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =10:1에서 1:1) 상에서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 24 (300 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다.
화합물 24 100 mg을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 24 26 mg을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 1.27(d, J = 6.4 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 369.9
실시예 27: 화합물 25의 합성
화합물 25를 반응식 AE에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00056
화합물 25의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (1.20 mL) 중 화합물 24 (60.0 mg, 162 umol, 1.00 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조함), CH3SO2Na (41.4 mg, 405 umol, 2.50 당량), CuI (6.17 mg, 32.4 umol, 0.20 eq) 및 1,2-디아미노시클로헥산 (7.40 mg, 64.8 umol, 0.40 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 2개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 모두 합하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 25 (55.0 mg, 149 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.45 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 370.0
실시예 28: 화합물 26의 합성
화합물 26을 반응식 AF에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00057
화합물 26의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (4.00 mL) 중 i-86 (180 mg, 396 umol, 1.00 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조함) 및 Zn(CN)2 (93 mg, 792 umol, 2.00 당량)의 혼합물을 아르곤에 의해 보호하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (183 mg, 158 umol, 0.40 당량)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 118℃에서 17시간 동안 가열하여 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 냉각되도록 하고 모든 고체가 침전될 때까지 정치시켰다. 투명한 용액을 점적기에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 26 (30.0 mg)을 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (brs, 2H), 6.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 317.0
실시예 29: 화합물 27의 합성
화합물 27을 반응식 AG에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00058
화합물 i-87의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-86 (300 mg, 660 umol, 1.00 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조함), 페닐메탄티올 (205 mg, 1.65 mmol, 2.50 당량), Pd2(dba)3 (242 mg, 264 umol, 0.40 당량), Xantphos (153 mg, 264umol, 0.40 당량) 및 DIEA (171 mg, 1.32 mmol, 2.00 eq)를 1,4-디옥산 (8 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 N2 하에 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 정제하여 i-87 (300 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.23(J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 i-88의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-87 (180 mg, 362 umol, 1.00 당량)을 AcOH (2.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (143 mg, 723 umol, 2.00 당량)을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 NH3 (629 mg, 36.9 mmol, 80.00 당량)의 용액을 반응 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-88 (180 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 27의 제조에 대한 일반적 절차:
조 화합물 i-88 (180 mg, 436 umol, 1.00 당량)을 MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 용해시켰다. KOH (97.9 mg, 1.75 mmol, 4.00 당량)를 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 27 (14.7 mg, 39.7 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ = 7.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.62-6.43 (br. m., 4H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 371.1
실시예 30: 화합물 28의 합성
화합물 28을 반응식 AH에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00059
화합물 28의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 24 (200 mg, 540 umol, 1.00 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조함), 트리메틸(프로프-2-이닐)실란 (485 mg, 4.32 mmol, 8.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (152 mg, 216 umol, 0.40 당량) 및 TBAF (1 M, 1.62 mL, 3.00 eq)를 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 N2 하에 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. MeCN을 감압 하에 제거한 다음, 동결건조에 의해 물을 제거하여 화합물 28 (47.2 mg, 121 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 5.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H) 3.46 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 330.0
실시예 31: 화합물 29의 합성
화합물 29를 반응식 AH에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00060
화합물 i-89의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 24 (150 mg, 405 umol, 1.00 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조함), 에티닐(트리메틸)실란 (318 mg, 3.24 mmol, 8.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (113 mg, 162 umol, 0.40 당량), CuI (15 mg, 81.0 umol, 0.20 당량) 및 DIPEA (419 mg, 3.24 mmol, 8.00 eq)를 THF (6 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 NH4Cl (10 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 i-89 (150 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d6) δ = 7.26 (s, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 2H), 5.03 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.24 (s, 9H).
화합물 29의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (3 mL) 및 DCM (3 mL) 중 i-89 (50 mg, 129 umol, 1.00 당량)의 용액에 CsF (45 mg, 774 mmol, 6.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 추가의 반응물을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 모두 합하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 29 (18.0 mg, 57.0 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 4.97 (br. s., 2H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 316.1
실시예 32: 화합물 30의 합성
화합물 30을 반응식 AI에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00061
화합물 i-91의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (40.0 mL) 및 H2O (8.0 mL) 중 i-90 (5.00 g, 19.1 mmol, 1.00 당량), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (3.85 g, 22.9 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (279 mg, 0.381 mmol, 0.02 당량) 및 NaHCO3 (3.21 g, 38.2 mmol, 1.48 mL, 2.00 당량)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 가열하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 내지 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1로 용리함)를 사용하여 정제하여 i-91 (3.80 g, 17.0 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.02 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
화합물 i-92의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (80.00 mL) 중 i-91 (3.80 g, 17.0 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C (906 mg, 8.51 mmol, 0.50 당량)의 용액을 H2 (50 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 농축시켜 i-92 (3.00 g, 15.4 mmol)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.59 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.88 (td, J = 6.7, 13.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-93의 제조에 대한 일반적 절차:
에틸렌 글리콜 (6.00 mL) 중 i-92 (1.02 g, 5.22 mmol, 3.50 당량), 5-브로모피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (285 mg, 1.49 mmol, 1.00 당량) 및 히드로퀴논 (16.4 mg, 149 umol, 0.10 당량)의 혼합물을 200℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 1개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하고, 200℃에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-93 (500 mg, 1.64 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.26 (s, 1H), 10.21 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-94의 제조에 대한 일반적 절차:
PhPOCl2 (2.76 mL, 19.7 mmol, 12.00 당량) 중 i-93 (500 mg, 1.64 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 N2로 3회 폭기한 다음, N2 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 이어서, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 (3x10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 여과하고, 농축시켜 i-94 (285 mg, 833 umol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.76 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (td, J = 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 30의 제조에 대한 일반적 절차:
밀봉된 튜브에 들은 NH3/EtOH (20 N, 10 mL) 중 i-94 (285 mg, 833 umol, 1.00 당량)의 용액을 오토클레이브에 넣었다. 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-에 의해 정제하여 목적 생성물 50 mg을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 30 (14.0 mg, 46.2 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.76 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.91 (br s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 304.1
실시예 33: 화합물 31의 합성
화합물 31을 반응식 AJ에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00062
화합물 i-95의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (5.00 mL) 중 i-86 (300 mg, 660 umol, 1.00 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조함), CuI (6.29 mg, 33.0 umol, 0.05 당량), NaI (198 mg, 1.32 mmol, 2.00 eq) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (9.39 mg, 66.0 umol, 0.10 당량)의 용액을 110℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트를 사용하여 용리함) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 360 mg을 수득하였으며, 이는 목적 생성물, 모노-Ac 생성물 및 출발 물질의 혼합물이었다. 제2 반응을 정확히 기재된 바와 같이 실행하고 조 반응 생성물을 합하여 710 mg을 수득하였다.
Ac2O (789 mg, 7.73 mmol, 5.00 당량) 중 조 반응 혼합물 (710 mg)의 용액을 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 pH = 7로 0℃에서 조정하였다. 이어서, 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-95 (220 mg, 439 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-96의 제조에 대한 일반적 절차:
디글림 (2.00 mL) 중 i-95 (110 mg, 219 umol, 1.00 당량) 및 (bpy)CuSCF3 (176 mg, 549 umol, 2.50 당량)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 1개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 2개의 냉각된 반응 혼합물을 합하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 i-96 (180 mg, 415 umol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
화합물 31의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (1.60 mL) 및 H2O (1.60 mL) 중 i-96 (180 mg, 415 umol, 1.00 당량)의 용액에 KOH (93.2 mg, 1.66 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 화합물 31 (90.0 mg, 230 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.23 (br s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 392.1
실시예 34: 화합물 32의 합성
화합물 i-107을 반응식 AK에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00063
화합물 i-106의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (100 mL) 중 i-105 (5 g, 45.4 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 NaH (5.45 g, 136 mmol, 60% 순도, 3.00 당량)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 파라메톡시벤질 클로라이드 (17.8 g, 113 mmol, 2.50 당량)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (500 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-106 (10.5 g, 30 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 ( d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 - 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 ( d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 6H).
화합물 i-107의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (100 mL) 중 i-106 (10.5 g, 30.0 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 N-아이오도숙신이미드 (6.74 g, 30.0 mmol, 1.00 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 피크가 목적 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음-H2O (500 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-107 (2.2 g, 4.62 mmol)을 오일로서 수득하였으며, 이를 서서히 응고시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.81 (s, 6H).
화합물 32를 반응식 AL에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00064
화합물 i-98의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (300 mL) 중 i-97 (30.0 g, 164 mmol, 1.00 당량)의 용액에 MeONa (10.9 g, 279 mmol, 1.70 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물에 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-98 (22.7 g, 127 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
화합물 i-99의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (500 mL) 및 H2O (200 mL) 중 i-98 (23.0 g, 129 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (22.8 g, 135 mmol, 1.05 당량), Cs2CO3 (84.2 g, 258 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (14.9 g, 12.9 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 석유 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 분리하고, 유기 상을 석유 에테르 (2x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-99 (14.0 g, 75.8 mmol)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (quin, J = 1.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 3H).
화합물 i-100의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOAc (500 mL) 중 i-99 (14.0 g, 76.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Al2O3 상 로듐 (6.51 g, 63.2 mmol, 0.83 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 i-100 (13.1 g, 70.5 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 2.94 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-101의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (50.0 mL) 중 i-100 (5.00 g, 26.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NIS (18.2 g, 80.8 mmol, 3.00 당량) 및 TFA (2 mL, 26.9 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2SO3 용액 (2x30 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 석유 에테르 (60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 백색 고체가 생성되었다. 이어서, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 i-101 (6.70 g, 21.5 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.91 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-102의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (16.0 mL) 중 i-101 (920 mg, 2.95 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디페닐메탄이민 (427 mg, 2.36 mmol, 0.80 당량), Cs2CO3 (2.41 g, 7.38 mmol, 2.50 당량), BINAP (368 mg, 590 umol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (270 mg, 295 umol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-102 (600 mg, 1.64 mmol)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-103의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (6.00 mL) 및 H2O (1.50 mL) 중 i-102 (600 mg, 1.64 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (1 M, 3.28 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 H2O (3 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 50:1로 용리함)를 사용하여 정제하여 i-103 (300 mg, 1.50 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.03 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 2.95 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-104의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (5.00 mL) 중 i-103 (250 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량)의 용액에 i-107 (357 mg, 750 umol, 0.60 당량), Cs2CO3 (1.02 g, 3.13 mmol, 2.50 당량), Xantphos (145 mg, 250 umol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (114 mg, 125 umol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 혼합물에 물 (6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 i-104 (170 mg, 309 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.67 (s, 4H), 4.49 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.52 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 32의 제조에 대한 일반적 절차:
배치 1: TFA (0.50 mL) 중 i-104 (50.0 mg, 91.0 umol, 1.00 당량)의 용액을 N2 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다.
배치 2: TFA (1.50 mL) 중 i-104 (150 mg, 273 umol, 1.00 당량)의 용액을 N2 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다.
상기 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 pH = 8로 0℃에서 조정하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 화합물 32 (48.0 mg, 153 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (br s, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.29 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.21 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 309.1
실시예 35: 화합물 33의 합성
화합물 33을 반응식 AM에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00065
화합물 i-108의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 14를 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물 14 (2.00 g, 7.26 mmol, 1.00 당량) 및 Ac2O (14.8 g, 145 mmol, 20.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 Na2CO3을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-108 (1.30 g, 3.62 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.17 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-109의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (1.00 mL) 중 i-108 (100 mg, 278 umol, 1.00 당량)의 용액에 NCS (74.3 mg, 557 umol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 i-109 (30.0 mg, 76.1 umol)를 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 352.1
화합물 33의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (500 uL) 및 H2O (500 uL) 중 i-109 (100 mg, 284 umol, 1.00 당량)의 용액에 KOH (95.7 mg, 1.71 mmol, 6.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (3x3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 33 (5.00 mg, 16.14 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.35 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (br s, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 310.1
실시예 36: 화합물 34의 합성
화합물 34를 반응식 AN에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00066
화합물 i-111의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-110 (23 g, 106 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8.7 g, 10.7 mmol, 0.10 당량), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (17.9 g, 106 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3 (104 g, 319 mmol, 3.00 당량)을 H2O (80 mL) 및 디옥산 (250 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 1개의 추가의 반응을 상기 기재된 것과 동일하게 설정하고 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 2개의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 합하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물에 빙수 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-111 (20 g)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.12 (s, 3H).
화합물 i-112의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-111 (4.0 g, 18 mmol, 1.00 당량)을 THF (40 mL) 중에 용해시켰다. Rh/Al2O3 (1.3 g, 12.8 mmol, 0.71 당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 4개의 추가의 반응물을 상기 기재된 바와 같이 설정하였다. 5개의 반응 혼합물을 모두 합하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-112 (18 g, 74% 수율)를 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 223.9
화합물 i-113의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-112 (18.0 g, 80.5 mmol, 1.00 당량) 및 NaOMe (17.4 g, 321 mmol, 4.00 당량)를 MeOH (200 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 빙수 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-113 (16.0 g)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ = 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-114의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-113 (4 g, 18.3 umol, 1.00 당량) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (5.5 g, 19.2 mmol, 1.05 당량)을 TFA (60 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 반응 용액에 0℃에서 첨가하여 pH=7-8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2x25mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-114 (3 g)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 7.89 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 1.25 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
화합물 i-117의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-114 (0.75 g, 2.52 mmol, 1.00 당량), XPhos (0.12 g, 0.25 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3 (0.23 g, 0.250 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (1.64 g, 5.04 mmol, 2.00 당량) 및 Na2S2O3.5H2O (1.25 g, 5.04 mmol, 2.00 당량)를 t-BuOH (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 1개의 추가의 반응을 상기 기재된 바와 같이 설정하고, 16시간 후 실온으로 냉각시켰다. 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MTBE (30 mL) 중에 분쇄시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (30 mL)로 세척하였다. 합한 건조된 필터 케이크 (2 g, 조 i-115)를 후속 단계에 정제 없이 갈색 고체로서 사용하였다
화합물 i-115 (2.0 g, 조 물질)를 HCl (4 M, 13 mL, 10.3 당량) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. Zn (4.0 g, 60.4 mmol, 12 당량)을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물에 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 반응 용액을 DCM (3x10 mL)으로 추출하여 조 i-116의 용액을 수득하였다. 추출된 용액을 건조시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
DCM (30 mL) 중 i-116의 추출된 용액에 DIEA (1.5 g, 11.9 mmol, 1.50 당량) 및 BrCH2CN (1.4 g, 11.9 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 용액을 50℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-117 (0.13 g)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.04 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
화합물 34의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-117 (120 mg, 413 umol, 1.00 당량) 및 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄 디아민 (144 mg, 826 umol, 2.00 당량)을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 110℃로 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-118 (130 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 346.2
조 i-118 (130 mg, 332 umol, 1.00 당량) 및 아닐린 (86 mg, 665 umol, 2.00 당량, HCl)을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 120℃로 45분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 i-119 (130 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
조 i-119 (130 mg, 330 umol, 1.00 당량) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (126 mg, 1.32 mmol, 4.00 당량)를 n-BuOH (3 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (182 mg, 1.32 mmol, 4.00 당량)을 상기 용액에 첨가하였다. 현탁액을 110℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물 용액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. MeCN을 감압 하에 제거한 다음, 물을 동결건조에 의해 제거하여 화합물 34 (14 mg, 118 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-D6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.24 (br. m., 2H), 4.97 (br. m., 2H), 4.02 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 360.0
실시예 37: 화합물 35의 합성
화합물 35를 반응식 AO에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00067
화합물 i-120의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (10.0 mL) 중 i-114 (1.00 g, 3.35 mmol, 1.00 당량, 실시예 36에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 N2 하에 Cs2CO3 (2.73 g, 8.38 mmol, 2.50 당량), BINAP (209 mg, 335 umol, 0.10 당량) 및 Pd2(dba)3 (307 mg, 335 umol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 이어서, 디페닐메탄이민 (911 mg, 5.03 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 22시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (25 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-120 (800 mg, 2.01 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-121의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (8.00 mL) 및 H2O (1.50 mL) 중 i-120 (800 mg, 2.01 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (1 mol/L, 4.02 mL, 2.00 당량)을 25℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 (33 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (40 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-121 (390 mg, 1.67 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.31 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.15 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 i-122의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (4.00 mL) 중 i-121 (195 mg, 832 umol, 1.00 당량) 및 i-107 (238 mg, 499 umol, 0.60 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 N2 하에 Cs2CO3 (678 mg, 2.08 mmol, 2.50 당량), Xantphos (96.3 mg, 166 umol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (76.2 mg, 83.2 umol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (15 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 혼합물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-122 (140 mg, 240 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.68 (s, 4H), 4.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.60 (td, J = 6.9, 13.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 35의 제조에 대한 일반적 절차:
TFA (1.80 mL) 중 i-122 (140 mg, 240 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 얼음-H2O (5 mL)를 첨가하였다. 10℃ 미만에서 포화 Na2CO3을 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 2회 정제하여 화합물 35 (51.7 mg, 151 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)
δ = 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.90 (br s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (td, J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 343.2
실시예 38: 화합물 36의 합성
화합물 36을 반응식 AP에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00068
화합물 i-123의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (10.0 mL) 중 i-100 (1.00 g, 5.39 mmol, 1.00 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함) 및 메틸술피닐옥시소듐 (1.38 g, 13.5 mmol, 2.50 당량)의 혼합물에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (190 mg, 2.16 mmol, 0.40 당량) 및 구리 (I) 트리플루오로메탄술포네이트-벤젠 착물 (543 mg, 1.08 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하에 120℃에서 54시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 i-123 (240 mg, 1.05 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 i-124의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (2.00 mL) 중 i-123 (200 mg, 872 umol, 1.00 당량)의 용액에 NIS (588 mg, 2.62 mmol, 3.00 당량) 및 TFA (99.4 mg, 872 umol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. NIS (98.1 mg, 436 umol, 0.50 당량) 및 TFA (19.9 mg, 174 umol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 추가로 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 Na2SO3 (20 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-124 (270 mg, 760 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.49 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 i-125의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (1.60 mL) 중 i-124 (200 mg, 563 umol, 1.00 당량)에 N2 하에 Cs2CO3 (458 mg, 1.41 mmol, 2.50 당량), BINAP (35.1 mg, 56.3 umol, 0.10 당량) 및 Pd2(dba)3 (51.5 mg, 56.3 umol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 이어서, 디페닐메탄이민 (153 mg, 844 umol, 142 uL, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. H2O (5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-125 (220 mg, 538 umol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 2.9, 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.43 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 i-126의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (2.00 mL)/H2O (400 uL) 중 i-125 (220 mg, 538 umol, 1.00 당량)의 혼합물에 HCl (1 M, 38.5 uL, 2.00 당량)을 25℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-126 (100 mg, 409 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.56 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 i-127의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (2.40 mL) 중 i-126 (60.0 mg, 245 umol, 1.00 당량)의 혼합물에 i-107 (70.2 mg, 147 umol, 0.60 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함), Cs2CO3 (200 mg, 614 umol, 2.50 당량), Xantphos (28.4 mg, 49.1 umol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (22.5 mg, 24.5 umol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (5 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 혼합물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-127 (38.0 mg, 64.1 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.87 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 4H), 4.57 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 36의 제조에 대한 일반적 절차:
제1 배치: TFA (60.0 uL) 중 i-127 (5.00 mg, 8.44 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다.
제2 및 제3 배치, 2개의 반응을 병렬로 실행함: TFA (450 uL) 중 i-127 (38.0 mg, 1.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다.
상기 3개의 혼합물을 합하고, 얼음-H2O (2 mL)를 첨가하였다. 포화 Na2CO3을 10℃ 미만에서 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 36 (16.8 mg, 36.8 umol, TFA 염)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 353.1
실시예 39: 화합물 37의 합성
화합물 37을 반응식 AQ에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00069
화합물 i-129의 제조에 대한 일반적 절차:
디클로로메탄 (400 mL) 및 메탄올 (440 mL)의 혼합물 중 i-128 (60.0 g, 273 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (1.00 L)을 첨가하였다. 이어서, 촉매량의 TBAB (360 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM (500 mL)과 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (3x300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-129 (43.1 g, 186 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
화합물 i-130의 제조에 대한 일반적 절차:
톨루엔 (200 mL) 중 i-129 (40.0 g, 172 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 2-프로페닐트리플루오로보레이트 (51.0 g, 344 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (12.6 g, 17.2 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (71.5 g, 517 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 1개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하고, 반응을 동일하게 실행하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-130 (45.0 g, 233 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
화합물 i-131의 제조에 대한 일반적 절차:
메탄올 (800 mL) 중 i-130 (45.0 g, 233 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (4.18 g, 1.97 mmol, 5% w.t.)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (300 mL)로 세척하였다. 여과물에 12M HCl (40.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 화합물 i-132 (53.7 g, 조 물질, HCl)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (br. s., 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
화합물 i-132의 제조에 대한 일반적 절차:
피리딘 (30 mL) 중 i-131 (3.00 g, 14.8 mmol, 1.00 당량) 및 토실 클로라이드 (3.69 g, 19.3 mmol, 1.30 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 M HCl (3x50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 i-132 (4.06 g, 12.7 mmol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 i-133의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (100 mL) 중 i-132 (10 g, 31.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (4.93 g, 43.2 mmol, 3.2 mL, 1.38 당량) 및 NIS (7.04 g, 31.3 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-133 (8.20 g, 18.4 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 i-134의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (20.0 mL) 중 i-133 (2.00 g, 4.49 mmol, 1.00 당량), 소듐 메틸술피네이트 (1.15 g, 11.2 mmol, 2.50 당량), CuI (171 mg, 898 umol, 0.20 당량), (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (205 mg, 1.80 mmol, 0.40 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 120℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (120 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-134 (1.00 g, 2.52 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.16 - 3.13 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-135의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-134 (900 mg, 2.26 mmol, 1.00 당량), PhOH (453 mg, 4.81 mmol, 2.13 당량) 및 브로민화수소 (28.9 mmol, 4.48 mL, 35%, 12.77 당량)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. pH를 NaOH (6 mol/L)를 점진적으로 첨가함으로써 대략 pH 9-10으로 조정하였다. 이어서, H2O (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 추가의 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC로부터의 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 i-135 (290 mg, 1.19 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.28 (s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20 (s., 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
화합물 i-135의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (2.00 mL) 중 i-135 (50 mg, 205 umol, 1.00 당량) 및 i-107 (58.7 mg, 123 umol, 0.60 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 Xantphos (23.8 mg, 41 umol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3 (134 mg, 0.41 mmol, 2.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, Pd2(dba)3 (18.8 mg, 20.6 umol, 0.10 당량)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 3개의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하고 반응을 동일한 방식으로 실행하였다. 4개의 반응 혼합물을 모두 합하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-135 (62 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 592.4
화합물 37의 제조에 대한 일반적 절차:
TFA (0.5 mL) 중 i-135 (62 mg, 105 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 Na2CO3 (2 mL)을 10℃ 미만에서 점진적으로 첨가함으로써 pH를 대략 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 조 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 37 (5.0 mg, 14 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4)
δ = 7.70 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.82 (br s, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 352.0
실시예 40: 화합물 38의 합성
화합물 38을 반응식 AR에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00070
화합물 i-137의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (300 mL) 중 i-136 (30.0 g, 164 mmol, 1.00 당량)의 용액에 MeONa (10.9 g, 279 mmol, 1.70 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물에 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-137 (22.7 g, 127 mmol)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
화합물 i-138의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (500 mL) 및 H2O (200 mL) 중 i-137 (23.0 g, 129 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (22.8 g, 135 mmol, 1.05 당량), Cs2CO3 (84.2 g, 258 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (14.9 g, 12.9 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 석유 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 분리하고, 유기 상을 석유 에테르 (2x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리에 의해 석유 에테르)를 사용하여 정제하여 i-138 (14.0 g, 75.8 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (quin, J = 1.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 3H)
화합물 i-139의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOAc (500 mL) 중 i-138 (14.0 g, 76.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Al2O3 상 로듐 (6.51 g, 63.2 mmol, 0.83 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 i-139 (13.1 g, 70.5 mmol)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 2.94 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-140의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (50.0 mL) 중 i-139 (5.00 g, 26.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NIS (18.2 g, 80.8 mmol, 3.00 당량) 및 TFA (2 mL, 26.9 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2SO3 용액 (2x30 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 석유 에테르 (60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 백색 고체가 생성되었다. 이어서, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 i-140 (6.70 g, 21.5 mmol)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.91 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 i-141의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-140 (1.50 g, 4.81 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3 (440 mg, 481 umol, 0.10 당량), Xantphos (278 mg, 481 umol, 0.10 당량), DIEA (1.24 g, 9.63 mmol, 2.00 당량) 및 메틸 2-술파닐아세테이트 (613 mg, 5.78 mmol, 1.20 당량)를 디옥산 (16 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 1개의 추가의 반응을 상기에 기재된 바와 같이 설정하고, 동일한 방식으로 실행하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC에 의해 정제하여 i-141 (2.30 g, 7.94 mmol)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.73 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
화합물 i-142의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (30 mL) 중 NH3 (10 M, 9 mL, 10.00 당량)의 용액에 i-141 (2.30 g, 9.01 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 i-142 (2.00 g, 7.28 mmol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.63 (s, 1H), 6.73 (br, 1H), 5.91 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-143의 제조에 대한 일반적 절차:
CHCl3 (30 mL) 중 i-142 (2.00 g, 7.28 mmol, 1.00 당량) 및 TEA (2.95 g, 29.1 mmol, 4.00 당량)의 용액에 0℃에서 TFAA (3.06 g, 14.6 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수 (25 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-143 (1.40 g, 5.45 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.83 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
화합물 i-144의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-143 (600 mg, 2.34 mmol, 1.00 당량) 및 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 (814 mg, 4.67 mmol, 2.00 당량)을 DMF (7 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 110℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-144 (600 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 312.2
화합물 i-145의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-144 (600 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량), 아닐린 히드로클로라이드 (435 mg, 3.36 mmol, 2.00 당량)를 DMF (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 120℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-145 (600 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 38의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-145 (600 mg, 1.67 mmol, 1.00 당량) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (638 mg, 6.68 mmol, 4.00 당량)를 n-BuOH (8 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, K2CO3 (923 mg, 6.68 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 110℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. MeCN을 감압 하에 제거한 다음, 동결건조에 의해 물을 제거하여 화합물 38 (65.1 mg, 0.20 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.61 (br, 2H), 6.43 (s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.47- 3.41 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 325.9
실시예 41: 화합물 39의 합성
화합물 39를 반응식 AS에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00071
화합물 i-147의 제조에 대한 일반적 절차:
디클로로메탄 (500 mL) 및 메탄올 (500 mL) 중 i-146 (50.0 g, 227 mmol, 1.00 당량)의 용액에 H2O (360 mL) 중 NaOH (36.4 g, 909 mmol, 4.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)과 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (3x300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-147 (50 g, 215 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
화합물 i-148의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (800 mL) 및 H2O (200 mL) 중 i-147 (50.0 g, 215 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (59.6 g, 431 mmol, 2.00 당량) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (33.5 g, 226 mmol, 1.05 당량)의 용액에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (1.58 g, 2.15 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 매번 N2로 재충전하면서 4회 탈기시키고, 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (250 mL)로 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 i-148 (40.0 g, 207 mmol)을 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 193.7
화합물 i-149의 제조에 대한 일반적 절차:
메탄올 (300 mL) 중 i-148 (30.0 g, 155 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (3.0 g, 5% w.t.)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (500 mL)로 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-149 (25.0 g, 151 mmol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 165.8
화합물 i-150의 제조에 대한 일반적 절차:
피리딘 (300 mL) 중 i-149 (30.0 g, 182 mmol, 1.00 당량) 및 TosCl (45.0 g, 236 mmol, 1.30 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (300 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 M HCl (2 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-150 (50 g, 156 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 i-151의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (100 mL) 중 i-150 (10.0 g, 31.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (4.93 g, 43.2 mmol, 1.38 당량) 및 NCS (4.18 g, 31.3 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-151 (10 g, 조 물질)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91(quin, J = 6.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-152의 제조에 대한 일반적 절차:
i-151 (9.0 g, 25.4 mmol, 1.00 당량) 및 페놀 (2.39 g, 25.4 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 HOAc 중 브로민화수소 (70 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 NaOH (6 mol/L, 200 mL)를 점진적으로 첨가함으로써 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-152 (2.0 g, 10.0 mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.55 (br s, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-153의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (2.00 mL) 중 i-152 (40.0 mg, 200 umol, 1.00 당량)의 혼합물에 i-107 (57.2 mg, 120 umol, 0.60 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함), Cs2CO3 (163 mg, 500 umol, 2.50 당량), Xantphos (23.2 mg, 40.1 umol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 20.0 umol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 1개의 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하고 반응을 동일한 방식으로 실행하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 i-153 (22.0 mg, 40.1 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.85 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 39의 제조에 대한 일반적 절차:
TFA (1.0 mL) 중 i-153 (18.0 mg, 32.8 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 Na2CO3 (2 mL)을 10℃ 미만에서 점진적으로 첨가함으로써 pH를 대략 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 39 (4.1 mg, 13.3 umol, TFA)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 308.1
실시예 42: 화합물 40의 합성
화합물 40을 반응식 AT에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00072
화합물 i-155의 제조에 대한 일반적 절차:
CCl4 (40.0 mL) 중 i-154 (5.0 g, 26.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NBS (4.66 g, 26.2 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaOH (50 mL, 1M)를 25℃에서 첨가함으로써 켄칭하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1로 용리함) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-155 (2.8 g, 10.4 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H)
화합물 i-156의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 i-155 (1.5 g, 5.55 mmol, 1.00 당량), NaHCO3 (0.93 g, 11.1 mmol, 2.00 당량) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (1.12 g, 6.67 mmol, 1.20 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 0.11 mmol, 0.02 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-156 (0.9 g, 3.9 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.28 (s, 3H)
화합물 i-157의 제조에 대한 일반적 절차:
메탄올 (10 mL) 중 i-156 (0.9 g, 3.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (0.3 g, 5% w.t.)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 i-157을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-157 (0.4 g, 1.7 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H) δ = 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-158의 제조에 대한 일반적 절차:
디옥산 (3.00 mL) 중 i-157 (80 mg, 343 umol, 1.00 당량) 및 i-107 (98 mg, 206 umol, 0.60 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 Xantphos (40 mg, 69 umol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3 (279 mg, 0.86 mmol, 2.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, Pd2(dba)3 (76.2 mg, 83.2 umol, 0.10 당량)을 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 3개 추가의 바이알을 상기 기재된 바와 같이 설정하고, 반응을 동일한 방식으로 실행하였다. 4개의 반응 혼합물을 합하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-158 (130 mg, 223 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.64 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.49 (m, 1H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
화합물 40의 제조에 대한 일반적 절차:
TFA (4 mL) 중 i-158 (130 mg, 223 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 N2 하에 TFA를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (2x3 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 40 (9.8 mg, 21.5 umol, TFA)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 341.9
실시예 43: 화합물 41의 합성
화합물 41을 반응식 AU에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00073
화합물 41의 제조에 대한 일반적 절차:
용매 (디옥산)을 N2로 폭기함으로써 30분 동안 탈기하였다. 디옥산 (30 mL) 중 DIEA (644 mg, 4.99 mmol, 1.00 당량)의 용액을 화합물 15 (2.00 g, 4.99 mmol, 1.00 당량, 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조함), Pd2(dba)3 (137 mg, 150 umol, 0.03 당량), Xantphos (144 mg, 250 umol, 0.05 eq) 및 NaSMe (367 mg, 5.24 mmol, 1.05 당량)의 혼합물에 Ar 하에 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 100℃로 36시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디옥산 (4x20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 41 (1.40 g, 4.36 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.23 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 322.0
실시예 44: 화합물 42의 합성
화합물 42를 반응식 AV에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00074
화합물 42의 제조에 대한 일반적 절차:
H2O (10 mL) 중 옥손 (762 mg, 1.24 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -10-0℃에서 메탄올 (10 mL) 중 화합물 41 (400 mg, 1.24 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 미만에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (450 mL) 및 포화 수성 아황산나트륨 (100 mL)을 여과물에 첨가하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 아황산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 42 (0.43 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.95 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (td, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.26 (br d, J = 6.7 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 338.0
실시예 45: 화합물 43의 합성
화합물 43을 반응식 AW에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00075
반응식 AW
화합물 i-159의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 41 (500 mg, 1.56 mmol, 1.00 당량) 및 Ac2O (1.63 g, 16.0 mmol, 1.50 mL, 10.29 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 과량의 Ac2O를 제거하였다. 냉각된 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-159 (420 mg, 1.04 mmol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.18 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (br s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (br d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-160의 제조에 대한 일반적 절차:
디클로로메탄 (8 mL) 중 i-159 (200 mg, 493 umol, 1.00 당량), 클로라민-T (337 mg, 1.48 mmol, 3.00 당량) 및 TBAB (318 mg, 987 umol, 2.00 당량)의 혼합물을 20-30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (3x15 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-160 (200 mg, 348 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 6H)
화합물 i-161의 제조에 대한 일반적 절차:
H2O2 (355 mg, 10.4 mmol, 300 uL, 60.00 당량)를 메탄올 (2 mL) 및 아세토니트릴 (0.2 mL) 중 i-160 (100 mg, 174 umol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (241 mg, 1.74 mmol, 10.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 물 (25 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였다. 이어서, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2x25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 i-161 (80 mg, 146 umol)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 9.40 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.16 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (td, J=7.0, 13.6 Hz, 1H), 2.50 (br s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 6H)
화합물 43의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 i-161 (50 mg, 91.1 umol, 1.00 당량)을 CHCl3 (1.00 mL) 중에 용해시켰다. H2SO4 (442 mg, 4.50 mmol, 49.4 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. H2O (1.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 부었고, pH는 약 8-9였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 43 (8 mg, 22.7 umol, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.54 (td, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 1.8, 6.7 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 353.0
실시예 46: 화합물 44의 합성
화합물 44를 반응식 AX에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00076
화합물 i-163의 제조에 대한 일반적 절차:
HOAc (65.0 mL) 중 i-162 (5.00 g, 35.9 mmol, 1.00 당량) 및 NaOAc (8.84 g, 108 mmol, 3.00 당량)의 용액에 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 Br2 (20.1 g, 126 mmol, 6.48 mL, 3.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25% 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-163 (8.78 g, 29.6 mmol)을 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.22 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)
화합물 i-164의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (25.0 mL) 중 i-163 (8.78 g, 29.6 mmol, 1.00 당량) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (4.97 g, 29.6 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 N2 하에 K2CO3 (8.17 g, 59.1 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (4.10 g, 3.55 mmol, 0.12 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-164 (3.50 g, 13.6 mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.20 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
화합물 i-165의 제조에 대한 일반적 절차:
EtOAc (10.0 mL) 중 i-164 (2.50 g, 9.69 mmol, 1.00 당량)의 용액에 로듐/Al2O3 (1.40 g, 678 umol, 5% 순도, 0.07 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 i-165 (2.10 g, 8.07 mmol, 83% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.13 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-166의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 i-165 (2.70 g, 10.4 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 디페닐메탄이민 (2.82 g, 15.6 mmol, 1.50 당량), Cs2CO3 (8.45 g, 26.0 mmol, 2.50 당량), BINAP (1.29 g, 2.08 mmol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (1.14 g, 1.25 mmol, 0.12 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 여과물에 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-166 (1.80 g, 4.99 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.32 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-167의 제조에 대한 일반적 절차:
THF (15.0 mL) 및 H2O (3.00 mL) 중 i-166 (1.80 g, 4.99 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (1 M, 9.98 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물에 EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-167 (900 mg, 4.59 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.53 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-168의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (5.00 mL) 중 i-167 (450 mg, 2.29 mmol, 1.00 당량) 및 i-107 (655 mg, 1.38 mmol, 0.60 당량, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 N2 하에 Xantphos (265 mg, 459 umol, 0.20 당량), Cs2CO3 (1.87 g, 5.73 mmol, 2.50 당량) 및 Pd2(dba)3 (210 mg, 229.30 umol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 여과물에 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-168 (150 mg, 275 umol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.47 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.89 - 6.84 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.80 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 44의 제조에 대한 일반적 절차:
화합물 168 (150 mg, 275 umol, 1.00 당량)을 TFA (2.00 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 0℃에서 pH 8로 조정하였다. 혼합물에 EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 44 (22.0 mg, 72.3 umol)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 305.2
실시예 47: 화합물 45의 합성
화합물 45를 반응식 AY에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00077
화합물 i-170의 제조에 대한 일반적 절차:
1,4-디옥산 (160 mL) 및 H2O (40 mL) 중 화합물 i-176 (20 g, 98 mmol, 1.00 당량), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (17.3 g, 103 mmol, 1.05 당량) 및 Na2CO3 (20.8 g, 196 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.43 g, 1.96 mmol, 0.02 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 매번 N2로 재충전하면서 2회 탈기시킨 다음 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc (500 mL)로 용리시켰다. 여과물에 물 (200 mL)을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-170 (16 g)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.67 (s, 1H), 5.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.93 - 4.74 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)
화합물 i-171의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (77 mL) 중 i-170 (7.70 g, 46.6 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (770 mg, 306 umol, 5% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 여러번 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 i-171 (8.20 g, 조 물질)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.36 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.84 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H)
화합물 i-172의 제조에 대한 일반적 절차:
DME (250 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 중 i-171 (53.0 g, 317 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 0℃에서 KI (105 g, 634 mmol, 2.00 당량) 및 CuI (18.1 g, 91 mmol, 0.30 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 폭기시킴으로써 30분 동안 탈기하였다. 이어서, 이소아밀니트라이트 (223 g, 1.90 mol, 6.00 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 (w/w = 1/1) (1 L)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 아황산나트륨 (2x500 mL) 및 염수 (2x500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-172 (33 g)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.83 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.93- 3.02 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
화합물 i-173의 제조에 대한 일반적 절차:
DCM (50 mL) 중 i-172 (5.00 g, 18 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 0℃에서 우레아 과산화수소 (16.9 g, 180 mmol, 10 당량) 및 TFAA (25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 (w/w = 1/1) (100 mL)에 부었다. 분리 후, 수성 상을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 메타중아황산나트륨 (2x50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-173 (3 g, 조 물질)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.88 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-174의 제조에 대한 일반적 절차:
Ac2O (10 mL) 중 i-173 (1.25 g, 4.25 mmol, 1.00 당량)의 용액을 교반하고, Ar 하에 110℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 빙수 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-174 (200 mg, 0.59 mmol)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 4.03 (s, 3H), 3.01- 2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H),1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-175의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (1 mL) 중 i-174 (90 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 NaOH (21 mg, 0.54 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-175 (40 mg, 0.14 mmol)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-176의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (2 mL) 중 i-175 (200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (443 mg, 1.36 mmol, 2.00 당량) 및 BrCH2CN (98 mg, 0.82 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-176 (80 mg, 0.24 mmol, 35% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 5.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-177의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (2 mL) 중 i-176 (80 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄 디아민 (84 mg, 0.48 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 용액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 i-178 및 i-179의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (1 mL) 중 i-177 (80 mg, 0.18mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 아닐린 히드로클로라이드 (120 mg, 0.9 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, H2O (10 mL)로 희석하고, 메틸 t-부틸 에테르 (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-178 및 i-179 (200 mg, 조 물질)의 혼합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 45의 제조에 대한 일반적 절차:
DMSO (1.0 mL) 중 i-178 및 i-179 (200 mg, 69 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 NaOMe (3.7 mg, 69 mmol, 1.0 당량) 및 구아니딘 카르보네이트 (16.4 mg, 138 umol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 폭기시킴으로써 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 110℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 45 (2 mg)를 고체로서 수득하였다. 화합물 i-180은 단리되지 않았으나 조 물질 중에서 검출되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.39 (s, 1H), 6.13 - 5.58 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 3.02 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LCMS: [M+H]+ 320.1
실시예 48: 화합물 46의 합성
화합물 46을 반응식 AZ에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00078
화합물 i-181의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (100 mL) 중 i-172 (10 g, 36.0 mmol, 1.00 당량, 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 N2 하에 CuI (6.8 g, 36.0 mmol, 1.00 당량) 및 메틸-2,2-디플루오로-2-2(플루오로술포닐)-아세테이트 (13.8 g, 71.9 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 매번 N2로 재충전하면서 2회 탈기시킨 다음 120℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O (250 mL)로 희석하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1에서 50:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-181 (10 g, 45.4 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.08 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-182의 제조에 대한 일반적 절차:
DCM (90 mL) 중 i-181 (9.00 g, 40.9 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 0℃에서 우레아 과산화수소 (19.2 g, 204 mmol, 5 당량) 및 TFAA (45 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (w/w = 1/1) (500 mL)에 부었다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 i-182 (6 g, 25.4 mmol)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 226.9
화합물 i-183의 제조에 대한 일반적 절차:
Ac2O (30 mL) 중 i-182 (3.00 g, 12.7 mmol, 1.00 당량)의 용액을 교반하고, Ar 하에 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 얼음 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 i-183 (1.2 g, 4.31 mmol)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 279.0
화합물 i-184의 제조에 대한 일반적 절차:
MeOH (30 mL) 중 i-183 (3.00 g, 10.8 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 NaOH (431 mg, 10.8 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 i-184 (3 g, 조 물질)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 236.9
화합물 i-185의 제조에 대한 일반적 절차:
CH3CN (30 mL) 중 i-184 (3.00 g, 12.7 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (8.28 g, 25.4 mmol, 2.00 당량) 및 BrCH2CN (1.83 g, 15 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축 건조시키고, H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 i-185 (600 mg, 2.18mmol)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 5.04 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 6.8 Hz, 6H)
화합물 i-186의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF-DMA (1.0 mL) 중 i-185 (100 mg, 317 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액을 N2로 폭기함으로써 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 130℃로 13시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 i-186 (100 mg, 조 물질)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 331.0
화합물 i-187의 제조에 대한 일반적 절차:
DMF (0.2 mL) 중 조 i-186 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 아닐린 히드로클로라이드 (78 mg, 0.6 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, H2O (5 mL)로 희석하고, 메틸 t-부틸 에테르 (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 i-187 (100 mg, 조 물질)을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 379.0
화합물 46의 제조에 대한 일반적 절차:
n-BuOH (1 mL) 중 i-187 (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 0℃에서 K2CO3 (73 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (50 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 폭기함으로써 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃로 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 46 (9.0 mg, TFA)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)
δ = 7.62 (s, 1H), 5.77 (br s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 6H)
LCMS: [M+H]+ 345.0
실시예 49: 화합물 47의 합성
화합물 47을 반응식 BA에 개략된 합성 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00079
화합물 47의 제조에 대한 일반적 절차:
디글림 (10 m) 중 화합물 15 (1 g, 2.49 mmol, 1 당량) 및 (bpy)CuSCF3 (1.2 g, 3.74 mmol, 1.5 당량)의 현탁액을 밀봉된 튜브에 두고, 130℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL) 및 진한 수산화암모늄 (20 mL)으로 희석하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 건조시키고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분적으로 정제된 화합물 47 (100 mg, 80% 순도, LCMS에 의함)를 수득하였다. 정제용-TLC에 의한 추가 정제로 고체로서의 화합물 47 (22 mg, >95% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ = 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 5.38 (br s,2H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: [M+H]+ 376.1
생물학적 검정
1321N1 인간 성상세포종 및 HEK293 인간 배아 신장 세포를 인간 P2X2 및 P2X3 수용체 서브유닛으로 안정하게 형질감염시켜 이형체 P2X2/3 채널을 형성하고 플라스크에서 계대배양하였다. 추가적으로, HEK293 세포를 인간 P2X3 수용체 서브유닛으로 안정하게 형질감염시켜 동형 P2X3 채널을 형성하였다.
플렉스스테이션(FlexStation) 칼슘 형광 실험의 대략 24시간 전에, 세포를 그의 플라스크로부터 방출시키고, 원심분리하고 영양 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 웰당 25,000 세포의 밀도로 흑색-벽, 투명-바닥 96 웰 플레이트 내로 분취시키고, 37℃에서 가습, CO2-풍부 (5%) 분위기에서 밤새 인큐베이션하였다.
실험일에, 세포를 검정 완충제 (칼슘- 및 마그네슘-무함유 행크 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 2 mM CaCl2; AB)로 세척하고, AB 100 μL 중 4 μM 플루오-4 (P2X2/3) 또는 칼슘 6 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 제조업체의 지침서에 따름; P2X3) 칼슘-감수성 형광 염료를 로딩한다.
37℃에서 염료 로딩 1시간 후에, 1321N1-hP2X2/3 세포를 AB로 2회 세척하고, 시험 화합물 또는 비히클을 AB 150 μL의 총 부피로 각 웰에 첨가하였다. 칼슘 6 염료 키트가, 비흡수된 칼슘 6 염료를 켄칭하는 세포외 염료를 포함하기 때문에 HEK-hP2X3 세포는 세척하지 않았고; 시험 화합물 또는 비히클을 검정 플레이트에 직접 첨가하여 AB 150 μL의 총 부피로 시험 화합물의 적절한 농도를 달성하였다.
실온에서 광으로부터 보호하여 20분 인큐베이션 후에, 검정 플레이트를 플렉스스테이션 마이크로플레이트 판독기 내로 로딩하고, 기준선 형광을 여기 파장 485 nm 및 중심이 525 nm에 있는 방출 파장 판독치 (515 nm 컷오프)로 측정하였다.
효능제를 형광 측정 동안 플렉스스테이션에 의해 분배하여 효능제 활성화 및 길항제 억제 곡선을 구성하였다. 억제를 위한 최종 효능제 농도는 P2X3에 대해 1 μM α,β-meATP 및 P2X2/3에 대해 3 μM ATP였다. 피크 형광을 측정하고 4 파라미터 비선형 회귀 방정식을 사용하여 곡선을 생성하였다.
표 2의 데이터를 상기 언급된 검정을 사용하여 수득하였다.
표 2
Figure pct00080
Figure pct00081
P2X3 채널 선택성의 잠재적 내약성 이익은 신규 약물-유사 길항제를 사용하는 임상 연구로부터의 경험에 의해 분명하였다. 이전에 보고된 탄소- 및 산소-연결된 디아미노피리미딘 유사체는 이종삼량체 P2X2/3 채널에 비해 동종삼량체 P2X3을 선호하는 효력 선택성을 나타내지 않거나 단지 중간 정도 효력 선택성을 나타낸다.
예를 들어 가장 선택적인 탄소-연결된 유사체는 16배 선택성 비를 나타낸다. 표 1에 나타난 산소-연결된 예 (X = O)는 10의 평균 P2X3-대-P2X2/3 선택성 비를 나타낸다 (효력은 pIC50로 나타내어짐).
표 3의 데이터는 이전에 개시된 산소-연결된 유사체 대 본 개시내용의 황-연결된 유사체의 P2X3 및 P2X2/3 이온 채널의 디아미노피리미딘 길항제의 pIC50 및 선택성을 나타낸다.
표 3
Figure pct00082
1. 문헌 [Carter et al., Bioorg Med Chem Lett 2009 Mar 15;19(6):1628-31]로부터의 평균 pIC50.
2. 평균 pIC50, hP2X3, HEK293 세포
3. 평균 pIC50, hP2X2/3, 1321N1 (성상세포종) 세포
이전에 공지된 가장 선택적인 디아미노피리미딘 억제제 중 하나인, 행 A의 산소-연결된 유사체는 P2X3 및 P2X2/3 수용체 각각에 대해 7.6 및 6.3의 pIC50을 가지며, 이는 20의 효력 비 (pIC50 = -logIC50, 비 = 10^(P2X3pIC50 - P2X2/3pIC50)이다. 상응하는 황-연결된 유사체 (행 A, X = S; 화합물 1)는 P2X3 및 P2X2/3 각각에서 7.00 및 < 5의 pIC50 (시험된 최고 농도는 10 μM임) 또는 100 초과의 선택성 비를 나타낸다.
표 3에 나타난 유사체의 모든 다른 쌍은 상응하는 산소- 또는 탄소-연결된 화합물에 비해 황-연결된 유사체에 대해 선택성 비에서의 유의한 증가를 나타낸다.
중요하게는, 표 3의 황-연결된 화합물에 대해 평균 선택성은 산소-연결된 화합물의 평균 선택성보다 5배 초과로 크다.
경향은 이들 4개의 예를 넘어서 P2X3 및 P2X2/3 수용체에 공개된 억제 활성을 갖는 모든 디아미노피리미딘 유사체로 연장되며, 산소- 및 탄소-연결된 유사체 평균 선택성 = 4인 반면에, 본 개시내용의 황-연결된 유사체에 대해, 평균 선택성은 45이다.
본 개시내용은 그의 구체적인 실시양태를 참고로 하여 기재되었지만, 본 개시내용의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 가능하고, 균등물로 대체될 수 있음이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되어야 한다. 추가로, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 개시내용의 목적 취지 및 범위에 적합화시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00083

    여기서,
    W는 CH2, O, S, 및 NR로부터 선택되며, 여기서 R은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    X1은 N 또는 CR2이고;
    X2는 N 또는 CR3이고;
    X3은 N 또는 CR4이고;
    X4는 N 또는 CR5이되, 단, X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 동시에 N일 수 있고;
    X5는 N 또는 CR6이되, 단, X1이 C-R2이고, X2가 C-R3이고, X3이 C-R4이고 X4가 C-R5인 경우, W는 O 또는 -CH2-가 아니고;
    Y는 수소 또는 -NRdRe로부터 선택되고, 여기서 Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C1-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C5-12-아릴; C6-12-아릴알킬; C5-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬이고;
    D는 임의적인 산소이고;
    R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; C3-12-시클로알킬; C3-12-시클로알케닐; 할로; C1-12-할로알킬; 및 C1-12-히드록시알킬로부터 선택되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C5-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아르알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 및 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 O 또는 NRg이고,
    Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 및 C2-12-알콕시알킬로부터 선택되고
    각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R2 및 R3은 함께 알킬렌 디옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소; C1-12-알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C3-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 W는 S이며, 하기와 같은 화학식 1a의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00084
  3. 제1항에 있어서, X1은 N이며, 하기와 같은 화학식 1b의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00085
  4. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 X2는 N이며, 하기와 같은 화학식 1c의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00086
  5. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 X3은 N이며, 하기와 같은 화학식 1d의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00087
  6. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 X4는 N이며, 하기와 같은 화학식 1e의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00088
  7. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 X2 및 X3은 둘 다 N이며, 하기와 같은 화학식 1f의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00089
  8. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 X2 및 X4는 둘 다 N이며, 하기와 같은 화학식 1g의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00090
  9. 제1항에 있어서, X1은 C-R2이고 X3 및 X4는 둘 다 N이며, 하기와 같은 화학식 1h의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00091
  10. 제1항에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 N이며, 하기와 같은 화학식 1i의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00092
  11. 제1항에 있어서, X1 및 X3은 둘 다 N이며, 하기와 같은 화학식 1j의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00093
  12. 제1항에 있어서, X1 및 X4는 둘 다 N이며, 하기와 같은 화학식 1k의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00094
  13. 제1항에 있어서, X5는 N이며, 하기와 같은 화학식 1l의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00095
  14. 제1항에 있어서, X5는 CR6이며, 하기와 같은 화학식 1m의 화합물을 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00096

    단, X1이 CR2이고, X2가 CR3이고, X3이 CR4이고 X4가 CR5인 경우, W는 O 또는 -CH2-가 아니다.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항 있어서, W는 O인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W는 S인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CH2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W는 NR인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 화학식 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00097

    여기서,
    R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C3-12-시클로알킬 또는 C3-12-시클로알케닐; 또는 할로이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C2-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아릴알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 O 또는 NRg이고,
    Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
    Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
  20. 화학식 3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00098

    여기서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아르알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 O 또는 NRg이고,
    Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
    Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
  21. 화학식 4의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00099

    여기서,
    R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C3-12-시클로알킬; 또는 C3-12-시클로알케닐; 또는 할로이고;
    R2는 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아릴알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; 또는 -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 O 또는 NRg이고,
    Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고;
    R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
    Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
    Q는 (CR9)x이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x 또는 N이며, 여기서 각각의 x는 독립적으로 1 또는 2이거나; 또는
    Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-12-알킬, 할로 또는 C1-12-알콕시이고;
    R10은 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬, C2-12-알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이다.
  22. 화학식 5의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00100

    여기서,
    R1은 C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C3-12-시클로알킬; 또는 C3-12-시클로알케닐; 또는 할로이고;
    R4는 수소; C1-12-알킬; C2-12-알케닐; C2-12-알키닐; 아미노; 할로; 아미도; C1-12-할로알킬; C1-12-알콕시; 히드록시; C1-12-할로알콕시; 니트로; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; C1-12-히드록시알콕시; C3-12-알키닐알콕시; C1-12-알킬술포닐; C6-12-아릴술포닐; 시아노; C6-12-아릴; C5-12-헤테로아릴; C3-12-헤테로시클릴; C4-12-헤테로시클릴알콕시; C6-12-아릴옥시; C5-12-헤테로아릴옥시; C7-12-아릴알킬옥시; C6-12-헤테로아릴알킬옥시; 임의로 치환된 페녹시; 또는 -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이고, 여기서 m, n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, C1-12-알킬, 히드록시, C1-12-알콕시, 아미노, C1-12-히드록시알킬 또는 C2-12-알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R7은 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
    Rd는 수소; C1-12-알킬; C3-12-시클로알킬; C4-12-시클로알킬알킬; C1-12-할로알킬; C1-12-할로알콕시; C1-12-히드록시알킬; C2-12-알콕시알킬; 아세틸; C1-12-알킬술포닐; C2-12-알킬술포닐알킬; C2-12-아미노카르보닐옥시알킬; C2-12-히드록시카르보닐알킬; C2-12-히드록시알킬옥시카르보닐알킬; C6-12-아릴; C7-12-아릴알킬; C6-12-아릴술포닐; C5-12-헤테로아릴; C6-12-헤테로아릴알킬; C5-12-헤테로아릴술포닐; C3-12-헤테로시클릴; 및 C4-12-헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
    Q는 (CR9)x이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x 또는 N이며, 여기서 각각의 x는 독립적으로 1 또는 2이거나; 또는
    Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고 다른 것은 (CR9)x이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-12-알킬, 할로 또는 C1-12-알콕시이고;
    R10은 수소, C1-12-알킬, C1-12-히드록시알킬, C2-12-알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf, 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf이다.
  23. 표 1의 화합물 1-47로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 불활성 담체 및 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  25. P2X3 수용체 길항제, P2X2/3 수용체 길항제, 또는 둘 다에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. P2X3 수용체 길항제, P2X2/3 수용체 길항제, 또는 둘 다에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
  27. 임의로 치환된 아닐린과 ROCS2K의 반응;
    생성된 티오에스테르와 브로모-피리미딘 옥시드의 반응; 및
    생성된 폴리시클릭 화합물의 아미노화
    를 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  28. 임의로 치환된 티오페놀과 BrCH2CN 및 Cs2CO3의 반응;
    생성된 티오에테르에 대한 아민 첨가;
    생성된 아민으로부터의 엔아민 형성; 및
    생성된 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 생성하는 것
    을 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  29. 임의로 치환된 피리딘의 할로겐화;
    생성된 할로겐화 피리딘의 보론화;
    보로네이트를 히드록시 피리딘으로 전환;
    히드록시 피리딘과 BrCH2CN 및 Cs2CO3의 반응;
    생성된 니트릴 에테르에 대한 아민 첨가;
    생성된 아민으로부터의 엔아민 형성; 및
    생성된 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 생성하는 것
    을 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  30. 디메톡시피리딘의 할로겐화;
    할로겐화 디메톡시피리딘에 대한 R1의 도입;
    생성된 화합물을 히드록시 피리딘으로 전환;
    히드록시 피리딘과 BrCH2CN 및 Cs2CO3의 반응;
    생성된 시아노 에테르에 대한 아민 첨가;
    생성된 아민으로부터의 엔아민 형성; 및
    생성된 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 생성하는 것
    을 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
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