JP2005503392A - 新規なテトラヒドロイソキノリン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明は、また、化合物の製造方法、一種または一種以上のこれらの化合物を含有する医薬組成物および抗菌剤としてのそれらの使用を含む関連要素に関する。本発明の上記化合物およびこれらの化合物を含有する組成物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のために有用な価値ある抗菌剤である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式１の新規なテトラヒドロイソキノリン類、これらテトラヒドロイソキノリン類の製造方法、これらを含む医薬組成物および微生物感染症の治療にこれらを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連テトラヒドロイソキノリン類は、先に、研究されている。特に、一般式１（Ｒ３=４-トリル）の化合物については、生体内でのＣＮＳ-活性および試験管内での抗菌活性がチェコ特許出願Ｎｏ.ＣＳ８２-７８２５（１９８２）においてＶｌａｄｉｍｉｒ Ｖａｌｅｎｔａらにより主張されている。その他の関連構造はＳｕｎｄｅｅｐ ＤｕｇａｒおよびＴｉｍｏｔｈｙ Ｋｏｇａｎの「Preparation of N-acyltetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase」；米国特許出願５１２４３３７（１９９２）に発見できる。
【特許文献１】
チェコ特許出願Ｎｏ.ＣＳ８２-７８２５（１９８２）
【非特許文献１】
Ｓｕｎｄｅｅｐ ＤｕｇａｒおよびＴｉｍｏｔｈｙ Ｋｏｇａｎの「Preparation of N-acyltetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase」
【特許文献２】
米国特許出願５１２４３３７（１９９２）
【０００３】
一般式１の化合物が抗菌活性を示し、そのためヒトおよび動物における細菌性病原体を駆除するために、例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス（糞便腸球菌）または肺炎連鎖球菌などのグラム陽性病原体やインフルエンザ菌、大腸菌、クレブシェラ肺炎杆菌またはプロテウス・ブルガリスなどのグラム陰性菌の駆除に一般に有用である。
【０００４】
最小発育阻止濃度（minimal inhibitory concentration）は全米臨床検査室標準委員会[（National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]操作法[Ｍ７-Ａ５，２００１]に従って決定された。
得られた結果は表１に要約され、単位はμg/mlで表される。表１において、ＥＣ２５９２２は大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２を意味し、ＥＣ ＤＣ２は大腸菌ＤＣ２を意味し、ＳＡ ２５９２３は黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３を意味し、ＳＡ １０１は黄色ブドウ球菌１０１を意味する（ＡＴＣＣ＝American Type Culture Collection）。
Ｍ７-Ａ５*(２００１)：好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験法；認定標準-第５版米国規格(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard -Fifth Edition American National Standard.)
【０００５】
【表１】
【０００６】
【表２】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は一般式１の新規なテトラヒドロイソキノリン類に関する：
【０００８】
【化３】
式中、
Ｒ１は水素または低級アルキルを表し、
Ｒ２は水素；アリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-低級アルキル；但し、アリールおよびヘテロアリール残基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキレンジオキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、またこれらの置換基は同一でも異なっていてもよい、
Ｒ３は次の基の一つを表す：-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｍ-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ=ＣＨ)-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２；-ＣＨ２-Ａｒ２’；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４、但し、これらの基において、
ｍは１、２および３の数を表し；
ｎは０、１、２および３の数を表し；
Ａｒ２がある場合は、ｎは０、２および３の意味を有し；
Ａｒ１は水素；アリールまたはヘテロアリールの基を表し、さらに、該基は非置換または基Ｄから独立に選ばれる置換基でモノ-、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ここで、基Ｄはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチルを表し；
Ａｒ２は前記基Ｄ（但し、前記Ｄは上記で定義したものと同一である）から選ばれる置換基でジ-またはトリ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ａｒ２’はアリールまたはヘテロアリール基であって、低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルでジ-またはトリ置換されている基を表し；
Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリール基であって、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、低級アルキル-スルファニル、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシでモノ置換されている基を表し；
Ａｒ４はアリールまたはヘテロアリール基であって、Ａｒ１でモノ置換されている基を表し（但し、Ａｒ１は水素を表さない）；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。
【０００９】
好ましい化合物は一般式２の化合物である。
【００１０】
【化４】
式中、
Ｒ１およびＲ３は上記一般式１に定義したものと同一であり；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。
特に好ましい化合物は一般式１において、Ｒ１が水素を表す化合物である。
【００１１】
特に好ましい化合物は以下に記載する化合物である。
１-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-(２，４-ジクロロ-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-(４-クロロ-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-(２，４-ジクロロ-ベンジル)-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メトキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-フェノキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-フェノキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-ニトロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-アミノ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２-ニトロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２-アミノ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２-メトキシ-エトキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２-メトキシ-エトキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-ヘキシルオキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ペンチルオキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-[(２-ピリジン-２-イル-エチルアミノ)-メチル]-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(ヒドロキシ-ｐ-トリル-メチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(ヒドロキシ-ｐ-トリル-メチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メチル-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-スチリル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-フェネチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール。
【００１２】
最も好ましい化合物は下記の化合物である。
３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-メチル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メトキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ヒドロキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ヒドロキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ビフェニル-４-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(３，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-クロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ブロモ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-トリフルオロメチル-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-ジメチルアミノ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２'，４'-ジフルオロ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
４'-(６，７-ジヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-ビフェニル-３-カルボニトリル；
【００１３】
一般式１の定義において、もし別の記述がされていなければ、“低級”なる表現は１個乃至７個、好ましくは１個乃至４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を意味する。低級アルキル基および低級アルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ‐ブトキシ、sec.-ブトキシおよびtert.-ブトキシである。
“ヘテロアリール”なる表現は、１個乃至４個の窒素原子を含む６員芳香族環、１個乃至３個の窒素原子を含むモノ-またはジベンゼン縮合６員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個のイオウ原子を含む５員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個のイオウ原子を含むモノ-またはジベンゼン縮合５員芳香族環、酸素および窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、イオウおよび窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、３個の窒素原子をを含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体またはテトラゾリル環を意味し；これらには、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルなどがあり、これらの環は低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、または別のヘテロアリール-（好ましくはテトラゾリル）またはヘテロシクリル環（好ましくは５-オキソ-１,２,４-オキサジアゾリル、５-オキソ-１,２,４−トリアゾリル、５-オキソ-１,２,４-チアジアゾリル、５−チオキソ-１,２,４−オキサジアゾリルまたは２−オキソ−１,２,３,５−オキサチアジアゾリル）で置換されていてもよい。
“アリール”なる表現は、フェニル環またはナフチル環のように６乃至１０個の炭素原子を有する非置換芳香族環およびモノ-、ジ-またはトリ-置換芳香族環を表し、これらはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはフェニル環と一緒に５−または６−員環を形成する低級アルキレンジオキシでもって置換されていてもよい。
しかしながら、Ａｒ２の場合は、アリールはジ-またはトリ-置換アリール基またはヘテロアリール基を表す。
【００１４】
医薬品として許容可能な塩類という表現は、ハロゲン化水素酸のような無機酸または有機酸とのいずれの塩も包含し、例えば、それらは塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびその類似物、または式１および２の化合物の場合、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基を有して本態が酸性の場合である。
【００１５】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対するそれらの阻害能力のため、記載化合物はそのようなタイプの病原菌による感染と関連している疾患の治療に使用できる。それら化合物は、価値のある抗菌剤である。
【００１６】
それらの化合物は、経口的、直腸内、非経口的に投与可能である。例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内または経皮的投与により、または舌下的に、あるいは又点眼製剤やエアロゾル剤として投与できる。適用例には、カプセル剤、錠剤、内服懸濁剤または液剤、坐剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤またはエアロゾル剤/ネブライザーがある。
【００１７】
好ましい適用は、点眼と同様に静脈内、筋肉内、または経口的投与である。使用用量は、含有される活性有効成分のタイプ、患者の年齢と要求度および適用の種類に依存する。一般的には、1日当たり０．１−５０ｍｇ/ｋｇ体重の投与用量が推奨される。式１および２の化合物を用いた製剤は、不活性またはスルホンアミドのように薬動力学的に優れた活性賦形剤を含有することができる。例えば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、キャリアー物質または希釈剤を含有できる。
【００１８】
これらの組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤または懸濁剤などの腸溶または経口剤型やスプレーのような点鼻剤型で、または坐剤として直腸から投与できる。これら化合物は、例えば注射剤として筋肉内、または静脈内にも非経口的に投与可能である。
【００１９】
これらの医薬品組成物は、式１および２の化合物並びにこれらの医薬品として許容可能な塩類が乳糖、とうもろこし澱粉またはそれらの誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれら物質の塩類といった製薬工業に有用な無機および/または有機賦形剤と併せて包含できる。
【００２０】
ゼラチンカプセル剤用に、野菜油、ワックス、脂肪、液体または半液体ポリオール等が使用できる。液剤およびシロップ剤の製造のために、例えば水、ポリオール、ショ糖、グルコース等が使用可能である。注射剤は、例えば水、ポリオール、アルコール、グリセリン、野菜油、レシチン、リポソーム等を用いて製造できる。坐剤は、天然または硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体または半液体ポリオール等を用いて製造できる。
【００２１】
組成物は、保存剤、安定化剤、粘着増強または調節剤、溶解剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、浸透圧調節用の塩類、緩衝剤、抗酸化剤等を追加して含有できる。
【００２２】
式１および２の化合物は、1つまたは複数の他のクラスの臨床的に有用な抗菌物質とも併用できる。それらには、例えばペニシリンおよびセファロスポリンなどのβ-ラクタム系；グリコペプチド系；キノロン系；テトラサイクリン系；アミノグリコシド系；マクロライド系等の薬剤がある。
【００２３】
投与用量は広い範囲内で変化できるが、特異な状況には適応すべきである。一般的に、経口剤で投薬された時の一日用量は、体重約７０ｋｇの成人当たり約３ｍｇから約４ｇの間にあるべきであり、好ましくは約０．２ｇから約４ｇの間、特に好ましくは０．２ｇから２ｇの間である。その用量は、一日当たり１−３回に分割し、均等に投薬されるのが好ましい。小児には通常どおり、体重と年齢に応じた低用量を与えるべきである。
【００２４】
本発明はまた式１の化合物の製造方法に関する。
【００２５】
【化５】
【００２６】
該方法は、構造式３の化合物を三臭化ほう素または臭化水素酸などの標準試薬を用いて脱メチル化することからなる。化合物３は、引き続き、化合物４を適当なアルキル化剤Ｒ２Ｘ(ここで、Ｒ２は式１で定義されたものと同一であり、Ｘは塩素、臭素、沃素、メタンスルホネートなどの適当な脱離基である。）で反応させて製造できる。
構造式４は次の２つの方法から製造できる：
・Bischler-Napieralski反応によって式５の化合物から；この方法はもしＲ１が低級アルキルのときに好ましい。
・Pictet-Spengler反応によって式６または７の化合物から；この方法はもしＲ１が水素のときに特に有益である。
【００２７】
文献：
R. J. Spanglerら、J. Org. Chem., (1974), 36 (10), 1368-1374.
J. L. Vicario, D. Badia, E. Dominguez, L. Carrillo, J. Org. Chem. (1999), 64, 4610-4616
E. Dominguez, M. D. Badia, L. Castedo, D. Dominguez, Tetrahedron, (1988), 44, 203-208
A. Yokoyama, T. Ohwada, K. Shudo, J. Org. Chem. 1999, 64, 611-617
【００２８】
式５の化合物は、式６の化合物を塩基（すなわち、トリエチルアミン）の存在下、非プロトン性溶媒（代表的には塩化メチレン）中で、Ｒ１ＣＯＸ（ここで、Ｒ１は式１で定義された意味を有し、Ｘは上記で定義されたものと同一である。）などの適当なアシル化剤または（Ｒ１ＣＯ)２Ｏなどの無水物でもって反応させて製造される。
【００２９】
式６の化合物は式８のケトンからＬｅｕｋａｒｔ還元アミノ化条件を用い、次いで強アルカリ性条件下でホルミル基を加水分解して製造できる。
【００３０】
【化６】
【００３１】
式８の化合物は次の２つの方法から製造できる。
Ｉ. Ｒ３が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２、-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３、または-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４（ここで、Ｒ３、ｎ、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は式１で与えられた意味を有する。）を表し、ｎが０に等しくときは、Friedel-Crafts反応から。ホモベラトル酸の塩化アシルをLewis酸（すなわち、ＡｌＣｌ３）の存在下、芳香族Ａｒ２、Ａｒ３またはＡｒ４と反応させる（スキーム１）。これらの芳香族環が不活性化されているときやｎが０でないときは、別の方法（次のＩＩの方法）を用いなければならない。
【００３２】
【化７】
【００３３】
ＩＩ. マロン酸エステル合成から。この方法は、Ｒ３が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２、-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３、または-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４を表し、ｎが０（不活性芳香族環）、１、２および３に等しいときに適している。なお、Ｒ３、ｎ、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は一般式１で与えられた意味を有する。
【００３４】
【化８】
【００３５】
脱プロトン化３，４−ジメトキシフェニルマロネートを、ハロゲン化アシル、Ｒ３ＣＯＸ（ここで、Ｒ３は式１において与えられた意味を有し、Ｘは塩素、臭素、沃素、メタンスルホネートなどの適当な脱離基である。）と反応させて（スキームII）、強酸性条件下（すなわち、酢酸中に６ＮのＨＣｌを含む）で脱カルボキシル化しうる対応するマロン酸のケトンを得る。
【００３６】
文献：
D. I. Kimら、Bioorg. Med. Chem. Lett, (1999), 9, 85-90.
C. Cope, L. Field, D. W. H. MacDowel, M. E. Wright, J. Amer. Chem. Soc., (1956), 78, 2547-2551.
【００３７】
Ｒ３が基：-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨ２-ＮＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨ２-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ=ＣＨ)-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１（但し、Ｒ３、ｎおよびＡｒ１は式１において与えられた意味を有する。）の１つを表すときは、共通の「骨格（スキャフォールド）」から並行合成というアプローチを展開できる。
【００３８】
前記「骨格（スキャフォールド）」の合成は、ベラトルアルデヒドを馬尿酸と反応させ（スキームIII）、アザラクトンをメタノールでエステル交換することによって式９の化合物をつくることができる。二重結合を触媒により水素添加し、次いでＬｉＡｌＨ４により還元することにより式１０の化合物を得る。Pictet-Spengler環化反応、脱ベンジル化およびカルバミン酸エステル（例えば、tert.-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））として保護することにより式１１の化合物を導く。光延（Mitsunobu）反応条件下でアルコール類、アミン類またはチオール類とカップリングさせて式１２の化合物を得る。
【００３９】
第１カービノール１１を酸化してアルデヒドとした後、Wittig合成によりアルケン類が、また、Wittig反応による生成物を水素添加してアルカン類が得られる。さらに、アルデヒドをGrignard試薬と反応させて、式１２（Ｒ３＝-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１）の第２アルコール類を得ることが可能である。
ＢＯＣ保護基を除去するには、脱メチル化条件の下で付随的に行い、１段階で、構造式２の化合物に導く。
【００４０】
【化９】
【００４１】
文献：
J. S. Buck, W. S. Ide, Organic Syntheses, Vol II, 55-56
Patent specification GB1475913, IE40624, 10 Oct 1974 No. 2101/74: Phenylpropanolamines
E. D. Cox, J. M. Cooks, Chem. Rev., (1995), 95, 1797-1842.
N. J. O'Reilly, W. S. Derwin, H. C. Lin, Synthesis, (1990), 550-556.
【００４２】
式７の化合物は、エステル１４を臭化物１３でα-アルキル化した後、ケン化してつくることができる（スキームＩＶ）。得られたカルボン酸はアミンとジフェニルホスホリルアジドの存在下でアシルアジドに転化させられる。このアシルアジドはアルコールの存在下で変形Curtius反応を行なうとアルキルカルバメートが直接に得られる。ベンジルアルコールを用いるとベンジルオキシカルバメート７はPictet-Spengler環化反応に要求される酸性条件に対して安定である。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
式１６の化合物（但し、Ｒ５はハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（すなわち、４-ブロモフェニル１７）を表す。）は、さらに、各種の置換フェニルボロン酸を用いて、スズキカップリングしてビフェニル類１８（但し、Ａｒ１は上記式１で定義した意味をもつ）に変換できる（スキームＶ）。
【００４５】
【化１１】
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。温度はすべて℃で記載した。
【００４７】
以下の略語が用いられる：
ＢＯＣ：tert-ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、ｄｅｃ.：分解、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ｅｑ.：モル当量、ＬＣ/ＥＳＩ-ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化法質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、ｍｐ：融点、１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、（多重度：ｍ：多重線、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）：[１，１'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II）、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００４８】
化合物の同定および純度はＬＣ/ＥＳＩ-ＭＳによって調べた。陽イオンシグナルのｍ/ｅ値は以下の表２に示される。
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
実施例１:
３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール
ステップＡ：トルエン（２００ｍｌ）中でＳＯＣｌ２（２.３ｅｑ.）を用い、ホモベラトル酸(２０ｍｍｏｌ）を４．５時間還流させて、塩化アシルに転化させ、冷却および蒸発して乾燥させた。Friedel-Crafts条件下、Lewis酸としてＡｌＣｌ３（２.２ｅｐ.）を用い、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中、−２０℃で４時間ジフェニルエーテル（１.１ｅｑ.）と反応させ、次いでＥｔＯＡｃから再結晶後に対応するデオキシベンゾインの固体を収率８５％得た。ｍｐ１１１-１１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.０５-７.９５（ｍ、２Ｈ）、７.５５-７.４５（ｍ、２Ｈ）、７.２（ｍ、１Ｈ）、７.１-７.０５（ｍ、２Ｈ）、７.０-６.９５（ｍ、２Ｈ）、６.８５-６.７５（ｍ、２Ｈ）、４.１７（ｓ、２Ｈ）、３.８５（ｓ、６Ｈ）。
【００５２】
ステップＢ：ケトン（２.０ｇ、１ｅｑ.）を、ギ酸アンモニウム（２０ｅｑ.）および９０％ギ酸（１０ｅｑ.）中のホルムアミド（１０ｅｑ.）と、１９０℃で６時間Leuckart還元アミノ化反応させて１.８ｇの結晶ホルミル化アミン（収率８３％、ｍｐ１３８-１３９℃（ｄｅｃ．））を得た。４ＮのＮａＯＨ-ＥｔＯＨ（１：５ｖ/ｖ）中、還流温度で５時間加水分解して１，２-ジアリールエチルアミン（収率９５％）を得た。
【００５３】
ステップＣ：第１アミン（０.３ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）の標準的なPictet-Spengler環化反応を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）中のホルムアルデヒド水溶液（０.４３ｍｌ、６ｅｑ.）と７０℃で１８時間撹拌して行い、その後、アルカリ性にしてほとんど定量収率の生成物を得た（０.３４ｇ、９９％）。
【００５４】
ステップＤ：ドライＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）で撹拌した誘導体（０.２９ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｅｑ.）中の三臭化硼素（ＢＢｒ３）１Ｍ溶液に添加し、０℃のアルゴン（Ａｒ）下で、１６時間脱メチル化し、その後蒸発を２回行ない、ドライエーテル中で粉末にして予定の生成物（０.２６ｇ、８０％）の臭化水素酸塩を得た。
【００５５】
実施例２:
２-ベンジル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール
実施例１、ステップＣで得られた化合物（０.１ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）をドライＤＭＦ（１.２ｍｌ）中で撹拌し、炭酸カリウム（３ｅｑ．）および臭化ベンジル（１.５ｅｑ.）を用い２０℃で１６時間処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水と塩水で洗い、乾燥、蒸発した油状物をＥｔＯＡｃ-ヘキサン（１:４）で溶出するシリカゲルで精製し、０.１ｇの生成物（８２％）を得た。
Ｒｆエーテル-ヘキサン（１:１)=０.５４。
実施例１に記載した条件に従って脱メチル化して記載の化合物の臭化水素酸塩（１１７ｍｇ、８７％）を得た。
【００５６】
実施例３：
１-メチル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール
実施例１からの第１アミン(２００ｍｇ）を、ドライエチルアミン（３ｅｑ.）およびドライジクロロメタン（５ｍｌ）に含む塩化アセチル（１.３ｅｑ.）と、０℃で１時間、それから２５℃で１４時間反応させて、収率８８％のアセトアミドを得た。このアセトアミド（１０３ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）をドライトルエン（１０ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（７.５ｅｑ.）で３時間還流し、１１０℃で１４時間ドライエタノールに含むＮａＢＨ４（１１ｅｑ．）で還元し、対応する１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ、５１％）を得た。実施例１と同様に脱メチル化し、予定の生成物の臭化水素酸塩（５０ｍｇ、８７％）を得た。
【００５７】
実施例４：
３-(４-メトキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
１-メトキシナフタレンエーテルを実施例１、ステップＡと同じFriedel-Crafts条件下でカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶後に８２％の収率でケトンを得た（ｍｐ １２７-１２８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：８.８８（ｄ，１Ｈ，J=８.５Ｈｚ），８.３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=７.６，および１.５Ｈｚ），８.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.０Ｈｚ），７.５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.１，６.６，１.５Ｈｚ），７.５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.１，７.１，１.５Ｈｚ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=４.０，２.０Ｈｚ），６.８１（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.０Ｈｚ），４.２９（ｓ，２Ｈ），４.０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１、ステップＢに記載したのと同じに還元アミノ化を行い（４６％）（ホルミル化アミン：ｍｐ１９８-２０１℃（分解））、その後ステップＣで環形成し（９４％）、さらに、ステップＤで脱メチル化を行ない、ドライエーテル中で粉末にして記載の化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００５８】
実施例５：
３-(４-ヒドロキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例４と同じ方法で、ナフタレンのメトキシ基を脱メチル化するためには、５ｅｑ．のＢＢｒ３を必要とした。
【００５９】
実施例６：
３-ヒドロキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ベラトルアルデヒドを馬尿酸と反応させてアザラクトンを得た。このものを次いでメタノール中２５℃でナトリウムメトキシドと反応させた（J. S. Buck, W. S. Ide, Organic Syntheses, Vol II, 55-56.参照)。 このアザラクトン(２０ｇ）を水素雰囲気下（１気圧、３リットル）、メタノール（１.０リットル）中にＰｄ/Ｃ（１０％、１.０ｇ）を用い、２５℃で１６時間水素添加して１９.２４ｇ（９６％）の生成物を（ＥｔＯＡｃ-ヘキサンから）固体として得た（ｍｐ ９６-９７℃）。ＥＳＩ-ＭＳ=３４４.０（Ｍ＋１）。中間体（１１.５１ｇ、３３.５ｍｍｍｏｌ）のエステル基とアミド基をドライＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム （３ｅｑ.）を用い、還流温度で１５時間還元して、水性にした後２-ベンジルアミノ-３-(３，４-ジメトキシ-フェニル)-プロパン-１-オールの白色固体をほとんど定量収率(１０.０ｇ）で得た（ｍｐ １１４-１１６℃）。ＥＳＩ-ＭＳ=３０２.１（Ｍ＋１)。１ＮのＨＣｌ（１７０ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）中に水性ホルムアルデヒド（５ｅｐ.）を用い、６０℃で１２時間撹拌してベンジルアミン誘導体（３.０ｇ、１ｅｑ.）をPictet-Spengler反応により環形成して、(２-ベンジル-６，７-ジメトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-メタノールの油状物をほとんど定量収率(３.１ｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：７.６-７.３（ｍ，５Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ），６.４９(ｓ，１Ｈ），４.１-３.７（ｍ，１３Ｈ），３.４１（ラージｓ，１Ｈ，３Ｈ），２.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=１２および４.５Ｈｚ），２.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=１２Ｈｚ），ＥＳＩ-ＭＳ=３１４.２（Ｍ＋１）.
Ｐｄ/Ｃ（１０％）（８００ｍｇ）とメタノール（５００ｍｌ）中のギ酸（２０ｍｌ）を用いて前化合物（１０ｇ）を脱ベンジル化して第２アミン（７.１５ｇ，８３％）のギ酸塩を得た。ＥＳＩ-ＭＳ=２２４.１（Ｍ＋１）。実施例１、ステップＤと類似する方法で脱メチル化を行なった。
【００６０】
実施例７：
３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例１、ステップＡと同じFriedel-Crafts条件下でジベンゾフランをカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶後に８２％の収率でケトンを得た。ｍｐ=１２９-１３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：８.６５（ｄ，１Ｈ，J=２.０Ｈｚ），８.１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=９.１および２.０Ｈｚ），８.０（ｄ，１Ｈ，Ｊ=７.１Ｈｚ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.５８（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.６，７.１，１.０Ｈｚ），７.４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.６，７.６，１.０Ｈｚ），６.９-６.８（ｍ，３Ｈ），４.３４（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢと同様に還元アミン化を行い（５３％）（ホルミル化アミン：ｍｐ１８２-１８３℃（ｄｅｃ.））、次いで環形成（ステップＣ、５４％）および脱メチル化（ステップＤ、６１％）を行い、ドライエーテル中で粉砕したのち、記載化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００６１】
実施例８：
３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例１、ステップＡと同様にFriedel-Crafts条件下でフェニルスルフィドをカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶後に７８％の収率でケトンを得た。ｍｐ=６９-７０℃（ｄｅｃ.）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８.６Ｈｚ），７．５-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５-７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），６．８５-６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢと同様に還元アミノ化を行い（５６％）（ホルミル化アミン：ｍｐ １５１-１５２℃（ｄｅｃ.））、ついで環形成（ステップＣ、９１％）および脱メチル化（ステップＤ、７０％）を行い、ドライエーテル中で粉砕した後、記載化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００６２】
実施例９：
３-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
メタノール中の濃硫酸を用い、還流温度でホモベラトル酸をエステル化した。このメチルエステル（９ｇ）をシュウ酸ジメチル（１．１ｅｑ.）とカップリングさせ、さらに熱により転位させて３，４-ジメトキシフェニルマロン酸ジメチル（６．２２ｇ、５４％）を得た。このマロン酸炭素（０．６３ｇ）を、ドライＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．２ｅｑ．）で脱プロトン化し、その後、２，４-ジクロロベンゾイルクロライド（１．３ｅｑ．）を用い、室温で１６時間カップリングして対応するマロン酸のケトンをメタノールで結晶化して得た（０．９１ｇ、８８％、ｍｐ=１１８-１２０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．２ＨＺ），７．１-７．０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，９Ｈ）。
過激な酸性条件下（酢酸中に６ＮのＨＣｌ）、１００℃で５時間脱炭酸を行い、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ-ヘキサン（１：９））によるカラムクロマトグラフィーにより、予定のケトン（４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．２ Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８．１ Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８．６および２．１Ｈｚ），６．８５-６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５，３．８４（２ｓ，６Ｈ）。
引き続き一連のステップ、すなわち、アミノ化、環形成および脱メチル化を実施例１に類似した方法で行なう。
【００６３】
実施例１０：
３-(２,４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ステップＡ：実施例６で合成した誘導体（２ｇ、ＥＳＩ-ＭＳ=２２４．１（Ｍ＋１）)の第２アミンを、トリエチルアミン（４ｅｑ．）の存在下、２０℃で１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中のジ-ｔ-ブチルジカーボネート（２ｅｑ．）で保護し、主要な中間体（骨格）の白色固体（２．２ｇ、９２％）を最終的に得た。ｍｐ=１３７-１３９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８-４．１（２ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．５１（ラージｓ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=１５．７および６．１Ｈｚ），２．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ=１４．８Ｈｚ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ=３２３．８（Ｍ＋１）。
ステップＢ：ドライＴＨＦ（４ｍｌ）中で撹拌した前記骨格（０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３ｅｑ．）および２，４−ジクロロフェノール（１ｅｑ．）に、アルゴン下、２５℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１．３ｅｑ．）を滴下した。２．５時間後に反応混合物を蒸発し乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（７７ｍｇ、収率５４％）を得た。
ステップＣ：実施例１と同じ脱メチル化条件で同時にＢＯＣ保護基を除去して最終生成物の臭化水素酸塩を５５％の収率で得た。
【００６４】
実施例１１：
２-ベンジル-３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１０と同じであり、続いて実施例２に記載したＮ-アルキル化法を用い、また脱メチル化は実施例１、ステップＤに類似する。
【００６５】
実施例１２：
３-ビフェニル-４-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例１、ステップＡに記載したと同じFriedel-Crafts条件下で、ビフェニルをカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶した後８９％の収率でケトンを得た。ｍｐ１０７-１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ=６．６Ｈｚ），７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ=７．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=７．６Ｈｚ），６．９-６．８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢに記載したと同じに還元アミノ化を行い（６４％）（ホルミル化アミン：ｍｐ １６８-１６９℃（ｄｅｃ．））、次いで環形成（ステップＣ ４５％)、さらに脱メチル化（ステップＤ、７４％）を行った。ドライエーテルで粉砕して表示化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００６６】
実施例１３：
３-(３，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１０と同一である。但し、ステップＢで、３，４-ジクロロフェノールを用いた。
【００６７】
実施例１４：
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１０と同一である。但し、ステップＢで２，５-ジクロロフェノールを用いた。
【００６８】
実施例１５：
３-(４-クロロ-フェニル)-1，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ステップＡ：リチウム ジイソプロピルアミド（１．１ｅｑ. ＴＨＦに２Ｍ溶液）を、（４-クロロ-フェニル)酢酸メチルエステル（２ｇ）を含む撹拌したドライＴＨＦ（３０ｍｌ）に、７８℃でゆっくり添加した。３０分後に、４-ブロモメチル-１，２-ジメトキシ-ベンゼン（１ｅｑ．）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルによる固相抽出で２．９４ｇの生成物を得た（81％）。
ステップＢ：２Ｍ（２ｅｑ.）のＮａＯＨを含むメタノール（４０ｍｌ）を用い、還流温度で２時間、エステル（２．４ｇ）をケン化して定量的に酸を生成した。
ステップＣ：酸（１ｇ）を含む撹拌したドライＴＨＦ（５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．１ｅｑ.）、ベンジルアルコール（３ｅｑ.）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１ｅｑ.）を、アルゴン下２０℃で連続的に添加した。この混合液を１６時間還流した。シリカゲルで精製して０．９１ｇ（６８％）の予定の生成物を得た。
ステップＤ：カルバメートのPictet-Spengler環化反応を、ギ酸（３５ｍｌ）とホルムアルデヒド３６％（２．２ｍｌ）中、７０℃で５時間行い、０．７ｇ（５６％）の対応するテトラヒドロイソキノリンを得た。
実施例１と同じ脱アルキル化を同時に行い、Ｃｂｚ保護基を除去し、５１％の収率で最終生成物の臭化水素酸塩を得た。
【００６９】
実施例１６：
３-(４-ブロモ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
出発物質に（４-ブロモ-フェニル）酢酸メチルエステルを用い、実施例１５と同一の条件で得た。
【００７０】
実施例１７：
３-(４’-トリフルオロメチル-ビフェニル-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ジオキサン（４ｍｌ）に溶かしたブロモ誘導体１７（０．２ｍｍｏｌ）と４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．２ｅｑ.）に、アルゴン下でＰｄ（ｄｐｐｆ）（０．０４ｅｑ.）、次いで２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。１１０℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、重炭酸塩で洗い、シリカゲルで精製して油状物を得た。生成物（４３ｍｇ、３８％）を収集した。
Ｃｂｚの加水分解と脱メチル化を、ＨＢｒ３０％、酢酸溶液中、１００℃で１６時間１ステップで行なった（６１％）。
【００７１】
実施例１８：
３-(４'-ジメチルアミノ-ビフェニル-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１７と同一である。但し、４-ジメチルアミノフェニルボロン酸を代わりに用いた。
【００７２】
実施例１９：
３-(４'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施１７と同一である。但し、４-メトキシフェニルボロン酸を代わりに用いた（３２％）。
実施例１と同一の脱メチル化を同時に行い、Ｃｂｚ保護基を除去し、７４％の収率で最終生成物の臭化水素酸塩を得た。
【００７３】
実施例２０：
３-(２'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１７と同一である。但し、代わりに２-メトキシフェニルボロン酸を用いた（３７％）。
脱メチル化条件は実施例１９と同一であった（８９％）。
【００７４】
実施例２１：
３-(２',４'-ジフルオロ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１７と同一である。但し、代わりに２,４-ジフルオロフェニルボロン酸を用いた（４７％）。
脱メチル化条件は実施例１９と同一であった（６５％）。
【００７５】
実施例２２：
４'-(６，７-ジヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-ビフェニル-３-カルボニトリル：
合成は実施例１７と同一である。但し、代わりに、３-シアノフェニルボロン酸を用いた（６８％）。
脱メチル化条件は、実施例１９と同一であった（９５％）。
【０００１】
本発明は一般式１の新規なテトラヒドロイソキノリン類、これらテトラヒドロイソキノリン類の製造方法、これらを含む医薬組成物および微生物感染症の治療にこれらを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連テトラヒドロイソキノリン類は、先に、研究されている。特に、一般式１（Ｒ３=４-トリル）の化合物については、生体内でのＣＮＳ-活性および試験管内での抗菌活性がチェコ特許出願Ｎｏ.ＣＳ８２-７８２５（１９８２）においてＶｌａｄｉｍｉｒ Ｖａｌｅｎｔａらにより主張されている。その他の関連構造はＳｕｎｄｅｅｐ ＤｕｇａｒおよびＴｉｍｏｔｈｙ Ｋｏｇａｎの「Preparation of N-acyltetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase」；米国特許出願５１２４３３７（１９９２）に発見できる。
【特許文献１】
チェコ特許出願Ｎｏ.ＣＳ８２-７８２５（１９８２）
【非特許文献１】
Ｓｕｎｄｅｅｐ ＤｕｇａｒおよびＴｉｍｏｔｈｙ Ｋｏｇａｎの「Preparation of N-acyltetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase」
【特許文献２】
米国特許出願５１２４３３７（１９９２）
【０００３】
一般式１の化合物が抗菌活性を示し、そのためヒトおよび動物における細菌性病原体を駆除するために、例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス（糞便腸球菌）または肺炎連鎖球菌などのグラム陽性病原体やインフルエンザ菌、大腸菌、クレブシェラ肺炎杆菌またはプロテウス・ブルガリスなどのグラム陰性菌の駆除に一般に有用である。
【０００４】
最小発育阻止濃度（minimal inhibitory concentration）は全米臨床検査室標準委員会[（National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]操作法[Ｍ７-Ａ５，２００１]に従って決定された。
得られた結果は表１に要約され、単位はμg/mlで表される。表１において、ＥＣ２５９２２は大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２を意味し、ＥＣ ＤＣ２は大腸菌ＤＣ２を意味し、ＳＡ ２５９２３は黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３を意味し、ＳＡ １０１は黄色ブドウ球菌１０１を意味する（ＡＴＣＣ＝American Type Culture Collection）。
Ｍ７-Ａ５*(２００１)：好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験法；認定標準-第５版米国規格(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard -Fifth Edition American National Standard.)
【０００５】
【表１】
【表２】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は一般式１の新規なテトラヒドロイソキノリン類に関する：
【０００８】
【化３】
Ｒ１は水素または低級アルキルを表し、
Ｒ２は水素；アリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-低級アルキル；但し、アリールおよびヘテロアリール残基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキレンジオキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、またこれらの置換基は同一でも異なっていてもよい、
Ｒ３は次の基の一つを表す：-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｍ-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ=ＣＨ)-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２；-ＣＨ２-Ａｒ２’；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４、但し、これらの基において、
ｍは１、２および３の数を表し；
ｎは０、１、２および３の数を表し；
Ａｒ２がある場合は、ｎは０、２および３の意味を有し；
Ａｒ１は水素；アリールまたはヘテロアリールの基を表し、さらに、該基は非置換または基Ｄから独立に選ばれる置換基でモノ-、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ここで、基Ｄはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチルを表し；
Ａｒ２は前記基Ｄ（但し、前記Ｄは上記で定義したものと同一である）から選ばれる置換基でジ-またはトリ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ａｒ２’はアリールまたはヘテロアリール基であって、低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルでジ-またはトリ置換されている基を表し；
Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリール基であって、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、低級アルキル-スルファニル、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシでモノ置換されている基を表し；
Ａｒ４はアリールまたはヘテロアリール基であって、Ａｒ１でモノ置換されている基を表し（但し、Ａｒ１は水素を表さない）；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。
【０００９】
好ましい化合物は一般式２の化合物である。
【００１０】
【化４】
Ｒ１およびＲ３は上記一般式１に定義したものと同一であり；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。
特に好ましい化合物は一般式１において、Ｒ１が水素を表す化合物である。
【００１１】
特に好ましい化合物は以下に記載する化合物である。
１-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-(２，４-ジクロロ-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-(４-クロロ-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-(２，４-ジクロロ-ベンジル)-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メトキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-シクロプロピル-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-フェノキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-フェノキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２-クロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-ニトロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-アミノ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２-ニトロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２-アミノ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２-メトキシ-エトキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２-メトキシ-エトキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-ヘキシルオキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ペンチルオキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-[(２-ピリジン-２-イル-エチルアミノ)-メチル]-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(ヒドロキシ-ｐ-トリル-メチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(ヒドロキシ-ｐ-トリル-メチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メチル-ベンジル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-スチリル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-フェネチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール。
【００１２】
最も好ましい化合物は下記の化合物である。
３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-メチル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メトキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ヒドロキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ヒドロキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ビフェニル-４-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(３，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-クロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ブロモ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-トリフルオロメチル-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-ジメチルアミノ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２'，４'-ジフルオロ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
４'-(６，７-ジヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-ビフェニル-３-カルボニトリル；
【００１３】
一般式１の定義において、もし別の記述がされていなければ、“低級”なる表現は１個乃至７個、好ましくは１個乃至４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を意味する。低級アルキル基および低級アルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ‐ブトキシ、sec.-ブトキシおよびtert.-ブトキシである。
“ヘテロアリール”なる表現は、１個乃至４個の窒素原子を含む６員芳香族環、１個乃至３個の窒素原子を含むモノ-またはジベンゼン縮合６員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個のイオウ原子を含む５員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個のイオウ原子を含むモノ-またはジベンゼン縮合５員芳香族環、酸素および窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、イオウおよび窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、３個の窒素原子をを含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体またはテトラゾリル環を意味し；これらには、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルなどがあり、これらの環は低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、または別のヘテロアリール-（好ましくはテトラゾリル）またはヘテロシクリル環（好ましくは５-オキソ-１,２,４-オキサジアゾリル、５-オキソ-１,２,４−トリアゾリル、５-オキソ-１,２,４-チアジアゾリル、５−チオキソ-１,２,４−オキサジアゾリルまたは２−オキソ−１,２,３,５−オキサチアジアゾリル）で置換されていてもよい。
“アリール”なる表現は、フェニル環またはナフチル環のように６乃至１０個の炭素原子を有する非置換芳香族環およびモノ-、ジ-またはトリ-置換芳香族環を表し、これらはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはフェニル環と一緒に５−または６−員環を形成する低級アルキレンジオキシでもって置換されていてもよい。
しかしながら、Ａｒ２の場合は、アリールはジ-またはトリ-置換アリール基またはヘテロアリール基を表す。
【００１４】
医薬品として許容可能な塩類という表現は、ハロゲン化水素酸のような無機酸または有機酸とのいずれの塩も包含し、例えば、それらは塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびその類似物、または式１および２の化合物の場合、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基を有して本態が酸性の場合である。
【００１５】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対するそれらの阻害能力のため、記載化合物はそのようなタイプの病原菌による感染と関連している疾患の治療に使用できる。それら化合物は、価値のある抗菌剤である。
【００１６】
それらの化合物は、経口的、直腸内、非経口的に投与可能である。例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内または経皮的投与により、または舌下的に、あるいは又点眼製剤やエアロゾル剤として投与できる。適用例には、カプセル剤、錠剤、内服懸濁剤または液剤、坐剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤またはエアロゾル剤/ネブライザーがある。
【００１７】
好ましい適用は、点眼と同様に静脈内、筋肉内、または経口的投与である。使用用量は、含有される活性有効成分のタイプ、患者の年齢と要求度および適用の種類に依存する。一般的には、1日当たり０．１−５０ｍｇ/ｋｇ体重の投与用量が推奨される。式１および２の化合物を用いた製剤は、不活性またはスルホンアミドのように薬動力学的に優れた活性賦形剤を含有することができる。例えば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、キャリアー物質または希釈剤を含有できる。
【００１８】
これらの組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤または懸濁剤などの腸溶または経口剤型やスプレーのような点鼻剤型で、または坐剤として直腸から投与できる。これら化合物は、例えば注射剤として筋肉内、または静脈内にも非経口的に投与可能である。
【００１９】
これらの医薬品組成物は、式１および２の化合物並びにこれらの医薬品として許容可能な塩類が乳糖、とうもろこし澱粉またはそれらの誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれら物質の塩類といった製薬工業に有用な無機および/または有機賦形剤と併せて包含できる。
【００２０】
ゼラチンカプセル剤用に、野菜油、ワックス、脂肪、液体または半液体ポリオール等が使用できる。液剤およびシロップ剤の製造のために、例えば水、ポリオール、ショ糖、グルコース等が使用可能である。注射剤は、例えば水、ポリオール、アルコール、グリセリン、野菜油、レシチン、リポソーム等を用いて製造できる。坐剤は、天然または硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体または半液体ポリオール等を用いて製造できる。
【００２１】
組成物は、保存剤、安定化剤、粘着増強または調節剤、溶解剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、浸透圧調節用の塩類、緩衝剤、抗酸化剤等を追加して含有できる。
【００２２】
式１および２の化合物は、1つまたは複数の他のクラスの臨床的に有用な抗菌物質とも併用できる。それらには、例えばペニシリンおよびセファロスポリンなどのβ-ラクタム系；グリコペプチド系；キノロン系；テトラサイクリン系；アミノグリコシド系；マクロライド系等の薬剤がある。
【００２３】
投与用量は広い範囲内で変化できるが、特異な状況には適応すべきである。一般的に、経口剤で投薬された時の一日用量は、体重約７０ｋｇの成人当たり約３ｍｇから約４ｇの間にあるべきであり、好ましくは約０．２ｇから約４ｇの間、特に好ましくは０．２ｇから２ｇの間である。その用量は、一日当たり１−３回に分割し、均等に投薬されるのが好ましい。小児には通常どおり、体重と年齢に応じた低用量を与えるべきである。
【００２４】
本発明はまた式１の化合物の製造方法に関する。
【００２５】
【化５】
該方法は、構造式３の化合物を三臭化ほう素または臭化水素酸などの標準試薬を用いて脱メチル化することからなる。化合物３は、引き続き、化合物４を適当なアルキル化剤Ｒ２Ｘ(ここで、Ｒ２は式１で定義されたものと同一であり、Ｘは塩素、臭素、沃素、メタンスルホネートなどの適当な脱離基である。）で反応させて製造できる。
構造式４は次の２つの方法から製造できる：
・Bischler-Napieralski反応によって式５の化合物から；この方法はもしＲ１が低級アルキルのときに好ましい。
・Pictet-Spengler反応によって式６または７の化合物から；この方法はもしＲ１が水素のときに特に有益である。
【００２７】
文献：
R. J. Spanglerら、J. Org. Chem., (1974), 36 (10), 1368-1374.
J. L. Vicario, D. Badia, E. Dominguez, L. Carrillo, J. Org. Chem. (1999), 64, 4610-4616
E. Dominguez, M. D. Badia, L. Castedo, D. Dominguez, Tetrahedron, (1988), 44, 203-208
A. Yokoyama, T. Ohwada, K. Shudo, J. Org. Chem. 1999, 64, 611-617
【００２８】
式５の化合物は、式６の化合物を塩基（すなわち、トリエチルアミン）の存在下、非プロトン性溶媒（代表的には塩化メチレン）中で、Ｒ１ＣＯＸ（ここで、Ｒ１は式１で定義された意味を有し、Ｘは上記で定義されたものと同一である。）などの適当なアシル化剤または（Ｒ１ＣＯ)２Ｏなどの無水物でもって反応させて製造される。
【００２９】
式６の化合物は式８のケトンからＬｅｕｋａｒｔ還元アミノ化条件を用い、次いで強アルカリ性条件下でホルミル基を加水分解して製造できる。
【００３０】
【化６】
式８の化合物は次の２つの方法から製造できる。
Ｉ. Ｒ３が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２、-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３、または-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４（ここで、Ｒ３、ｎ、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は式１で与えられた意味を有する。）を表し、ｎが０に等しくときは、Friedel-Crafts反応から。ホモベラトル酸の塩化アシルをLewis酸（すなわち、ＡｌＣｌ３）の存在下、芳香族Ａｒ２、Ａｒ３またはＡｒ４と反応させる（スキーム１）。これらの芳香族環が不活性化されているときやｎが０でないときは、別の方法（次のＩＩの方法）を用いなければならない。
【００３２】
【化７】
ＩＩ. マロン酸エステル合成から。この方法は、Ｒ３が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２、-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３、または-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４を表し、ｎが０（不活性芳香族環）、１、２および３に等しいときに適している。なお、Ｒ３、ｎ、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は一般式１で与えられた意味を有する。
【００３４】
【化８】
脱プロトン化３，４−ジメトキシフェニルマロネートを、ハロゲン化アシル、Ｒ３ＣＯＸ（ここで、Ｒ３は式１において与えられた意味を有し、Ｘは塩素、臭素、沃素、メタンスルホネートなどの適当な脱離基である。）と反応させて（スキームII）、強酸性条件下（すなわち、酢酸中に６ＮのＨＣｌを含む）で脱カルボキシル化しうる対応するマロン酸のケトンを得る。
【００３６】
文献：
D. I. Kimら、Bioorg. Med. Chem. Lett, (1999), 9, 85-90.
C. Cope, L. Field, D. W. H. MacDowel, M. E. Wright, J. Amer. Chem. Soc., (1956), 78, 2547-2551.
【００３７】
Ｒ３が基：-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨ２-ＮＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨ２-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ=ＣＨ)-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１（但し、Ｒ３、ｎおよびＡｒ１は式１において与えられた意味を有する。）の１つを表すときは、共通の「骨格（スキャフォールド）」から並行合成というアプローチを展開できる。
【００３８】
前記「骨格（スキャフォールド）」の合成は、ベラトルアルデヒドを馬尿酸と反応させ（スキームIII）、アザラクトンをメタノールでエステル交換することによって式９の化合物をつくることができる。二重結合を触媒により水素添加し、次いでＬｉＡｌＨ４により還元することにより式１０の化合物を得る。Pictet-Spengler環化反応、脱ベンジル化およびカルバミン酸エステル（例えば、tert.-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））として保護することにより式１１の化合物を導く。光延（Mitsunobu）反応条件下でアルコール類、アミン類またはチオール類とカップリングさせて式１２の化合物を得る。
【００３９】
第１カービノール１１を酸化してアルデヒドとした後、Wittig合成によりアルケン類が、また、Wittig反応による生成物を水素添加してアルカン類が得られる。さらに、アルデヒドをGrignard試薬と反応させて、式１２（Ｒ３＝-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１）の第２アルコール類を得ることが可能である。
ＢＯＣ保護基を除去するには、脱メチル化条件の下で付随的に行い、１段階で、構造式２の化合物に導く。
【００４０】
【化９】
文献：
J. S. Buck, W. S. Ide, Organic Syntheses, Vol II, 55-56
Patent specification GB1475913, IE40624, 10 Oct 1974 No. 2101/74: Phenylpropanolamines
E. D. Cox, J. M. Cooks, Chem. Rev., (1995), 95, 1797-1842.
N. J. O'Reilly, W. S. Derwin, H. C. Lin, Synthesis, (1990), 550-556.
【００４２】
式７の化合物は、エステル１４を臭化物１３でα-アルキル化した後、ケン化してつくることができる（スキームＩＶ）。得られたカルボン酸はアミンとジフェニルホスホリルアジドの存在下でアシルアジドに転化させられる。このアシルアジドはアルコールの存在下で変形Curtius反応を行なうとアルキルカルバメートが直接に得られる。ベンジルアルコールを用いるとベンジルオキシカルバメート７はPictet-Spengler環化反応に要求される酸性条件に対して安定である。
【００４３】
【化１０】
式１６の化合物（但し、Ｒ５はハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（すなわち、４-ブロモフェニル１７）を表す。）は、さらに、各種の置換フェニルボロン酸を用いて、スズキカップリングしてビフェニル類１８（但し、Ａｒ１は上記式１で定義した意味をもつ）に変換できる（スキームＶ）。
【００４５】
【化１１】
【００４６】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。温度はすべて℃で記載した。
【００４７】
以下の略語が用いられる：
ＢＯＣ：tert-ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、ｄｅｃ.：分解、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ｅｑ.：モル当量、ＬＣ/ＥＳＩ-ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化法質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、ｍｐ：融点、１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、（多重度：ｍ：多重線、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）：[１，１'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II）、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００４８】
化合物の同定および純度はＬＣ/ＥＳＩ-ＭＳによって調べた。陽イオンシグナルのｍ/ｅ値は以下の表２に示される。
【００４９】
【表３】
【表４】
実施例１:
３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール
ステップＡ：トルエン（２００ｍｌ）中でＳＯＣｌ２（２.３ｅｑ.）を用い、ホモベラトル酸(２０ｍｍｏｌ）を４．５時間還流させて、塩化アシルに転化させ、冷却および蒸発して乾燥させた。Friedel-Crafts条件下、Lewis酸としてＡｌＣｌ３（２.２ｅｐ.）を用い、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中、−２０℃で４時間ジフェニルエーテル（１.１ｅｑ.）と反応させ、次いでＥｔＯＡｃから再結晶後に対応するデオキシベンゾインの固体を収率８５％得た。ｍｐ１１１-１１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.０５-７.９５（ｍ、２Ｈ）、７.５５-７.４５（ｍ、２Ｈ）、７.２（ｍ、１Ｈ）、７.１-７.０５（ｍ、２Ｈ）、７.０-６.９５（ｍ、２Ｈ）、６.８５-６.７５（ｍ、２Ｈ）、４.１７（ｓ、２Ｈ）、３.８５（ｓ、６Ｈ）。
【００５２】
ステップＢ：ケトン（２.０ｇ、１ｅｑ.）を、ギ酸アンモニウム（２０ｅｑ.）および９０％ギ酸（１０ｅｑ.）中のホルムアミド（１０ｅｑ.）と、１９０℃で６時間Leuckart還元アミノ化反応させて１.８ｇの結晶ホルミル化アミン（収率８３％、ｍｐ１３８-１３９℃（ｄｅｃ．））を得た。４ＮのＮａＯＨ-ＥｔＯＨ（１：５ｖ/ｖ）中、還流温度で５時間加水分解して１，２-ジアリールエチルアミン（収率９５％）を得た。
【００５３】
ステップＣ：第１アミン（０.３ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）の標準的なPictet-Spengler環化反応を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）中のホルムアルデヒド水溶液（０.４３ｍｌ、６ｅｑ.）と７０℃で１８時間撹拌して行い、その後、アルカリ性にしてほとんど定量収率の生成物を得た（０.３４ｇ、９９％）。
【００５４】
ステップＤ：ドライＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）で撹拌した誘導体（０.２９ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｅｑ.）中の三臭化硼素（ＢＢｒ３）１Ｍ溶液に添加し、０℃のアルゴン（Ａｒ）下で、１６時間脱メチル化し、その後蒸発を２回行ない、ドライエーテル中で粉末にして予定の生成物（０.２６ｇ、８０％）の臭化水素酸塩を得た。
【００５５】
実施例２:
２-ベンジル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール
実施例１、ステップＣで得られた化合物（０.１ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）をドライＤＭＦ（１.２ｍｌ）中で撹拌し、炭酸カリウム（３ｅｑ．）および臭化ベンジル（１.５ｅｑ.）を用い２０℃で１６時間処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水と塩水で洗い、乾燥、蒸発した油状物をＥｔＯＡｃ-ヘキサン（１:４）で溶出するシリカゲルで精製し、０.１ｇの生成物（８２％）を得た。
Ｒｆエーテル-ヘキサン（１:１)=０.５４。
実施例１に記載した条件に従って脱メチル化して記載の化合物の臭化水素酸塩（１１７ｍｇ、８７％）を得た。
【００５６】
実施例３：
１-メチル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール
実施例１からの第１アミン(２００ｍｇ）を、ドライエチルアミン（３ｅｑ.）およびドライジクロロメタン（５ｍｌ）に含む塩化アセチル（１.３ｅｑ.）と、０℃で１時間、それから２５℃で１４時間反応させて、収率８８％のアセトアミドを得た。このアセトアミド（１０３ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）をドライトルエン（１０ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（７.５ｅｑ.）で３時間還流し、１１０℃で１４時間ドライエタノールに含むＮａＢＨ４（１１ｅｑ．）で還元し、対応する１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ、５１％）を得た。実施例１と同様に脱メチル化し、予定の生成物の臭化水素酸塩（５０ｍｇ、８７％）を得た。
【００５７】
実施例４：
３-(４-メトキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
１-メトキシナフタレンエーテルを実施例１、ステップＡと同じFriedel-Crafts条件下でカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶後に８２％の収率でケトンを得た（ｍｐ １２７-１２８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：８.８８（ｄ，１Ｈ，J=８.５Ｈｚ），８.３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=７.６，および１.５Ｈｚ），８.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.０Ｈｚ），７.５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.１，６.６，１.５Ｈｚ），７.５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.１，７.１，１.５Ｈｚ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=４.０，２.０Ｈｚ），６.８１（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.０Ｈｚ），４.２９（ｓ，２Ｈ），４.０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１、ステップＢに記載したのと同じに還元アミノ化を行い（４６％）（ホルミル化アミン：ｍｐ１９８-２０１℃（分解））、その後ステップＣで環形成し（９４％）、さらに、ステップＤで脱メチル化を行ない、ドライエーテル中で粉末にして記載の化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００５８】
実施例５：
３-(４-ヒドロキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例４と同じ方法で、ナフタレンのメトキシ基を脱メチル化するためには、５ｅｑ．のＢＢｒ３を必要とした。
【００５９】
実施例６：
３-ヒドロキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ベラトルアルデヒドを馬尿酸と反応させてアザラクトンを得た。このものを次いでメタノール中２５℃でナトリウムメトキシドと反応させた（J. S. Buck, W. S. Ide, Organic Syntheses, Vol II, 55-56.参照)。 このアザラクトン(２０ｇ）を水素雰囲気下（１気圧、３リットル）、メタノール（１.０リットル）中にＰｄ/Ｃ（１０％、１.０ｇ）を用い、２５℃で１６時間水素添加して１９.２４ｇ（９６％）の生成物を（ＥｔＯＡｃ-ヘキサンから）固体として得た（ｍｐ ９６-９７℃）。ＥＳＩ-ＭＳ=３４４.０（Ｍ＋１）。中間体（１１.５１ｇ、３３.５ｍｍｍｏｌ）のエステル基とアミド基をドライＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム （３ｅｑ.）を用い、還流温度で１５時間還元して、水性にした後２-ベンジルアミノ-３-(３，４-ジメトキシ-フェニル)-プロパン-１-オールの白色固体をほとんど定量収率(１０.０ｇ）で得た（ｍｐ １１４-１１６℃）。ＥＳＩ-ＭＳ=３０２.１（Ｍ＋１)。１ＮのＨＣｌ（１７０ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）中に水性ホルムアルデヒド（５ｅｐ.）を用い、６０℃で１２時間撹拌してベンジルアミン誘導体（３.０ｇ、１ｅｑ.）をPictet-Spengler反応により環形成して、(２-ベンジル-６，７-ジメトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-メタノールの油状物をほとんど定量収率(３.１ｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：７.６-７.３（ｍ，５Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ），６.４９(ｓ，１Ｈ），４.１-３.７（ｍ，１３Ｈ），３.４１（ラージｓ，１Ｈ，３Ｈ），２.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=１２および４.５Ｈｚ），２.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=１２Ｈｚ），ＥＳＩ-ＭＳ=３１４.２（Ｍ＋１）.
Ｐｄ/Ｃ（１０％）（８００ｍｇ）とメタノール（５００ｍｌ）中のギ酸（２０ｍｌ）を用いて前化合物（１０ｇ）を脱ベンジル化して第２アミン（７.１５ｇ，８３％）のギ酸塩を得た。ＥＳＩ-ＭＳ=２２４.１（Ｍ＋１）。実施例１、ステップＤと類似する方法で脱メチル化を行なった。
【００６０】
実施例７：
３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例１、ステップＡと同じFriedel-Crafts条件下でジベンゾフランをカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶後に８２％の収率でケトンを得た。ｍｐ=１２９-１３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：８.６５（ｄ，１Ｈ，J=２.０Ｈｚ），８.１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=９.１および２.０Ｈｚ），８.０（ｄ，１Ｈ，Ｊ=７.１Ｈｚ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.５８（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.６，７.１，１.０Ｈｚ），７.４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８.６，７.６，１.０Ｈｚ），６.９-６.８（ｍ，３Ｈ），４.３４（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢと同様に還元アミン化を行い（５３％）（ホルミル化アミン：ｍｐ１８２-１８３℃（ｄｅｃ.））、次いで環形成（ステップＣ、５４％）および脱メチル化（ステップＤ、６１％）を行い、ドライエーテル中で粉砕したのち、記載化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００６１】
実施例８：
３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例１、ステップＡと同様にFriedel-Crafts条件下でフェニルスルフィドをカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶後に７８％の収率でケトンを得た。ｍｐ=６９-７０℃（ｄｅｃ.）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８.６Ｈｚ），７．５-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５-７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），６．８５-６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢと同様に還元アミノ化を行い（５６％）（ホルミル化アミン：ｍｐ １５１-１５２℃（ｄｅｃ.））、ついで環形成（ステップＣ、９１％）および脱メチル化（ステップＤ、７０％）を行い、ドライエーテル中で粉砕した後、記載化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００６２】
実施例９：
３-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
メタノール中の濃硫酸を用い、還流温度でホモベラトル酸をエステル化した。このメチルエステル（９ｇ）をシュウ酸ジメチル（１．１ｅｑ.）とカップリングさせ、さらに熱により転位させて３，４-ジメトキシフェニルマロン酸ジメチル（６．２２ｇ、５４％）を得た。このマロン酸炭素（０．６３ｇ）を、ドライＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．２ｅｑ．）で脱プロトン化し、その後、２，４-ジクロロベンゾイルクロライド（１．３ｅｑ．）を用い、室温で１６時間カップリングして対応するマロン酸のケトンをメタノールで結晶化して得た（０．９１ｇ、８８％、ｍｐ=１１８-１２０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．２ＨＺ），７．１-７．０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，９Ｈ）。
過激な酸性条件下（酢酸中に６ＮのＨＣｌ）、１００℃で５時間脱炭酸を行い、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ-ヘキサン（１：９））によるカラムクロマトグラフィーにより、予定のケトン（４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=２．２ Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８．１ Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８．６および２．１Ｈｚ），６．８５-６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５，３．８４（２ｓ，６Ｈ）。
引き続き一連のステップ、すなわち、アミノ化、環形成および脱メチル化を実施例１に類似した方法で行なう。
【００６３】
実施例１０：
３-(２,４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ステップＡ：実施例６で合成した誘導体（２ｇ、ＥＳＩ-ＭＳ=２２４．１（Ｍ＋１）)の第２アミンを、トリエチルアミン（４ｅｑ．）の存在下、２０℃で１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中のジ-ｔ-ブチルジカーボネート（２ｅｑ．）で保護し、主要な中間体（骨格）の白色固体（２．２ｇ、９２％）を最終的に得た。ｍｐ=１３７-１３９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８-４．１（２ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．５１（ラージｓ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=１５．７および６．１Ｈｚ），２．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ=１４．８Ｈｚ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ=３２３．８（Ｍ＋１）。
ステップＢ：ドライＴＨＦ（４ｍｌ）中で撹拌した前記骨格（０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３ｅｑ．）および２，４−ジクロロフェノール（１ｅｑ．）に、アルゴン下、２５℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１．３ｅｑ．）を滴下した。２．５時間後に反応混合物を蒸発し乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（７７ｍｇ、収率５４％）を得た。
ステップＣ：実施例１と同じ脱メチル化条件で同時にＢＯＣ保護基を除去して最終生成物の臭化水素酸塩を５５％の収率で得た。
【００６４】
実施例１１：
２-ベンジル-３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１０と同じであり、続いて実施例２に記載したＮ-アルキル化法を用い、また脱メチル化は実施例１、ステップＤに類似する。
【００６５】
実施例１２：
３-ビフェニル-４-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
実施例１、ステップＡに記載したと同じFriedel-Crafts条件下で、ビフェニルをカップリングした。ＥｔＯＡｃから再結晶した後８９％の収率でケトンを得た。ｍｐ１０７-１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ=６．６Ｈｚ），７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ=７．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=７．６Ｈｚ），６．９-６．８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢに記載したと同じに還元アミノ化を行い（６４％）（ホルミル化アミン：ｍｐ １６８-１６９℃（ｄｅｃ．））、次いで環形成（ステップＣ ４５％)、さらに脱メチル化（ステップＤ、７４％）を行った。ドライエーテルで粉砕して表示化合物の臭化水素酸塩を得た。
【００６６】
実施例１３：
３-(３，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１０と同一である。但し、ステップＢで、３，４-ジクロロフェノールを用いた。
【００６７】
実施例１４：
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１０と同一である。但し、ステップＢで２，５-ジクロロフェノールを用いた。
【００６８】
実施例１５：
３-(４-クロロ-フェニル)-1，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ステップＡ：リチウム ジイソプロピルアミド（１．１ｅｑ. ＴＨＦに２Ｍ溶液）を、（４-クロロ-フェニル)酢酸メチルエステル（２ｇ）を含む撹拌したドライＴＨＦ（３０ｍｌ）に、７８℃でゆっくり添加した。３０分後に、４-ブロモメチル-１，２-ジメトキシ-ベンゼン（１ｅｑ．）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルによる固相抽出で２．９４ｇの生成物を得た（81％）。
ステップＢ：２Ｍ（２ｅｑ.）のＮａＯＨを含むメタノール（４０ｍｌ）を用い、還流温度で２時間、エステル（２．４ｇ）をケン化して定量的に酸を生成した。
ステップＣ：酸（１ｇ）を含む撹拌したドライＴＨＦ（５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．１ｅｑ.）、ベンジルアルコール（３ｅｑ.）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１ｅｑ.）を、アルゴン下２０℃で連続的に添加した。この混合液を１６時間還流した。シリカゲルで精製して０．９１ｇ（６８％）の予定の生成物を得た。
ステップＤ：カルバメートのPictet-Spengler環化反応を、ギ酸（３５ｍｌ）とホルムアルデヒド３６％（２．２ｍｌ）中、７０℃で５時間行い、０．７ｇ（５６％）の対応するテトラヒドロイソキノリンを得た。
実施例１と同じ脱アルキル化を同時に行い、Ｃｂｚ保護基を除去し、５１％の収率で最終生成物の臭化水素酸塩を得た。
【００６９】
実施例１６：
３-(４-ブロモ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
出発物質に（４-ブロモ-フェニル）酢酸メチルエステルを用い、実施例１５と同一の条件で得た。
【００７０】
実施例１７：
３-(４’-トリフルオロメチル-ビフェニル-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
ジオキサン（４ｍｌ）に溶かしたブロモ誘導体１７（０．２ｍｍｏｌ）と４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．２ｅｑ.）に、アルゴン下でＰｄ（ｄｐｐｆ）（０．０４ｅｑ.）、次いで２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。１１０℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、重炭酸塩で洗い、シリカゲルで精製して油状物を得た。生成物（４３ｍｇ、３８％）を収集した。
Ｃｂｚの加水分解と脱メチル化を、ＨＢｒ３０％、酢酸溶液中、１００℃で１６時間１ステップで行なった（６１％）。
【００７１】
実施例１８：
３-(４'-ジメチルアミノ-ビフェニル-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１７と同一である。但し、４-ジメチルアミノフェニルボロン酸を代わりに用いた。
【００７２】
実施例１９：
３-(４'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施１７と同一である。但し、４-メトキシフェニルボロン酸を代わりに用いた（３２％）。
実施例１と同一の脱メチル化を同時に行い、Ｃｂｚ保護基を除去し、７４％の収率で最終生成物の臭化水素酸塩を得た。
【００７３】
実施例２０：
３-(２'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１７と同一である。但し、代わりに２-メトキシフェニルボロン酸を用いた（３７％）。
脱メチル化条件は実施例１９と同一であった（８９％）。
【００７４】
実施例２１：
３-(２',４'-ジフルオロ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール：
合成は実施例１７と同一である。但し、代わりに２,４-ジフルオロフェニルボロン酸を用いた（４７％）。
脱メチル化条件は実施例１９と同一であった（６５％）。
【００７５】
実施例２２：
４'-(６，７-ジヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-ビフェニル-３-カルボニトリル：
合成は実施例１７と同一である。但し、代わりに、３-シアノフェニルボロン酸を用いた（６８％）。
脱メチル化条件は、実施例１９と同一であった（９５％）。
Claims (13)
- 一般式１の化合物：
Ｒ１は水素または低級アルキルを表す、
Ｒ２は水素；アリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-低級アルキル；但し、アリールおよびヘテロアリール残基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキレンジオキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、さらにこれらの置換基は同一でも異なっていてもよい、
Ｒ３は次の基の一つを表す：-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｍ-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ=ＣＨ)-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ１；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ２；-ＣＨ２-Ａｒ２’；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ３；-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ４、但し、これらの基において、
ｍは１、２および３の数を表し；
ｎは０、１、２および３の数を表し；
Ａｒ２が存在する場合は、ｎは０、２および３の意味を有し；
Ａｒ１は水素；アリールまたはヘテロアリールの基を表し、さらに、該基は非置換または基Ｄから独立に選ばれる置換基でモノ-、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ここで、前記基Ｄはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチルを表し；
Ａｒ２は前記基Ｄ（但し、前記Ｄは上記で定義したものと同一である）から選ばれる置換基でジ-またはトリ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ａｒ２’はアリールまたはヘテロアリール基であって、低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルでジ-またはトリ置換されている基を表し；
Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリール基であって、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、低級アルキル-スルファニル、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシでモノ置換されている基を表し；
Ａｒ４はアリールまたはヘテロアリール基であって、Ａｒ１でモノ置換されている基を表し（但し、Ａｒ１が水素を表さない）；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。 - 一般式２の化合物：
Ｒ１およびＲ３は上記一般式１に定義したものと同一であり；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。 - 一般式１の化合物、但し、Ｒ１は水素を表す。
- 実施例１乃至１２に記載したものと同一の最終生成物。
- 次に記載する化合物：
３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
１-メチル-３-(４-フェノキシ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-メトキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ヒドロキシ-ナフタレン-１-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ヒドロキシメチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ジベンゾフラン-２-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
２-ベンジル-３-(２，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-ビフェニル-４-イル-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(３，４-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２，５-ジクロロ-フェノキシメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-クロロ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４-ブロモ-フェニル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-トリフルオロメチル-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-ジメチルアミノ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(４'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２'-ヒドロキシ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
３-(２'，４'-ジフルオロ-ビフェニル-４-イル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-６，７-ジオール；
４'-(６，７-ジヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-イル)-ビフェニル-３-カルボニトリル； - 感染症の治療のための、請求項１乃至５のいずれか一つに記載される化合物および通常のキャリアー物質および添加剤を含有する医薬組成物。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための、請求項１乃至５のいずれか一つに記載される化合物および通常のキャリアー物質および添加剤を含有する医薬組成物。
- 感染症の治療のための医薬品として使用される、請求項１乃至５のいずれか一つに記載される化合物。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬品として使用される、請求項１乃至５のいずれか一つに記載される化合物。
- 感染症の治療のための医薬組成物を製造するための活性成分として請求項１乃至５のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物の使用。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬組成物を製造するための活性成分として請求項１乃至５のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物の使用。
- 活性成分として請求項１乃至５のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物を含有する感染症の治療のための医薬組成物を製造する方法であって、該方法は一種または一種以上の活性成分を、それ自体既知の方法で、医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる方法。
- 活性成分として請求項１乃至５のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物を含有するグラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬組成物を製造する方法であって、該方法は一種または一種以上の活性成分を、それ自体既知の方法で、医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる方法。
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