KR20070099030A - 페닐 메탄온 유도체 및 그의 글라이신 트랜스포터 1억제제로서의 용도 - Google Patents

페닐 메탄온 유도체 및 그의 글라이신 트랜스포터 1억제제로서의 용도 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물에 관한 것이다:
화학식 IA
Figure 112007061397344-PCT00168
화학식 IB
Figure 112007061397344-PCT00169
상기 화합물은 글라이신 트랜스포터 억제제와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

페닐 메탄온 유도체 및 그의 글라이신 트랜스포터 1 억제제로서의 용도 {PHENYL METHANONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS GLYCINE TRANSPORTER 1 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007061397344-PCT00001
Figure 112007061397344-PCT00002
상기 식에서,
R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
X1은 N 또는 C-R'이고;
X2는 N 또는 C-R''이고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
R''은 수소, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 시아노, COO-저급 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시 또는 S(O)2-환상 아민이고;
또는
R3 및 R'' 또는 R4 및 R' 또는 R'' 및 R4는 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-(CH2)1,2-O- 또는 -O-(CH2)2,3- 또는 -(CH2)2,3-O-, 또는
Figure 112007061397344-PCT00003
이고;
n은 1 또는 2이다.
하기 화합물의 군은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007061397344-PCT00004
Figure 112007061397344-PCT00005
Figure 112007061397344-PCT00006
Figure 112007061397344-PCT00007
Figure 112007061397344-PCT00008
Figure 112007061397344-PCT00009
Figure 112007061397344-PCT00010
Figure 112007061397344-PCT00011
상기 식에서,
R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
R''은 수소, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 시아노, COO-저급 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시 또는 S(O)2-환상 아민이고;
또는
R3 및 R'' 또는 R4 및 R' 또는 R'' 및 R4는 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-(CH2)1,2-O- 또는 -O-(CH2)2,3- 또는 -(CH2)2,3-O-, 또는
Figure 112007061397344-PCT00012
이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 신경계 및 신경정신계 장애의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이며, 글라이신 트랜스포터 2(GlyT-2) 억제제에 대한 우수한 선택성을 가지고 있다고 밝혀져 왔다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 일시적인 양성 증후 및 무미건조한 정동(flattened affect), 주의력 손상 및 사회적 위축(social withdrawal)과 같은 지속적인 음성 증후, 및 인지 장애를 특징으로 하는 진행성 및 퇴행성 신경계 질환이다(문헌[Lewis DA 및 Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000]). 지난 수십년 동안 "도파민성 과잉행동(dopaminergic hyperactivity)" 가설에 초점을 맞춘 연구가 진행되어 왔고 그 결과 도파민계의 차단을 포함하는 치료적 개입에 이르렀다(문헌[Vandenberg RJ 및 Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001]; [Nakazato A 및 Okuyama S 등, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이러한 약리학적 접근은 기능적 결과(functional outcome)의 예보자로서의 음성적이고 인지적인 증후를 불충분하게 다룬다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
1960 년대 중반에는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 펜시클리딘(PCP) 및 관련 제제(케타민)와 같은 화합물에 의한 글루타메이트계의 차단에 의해 야기되는 정신이상(psychotomimetic) 작용에 근거한 정신분열증의 상보적인 모델이 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에 있어서의 PCP-유도된 정신이상 작용은 인지 장애뿐만 아니라 양성 및 음성 증후를 포함하며, 따라서 환자에 있어서의 정신분열증과 매우 흡사하다(문헌[Javitt DC 등, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999]). 게다가 감소된 수준의 NMDAR1 서브유닛(subunit)을 발현시킨 형질전환 마우스(transgenic mouse)는 약리학적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰되는 것과 유사한 행동 이상(behavioral abnormality)을 나타내는데, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증-유사 행동을 유발한다는 모델을 지지한다(문헌[Mohn AR 등, Cell, 98: 427-236, 1999]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에 중요한 역할을 하는데, 예컨대 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치(threshold)를 게이팅하는(gating) 다단계(graded) 스위치로서 작용하는 것으로 보인다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY]; [Bliss TV 및 Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 서브유닛을 과발현시킨 형질전환 마우스는 향상된 시냅스 가소성을 나타내고 학습 및 기억 에 있어 탁월한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP 등, Nature: 401-63-69, 1999]).
그러므로, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련이 있다면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 증강시킴으로써 항정신 효과 및 인지 증진 효과 모두를 나타낼 것으로 예측된다.
아미노산인 글라이신은 CNS에서 적어도 2 가지 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 글라이신은 스트리키닌(strychnine) 민감성 글라이신 수용체에 결합하며 억제 아미노산으로서 작용하고, 또한 글루타메이트와 함께 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 작용을 위한 필수 공동-효능제(co-agonist)로서 작용하며 흥분 활성에 영향을 준다. 글루타메이트는 시냅스 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출되지만, 글라이신은 더욱 일정한 수준으로 분명히 존재하며 글루타메이트에 반응하기 위한 수용체를 조절/제어하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 제어하기 위한 가장 효과적인 방법 중 하나는 시냅스에서의 재흡수에 영향을 주는 방법이다. 신경전달물질 트랜스포터는 세포외 (extracellular) 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 그의 세포외 수명(lifetime)을 제어할 수 있고, 그리하여 시냅스 전달의 크기(magnitude)를 조절한다(문헌[Gainetdinov RR 등, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002]).
나트륨 및 염소 계열의 신경전달물질 트랜스포터에 속하는 글라이신 트랜스포터는 전-시냅스(pre-synaptic) 신경 말단 및 주변 미세 아교세포돌기로의 글라이신의 재흡수에 의해, 후-시냅스(post-synaptic) 글라이신성 작용을 종결하고 낮은 세포외 글라이신 농도를 유지하는데 있어서 중요한 역할을 담당한다.
2 종류의 서로 상이한 글라이신 트랜스포터 유전자가 포유동물의 뇌로부터 클로닝되었고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이들은 약 50 %의 아미노산 서열 상동성을 나타낸다. GlyT-1은 선택적 스플라이싱(alternative splicing) 및 선택적 프로모터 사용 방식(usage)으로 생겨난 4 개의 이성형(isoform)이 존재한다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이러한 이성형 중 단지 2개만이 설치동물의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). 또한 GlyT-2는 약간 정도의 이질성을 나타낸다. 설치동물의 뇌에서는 2개의 GlyT-2 이성형(2a 및 2b)이 동정되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직 내에 위치하는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 우세한 아교세포 분포를 가지며 스트리키닌 민감성 글라이신 수용체에 상응하는 영역 뿐 아니라 이러한 영역 바깥에서도 발견되는데, 이는 NMDA 수용체 기능의 조절에 관여하는 것으로 가정되어 왔다(문헌[Lpoez-Corcuera B 등, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 증진시키기 위한 한 가지 전략은 GlyT-1 트랜스포터를 억제함으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국부적 미세환경에서의 글라이신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998]; [Chen L. 등, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003]).
글라이신 트랜스포터 억제제는 신경계 및 신경정신계 장애를 치료하는데 적합하다. 관련된 주요 질환은 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE 및 Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001]), 중증의 주요 우울 장애(major depressive disorder)와 같은 정신병적 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 급성 조 증 또는 우울증과 같은 정신병적 장애와 관련된 기분 장애, 및 정신분열증과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET 등, Prg. Neurobiol., 67: 173-202, 2002], 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998]), 나이와 관련된 치매 및 알츠하이머형의 노인성 치매를 비롯한 치매와 같은 인지 장애, 인간을 포함한 포유동물에서의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE 및 Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001])이다.
그러므로, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화를 증가시키게 되면 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환을 치료하는 제제가 될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 그 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 주성분으로 하는 약제 및 그 제조 방법 뿐 아니라, 정신병, 기억 및 학습 기능 장애, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환과 같은 질병의 치료 또는 예방에 관한 화학식 I의 화합물의 용도에 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머 질환이다.
더욱이, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 그에 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"이란 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄기 또는 분지쇄기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 알킬기는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"이란 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 알킬"이란 "알킬"의 경우 상기 정의한 바와 같고 적어도 1 개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄기 또는 분지쇄기를 의미하며, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F 등이 있다. CH2CF3 또는 CF3가 바람직하다.
용어 "저급 알콕시"란 상기 기재된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄기 또는 분지쇄기로서 이러한 기들이 산소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다.
용어 "환상 아민"이란 적어도 1 개 이상의 N-원자를 함유하는 5-7 원의 비방향족 환상기를 의미하고 N 원자 이외에 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 예를 들어 피롤-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 1-옥소-티오모폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모폴린-4-일 등이 있다.
용어 "아릴"이란 적어도 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 1 개 이상의 고리로 구성된 1 가의 환상 방향족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 등이 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 무기산 및 유기산과의 염을 포괄하며, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 OR11이고 R2가 SO2CH3인 화합물이다. 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 IA4의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R3, R'', R4 또는 R' 중 하나 이상이 할로겐인 화합물이며, 예를 들어 (6-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, (6-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온, (7-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온, (7,8-디클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온 또는 (8-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온이 있다.
추가로 바람직한 화합물은 R3, R'', R4 또는 R' 중 하나 이상이 할로겐으로 치환된 알킬인 화합물이며, 예를 들어 (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온, (5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온, [5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온 또는 (4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온이 있다.
추가로 바람직한 화합물은 R3, R'', R4 또는 R' 중 하나 이상이 CN인 화합물이며, 예를 들어 2-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-카보니트릴이 있다.
추가로 바람직한 화합물은 R3, R'', R4 또는 R' 중 하나 이상이 저급 알콕시인 화합물이며, 예를 들어 (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온이 있다.
추가로 바람직한 화학식 IA4의 화합물은 R1이 S-저급 알킬인 화합물이며, 예를 들어 (6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로필설파닐-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온이 있다.
추가적인 바람직한 화합물은 R3 및 R'' 또는 R4 및 R' 또는 R'' 및 R4 중 하나가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-CH2-O- 또는
Figure 112007061397344-PCT00013
인 화합물이며, 예를 들어 (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(11-메틸-1,2,4,11-테트라하이드로-피리도[4,3-a]카바졸-3-일)-메탄온 또는 ((4,9-디메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온이 있다.
바람직한 화합물은 화학식 IA3로부터의 화합물이며, 예를 들어 (4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온이 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야의 공지의 방법, 예를 들어 하기 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 이러한 방법은
a) 하기 화학식 IIA
Figure 112007061397344-PCT00014
또는 하기 화학식 IIB
Figure 112007061397344-PCT00015
의 화합물과, 하기 화학식 III
Figure 112007061397344-PCT00016
의 화합물을 TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA
화학식 IA
Figure 112007061397344-PCT00017
또는 하기 화학식 IB
화학식 IB
Figure 112007061397344-PCT00018
의 화합물을 제조하거나(상기 식에서, 치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
또는
b) 하기 화학식
Figure 112007061397344-PCT00019
또는
Figure 112007061397344-PCT00020
의 화합물과, 화학식 R11OH의 화합물을 선택적으로 Cu(I)I와 같은 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA1a
Figure 112007061397344-PCT00021
또는 하기 화학식 IB1b
Figure 112007061397344-PCT00022
의 화합물을 제조하거나(상기 식에서, X는 할로겐이고, 나머지 치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 같다), 또는
c) 하기 화학식
화학식 IVA
Figure 112007061397344-PCT00023
또는
화학식 IVB
Figure 112007061397344-PCT00024
의 화합물과, 화학식 NH(R12)2의 화합물 또는 환상 아민을 선택적으로 Cu(I)I와 같은 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA10
Figure 112007061397344-PCT00025
또는 하기 화학식 IB10
Figure 112007061397344-PCT00026
의 화합물을 제조하거나(상기 식에서, X는 할로겐이고, R12는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나 또는 두 R12는 N-원자와 함께 환상 아민을 형성할 수 있고, 나머지 치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 같다), 또는
d) 하기 화학식
Figure 112007061397344-PCT00027
또는
Figure 112007061397344-PCT00028
의 화합물과, 화학식 R11X의 화합물을 염기 및 선택적으로 마이크로웨이브의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA1a
화학식 IA1a
Figure 112007061397344-PCT00029
또는 하기 화학식 IB1b
화학식 IB1b
Figure 112007061397344-PCT00030
의 화합물을 제조하거나(상기 식에서, X는 할로겐, 메실레이트 또는 트리플레이트이고, R11는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 (CH2)n-시클로알킬이다),
또는
e) 하기 화학식
화학식 VA
Figure 112007061397344-PCT00031
또는
화학식 VB
Figure 112007061397344-PCT00032
의 화합물과, 화학식 R11OH의 화합물을 포스핀의 존재 하의 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 반응시켜, 하기 화학식
화학식 IA1a
Figure 112007061397344-PCT00033
또는
화학식 IB1b
Figure 112007061397344-PCT00034
의 화합물을 제조하는(상기 식에서, 치환기는 전술한 바와 같다) 것을 포함한다.
화학식 IIA 또는 IIB의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 그 제조 방법이 화학 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112007061397344-PCT00035
예를 들어, R11이 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물은 승온 중 Cu(I)Br과 같은 구리염 및 트리에틸아민과 같은 염기의 선택적인 존재 하에 화학식 VI의 할로겐 화합물과 화학식 R11OH의 알코올을 반응시켜 제조할 수 있다(반응식 1).
Figure 112007061397344-PCT00036
다른 방법으로, R11이 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물은 트리페닐포스핀 또는 디페닐-2-피리딜포스핀과 같은 포스핀, 및 디에틸아자디카복실레이트 또는 디-tert-부틸 아조디카복실레이트와 같은 디알킬아자디카복실레이트의 존재 하의 미츠노부 반응 조건에서 화학식 VII의 하이드록시 화합물과 화학식 R11OH의 알코올을 반응시켜 화학식 VIII의 중간 화합물을 수득한 후, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 수성 염기의 존재 하에 상기 중간 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다(반응식 2).
Figure 112007061397344-PCT00037
R11이 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬인 화학식 IIIb의 화합물은 승온 중 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기 의 선택적인 존재 하에 화학식 VI의 할로겐 화합물과 화학식 R11SH의 티올을 반응시켜 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112007061397344-PCT00038
R1이 환상 아민 또는 NH(R12)2인 화학식 IIIc의 화합물은 승온 중 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 선택적인 존재 하에 화학식 VI의 할로겐 화합물과 아민을 반응시켜 제조할 수 있다(반응식 4).
화학식 VI의 할로겐-치환된 출발 물질 및 하이드록시-치환된 출발 물질은 시중에서 구입하거나, 달리 화학 문헌에 알려져 있거나, 또는 당해 기술 분야에 널리 알려진 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물의 분리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간산물은 목적하는 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합 등에 의하여 단리 및 정제될 수 있다. 적합한 분리(separation) 및 단리(isolation) 과정의 구체적인 예시는 하기의 제조예 및 실시예를 참고로 할 수 있다. 그러나, 물론 기타 다른 균등한(equivalent) 분리 또는 단리 과정도 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄(chiral) 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성일 수 있으며, 예를 들어 잔기 R1이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우이다. 상기 경우에 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
이러한 전환은 적어도 화학양론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 에서 50℃ 사이로 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나 또는 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로 만들 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적어도 화학양론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 매우 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글라이신 트랜스포터 I(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
이하의 주어진 시험 방법에 따라 이들 화합물을 연구하였다.
용액 및 재료 물질
DMEM 완전 배지: 영양 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀로지즈(Gibco Life-technologies)), 태아 소 혈청(FBS) 5 %(깁코 라이프-테크놀로지즈), 페니실린/스트렙토마이신 1 %(깁코 라이프-테크놀로지즈), 하이그로마이신 0.6 mg/ml(깁코 라이프-테크놀로지즈), 글루타민 1mM(깁코 라이프-테크놀로지즈).
흡수 완충액(UB): 150 mM NaCl, 10 mM 헤페스-트리스(Hepes-Tris), pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM (+) D-글루코스.
mGlyT1b cDNA로 안정하게 형질감염된(stably transfected) Flp-in(상표명)-CHO(인비트로젠(Invitrogen) Cat no R758-07) 세포.
글라이신 흡수 억제 어세이(mGlyT-1b)
1 일째, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표명)-CHO)를 96-웰 배양 플레이트 내의 하이그로마이신 없는 완전 F-12 배지에 40,000 세포/웰의 밀도로 도포하였다. 2 일째, 배지를 흡입한 후 세포를 흡수 완충액(UB)으로 두차례 세척하였다. 이어서 세포를 (i) 잠재적 경쟁자 없이, 또는 (ii) 10 mM의 비방사성(non-radioactive) 글라이신과 함께, 또는 (iii) 일정한 농도의 잠재적 억제 제와 함께 22℃에서 20 분 동안 배양하였다. 50 %의 효과를 나타내는 억제제의 농도(예컨대 IC50, 50 %의 글라이신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산할 수 있는 데이터를 얻기 위하여 일정한 농도 범위의 잠재적 억제제를 사용하였다. 그런 다음, [3H]-글라이신 60 nM(11-16 Ci/mmol) 및 25μM 비방사성 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 진탕 배양하다가 혼합물을 흡입하고 빙냉(ice-cold) UB로 세척(3 차례)하여 반응을 중단시켰다. 세포를 섬광 액체로 용해시켜 3 시간 동안 진탕시킨 후 세포 내의 방사능을 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다.
바람직한 화합물은 하기 표 1에서 보여주는 바와 같이 0.040-0.500의 범위에서 GlyT-1에서의 IC50(μM)을 나타낸다.
Figure 112007061397344-PCT00039
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 예컨대 좌제의 형태로 직장내로 수행되거나 또는 예컨대 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들어 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용가능하다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 대개는 담체가 필요치 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체로는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다. 좌제용으로 적합한 담체로는 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고형물 또는 액체 폴리올 등이 있다.
약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 가리움제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 기타 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및, 목적하는 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레누스(galenical) 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추 신경계의 장애를 포함하며, 예를 들어 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방이다.
투여량은 폭넓은 범위 내에서 다양하게 변할 수 있는데, 각각의 개별 경우마다 개인의 요구에 맞게 조정되어야 한다. 성인의 경구 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 사이에서 달라질 수 있다. 1일 투여량은 1회 투여량으로 투여되거나 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 또한 그 투여 상한선은 지시가 있을 때는 초과될 수도 있다.
정제 제제(습식 과립화)
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수물 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치를 통해 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한 후, 적합한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제제
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 수성 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 탈크 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 안으로 채운다.
모든 출발 물질은 시판 중인 것을 구입할 수 있거나, 문헌(CA-개요-번호가 주어진다)에 기재되어 있거나, 또는 당해 기술분야에 널리 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
이하에서는 하기 약어들이 사용되었다:
TBTU=2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트
DIPEA=에틸-디이소프로필-아민
옥손(등록상표; Oxone)=포타슘 퍼옥시모노설페이트 2KHSO5ㆍKHSO4ㆍK2SO4
실시예 1.1
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00040
아세토니트릴(5 ml) 중의 2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘(0.23 mmol)(CA[74737-17-7]; 국제공개특허 WO 제2004069162호), 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(0.23 mmol)(실시예 2.1) 및 DIPEA(1.1 mmol)의 용액을 TBTU(0.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 농축하고 물(5 ml)로 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하여 조(crude) 생성물을 얻은 후 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트)로 정제하고 디에틸 에테르에서 분쇄혼화(trituration)하여 무색 고체상의 표제 화합물을 수득하 였다. 수율=83%. MS (m/e):444.4 (M+H+).
실시예 1.2
[5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00041
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘(CA[74737-17-7]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.3)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 498.4 (M+H+).
실시예 1.3
[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00042
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘(CA[74737-17-7]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 498.4 (M+H+).
실시예 1.4
(4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00043
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘(CA[74737-17-7]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 4-메탄설포닐-비페닐-2-카르복실산(실시예 2.5)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 462.0 (M+H+).
실시예 1.5
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00044
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘 하이드로클로라이드(CA[741736-98-1]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였 다. MS (m/e): 443.5 (M+H+).
실시예 1.6
[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00045
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘 하이드로클로라이드(CA[741736-98-1]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 497.5 (M+H+).
실시예 1.7
[5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00046
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘 하이드로클로라이드(CA[741736-98-1]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.3)으로부터 실시예 1.1 과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 497.5 (M+H+).
실시예 1.8
(4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00047
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘 하이드로클로라이드(CA[741736-98-1]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 4-메탄설포닐-비페닐-2-카르복실산(실시예 2.5)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 461.3 (M+H+).
실시예 1.9
6-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2,-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007061397344-PCT00048
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(CA[741736-90-3]; 국제공개특허 WO 제 2004069162호) 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 569.0 (M+H+).
실시예 1.10
6-[5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2,-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007061397344-PCT00049
2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(CA[741736-90-3]; 국제공개특허 WO 제2004069162호) 및 5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.3)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 569.0 (M+H+).
실시예 1.11
[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메톡시-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-메탄온의 제조
(a) 2-메톡시-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert- 부틸
Figure 112007061397344-PCT00050
에탄올(25 ml) 중의 3-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8.0 mmol)(CA[157327-41-8) 및 O-메틸이소우레아 하이드로클로라이드(10 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민(11 mmol)과 물(5 방울)로 처리하였다. 상기 현탁액을 밤새 환류시킨 후 농축하고 물(100 ml)로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)로 정제하여 노르스름한(yellowish) 오일상의 표제 화합물을 수득하였다. 수율=28%. MS (m/e): 266.3 (M+H+).
(b) 2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘
Figure 112007061397344-PCT00051
2-메톡시-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2 mmol)을 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(10 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30 분간 교반한 후, 농축하고 탄산나트륨 수용액을 가하여 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하여 갈색을 띤 오일상의 조 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 166.4 (M+H+).
(c) [5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메 톡시-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-메탄온
Figure 112007061397344-PCT00052
2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 460.4 (M+H+).
실시예 1.12
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
(a) 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드
Figure 112007061397344-PCT00053
디클로로메탄(10 ml) 중의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(14 mmol)의 용액을 디클로로메탄(10 ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물(42 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 가하면서 15 분에 걸쳐 교반하여 주었다. 첨가가 끝난 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반한 다음, 물(100 ml)을 부었다. 고체 탄산수소나트륨을 떨어뜨려 조심스럽게 pH를 7로 맞추었다. 유기층을 건조하고 농축하여 방치해두면 굳어지는 무색 오일상의 표제 화합물을 수득하였다. 수율=94%. MS (m/e): 284.1 (M-H+).
(b) 2,2,2-트리플루오로-1-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온 및 2,2,2-트리플루오로-1-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온
Figure 112007061397344-PCT00054
아세트산(15 ml)을 진한(97%) 황산(20 ml)에 천천히 가하였다(이는 강한 발열 반응이다). 실온으로 냉각한 후, 2,2-트리플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드(11 mmol)과 파라포름알데히드(16 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 용액을 얼음물 혼합물(100 ml)에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하여 2종의 표제 위치이성체(regioisomer) 혼합물로 이루어진 조 생성물을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:9)로 정제하여 가장 빨리 용출된 분획물로서 2,2,2-트리플루오로-1-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온을 수득하였다. 무색 고체상의 수율=43%. MS (m/e): 297.1 (M-H+).
상기 화합물보다 늦게 용출된 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄올로, 무색 고체상이다. 수율 =30%. MS (m/e): 297.1 (M+H+).
(c) 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
Figure 112007061397344-PCT00055
에탄올(12 ml) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온(4 mmol)의 용액을 2 M 수산화나트륨 수용액(11 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고 농축하고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 3차례 농축하여 노르스름한 오일상의 표제 화합물을 수득하였다. 수율=83%. MS (m/e): 202.2 (M+H+).
(d) (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온
Figure 112007061397344-PCT00056
6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 442.1 (M+H+).
실시예 1.13
(5-메탄설포닐-2-모르폴린-4-일-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로- 1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00057
6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 5-메탄설포닐-2-모르폴린-4-일-벤조산(실시예 2.4)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 469.5 (M+H+).
실시예 1.14
[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00058
6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 496.0 (M+H+).
실시예 1.15
(4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00059
6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 4-메탄설포닐-비페닐-2-카르복실산(실시예 2.5)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 460.1 (M+H+).
실시예 1.16
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
(a) 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
Figure 112007061397344-PCT00060
2,2,2-트리플루오로-1-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온(실시예 1.12(b)) 및 수산화나트륨으로부터 실시예 1.12(c)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 202.2 (M+H+).
(b) (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온
Figure 112007061397344-PCT00061
8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 460.1 (M+CH3COO+).
실시예 1.17
[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00062
8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 496.4 (M+H+).
실시예 1.18
(6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00063
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[33537-99-4]) 및 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 2.2)으로부터 실시 예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 462.0 (M+H+).
실시예 1.19
(6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00064
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[33537-99-4]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 408.0 (M+H+).
실시예 1.20
2-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure 112007061397344-PCT00065
6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[166398-34-1]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 399.4 (M+H+).
실시예 1.21
(7-디메틸아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00066
디메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-아민(CA[138276-84-3]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 417.4 (M+H+).
실시예 1.22
[7-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
(a) 7-에톡시카르보닐옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007061397344-PCT00067
테트라하이드로푸란(300 ml) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-올(20 mmol) 및 트리에틸아민(140 mmol)의 용액을 5℃로 냉각한 후 클로로에틸 포르메이트(120 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물(50 ml)로 가수분해하고 디에틸 에테르로 3 차례 추출하였다. 유기상을 농축하고 조 혼합물을 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율=54%
(b) 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007061397344-PCT00068
7-에톡시카르보닐옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르(11 mmol), 탄산칼슘(14 mmol), 물(0.6 ml) 및 에탄올(200 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물(100 ml)로 희석한 후 묽은(diluted) 염산을 가하여 pH가 7이 되도록 조절하였다. 디에틸 에테르로 추출하고 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율=92%
(c) 7-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007061397344-PCT00069
N,N-디메틸포름아미드(25 ml) 중의 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르(10 mmol)의 용액을 탄산칼슘(20 mmol)으로 처리하고 5℃로 냉각한 후 4-클로로벤질 브로마이드(12.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하고 물로 담금질한(quench) 후 3 차례 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 유기상을 건조, 농축시키고 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율=71%.
(d) 7-(4-클로로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112007061397344-PCT00070
에탄올(100 ml) 및 5 M 수산화나트륨 수용액(35 ml) 중의 7-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르(7.2 mmol)의 용액을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 진한 황산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 걸러내어 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율=77%.
(e) [7-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007061397344-PCT00071
7-(4-클로로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 514.2 (M+H+).
실시예 1.23
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-[7-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00072
7-(모르폴린-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[185059-05-6]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 523.2 (M+H+).
실시예 1.24
(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00073
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[1745-07-9]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 434.1 (M+H+).
실시예 1.25
(7-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00074
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[82771-60-6]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 408.1 (M+H+).
실시예 1.26
(7,8-디클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00075
7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[61563-24-4]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 442.3 (M+H+).
실시예 1.27
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(7-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00076
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[42923-79-5]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 419.3 (M+H+).
실시예 1.28
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-[7-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00077
7-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[741674-53-3]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 536.3 (M+H+).
실시예 1.29
(5-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00078
5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[73075-43-1]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 408.0 (M+H+).
실시예 1.30
(8-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00079
8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[61563-33-5]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 408.3 (M+H+).
실시예 1.31
(5,7-디클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00080
5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[89315-56-0]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 442.1 (M+H+).
실시예 1.32
(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00081
1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[473443-13-9]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 374.4 (M+H+).
실시예 1.33
[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00082
6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[620606-78-2]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 498.4 (M+H+).
실시예 1.34
(6,9-디하이드로-7H-[1,3]디옥솔로[4,5-h]이소퀴놀린-8-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00083
6,7,8,9-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-h]이소퀴놀린(CA[87091-23-4]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 418.1 (M+H+).
실시예 1.35
(7-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00084
7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[17680-55-6]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 454.2 ({81Br}M+H+), 452.1 ({79Br}M+H+).
실시예 1.36
(6,7-디메톡시-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00085
6,7-디메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[57553-25-0]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 462.5 (M+H+).
실시예 1.37
(4,4-디에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00086
4,4-디에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 460.5 (M+H+).
실시예 1.38
[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00087
6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[620606-74-8]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 498.4 (M+H+).
실시예 1.39
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(4-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00088
4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[110841-71-9]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 388.4 (M+H+).
실시예 1.40
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀 린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00089
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[42923-77-3]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 404.5 (M+H+).
실시예 1.41
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(4-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00090
4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[42923-77-3]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 450.4 (M+H+).
실시예 1.42
(4-에틸-7-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00091
4-에틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 432.5 (M+H+).
실시예 1.43
(6,8-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00092
6,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[88207-92-5]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 434.4 (M+H+).
실시예 1.44
2-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-6,7-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00093
6,7-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-온(CA[206763-75-9]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 448.3 (M+H+).
실시예 1.45
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(5-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00094
5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[103030-70-2]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 404.4 (M+H+).
실시예 1.46
(5-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00095
6-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[189745-29-7]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 480.5 (M+H+).
실시예 1.47
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(11-메틸-1,2,4,11-테트라하이드로-피리도[4,3-a]카르바졸-3-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00096
11-메틸-2,3,4,11-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-a]카르바졸 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 477.4 (M+H+).
실시예 1.48
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00097
6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[42923-76-2]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 388.4 (M+H+).
실시예 1.49
2-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-카르보니트릴의 제조
Figure 112007061397344-PCT00098
7-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[149355-52-2]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 399.1 (M+H+).
실시예 1.50
(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00099
5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린(CA[94143-83-6]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 418.4 (M+H+).
실시예 1.51
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(7-메톡시-5-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00100
7-메톡시-5-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 480.5 (M+H+).
실시예 1.52
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(4-메톡시-6,9-디하이드로-7H-[1,3]디옥솔로[4,5-h]이소퀴놀린-8-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00101
4-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-h]이소퀴놀린(CA[110103-21-4]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 448.3 (M+H+).
실시예 1.53
((4,9-디메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00102
4,9-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 446.3 (M+H+).
실시예 1.54
(4-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00103
4-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[537033-79-7]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 392.0 (M+H+).
실시예 1.55
(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00104
1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(CA[635-46-1]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 373.3 (M+).
실시예 1.56
(6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-디에틸아미노-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00105
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[33537-99-4]) 및 2-디에틸아미노-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.6)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 421.1 (M+H+).
실시예 1.57
(6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로필설파닐-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00106
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[33537-99-4]) 및 2-이소프로필설파닐-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.7)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 424.1 (M+H+).
실시예 1.58
(6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-모르폴린-4-일-5-니트로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00107
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[33537-99-4]) 및 2-모르폴린-4-일-5-니트로-벤조산(실시예 2.8)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 402.3 (M+H+).
실시예 1.59
(6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-시클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00108
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(CA[33537-99-4]) 및 2-시클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.9)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 420.1 (M+H+).
실시예 1.60
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00109
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(CA[120-15-0]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 404.2 (M+H+).
실시예 1.61
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00110
6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(CA[91-61-2]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 445.9 (M+CH3COOH).
실시예 1.62
(7-클로로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00111
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(CA[90562-35-9]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 408.1 (M+H+).
실시예 1.63
(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온의 제조
Figure 112007061397344-PCT00112
7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(CA[450-62-4]) 및 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e): 500.1 (M+CH3COOH).
실시예 2.1
2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산의 제조
(a) 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00113
옥손(등록상표)(296 mmol)을 0℃에서 메탄올(400 ml) 중의 2-클로로-5-(메틸티오)벤조산(99 mmol)에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 걸러내고 그 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세 테이트(3 x 400 ml)로 추출하고 유기상을 합하여 1N HCl(300 ml) 및 포화 NaCl 수용액(300 ml)으로 2회 세척한 후 MgSO4에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00114
2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산(2.13 mmol), NEt3(5 ml) 중의 Cu(I)Br(0.64 mmol) 및 이소프로판올(25 ml)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 휘발물을 제거하고 그 잔여물을 1N HCl(70 ml)에 녹였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기 분획물을 합하여 건조시키고 증발시켜 잔여물을 수득한 후 이를 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 용출시키면서 역상 분취용(preparative) HPLC로 정제하였다. 생성 분획물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 257.0 (M-H+, 100%).
실시예 2.2
5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산의 제조
(a) rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007061397344-PCT00115
DMF(87 ml) 중의 2-하이드록시-5-메탄설포닐-벤조산 메틸 에스테르(21.7 mmol)[68029-77-6], 트리플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸 에스테르(32.5 mmol)[212556-43-9], 및 탄산칼륨(43.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공(in vacuo)에서 농축시키고 물을 첨가한 후 1 시간 동안 교반시켰다. 여과로 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007061397344-PCT00116
키랄 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD, 15% 에탄올/헵탄, 유동량 35 ml, 220 nm, 체류 시간: 86 분)로 rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00117
5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르로부터 과잉량의 1N NaOH로 60°에서 15 분 동안 비누화반응(saponification)시켜서 제조하였다. 1N HCl로 반응 혼합물을 산성화시켜서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 311.0 (M-H+, 100%).
실시예 2.3
5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산의 제조
(a) 5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007061397344-PCT00118
키랄 HPLC(키랄셀 OD, 15% 에탄올/헵탄, 유동량 35 ml, 220 nm, 체류 시간: 74 분)로 rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00119
5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르로부터 화합물 2.2(c)와 유사한 방법으로 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 311.0 (M-H+, 100%).
실시예 2.4
5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-벤조산의 제조
(a) 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00120
2-클로로-5-(메틸티오)벤조산(CAS: 51546-12-4; 2.5 g, 11.8 mmol)의 용액을 메탄올(50 ml)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 옥손(등록상표)(21.9 g, 35.5. mmol)을 5 분 이내에 분할하여(portionwise) 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 다음 실온에서 22 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(200 ml)에 부었다. 디클로로메탄(5 x 50 ml)으로 수층을 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4에서 건조, 여과시킨 후 그 용매를 진공에서 제거하였다. 고형물을 에테르(30 ml)에 넣어 교반시키고 여과, 건조시켜 베이지색 고체상의 표제 화합물을 수득하였다(1.96 g, 70%). MS (m/e): 232.9 (M-H+, 100%).
(b) 5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00121
모폴린(2 ml) 중의 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산(163.8 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물을 증발시킨 후, 그 잔여물을 메탄올/포름산(3/1)(2 ml)에 녹인 다음 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하고, 그 생성 분획물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 284.1 (MH-, 100%).
실시예 2.5
4-메탄설포닐-비페닐-2-카복실산의 제조
(a) 2-아미노-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00122
2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산(4.26 mmol), 구리 분말(0.39 mmol) 및 25% 수산화암모늄(10 ml)의 혼합물을 교반하면서 125-140℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고형물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 1N HCl로 pH=2가 되도록 산성화시켰다. 얻어진 고형물을 물로 세척하고 건조시켜(HV, 50℃, 1 시간) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 214.1 (M-H+, 100%).
(b) 2-요오도-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00123
황산(1.7 ml) 및 물(1.7 ml)의 혼합물 중의 2-아미노-5-메탄설포닐-벤조산(3.0 mmol)의 현탁액에 아질산나트륨(3.92 mmol)의 수용액(1.7 ml)을 온도가 3℃ 넘게 올라가지 않도록 하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. KI(3.0 mmol) 수용액(1.7 ml)을 0℃에서 적가하였다. 갈색 현탁액을 실온으로 가온시키고 30 분 동안 교반시켰다. 아황산수소나트륨 용액을 몇 방울 첨가하여 과량의 요오드를 소실시켰다. 고형물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜(HV, 50℃, 1 시간) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 325.0 (M-H, 100%).
(c) 4-메탄설포닐-비페닐-2-카복실산
2-요오도-5-메탄설포닐-벤조산(15 mmol), 페닐보론산(31 mmol), 탄산나트륨(45 mmol) 및 물(100 ml) 중의 팔라듐(III)-아세테이트(34 mg)의 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반시켰다. 진한 염산을 조심스럽게 가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 3 차례 추출하였다. 유기상을 건조, 농축하고 그 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 약간 황색 고체상의 표제 화합물을 수득 하였다(3.87 g, 91%). MS (m/e): 275.0 (M-H+, 100%).
실시예 2.6
2-디에틸아미노-5-메탄설포닐-벤조산의 제조
Figure 112007061397344-PCT00125
2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산(CA 247569-56-8; 국제공개특허 WO 제200501453호)(3.0 g)을 디에틸아민(30 ml)에 용해시킨 후 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 묽은 염산을 가하여 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조, 농축시켜 약한 갈색빛 고체상의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 272.1 (M+H+, 100%).
실시예 2.7
2-이소프로필설파닐-5-메탄설포닐-벤조산의 제조
Figure 112007061397344-PCT00126
a) 2-플루오로-5-메틸설파닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00127
표제 화합물을 문헌[Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
b) 2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00128
옥손(등록상표)(8.05 mmol)을 0℃에서 메탄올(5 ml) 중의 2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산(2.68 mmol)에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 걸러내고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 처리하고 디클로로메탄(400 ml)로 3 회 추출하였다. 유기상을 합한 후 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 백색 결정질 고체상의 표제 화합물을 수득하였다(수율 79%). MS (m/e): 217.2 (M-H+, 100%).
c) 2-이소프로필설파닐-5-메탄설포닐-벤조산
Figure 112007061397344-PCT00129
N,N-디메틸아세트아미드(6 ml) 중의 2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산(4.58 mmol)의 용액에 탄산세슘(15.2 mmol) 및 2-프로판티올(10.1 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산을 가하여 pH 1이 되도록 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 3 차례 추 출하였다. 유기상을 합한 후 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 밝은 황색 액체상의 표제 화합물을 수득하였으며(수율 99%), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. EI-MS (m/e): 274.1 (M+, 35%), 232.1 ([M-C3H6]+, 30%, 214.1 (M-C3H6-H2O)+, 100%).
실시예 2.8
2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조산의 제조
Figure 112007061397344-PCT00130
모폴린(11.5 ml)을 디옥산(50 ml) 중의 2-플루오로-5-니트로벤조산(4.86 g, 26.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 물에 용해시키고 그 혼합물을 2N HCl로 산성화하였다. 고형물을 여과시키고 물로 세척한 후 건조시켜 황색 고체상의 표제 화합물을 수득하였다(6.2 g, 93%). MS (m/e): 251.2 (M-H, 100%).
실시예 2.9
2-시클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조산의 제조
Figure 112007061397344-PCT00131
화합물(CA 845616-03-7)을 국제공개특허 WO 제2005014563호에 기재된 바에 따라 제조하였다. MS (m/e): 269.1 (MH+, 89%).

Claims (26)

  1. 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 IA
    Figure 112007061397344-PCT00132
    화학식 IB
    Figure 112007061397344-PCT00133
    상기 식에서,
    R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
    R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
    R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
    X1은 N 또는 C-R'이고;
    X2는 N 또는 C-R''이고;
    R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R''은 수소, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 시아노, COO-저급 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시 또는 S(O)2-환상 아민이고;
    또는
    R3 및 R'' 또는 R4 및 R' 또는 R'' 및 R4는 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-(CH2)1,2-O- 또는 -O-(CH2)2,3- 또는 -(CH2)2,3-O-, 또는
    Figure 112007061397344-PCT00134
    이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA1 또는 IB1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 IA1
    Figure 112007061397344-PCT00135
    화학식 IB1
    Figure 112007061397344-PCT00136
    상기 식에서,
    R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
    R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
    R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
    n은 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA2 또는 IB2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 IA2
    Figure 112007061397344-PCT00137
    화학식 IB2
    Figure 112007061397344-PCT00138
    상기 식에서,
    R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
    R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
    R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
    R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    또는
    R4 및 R'은 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-(CH2)1,2-O- 또는 -O-(CH2)2,3- 또는 -(CH2)2,3-O-, 또는
    Figure 112007061397344-PCT00139
    이고;
    n은 1 또는 2이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA3 또는 IB3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 IA3
    Figure 112007061397344-PCT00140
    화학식 IB3
    Figure 112007061397344-PCT00141
    상기 식에서,
    R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
    R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
    R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
    R''은 수소, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 시아노, COO-저급 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시 또는 S(O)2-환상 아민이고;
    또는
    R3 및 R'' 또는 R'' 및 R4는 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-(CH2)1,2-O- 또는 -O-(CH2)2,3- 또는 -(CH2)2,3-O-, 또는
    Figure 112007061397344-PCT00142
    이고;
    n은 1 또는 2이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA4 또는 IB4의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 IA4
    Figure 112007061397344-PCT00143
    화학식 IB4
    Figure 112007061397344-PCT00144
    상기 식에서,
    R1은 아릴, 환상 아민, 또는 OR11, SR11 또는 N(R12)2이고;
    R11은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬이고;
    R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비환상 아민, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R5/R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴이거나 또는 함께 케토기 =O를 형성하고;
    R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시이고;
    R''은 수소, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 시아노, COO-저급 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시 또는 S(O)2-환상 아민이고;
    또는
    R3 및 R'' 또는 R4 및 R' 또는 R'' 및 R4는 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-(CH2)1,2-O- 또는 -O-(CH2)2,3- 또는 -(CH2)2,3-O-, 또는
    Figure 112007061397344-PCT00145
    이고;
    n은 1 또는 2이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 OR11이고 R2가 SO2CH3인, 화학식 IA 또는 IB의 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R3, R'', R4 및 R' 중 하나 이상이 할로겐인, 화학식 IA4의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (6-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (6-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    (7-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포 닐-페닐)-메탄온,
    (7,8-디클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온 또는
    (8-클로로-3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온인, 화학식 IA4의 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R3, R'', R4 및 R' 중 하나 이상이 할로겐으로 치환된 알킬인, 화학식 IA4의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
    (5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
    [5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온, 또는
    (4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴 놀린-2-일)-메탄온인, 화학식 IA4의 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    R3, R'', R4 및 R' 중 하나 이상이 CN인, 화학식 IA4의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물이 2-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-카보니트릴인, 화학식 IA4의 화합물.
  13. 제 5 항에 있어서,
    R3, R'', R4 및 R' 중 하나 이상이 저급 알콕시인, 화학식 IA4의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이 (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온인, 화학식 IA4의 화합물.
  15. 제 5 항에 있어서,
    R1이 S-저급 알킬인, 화학식 IA4의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 화합물이 (6-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2-이소프로필설파닐-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온인, 화학식 IA4의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R'' 또는 R4 및 R' 또는 R'' 및 R4 중 하나가, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -O-CH2-O- 또는
    Figure 112007061397344-PCT00146
    인, 화학식 IA 또는 IB의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-(11-메틸-1,2,4,11-테트라하이드로-피리도[4,3-a]카바졸-3-일)-메탄온 또는
    ((4,9-디메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-(2-이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온인, 화학식 IA 또는 IB의 화합물.
  19. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이 (4-메탄설포닐-비페닐-2-일)-(2-트리플루오로메틸-7,8-디하이 드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온인, 화학식 IA3의 화합물.
  20. a) 하기 화학식 IIA 또는 하기 화학식 IIB의 화합물과, 하기 화학식 III의 화합물을 TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA 또는 하기 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    화학식 IIA
    Figure 112007061397344-PCT00147
    화학식 IIB
    Figure 112007061397344-PCT00148
    화학식 III
    Figure 112007061397344-PCT00149
    화학식 IA
    Figure 112007061397344-PCT00150
    화학식 IB
    Figure 112007061397344-PCT00151
    [상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 같다]
    b) 하기 화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물과, 화학식 R11OH의 화합물을 선택적으로 Cu(I)I와 같은 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA1a 또는 하기 화학식 IB1b의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    화학식 IVA
    Figure 112007061397344-PCT00152
    화학식 IVB
    Figure 112007061397344-PCT00153
    화학식 IA1a
    Figure 112007061397344-PCT00154
    화학식 IB1b
    Figure 112007061397344-PCT00155
    [상기 식에서,
    X는 할로겐이고, 나머지 치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 같다]
    c) 하기 화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물과, 화학식 NH(R12)2의 화합물 또는 환상 아민을 선택적으로 Cu(I)I와 같은 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA10 또는 하기 화학식 IB10의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    화학식 IVA
    Figure 112007061397344-PCT00156
    화학식 IVB
    Figure 112007061397344-PCT00157
    화학식 IA10
    Figure 112007061397344-PCT00158
    화학식 IB10
    Figure 112007061397344-PCT00159
    [상기 식에서,
    X는 할로겐이고,
    R12는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나 또는 두 R12는 N-원자와 함께 환상 아민을 형성할 수 있고,
    나머지 치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 같다]
    d) 하기 화학식 VA 또는 화학식 VB의 화합물과, 화학식 R11X의 화합물을 염기 및 선택적으로 마이크로웨이브의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 IA1a 또는 하기 화학식 IB1b의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    화학식 VA
    Figure 112007061397344-PCT00160
    화학식 VB
    Figure 112007061397344-PCT00161
    화학식 IA1a
    Figure 112007061397344-PCT00162
    화학식 IB1b
    Figure 112007061397344-PCT00163
    [상기 식에서,
    X는 할로겐, 메실레이트 또는 트리플레이트이고,
    R11는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 (CH2)n-시클로알킬이다]
    e) 하기 화학식 VA 또는 화학식 VB의 화합물과, 화학식 R11OH의 화합물을 포스핀의 존재 하의 미츠노부 조건 하에서 반응시켜, 하기 화학식 IA1a 또는 화학식 IB1b의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 VA
    Figure 112007061397344-PCT00164
    화학식 VB
    Figure 112007061397344-PCT00165
    화학식 IA1a
    Figure 112007061397344-PCT00166
    화학식 IB1b
    Figure 112007061397344-PCT00167
    [상기 식에서,
    치환기는 전술한 바와 같다]
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 활성인 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 20 항에 따른 방법 또는 그와 균등한 방법으로 제조된 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 적합한 부형제를 함유하는 약제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    글라이신 흡수 억제제에 의한 질병의 치료를 위한 약제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 기능 장애, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환인 약제.
  25. 정신병, 통증, 기억 및 학습 기능의 신경변성 장애, 정신분열증, 치매 및 인 지 과정이 손상된 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 전술한 본원의 발명.
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