JPH06184107A - トリプトファン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 - Google Patents
トリプトファン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤Info
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- JPH06184107A JPH06184107A JP9835491A JP9835491A JPH06184107A JP H06184107 A JPH06184107 A JP H06184107A JP 9835491 A JP9835491 A JP 9835491A JP 9835491 A JP9835491 A JP 9835491A JP H06184107 A JPH06184107 A JP H06184107A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】脳・脊髄での神経伝達物質であるグルタミン
酸、アスパラギン酸等の興奮性アミノ酸の受容体である
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の
拮抗作用を有し、該受容体の拮抗に応答する老人痴呆等
の疾患の治療に有効な化合物を提供する。 【構成】下記の化１で示される新規トリプトファン誘導
体が、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受
容体の拮抗作用を有し、該受容体の拮抗に応答する老人
痴呆等の疾患の治療に有効である。 【化１】
酸、アスパラギン酸等の興奮性アミノ酸の受容体である
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の
拮抗作用を有し、該受容体の拮抗に応答する老人痴呆等
の疾患の治療に有効な化合物を提供する。 【構成】下記の化１で示される新規トリプトファン誘導
体が、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受
容体の拮抗作用を有し、該受容体の拮抗に応答する老人
痴呆等の疾患の治療に有効である。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳・脊髄での神経伝達
物質であるグルタミン酸、アスパラギン酸等の興奮性ア
ミノ酸の受容体であるＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸）受容体の拮抗作用を有し、老年痴呆等の該
受容体の拮抗に応答する疾患の治療に有効な新規なトリ
プトファン誘導体及びそのエステル体に関する。
物質であるグルタミン酸、アスパラギン酸等の興奮性ア
ミノ酸の受容体であるＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸）受容体の拮抗作用を有し、老年痴呆等の該
受容体の拮抗に応答する疾患の治療に有効な新規なトリ
プトファン誘導体及びそのエステル体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】脊髄動物の脳・脊髄では、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の興奮性アミノ酸が神経
伝達物質として重要な役割を果たしている。その受容体
としては、少なくともＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸）タイプ、キスカル酸タイプ、カイニン酸タ
イプの３種があり、そのうちＮＭＤＡ受容体の拮抗剤が
ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、てんか
ん、老年痴呆、または酸素欠乏症の後に見られる精神及
び運動機能の不全症に効果があることが知られている
（ジョーンズ（Ａ．Ｊｏｎｅｓ）ら，ニューロサイエン
ス レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．），４５，
１５７−６１（１９８４）、マックゲール（Ｅ．Ｇ．Ｍ
ｃＧｅｅｒ）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２６
３，５１７−１９（１９７６）、サイモン（Ｒ．Ｓｉｍ
ｏｎ）ら，サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２２６，８
５０−２（１９８４））。
ルタミン酸、アスパラギン酸等の興奮性アミノ酸が神経
伝達物質として重要な役割を果たしている。その受容体
としては、少なくともＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸）タイプ、キスカル酸タイプ、カイニン酸タ
イプの３種があり、そのうちＮＭＤＡ受容体の拮抗剤が
ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、てんか
ん、老年痴呆、または酸素欠乏症の後に見られる精神及
び運動機能の不全症に効果があることが知られている
（ジョーンズ（Ａ．Ｊｏｎｅｓ）ら，ニューロサイエン
ス レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．），４５，
１５７−６１（１９８４）、マックゲール（Ｅ．Ｇ．Ｍ
ｃＧｅｅｒ）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２６
３，５１７−１９（１９７６）、サイモン（Ｒ．Ｓｉｍ
ｏｎ）ら，サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２２６，８
５０−２（１９８４））。
【０００３】既知のＮＭＤＡ受容体拮抗剤としては、Ｎ
ＭＤＡ受容体複合体中のイオンチャンネルに作用する非
競合型と、直接ＮＭＤＡ受容体に作用する競合型とに分
けられる。しかし、非競合型の拮抗剤は末梢投与時には
有効であるものの、記憶障害、幻覚、幻聴、精神異常発
現といったフェンサイクリジン様作用を有しているとい
う問題点があり、一方、競合型の拮抗剤はアミノ酸誘導
体であるために極性が高く、末梢投与時には血液−脳関
門を通過しないという問題点があった。従って、末梢投
与時に有効で、しかもフェンサイクリジン様作用等の副
作用がなく、ＮＭＤＡ受容体を拮抗し、老年痴呆等の該
受容体の拮抗に応答する疾患の治療に有効である薬剤の
開発が切望されていた。
ＭＤＡ受容体複合体中のイオンチャンネルに作用する非
競合型と、直接ＮＭＤＡ受容体に作用する競合型とに分
けられる。しかし、非競合型の拮抗剤は末梢投与時には
有効であるものの、記憶障害、幻覚、幻聴、精神異常発
現といったフェンサイクリジン様作用を有しているとい
う問題点があり、一方、競合型の拮抗剤はアミノ酸誘導
体であるために極性が高く、末梢投与時には血液−脳関
門を通過しないという問題点があった。従って、末梢投
与時に有効で、しかもフェンサイクリジン様作用等の副
作用がなく、ＮＭＤＡ受容体を拮抗し、老年痴呆等の該
受容体の拮抗に応答する疾患の治療に有効である薬剤の
開発が切望されていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来のアミノ酸誘導体である競合型のＮＭＤＡ受容体拮
抗剤の問題点に鑑みてなされたものであり、末梢投与時
に有効で、しかもフェンサイクリジン様作用等の副作用
がなく、ＮＭＤＡ受容体を拮抗し、老年痴呆等の該受容
体の拮抗に応答する疾患の治療に有効である薬剤を提供
すること目的とする。
従来のアミノ酸誘導体である競合型のＮＭＤＡ受容体拮
抗剤の問題点に鑑みてなされたものであり、末梢投与時
に有効で、しかもフェンサイクリジン様作用等の副作用
がなく、ＮＭＤＡ受容体を拮抗し、老年痴呆等の該受容
体の拮抗に応答する疾患の治療に有効である薬剤を提供
すること目的とする。
【０００５】
【問題点を解決するための手段】本発明者らは、アミノ
酸誘導体である競合型のＮＭＤＡ受容体拮抗剤について
鋭意研究した結果、トリプトファンが脳に必ず取り込ま
れる必須アミノ酸であることに着目し、本発明に係わる
下記の化１に示される新規なトリプトファン誘導体が末
梢投与時に有効な競合型のＮＭＤＡ受容体拮抗剤である
ことを見いだし、本発明を完成させたものである。すな
わち、上記の問題点を解決するものは下記の化１に示さ
れる新規なトリプトファン誘導体である。
酸誘導体である競合型のＮＭＤＡ受容体拮抗剤について
鋭意研究した結果、トリプトファンが脳に必ず取り込ま
れる必須アミノ酸であることに着目し、本発明に係わる
下記の化１に示される新規なトリプトファン誘導体が末
梢投与時に有効な競合型のＮＭＤＡ受容体拮抗剤である
ことを見いだし、本発明を完成させたものである。すな
わち、上記の問題点を解決するものは下記の化１に示さ
れる新規なトリプトファン誘導体である。
【化１】
【０００６】また、トリプトファンは必須アミノ酸の一
種で、主に栄養剤として用いられる化合物であるが、従
来、トリプトファン誘導体がＮＭＤＡ受容体を拮抗する
作用を有することは知られていない。
種で、主に栄養剤として用いられる化合物であるが、従
来、トリプトファン誘導体がＮＭＤＡ受容体を拮抗する
作用を有することは知られていない。
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する本発明のト
リプトファン誘導体は新規化合物であり、製造方法の具
体例は本明細書中に合成例として記載するが、その例と
しては下記の化合物を挙げることができる。
リプトファン誘導体は新規化合物であり、製造方法の具
体例は本明細書中に合成例として記載するが、その例と
しては下記の化合物を挙げることができる。
【０００８】１） （Ｓ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル
−Ｎａ−メトキシカルボニルメチルトリプトファン メ
チルエステル ２） （Ｓ）−Ｎａ−（カルボキシメチル）トリプトフ
ァン ３） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル−Ｎａ−メト
キシカルボニルメチルトリプトファン メチルエステル ４） （Ｒ）−Ｎａ−（カルボキシメチル）トリプトフ
ァン ５） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル−Ｎａ−
［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ト
リプトファン メチルエステル ６） （Ｒ）−Ｎａ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル］トリプトファン ７） Ｎｂ−メトキシカルボニル−５−（メトキシカル
ボニルメトキシ）トリプトファン メチルエステル ８） ５−（カルボキシメトキシ）トリプトファン 及び、上記各化合物の塩酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸等との塩。
−Ｎａ−メトキシカルボニルメチルトリプトファン メ
チルエステル ２） （Ｓ）−Ｎａ−（カルボキシメチル）トリプトフ
ァン ３） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル−Ｎａ−メト
キシカルボニルメチルトリプトファン メチルエステル ４） （Ｒ）−Ｎａ−（カルボキシメチル）トリプトフ
ァン ５） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル−Ｎａ−
［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ト
リプトファン メチルエステル ６） （Ｒ）−Ｎａ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル］トリプトファン ７） Ｎｂ−メトキシカルボニル−５−（メトキシカル
ボニルメトキシ）トリプトファン メチルエステル ８） ５−（カルボキシメトキシ）トリプトファン 及び、上記各化合物の塩酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸等との塩。
【０００９】本発明のトリプトファン誘導体は、ＮＭＤ
Ａ受容体の拮抗剤として、または該受容体の拮抗に応答
するハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、て
んかん、老年痴呆、または酸素欠乏症の後に見られる精
神及び運動機能の不全症等の疾患を治療するための医薬
製剤として使用され、投与量は症状により異なるが、一
般に成人一日量０．１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１
００ｍｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投与するのが好ましい。
Ａ受容体の拮抗剤として、または該受容体の拮抗に応答
するハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、て
んかん、老年痴呆、または酸素欠乏症の後に見られる精
神及び運動機能の不全症等の疾患を治療するための医薬
製剤として使用され、投与量は症状により異なるが、一
般に成人一日量０．１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１
００ｍｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投与するのが好ましい。
【００１０】投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が好ましいが静注も可能であ
る。本発明に用いられる化合物は有効成分の一つとして
単独または通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
ことができ、特に経口投与が好ましいが静注も可能であ
る。本発明に用いられる化合物は有効成分の一つとして
単独または通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
【００１１】次に合成例および実施例を示して本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。
具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。
【００１２】
【実施例１】 １） （Ｓ）−トリプトファン メチルエステル１塩酸
塩 １０．０ｇを塩化メチレン ５０ｍｌに加え、０℃
に冷却した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液３９．５
ｍｌを加え、激しく撹拌しながらクロルぎ酸メチル
７．４２ｇを滴下し、１時間撹拌した。水１００ｍｌを
加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−Ｎｂ−メトキシ
カルボニルトリプトファン メチルエステル １０．４
ｇを得た。
塩 １０．０ｇを塩化メチレン ５０ｍｌに加え、０℃
に冷却した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液３９．５
ｍｌを加え、激しく撹拌しながらクロルぎ酸メチル
７．４２ｇを滴下し、１時間撹拌した。水１００ｍｌを
加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−Ｎｂ−メトキシ
カルボニルトリプトファン メチルエステル １０．４
ｇを得た。
【００１３】２） （Ｓ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル
トリプトファン メチルエステル１０．４ｇを８５％リ
ン酸 ５０ｍｌに溶かし、室温で１２時間撹拌した後、
１０％炭酸ナトリウム水溶液 ３００ｍｌ中に加え、ベ
ンゼンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン：アセトン（２５：２）溶出画分より、
（２Ｓ，３ａＲ，８ａＲ）−１，２−ビス（メトキシカ
ルボニル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロピロロ（２，３−ｂ）インドール ５．２０ｇを得
た。
トリプトファン メチルエステル１０．４ｇを８５％リ
ン酸 ５０ｍｌに溶かし、室温で１２時間撹拌した後、
１０％炭酸ナトリウム水溶液 ３００ｍｌ中に加え、ベ
ンゼンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン：アセトン（２５：２）溶出画分より、
（２Ｓ，３ａＲ，８ａＲ）−１，２−ビス（メトキシカ
ルボニル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロピロロ（２，３−ｂ）インドール ５．２０ｇを得
た。
【００１４】３） アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３ａ
Ｒ，８ａＲ）−１，２−ビス（メトキシカルボニル）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ
（２，３−ｂ）インドール ５．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド ３０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウ
ム（６０％）０．８３ｇを加え、室温で１時間撹拌し、
ブロモ酢酸メチル３．４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（３ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン：アセトン
（２５：２）溶出画分より、（Ｓ）−Ｎｂ−メトキシカ
ルボニル−Ｎａ−メトキシカルボニルメチルトリプトフ
ァン メチルエステル２．２３ｇを得た。
Ｒ，８ａＲ）−１，２−ビス（メトキシカルボニル）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ
（２，３−ｂ）インドール ５．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド ３０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウ
ム（６０％）０．８３ｇを加え、室温で１時間撹拌し、
ブロモ酢酸メチル３．４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（３ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン：アセトン
（２５：２）溶出画分より、（Ｓ）−Ｎｂ−メトキシカ
ルボニル−Ｎａ−メトキシカルボニルメチルトリプトフ
ァン メチルエステル２．２３ｇを得た。
【００１５】４） （Ｓ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル
メチルトリプトファン メチルエステル１．７３ｇを２
規定水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌに加え、１００℃
で２時間撹拌した後、０℃に冷却し、１規定塩酸を加え
ｐＨ５とした後、減圧下溶媒を留去し、残渣からエタノ
ールを用いて抽出し、減圧下溶媒を留去し、（Ｓ）−Ｎ
ａ−（カルボキシルエチル）トリプトファン１塩酸塩
０．３５ｇを得た。該化合物の分光学的データは、下記
の化２の構造を支持する。
メチルトリプトファン メチルエステル１．７３ｇを２
規定水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌに加え、１００℃
で２時間撹拌した後、０℃に冷却し、１規定塩酸を加え
ｐＨ５とした後、減圧下溶媒を留去し、残渣からエタノ
ールを用いて抽出し、減圧下溶媒を留去し、（Ｓ）−Ｎ
ａ−（カルボキシルエチル）トリプトファン１塩酸塩
０．３５ｇを得た。該化合物の分光学的データは、下記
の化２の構造を支持する。
【００１６】
【化２】
【００１７】１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ（ｐｐｍ） ３．０２〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．２６
（１Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，Ｓ）、７．００〜７．
８５（５Ｈ，ｍ）
（１Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，Ｓ）、７．００〜７．
８５（５Ｈ，ｍ）
【００１８】
【実施例２】
【００１９】１） アルゴン雰囲気下、−１０℃に冷却
した乾燥メタノール ３０ｍｌに塩化チオニル ７．８
０ｍｌを滴下し、１０分間撹拌した後、（Ｒ）−トリプ
トファン ６．１４ｇを加え、室温で５．５時間撹拌し
た。反応液をエーテル ２００ｍｌ中に加え、生成した
結晶を濾取し、減圧下乾燥させ（Ｒ）−トリプトファン
メチルエステル１塩酸塩 ６．７８ｇを得た。
した乾燥メタノール ３０ｍｌに塩化チオニル ７．８
０ｍｌを滴下し、１０分間撹拌した後、（Ｒ）−トリプ
トファン ６．１４ｇを加え、室温で５．５時間撹拌し
た。反応液をエーテル ２００ｍｌ中に加え、生成した
結晶を濾取し、減圧下乾燥させ（Ｒ）−トリプトファン
メチルエステル１塩酸塩 ６．７８ｇを得た。
【００２０】２） （Ｒ）−トリプトファン メチルエ
ステル１塩酸塩 ６．７８ｇ、２規定水酸化ナトリウム
水溶液 ２７．０ｍｌ、クロルぎ酸メチル５．０３ｇを
用い、＜実施例１＞ １）と同様の方法によって、
（Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプトファン メ
チルエステル ７．３４ｇを得た。
ステル１塩酸塩 ６．７８ｇ、２規定水酸化ナトリウム
水溶液 ２７．０ｍｌ、クロルぎ酸メチル５．０３ｇを
用い、＜実施例１＞ １）と同様の方法によって、
（Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプトファン メ
チルエステル ７．３４ｇを得た。
【００２１】３） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル
トリプトファン メチルエステル７．３４ｇ、８５％リ
ン酸 ３５ｍｌを用い、＜実施例１＞ ２）と同様の方
法によって、（２Ｒ，３ａＳ，８ａＳ）−１，２−ビス
（メトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ
−ヘキサヒドロピロロ（２，３−ｂ）インドール４．２
０ｇを得た。
トリプトファン メチルエステル７．３４ｇ、８５％リ
ン酸 ３５ｍｌを用い、＜実施例１＞ ２）と同様の方
法によって、（２Ｒ，３ａＳ，８ａＳ）−１，２−ビス
（メトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ
−ヘキサヒドロピロロ（２，３−ｂ）インドール４．２
０ｇを得た。
【００２２】４） アルゴン雰囲気下、（２Ｒ，３ａ
Ｓ，８ａＳ）−１，２−ビス（メトキシカルボニル）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−へキサヒドロピロロ
（２，３−ｂ）インドール ４．２０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド ３０ｍｌ、水素化ナトリウム（６０
％）０．６３ｇ、ブロモ酢酸メチル２．８５ｇを用い、
＜実施例１＞ ３）と同様の方法によって、（Ｒ）−Ｎ
ｂ−メトキシカルボニル−Ｎａ−メトキシカルボニルメ
チルトリプトファン メチルエステル１．６２ｇを得
た。
Ｓ，８ａＳ）−１，２−ビス（メトキシカルボニル）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−へキサヒドロピロロ
（２，３−ｂ）インドール ４．２０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド ３０ｍｌ、水素化ナトリウム（６０
％）０．６３ｇ、ブロモ酢酸メチル２．８５ｇを用い、
＜実施例１＞ ３）と同様の方法によって、（Ｒ）−Ｎ
ｂ−メトキシカルボニル−Ｎａ−メトキシカルボニルメ
チルトリプトファン メチルエステル１．６２ｇを得
た。
【００２３】５） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル
−Ｎａ−メトキシカルボニルメチルトリプトファン メ
チルエステル ０．８７ｇを２規定水酸化ナトリウム水
溶液１５ｍｌを用い、＜実施例１＞ ４）と同様の方法
により、（Ｒ）−Ｎａ−（カルボキシメチル）トリプト
ファン１塩酸塩０．７０ｇを得た。該化合物の分光学的
データは下記の化３の構造を支持する。
−Ｎａ−メトキシカルボニルメチルトリプトファン メ
チルエステル ０．８７ｇを２規定水酸化ナトリウム水
溶液１５ｍｌを用い、＜実施例１＞ ４）と同様の方法
により、（Ｒ）−Ｎａ−（カルボキシメチル）トリプト
ファン１塩酸塩０．７０ｇを得た。該化合物の分光学的
データは下記の化３の構造を支持する。
【００２４】
【化３】
【００２５】１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ（ｐｐｍ） ３．０２〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．２６
（１Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，Ｓ）、７．００〜７．
８５（５Ｈ，ｍ）
（１Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，Ｓ）、７．００〜７．
８５（５Ｈ，ｍ）
【００２６】
【実施例３】 １） ＜実施例２＞ １）〜３）と同様の方法で得られ
た （２Ｒ，３ａＳ，８ａＳ）−１，２−ビス（メトキ
シカルボニル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロピロロ（２，３−ｂ）インドール １．９３ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍｌに溶かし、水
素化ナトリウム（６０％）０．３１ｇを加え、−７８℃
にて２０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル１．０１
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を
約３０分間かけて滴下し、２．５時間撹拌した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ
り、（Ｒ）−Ｎａ−シアノメチル−Ｎｂ−メトキシカル
ボニルトリプトファン メチルエステルの粗生成物を得
た。
た （２Ｒ，３ａＳ，８ａＳ）−１，２−ビス（メトキ
シカルボニル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロピロロ（２，３−ｂ）インドール １．９３ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍｌに溶かし、水
素化ナトリウム（６０％）０．３１ｇを加え、−７８℃
にて２０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル１．０１
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を
約３０分間かけて滴下し、２．５時間撹拌した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ
り、（Ｒ）−Ｎａ−シアノメチル−Ｎｂ−メトキシカル
ボニルトリプトファン メチルエステルの粗生成物を得
た。
【００２７】２） 該粗生成物にトリブチル錫アジド
３．０５ｇを加え、８０℃にて２時間過熱撹拌した。
０．１規定塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した後、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム：メタノール（５０：１）
溶出画分より、（Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル−Ｎ
ａ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］トリプトファン メチルエステル ２４２ｍｇを得
た。
３．０５ｇを加え、８０℃にて２時間過熱撹拌した。
０．１規定塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した後、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム：メタノール（５０：１）
溶出画分より、（Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル−Ｎ
ａ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］トリプトファン メチルエステル ２４２ｍｇを得
た。
【００２８】３） （Ｒ）−Ｎｂ−メトキシカルボニル
−Ｎａ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル］トリプトファン メチルエステル ２４２ｍｇに
２規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、１００
℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却し、２規定塩酸を
加えｐＨ６とした後減圧下、溶媒を留去した。残渣から
エタノールを用いて抽出し、減圧下溶媒を留去し、
（Ｒ）−Ｎａ−［１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル］トリプトファン・１塩酸塩 ２１７ｍｇを
得た。該化合物の分光学的データは、下記の化３の構造
を支持する。
−Ｎａ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル］トリプトファン メチルエステル ２４２ｍｇに
２規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、１００
℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却し、２規定塩酸を
加えｐＨ６とした後減圧下、溶媒を留去した。残渣から
エタノールを用いて抽出し、減圧下溶媒を留去し、
（Ｒ）−Ｎａ−［１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル］トリプトファン・１塩酸塩 ２１７ｍｇを
得た。該化合物の分光学的データは、下記の化３の構造
を支持する。
【００２９】
【化４】
【００３０】１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ（ｐｐｍ） ３．０４〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．１０
（１Ｈ，ｍ）、５．４１（２Ｈ，Ｓ）、７．０４〜７．
７４（５Ｈ、ｍ）
（１Ｈ，ｍ）、５．４１（２Ｈ，Ｓ）、７．０４〜７．
７４（５Ｈ、ｍ）
【００３１】本発明に係わるトリプトファン誘導体の薬
理効果を下記の＜実施例４＞に示す。
理効果を下記の＜実施例４＞に示す。
【００３２】
【実施例４】 ＜ＮＭＤＡ誘発痙攣抑制作用＞ＮＭＤＡを単独で生理食
塩水に溶かした溶液と上記実施例１〜３によって得られ
た化２、化３、化４で示される化合物を生理食塩水に溶
かした溶液を１：１の割合で混合し、その１０μｌをマ
イクロシリンジでマウスの脳室内に直接投与し、痙攣が
誘発するまでの時間を測定し、各化合物のＮＭＤＡ拮抗
作用の強度を調べた。（この時、混合液中のＮＭＤＡ量
は０．３２μｇ、被検化合物量は１０または３２μｇと
なるように調整した。）この結果を、下記の表１に示
す。
塩水に溶かした溶液と上記実施例１〜３によって得られ
た化２、化３、化４で示される化合物を生理食塩水に溶
かした溶液を１：１の割合で混合し、その１０μｌをマ
イクロシリンジでマウスの脳室内に直接投与し、痙攣が
誘発するまでの時間を測定し、各化合物のＮＭＤＡ拮抗
作用の強度を調べた。（この時、混合液中のＮＭＤＡ量
は０．３２μｇ、被検化合物量は１０または３２μｇと
なるように調整した。）この結果を、下記の表１に示
す。
【００３３】
【表１】
【００３４】表１に示されるようにＮＭＤＡ ０．３２
μｇを単独でマウスの脳室内に投与した場合には、１５
秒以内に著明な間代性痙攣が生じたが、本発明に係わる
化２、化３、化４で示される各化合物は、優れたＮＭＤ
Ａ拮抗作用を示した。
μｇを単独でマウスの脳室内に投与した場合には、１５
秒以内に著明な間代性痙攣が生じたが、本発明に係わる
化２、化３、化４で示される各化合物は、優れたＮＭＤ
Ａ拮抗作用を示した。
【００３５】なお、記載されていない化２、化３、化４
に示される化合物以外の本発明に係わるトリプトファン
誘導体も同様な優れたＮＭＤＡ拮抗作用を示した。
に示される化合物以外の本発明に係わるトリプトファン
誘導体も同様な優れたＮＭＤＡ拮抗作用を示した。
【００３６】
【実施例５】 ＜急性毒性＞ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて、
経口投与による急性毒性試験を行ったが、本発明のトリ
プトファン誘導体のＬＤ５０値は、いずれも１０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上であり、高い安全性が確認された。
経口投与による急性毒性試験を行ったが、本発明のトリ
プトファン誘導体のＬＤ５０値は、いずれも１０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上であり、高い安全性が確認された。
【００３７】
【発明の効果】以上述べたように、本発明により化１で
示される新規なトリプトファン誘導体が得られ、該トリ
プトファン誘導体は、アミノ酸誘導体であっても末梢投
与時には血液−脳関門を通過し、優れたＮＭＤＡ拮抗作
用を有するため、これを主成分とする医薬製剤はＮＭＤ
Ａ受容体拮抗剤として有効である。
示される新規なトリプトファン誘導体が得られ、該トリ
プトファン誘導体は、アミノ酸誘導体であっても末梢投
与時には血液−脳関門を通過し、優れたＮＭＤＡ拮抗作
用を有するため、これを主成分とする医薬製剤はＮＭＤ
Ａ受容体拮抗剤として有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 8829−4Ｃ 403/12 ２０９ 8829−4Ｃ 403/14 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 井上 みどり 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 武永 敬明 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記に示す化１で示されるＤ体又はＬ体
のトリプトファン誘導体またはそのエステル体。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１記載のトリプトファン誘導体及
びそのエステル体を含有するＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸）受容体拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9835491A JPH06184107A (ja) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | トリプトファン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9835491A JPH06184107A (ja) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | トリプトファン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184107A true JPH06184107A (ja) | 1994-07-05 |
Family
ID=14217556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9835491A Pending JPH06184107A (ja) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | トリプトファン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06184107A (ja) |
-
1991
- 1991-01-30 JP JP9835491A patent/JPH06184107A/ja active Pending
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