RU2018137032A - Пиримидины и их варианты, и их применение - Google Patents

Пиримидины и их варианты, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2018137032A
RU2018137032A RU2018137032A RU2018137032A RU2018137032A RU 2018137032 A RU2018137032 A RU 2018137032A RU 2018137032 A RU2018137032 A RU 2018137032A RU 2018137032 A RU2018137032 A RU 2018137032A RU 2018137032 A RU2018137032 A RU 2018137032A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxyalkyl
alkoxyalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2018137032A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2760733C2 (ru
RU2018137032A3 (ru
Inventor
Рональд Чарльз Хоули
Прабха ИБРАХИМ
Энтони П. ФОРД
Джоэл Р. ДЖЕВЕР
Original Assignee
Эфферент Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эфферент Фармасьютикалз Инк. filed Critical Эфферент Фармасьютикалз Инк.
Publication of RU2018137032A publication Critical patent/RU2018137032A/ru
Publication of RU2018137032A3 publication Critical patent/RU2018137032A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2760733C2 publication Critical patent/RU2760733C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Claims (96)

1. Cоединение формулы 1:
Figure 00000001
Формула 1,
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
W выбирают из CH2, O, S или NН;
X1 является N или CR2;
X2 является CR3;
X3 является CR4;
X4 является CR5;
X5 является N или CR6, при условии, однако, что когда X1 является CR2, W не является O или -CH2-;
Y выбирают из водорода или -NHRd, где Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C1-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксилалкилоксикарбонилалкила; C5-12-арила; C6-12-арилалкила; C5-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
D является необязательным кислородом;
R1 выбирают из C1-12-алкила; C2-12-алкенила; C2-12-алкинила; C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкенила; галогена; C1-12-галоалкила; и C1-12-гидроксиалкила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбирают из водорода; C1-12-алкила; C2-12-алкенила; C2-12-алкинила; амино; галогена; амидо; C1-12-галоалкила; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонила; C5-12-арилсульфонила; циано; C6-12-арила; C5-12-гетероарила; C3-12-гетероциклила; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероаралкилокси; необязательно замещенного фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf и -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1;
Z является O или NRg;
Rf выбирают из водорода, C1-12-алкила, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкила и C2-12-алкоксиалкила;
каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
или альтернативно, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N;
или альтернативно, R2 и R3 могут вместе образовывать алкилендиокси; или R2 и R3 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N;
R6 выбирают из водорода и C1-12-алкила; и
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C3-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 является C-R2 и W является S, с получением соединения формулы 1a как ниже:
Figure 00000002
Формула 1a.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 является N, с получением соединений формулы 1b, как ниже:
Figure 00000003
Формула 1b.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X5 является N, с получением соединения формулы 1l, как ниже:
Figure 00000004
Формула 1l.
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X5 является CR6, с получением соединения формулы 1m, как ниже
Figure 00000005
Формула 1m,
при условии, однако, что когда X1 является CR2, W не является O или -CH2-.
6. Соединение по любому из пп. 1, 3 и 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где W является O.
7. Соединение по любому из пп. 1, 3, 4 и 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где W является S.
8. Соединение по любому из пп. 1, 3 и 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где W является CH2.
9. Соединение по любому из пп. 1, 3, 4 и 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где W является NН.
10. Соединение по п. 1 формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000006
Формула 2,
где R1 является C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C3-12-циклоалкилом; или C3-12-циклоалкенилом; или гало;
R3 и R4 каждый независимо является: водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C2-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероарилалкилокси; необязательно замещенным фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n'каждый независимо является 0 или 1;
Z является O или NRg;
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом;
каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом; или, альтернативно, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N;
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила; и
Rd выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
11. Соединение формулы 3 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000007
Формула 3,
где R3 и R4 каждый независимо является: водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероаралкилокси; необязательно замещенным фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1;
Z является O или NRg;
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом, и каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
или альтернативно, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N;
R7 выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила; и
Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
12. Соединение по п. 1 формулы 4 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000008
Формула 4,
где R1 является C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C3-12-циклоалкилом; или C3-12-циклоалкенилом; или галогеном;
R2 является водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероарилалкилокси; необязательно замещенным фенокси; или -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1;
Z является O или NRg;
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом, и где Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
R7 выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Q является (CR9)x, один из A и E является O, S или NR10, и другой является (CR9)x или N, где каждый x независимо является 1 или 2;
или, альтернативно,
Q является N, один из A и E является NR10 и другой является (CR9)x;
каждый R9 независимо является водородом, C1-12-алкилом, галогеном или C1-12-алкокси; и
R10 является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом, C2-12-алкоксиалкилом, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf.
13. Соединение по п. 1 формулы 5 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000009
Формула 5,
где R1 является: C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C3-12-циклоалкилом; или C3-12-циклоалкенилом; или галогеном;
R4 является: водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероарилалкилокси; необязательно замещенным фенокси; или -(CH2)m- (Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1;
Z является О или NRg;
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом,
каждый Rg независимо является водородом или алкилом;
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Q является (CR9)x, один из A и E является О, S или NR10 и другой является (CR9)x или N, где каждый x независимо является 1 или 2;
или, альтернативно,
Q является N, один из A и E является NR10 и другой является (CR9)x;
каждый R9 независимо является водородом, C1-12-алкилом, галогеном или C1-12-алкокси; и
R10 является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом, C2-12-алкоксиалкилом, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf.
14. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
15. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х5 является СН.
16. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х5 является СН.
17. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х1 является N или СН.
18. Композиция, которая содержит инертный носитель и соединение по любому из пп. 1 и 4-17 или его фармацевтически приемлемую соль.
RU2018137032A 2016-03-25 2017-03-20 Пиримидины и их варианты, и их применение RU2760733C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662313334P 2016-03-25 2016-03-25
US62/313,334 2016-03-25
PCT/US2017/023126 WO2017165255A1 (en) 2016-03-25 2017-03-20 Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018137032A true RU2018137032A (ru) 2020-04-27
RU2018137032A3 RU2018137032A3 (ru) 2020-05-22
RU2760733C2 RU2760733C2 (ru) 2021-11-30

Family

ID=59900805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018137032A RU2760733C2 (ru) 2016-03-25 2017-03-20 Пиримидины и их варианты, и их применение

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10662162B2 (ru)
EP (1) EP3433258B1 (ru)
JP (1) JP6902045B2 (ru)
KR (1) KR102377805B1 (ru)
CN (1) CN108779119B (ru)
AU (1) AU2017237929B2 (ru)
BR (1) BR112018069105A2 (ru)
CA (1) CA3018180C (ru)
MA (1) MA44489A (ru)
MX (1) MX2018011622A (ru)
RU (1) RU2760733C2 (ru)
WO (1) WO2017165255A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10822311B2 (en) 2016-03-14 2020-11-03 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
RU2760733C2 (ru) * 2016-03-25 2021-11-30 Эфферент Фармасьютикалз Инк. Пиримидины и их варианты, и их применение
DK3555048T3 (da) 2016-12-19 2021-10-11 Novartis Ag Nye picolinsyrederivater og deres anvendelse som mellemprodukter
CN110087654A (zh) * 2016-12-20 2019-08-02 传入制药公司 P2x3拮抗剂的结晶盐和多晶型物
EP3712144B1 (en) * 2017-11-01 2024-02-14 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
CN107778255B (zh) * 2017-11-16 2019-10-25 山东大学 一种二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
MX2021013300A (es) * 2019-04-30 2022-02-11 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Forma sólida de un compuesto de diaminopirimidina o un hidrato del mismo, método de preparación del mismo, y aplicación del mismo.
EP3960178A4 (en) * 2019-04-30 2023-01-25 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR TREATING PAIN ASSOCIATED WITH ENDOMETRIOSIS USING A DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND
AU2020265327A1 (en) * 2019-04-30 2021-12-16 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cough by using diaminopyrimidine compound
US20220332714A1 (en) * 2019-06-06 2022-10-20 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953567A (en) * 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
EP1165522A1 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
KR100947185B1 (ko) * 2000-12-21 2010-03-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 조성물
WO2005095359A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
EP1924264B9 (en) * 2005-09-01 2014-02-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025901A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CN101296907B (zh) * 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
ES2601178T3 (es) * 2005-09-01 2017-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3
CN101522641B (zh) * 2006-10-04 2012-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
WO2008104474A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines
AU2008319735A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone derivatives and use thereof as P2X7 receptor inhibitors
GB2471713A (en) * 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
TWI637949B (zh) * 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
RU2650118C2 (ru) * 2013-08-23 2018-04-09 Афферент Фармасьютикалз Инк. Способ лечения острого, хронического и подострого кашля и непреодолимого желания откашляться
US10195198B2 (en) * 2014-07-03 2019-02-05 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
US10822311B2 (en) * 2016-03-14 2020-11-03 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
RU2760733C2 (ru) * 2016-03-25 2021-11-30 Эфферент Фармасьютикалз Инк. Пиримидины и их варианты, и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018069105A2 (pt) 2019-01-29
CN108779119A (zh) 2018-11-09
US10662162B2 (en) 2020-05-26
US20200239421A1 (en) 2020-07-30
EP3433258B1 (en) 2023-07-19
KR20180128015A (ko) 2018-11-30
AU2017237929B2 (en) 2021-04-15
CA3018180A1 (en) 2017-09-28
RU2760733C2 (ru) 2021-11-30
US11230532B2 (en) 2022-01-25
JP2019510025A (ja) 2019-04-11
EP3433258A4 (en) 2019-10-30
AU2017237929A1 (en) 2018-09-13
EP3433258A1 (en) 2019-01-30
MA44489A (fr) 2019-01-30
CA3018180C (en) 2024-02-20
CN108779119B (zh) 2022-02-08
US20190055202A1 (en) 2019-02-21
WO2017165255A1 (en) 2017-09-28
RU2018137032A3 (ru) 2020-05-22
KR102377805B1 (ko) 2022-03-22
MX2018011622A (es) 2019-03-28
JP6902045B2 (ja) 2021-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018137032A (ru) Пиримидины и их варианты, и их применение
RU2018134945A (ru) Пиримидины, их варианты и применение
RU2378263C2 (ru) Производные 5-фенилтиазола и их применение в качестве ингибиторов рi3 киназы
JP2019510025A5 (ru)
HRP20180331T1 (hr) Spojevi n-pirolidinil, n'pirazolil- urea, tiourea, gvanidin i cijanogvanidin kao inhibitori trka kinaze
AR054612A1 (es) Derivados de espiroquetas y composiciones farmaceuticas para su utilizacion como agente terapeutico para diabetes
DK3606909T3 (da) Natriumsalt af n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1h-pyrazol-3-sulfonamid
AR076550A1 (es) Inhibidores de la janus tirosina kinasa (jak)
RS51097B (sr) Glukokortikoidni mimetici,postupci za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati i njihova primena
AR074426A1 (es) Compuesto de n-(((1s,4s,6s)-3-(2-piridinilcarbonil)3-azabiciclo (4,1.0)hept-4-il) metil)-2-heteroarilamina, su uso para la prepracion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere un antagonista de un receptor de orexina humana y composicion farmaceutica que lo comprende
EA202091893A1 (ru) Новые кристаллические формы
RS52928B (en) PYRIMIDINE DERIVATIVES USED TO INHIBIT THE ACTIVITY OF PI-3 KINASES
RU2007126846A (ru) Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина
AR080032A1 (es) Compuestos de pirazol como antagonistas de crth2
PE20181144A1 (es) Derivados de heteroarilo como inhibidores de parp
RU2010121763A (ru) Производные пиридазинона и ингибиторы р2х7 рецептора
NZ595989A (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
PE20141000A1 (es) Ureas asimetricas y usos medicos de las mismas
AR053895A1 (es) Aminopirimidinas como moduladores de quinasas
AR070635A1 (es) DERIVADOS DE PIRIDOPIRAZINONA QUE ESTIMULAN LA SECRECIoN DE INSULINA, MÉTODOS PARA OBTENERLOS, SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
HRP20230313T1 (hr) Modulatori receptora cxcr7 piperidina
EA201791816A1 (ru) Ингибиторы kv1.3 и их применение в медицине
PE20060273A1 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas como moduladores del receptor h3
AR057961A1 (es) Derivados de pirrolopirimidinas con actividad inhibitoria de receptor de tirosina quinasa. composiciones farmaceuticas.
HRP20191734T1 (hr) Pirimidinski derivati korisni kao selektivni jak3 i/ili jak1 inhibitori