ES2301701T3 - Derivados de 6,7-dihidroxi-tetrahidroisoquinolina 3-sustituidos para uso como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de 6,7-dihidroxi-tetrahidroisoquinolina 3-sustituidos para uso como agentes antibacterianos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general 1 (Ver fórmula) en la que R1 representa hidrógeno o alquilo inferior, R2 representa hidrógeno; arilo; aril-alquilo inferior; heteroarilo; heteroaril-alquilo inferior; en la que los residuos de arilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino inferior, alquilendioxi inferior y cuyos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R3 representa uno de los grupos: -(CH2)m-O-(CH2)n-Ar1; -(CH2)m-NH-(CH2)n-Ar1; -(CH2)m-S-(CH2)n-Ar1; -(CH=CH)-(CH2)n-Ar1; -CHOH-(CH2)n-Ar1; -(CH2)n-Ar2; -CH2-Ar2''; -(CH2)n-Ar3; -(CH2)n-Ar4 en los que en estos grupos m representa el número 1, 2 ó 3; n representa el número 0, 1, 2 ó 3; en caso de que Ar2 esté presente, n significa 0, 2 ó 3; Ar1 representa hidrógeno; un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo D, en el que D representa hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilendioxi inferior, arilo, ariloxi, alquilsulfanilo inferior, arilsulfanilo, halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, trifluorometilo; Ar2 representa un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están di- o trisustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo D, en el que D es como se definió anteriormente; Ar2'' representa un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquilendioxi inferior, arilo, ariloxi, alquilsulfanilo inferior, arilsulfanilo, halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, trifluorometilo; Ar3 representa un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están monosustituidos con arilo, ariloxi, arilsulfanilo, alquilsulfanilo inferior, trifluorometilo, alquilendioxi inferior; Ar4 representa un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están monosustituidos con Ar1, con la condición de que Ar1 no represente hidrógeno; en la que la expresión inferior, como se describió anteriormente, significa grupos de cadena lineal y ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, la expresión heteroarilo significa anillos aromáticos de seis miembros que contienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros mono- o dibenzofusionados que contienen de uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros mono- o dibenzofusionados que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre y uno de nitrógeno y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen dos átomos de nitrógeno y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno y sus derivados benzofusionados o el anillo de tetrazolilo, y la expresión arilo representa anillos aromáticos sin sustituir así como mono-, di- o trisustituidos con 6 a 10 átomos de carbono, y los enantiómeros puros, la mezcla de enantiómeros, los diastereoisómeros puros, la mezcla de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos y los estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables suyas.
Description
Derivados de
6,7-dihidroxi-tetrahidroisoquinolina
3-sustituidos para uso como agentes
antibacterianos.
La presente invención se refiere a
tetrahidroisoquinolinas nuevas de fórmula general 1, a un proceso
para la fabricación de estas tetrahidroisoquinolinas, a las
composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el
tratamiento de infecciones microbianas.
Las tetrahidroisoquinolinas relacionadas se han
investigado previamente. En concreto, para los compuestos de
fórmula general 1 (R^{3} = 4-tolilo) la actividad
en el SNC in vivo y la actividad antimicrobiana in
vitro fue reivindicada por Vladimir Valenta et al. en la
solicitud de patente checa nº CS 82-7825 (1982)
(publicación nº 225598). Se pueden hallar otras estructuras
relacionadas en: "Preparation of
N-acyltetrahydro-isoquinolines as
inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol
acyltransferase", Sundeep Dugar y Timothy Kogan; solicitud de
patente de EE.UU. nº US 5124337 (1992).
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
general 1 exhiben actividad antibacteriana, y por lo tanto son
útiles en general para combatir patógenos bacterianos en humanos y
animales, p. ej. para combatir patógenos grampositivos tales como
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus
faecalis o Streptococcus pneumoniae etc., y
gramnegativos como Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae o Proteus vulgaris.
Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)
se determinaron de acuerdo con el procedimiento del National
Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)
[M7-A5, 2001].
Los resultados obtenidos se resumen en la tabla
1 y se expresan en \mug/ml. En esta tabla 1, EC 25922 significa
Escherichia coli ATCC25922, EC DC2 significa Escherichia
coli DC2, SA 25923 significa Staphylococcus aureus
ATCC25923 y SA 101 significa Staphylococcus aureus 101 (ATCC
= American Type Culture Collection).
M7-A5* (2001): Methods for
Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow
Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition
American National Standard.
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La presente invención se refiere a
tetrahidroisoquinolinas nuevas de fórmula general 1:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
inferior,
R^{2} representa hidrógeno; arilo;
aril-alquilo inferior; heteroarilo;
heteroaril-alquilo inferior; en la que los residuos
de arilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con
alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno,
trifluorometilo, amino, alquilamino inferior, alquilendioxi inferior
y cuyos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} representa uno de los grupos:
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH_{2})_{m}-NH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH=CH)-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{2}; -CH_{2}-Ar^{2'}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{3}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{4}, en los que en estos grupos
-(CH=CH)-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{2}; -CH_{2}-Ar^{2'}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{3}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{4}, en los que en estos grupos
m representa el número 1, 2 y 3;
n representa el número 0, 1, 2 y 3;
en caso de que Ar^{2} esté presente, n
significa 0, 2 y 3;
Ar^{1} representa hidrógeno; un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales pueden estar sin sustituir o mono-, di- o
trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente
del grupo D, en el que D representa hidroxi, alquilo inferior,
alcoxi inferior, alquilendioxi inferior, arilo, ariloxi,
alquilsulfanilo inferior, arilsulfanilo, halógeno, amino,
alquilamino inferior, dialquilamino inferior, trifluorometilo;
Ar^{2} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de hidroxi y alcoxi inferior;
Ar^{2'} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están di- o trisustituidos con alquilo
inferior, alquilendioxi inferior, arilo, ariloxi, alquilsulfanilo
inferior, arilsulfanilo, halógeno, amino, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, trifluorometilo;
Ar^{3} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están monosustituidos con arilo, ariloxi,
arilsulfanilo, alquilsulfanilo inferior, trifluorometilo,
alquilendioxi inferior;
Ar^{4} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están monosustituidos con Ar^{1}, con la
condición de que Ar^{1} no represente hidrógeno;
y los enantiómeros puros, la mezcla de
enantiómeros, los diastereoisómeros puros, la mezcla de
diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos y los
estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables suyas.
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Los compuestos preferidos son los compuestos de
fórmula general 2,
en la
que
R^{1} y R^{3} tienen el significado
proporcionado en la fórmula general 1 anterior;
y los enantiómeros puros, la mezcla de
enantiómeros, los diastereoisómeros puros, la mezcla de
diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos y los
estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables suyas.
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Los compuestos más preferidos son aquellos de
fórmula general 1 en los que R^{1} representa hidrógeno.
Los compuestos especialmente preferidos son:
1-(2,4-dicloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-(2,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-(4-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-ciclopropil-3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-ciclopropil-3-dibenzofuran-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-ciclopropil-3-(4-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-metilsulfanil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-(2,4-dicloro-bencil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-ciclopropil-3-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-fenoximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-fenoximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(4-cloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-cloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(2-cloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2-cloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(2,5-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,5-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(4-nitro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-amino-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
\global\parskip0.930000\baselineskip
2-bencil-3-(2-nitro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2-amino-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(2-metoxi-etoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2-metoxi-etoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-hexiloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-pentiloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-[(2-piridin-2-il-etilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(hidroxi-p-tolil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(hidroxi-p-tolil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-metil-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-estiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos son:
3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-metil-3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-metoxi-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-dibenzofuran-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,4-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(2,4-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-bifenil-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,5-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-cloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4'-dimetilamino-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4'-hidroxi-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2'-hidroxi-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
4'-(6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-bifenil-3-carbonitrilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
En las definiciones de la fórmula general 1, si
no se indica de otra manera, la expresión inferior significa grupos
de cadena lineal y ramificada de uno a siete átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
alquilo inferiores y alcoxi inferiores son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi y tert-butoxi. La
expresión heteroarilo significa anillos aromáticos de seis
miembros que contienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos
aromáticos de seis miembros mono- o dibenzofusionados que contienen
de uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco
miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno
de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros mono- o
dibenzofusionados que contienen un átomo de oxígeno o uno de
nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que
contienen un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno y sus derivados
benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen
un átomo de azufre y uno de nitrógeno y sus derivados
benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen
dos átomos de nitrógeno y sus derivados benzofusionados, anillos
aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno
y sus derivados benzofusionados o el anillo de tetrazolilo; p. ej.
furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazinilo, tiazinilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo,
oxazolilo, isoxazolilo etc., en los que tales anillos pueden estar
sustituidos con alquilo inferior, amino, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior,
trifluorometilo u otro anillo heteroarilo (preferiblemente
tetrazolilo) o heterociclilo (preferiblemente
5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo,
5-oxo-1,2,4-triazolilo,
5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo,
5-tioxo-1,2,4-oxadiazolilo
o
2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo).
La expresión arilo representa anillos aromáticos sin
sustituir así como mono-, di- o trisustituidos con 6 a 10 átomos de
carbono como los anillos fenilo o naftilo que pueden estar
sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilsulfanilo inferior, arilsulfanilo, amino,
alquilamino inferior, dialquilamino inferior, trifluorometilo, o
alquilendioxi inferior que forma con el anillo fenilo un anillo de
cinco o seis miembros.
Sin embargo, en el caso de Ar^{2},
arilo representa grupos arilo o heteroarilo di- o
trisustituidos.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables
abarca las sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos como los
ácidos hidrácidos de halógenos, p. ej. ácido clorhídrico o
bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, o en caso de que el
compuesto de fórmula 1 y 2 sea de naturaleza ácida, con una base
inorgánica como una base alcalina o alcalinotérrea, p. ej. hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido
cálcico, etc.
cálcico, etc.
Debido a su capacidad para inhibir las bacterias
grampositivas y gramnegativas, los compuestos descritos se pueden
usar para el tratamiento de enfermedades que están asociadas a una
infección por tales tipos de patógenos. Son valiosos como agentes
antiinfecciosos.
Los compuestos se pueden administrar de manera
oral, rectal, parenteral, p. ej. mediante administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica,
o de manera sublingual o como una preparación oftálmica, o se
pueden administrar como un aerosol. Los ejemplos de las aplicaciones
son cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones administradas
oralmente, supositorios, inyecciones, gotas oculares, pomadas o
aerosoles/nebulizadores.
Las aplicaciones preferidas son las
administraciones intravenosas, intramusculares u orales, así como
las gotas oculares. La dosis usada depende del tipo de ingrediente
activo específico, la edad y las necesidades del paciente, y del
tipo de aplicación. En general, se consideran las dosis de
0,1-50 mg/kg de peso corporal por día. Las
preparaciones con los compuestos de las fórmulas 1 y 2 pueden
contener excipientes inertes así como activos farmacodinámicamente,
como sulfonamidas. Los comprimidos o los gránulos, por ejemplo,
podrían contener varios agentes aglutinantes, excipientes de
relleno, vehículos o diluyentes.
Estas composiciones se pueden administrar de
forma enteral u oral, p. ej., como comprimidos, grageas, cápsulas
de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, de forma nasal
como aerosoles o de manera rectal en forma de supositorios. Estos
compuestos se pueden administrar también de manera parenteral como
una forma intramuscular o intravenosa, p. ej., en forma de
soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
contener los compuestos de fórmula general 1 y 2 así como sus sales
farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes
orgánicos y/o inorgánicos que son habituales en la industria
farmacéutica como lactosa, maíz o sus derivados, talco, ácido
esteárico o las sales de estos materiales.
Para las cápsulas de gelatina se pueden usar
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos,
etc. Para la preparación de soluciones y jarabes se usa, p. ej.,
agua, polioles, sacarosa, glucosa, etc. Las formas inyectables se
preparan usando, p. ej., agua, polioles, alcoholes, glicerina,
aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Los supositorios se
preparan usando aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos
grasos (grasas), polioles líquidos o semilíquidos, etc.
Las composiciones pueden contener además
conservantes, sustancias que mejoran la estabilidad, sustancias que
mejoran o regulan la viscosidad, sustancias que mejoran la
solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoran el
sabor, sales para modificar la presión osmótica, tampones,
antioxidantes, etc.
\newpage
Los compuestos de fórmula general 1 y 2 se
pueden usar también en co-terapia con otra u otras
clases de sustancias antimicrobianas usadas terapéuticamente, por
ejemplo, \beta-lactamas, p. ej. penicilinas y
cefalosporinas; glicopéptidos; quinolonas; tetraciclinas;
aminoglicósidos; macrólidos, etc.
La dosis puede variar dentro de límites amplios,
pero se debería adaptar a la situación específica. En general, la
dosis administrada de forma oral debería ser de entre alrededor de 3
mg y alrededor de 4 g, preferiblemente entre alrededor de 0,2 g y
alrededor de 4 g, de forma especialmente preferida entre 0,2 g y 2 g
diariamente por adulto con un peso corporal de alrededor de 70 kg.
La dosis se debería administrar preferiblemente en 1 a 3 dosis por
día que sean del mismo peso. Como de costumbre, los niños deberían
recibir dosis inferiores que se adaptan al peso corporal y a la
edad.
La invención también se refiere a un proceso
para la fabricación de compuestos de fórmula 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
El proceso consiste en desmetilar compuestos de
la estructura 3 con reactivos estándar tales como tribromuro de
boro o ácido bromhídrico. Los compuestos 3 a su vez se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto 4 con agentes alquilantes
R^{2}X adecuados, en los que R^{2} tiene el mismo significado
proporcionado en la fórmula 1, y X es un grupo saliente apropiado
tal como cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, etc.
Las estructuras 4 se pueden preparar de dos
maneras:
- \bullet
- A partir de un compuesto de fórmula 5 por medio de la reacción de Bischler-Napieralsky; se prefiere este método si R^{1} es un alquilo inferior.
- \bullet
- A partir de un compuesto de fórmula 6 ó 7 por medio de la reacción de Pictet-Spengler; esta aproximación es especialmente útil si R^{1} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
R. J. Spangler et al., J. Org.
Chem., (1974), 36 (10), 1368-1374.
J. L. Vicario, D. Badia, E.
Dominguez, L. Carrillo, J. Org. Chem.
(1999), 64, 4610-4616.
E. Dominguez, M. D. Badia, L.
Castedo, D. Dominguez, Tetrahedron,
(1988), 44, 203-208.
A. Yokoyama, T. Ohwada, K.
Shudo, J. Org. Chem. 1999, 64,
611-617.
Los compuestos de fórmula 5 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 6 con un reactivo
acilante adecuado como R^{1}COX, en el que R^{1} tiene el
significado proporcionado en la fórmula 1, y X es como se definió
anteriormente, o un anhídrido como (R^{1}CO)_{2}O en
presencia de una base (es decir, trietilamina) en un disolvente
aprótico, típicamente cloruro de metileno.
\newpage
Los compuestos de fórmula 6 se pueden preparar
mediante el uso de condiciones de aminación reductora de Leukart a
partir de una cetona de fórmula 8, seguido por la hidrólisis del
grupo formilo
en condiciones fuertemente
alcalinas.
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Los compuestos de fórmula 8 se pueden preparar
de dos maneras:
I. A partir de una reacción de
Friedel-Crafts cuando R^{3} representa
-(CH_{2})_{n}-Ar^{2},
-(CH_{2})_{n}-Ar^{3} o
-(CH_{2})_{n}-Ar^{4} y n es igual a
cero, en el que R^{3}, n, Ar^{2}, Ar^{3} y Ar^{4} tienen el
significado proporcionado en la fórmula 1. El cloruro de acilo del
ácido homoverátrico reacciona en presencia de un ácido de Lewis (es
decir, AlCl_{3}) con un Ar^{2}, Ar^{3} o Ar^{4} aromático
(Esquema I). Cuando esos anillos aromáticos están desactivados, o n
no es igual a cero, se debe usar otra aproximación (según el
procedimiento II).
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Esquema
I
II. A partir de una ruta sintética con malonato.
Esta ruta es adecuada cuando R^{3} representa
-(CH_{2})_{n}-Ar^{2},
-(CH_{2})_{n}-Ar^{3} o
-(CH_{2})_{n}-Ar^{4} y n es igual al
número 0 (anillo aromático desactivado), 1, 2 y 3, en el que
R^{3}, n, Ar^{2}, Ar^{3} y Ar^{4} tienen el significado
proporcionado en la fórmula 1.
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Esquema
II
El 3,4-dimetoxifenilmalonato
desprotonado reacciona con un haluro de acilo R^{3}COX en el que
R^{3} tiene el significado proporcionado en la fórmula 1, y X es
un grupo saliente apropiado tal como cloruro, bromuro, yoduro,
metanosulfonato (etc.) (Esquema II), para proporcionar la cetona
malónica correspondiente que se puede descarboxilar en condiciones
fuertemente ácidas (es decir, HCl 6 N en ácido acético).
D. I. Kim et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett, (1999), 9, 85-90.
C. Cope, L. Field, D. W. H.
MacDowel, M. E. Wright, J. Amer. Chem. Soc.,
(1956), 78, 2547-2551.
Cuando R^{3} representa uno de los grupos:
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-CH_{2}-S-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH=CH)-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1} en los que R^{3}, n y Ar^{1} tienen el significado proporcionado en la fórmula 1, se puede desarrollar una aproximación de síntesis paralela a partir de un "armazón" común.
-(CH=CH)-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1} en los que R^{3}, n y Ar^{1} tienen el significado proporcionado en la fórmula 1, se puede desarrollar una aproximación de síntesis paralela a partir de un "armazón" común.
La síntesis del "armazón" se puede llevar a
cabo haciendo reaccionar veratraldehído con ácido hipúrico (Esquema
III), transesterificando la azlactona con metanol para proporcionar
el compuesto de fórmula 9. La hidrogenación catalítica del enlace
doble seguida por la reducción con LiAlH_{4} proporciona el
compuesto de fórmula 10. La ciclación de
Pictet-Spengler, la desbencilación y la protección
en forma de un carbamato (p. ej., tert-butoxicarbonilo (BOC))
condujo al compuesto de fórmula 11.
El acoplamiento en condiciones de Mitsunobu con
alcoholes, aminas o tioles genera los compuestos de fórmula 12.
Tras la oxidación del carbinol primario 11 hasta
el aldehído, los alquenos se hacen accesibles mediante la síntesis
de Wittig, así como los alcanos tras la hidrogenación de los
productos de Wittig. Además, el aldehído se puede hacer reaccionar
con reactivos de Grignard para proporcionar los alcoholes
secundarios respectivos de fórmula 12 (R^{3} =
-CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}).
La eliminación del grupo protector BOC se lleva
a cabo de forma concomitante con las condiciones de desmetilación y
conduce en una etapa a los compuestos de estructura 2.
Esquema
III
J. S. Buck, W. S. Ide, Organic
Syntheses, vol. II, 55-56.
Memoria descriptiva de la patente GB1475913,
IE40624, 10 de oct. de 1974 nº 2101/74:
Fenilpropanolaminas
E. D. Cox, J. M. Cooks, Chem
Rev., (1995), 95, 1797-1842.
N.J. O'Reilly, W.S. Derwin, H.C.
Lin, Synthesis, (1990), 550-556.
Los compuestos de fórmula 7 se pueden preparar
mediante \alpha-alquilación de un éster 14 con
bromuro 13, seguido por saponificación (Esquema IV). El ácido
carboxílico resultante se convierte en presencia de una amina y de
difenilfosforil-azida en acil-azida,
que se somete a una reacción de Curtius modificada en presencia de
un alcohol para proporcionar directamente el alquilcarbamato. Con
alcohol bencílico, el benciloxicarbamato 7 es estable en las
condiciones ácidas necesarias en la ciclación de
Pictet-Spengler.
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Esquema
IV
Los compuestos de fórmula 16 en los que R^{5}
representa un arilo o heteroarilo halogenado (es decir,
4-bromo fenilo 17) se pueden transformar
adicionalmente en bifenilos 18 con ácidos fenilborónicos sustituidos
de forma diversa por medio del acoplamiento de Suzuki, en el que
Ar^{1} tiene el significado definido en la fórmula 1 anterior
(Esquema V).
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Esquema
V
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no limitan su alcance. Todas las temperaturas se expresan en
grados centígrados.
Se usan las siguientes abreviaturas:
BOC: tert-butoxicarbonilo, Cbz:
benciloxicarbonilo, DEAD: azodicarboxilato de dietilo, desc.:
descomposición, DMF: dimetilformamida, EtOAc: acetato de etilo,
EtOH: etanol, eq.: equivalentes molares, LC/ESI-MS:
cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas con
ionización por electronebulización, pf: punto de fusión, ^{1}H
RMN: resonancia magnética nuclear de protón, (multiplicidad: m:
multiplete, s: singlete, d: doblete, dd: doblete de dobletes, ddd:
doblete de dobletes de dobletes), Pd (dppf):
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II),
THF: tetrahidrofurano.
La identidad y la pureza de los compuestos se
examinó mediante LC/ESI-MS. Los valores de m/e para
las señales de iones positivos se exponen en la Tabla 2 a
continuación.
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Etapa
A
Se convirtió ácido homoverátrico (20 mmoles) en
el cloruro de acilo mediante 4,5 horas a reflujo en tolueno (200
ml) con SOCl_{2} (2,3 eq). Se enfrió y se evaporó hasta sequedad.
Se hizo reaccionar en condiciones de Friedel-Crafts
en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con éter difenílico (1,1 eq) mediante
el uso de AlCl_{3} (2,2 eq) como ácido de Lewis a -20ºC durante 4
horas, lo que proporcionó la desoxibenzoína en forma de un sólido
con un rendimiento del 85% tras la recristalización a partir de
EtOAc, pf 111-112ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
8,05-7,95 (m, 2H), 7,55-7,45 (m,
2H), 7,2 (m, 1H), 7,1-7,05 (m, 2H),
7,0-6,95 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 2H),
4,17 (s, 2H), 3,85 (s, 6H).
\newpage
Etapa
B
La aminación reductora de Leuckart de la cetona
(2,0 g, 1 eq.) con formamida (10 eq.) en formiato de amonio (20
eq.) en un 90% de ácido fórmico (10 eq.) a 190ºC durante 6 horas
proporcionó 1,8 g de la amina formilada cristalina con un
rendimiento del 83%, pf 138-139ºC (desc.). La
hidrólisis en NaOH 4 N-EtOH (1:5 v/v) a reflujo
durante 5 horas generó la 1,2-diariletilamina con un
rendimiento del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La ciclación de Pictet-Spengler
estándar de la amina primaria (0,3 g, 0,86 mmoles) con formaldehído
acuoso (0,43 ml, 6 eq.) en HCl 1 N (30 ml) y THF (3 ml) y agitación
durante 18 horas a 70ºC, seguida por un tratamiento alcalino
proporcionó el producto con un rendimiento prácticamente
cuantitativo (0,34 g, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El derivado (0,29 g, 0,8 mmoles) agitado en
CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml) se desmetiló mediante la adición de
disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (2 eq.) a 0ºC en
atmósfera de Ar durante 16 horas. La adición de metanol seco (0,5
ml) seguida por la evaporación (repetida dos veces) y la trituración
en éter seco proporcionó el producto esperado (0,26 g, 80%) en forma
de la sal de hidrobromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el ejemplo 1, etapa C
(0,1 g, 0,277 mmoles) se agitó en DMF seca (1,2 ml), se trató con
carbonato potásico (3 eq) y bromuro de bencilo (1,5 eq) a 20ºC
durante 16 horas. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con
agua, salmuera, se secó, se evaporó hasta un aceite que se purificó
con gel de sílice, se eluyó con EtOAc-hexanos (1:4),
lo que proporcionó 0,1 g (82%) de producto.
Rf éter-hexanos (1:1) =
0,54.
La desmetilación según las condiciones descritas
en el ejemplo 1 proporcionó el compuesto del título en forma de la
sal de hidrobromuro (117 mg, 87%).
\vskip1.000000\baselineskip
La amina primaria del ejemplo 1 (200 mg) se hizo
reaccionar con cloruro de acetilo (1,3 eq.) en etilamina seca (3
eq.) y diclorometano seco (5 ml) a 0ºC durante 1 hora, después 25ºC
durante 14 horas y proporcionó la acetamida con un rendimiento del
88%. La acetamida (103 mg, 0,263 mmoles) se hizo refluir durante 3
horas con POCl_{3} (7,5 eq.) en tolueno seco (10 ml) a 110ºC
durante 14 horas seguido por la reducción con NaBH_{4} (11 eq.)
en etanol seco que proporcionó la
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina correspondiente (50
mg, 51%). La desmetilación como en el ejemplo 1 proporcionó el
producto esperado en forma de la sal de hidrobromuro (50 mg,
87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló éter de
1-metoxinaftaleno en condiciones de
Friedel-Crafts como se describió en el ejemplo 1,
etapa A. La cetona se obtuvo con un rendimiento del 82% tras la
recristalización a partir de EtOAc, pf
127-128ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,88 (d, 1H, J=8,5
Hz), 8,30 (dd, 1H, J=7,6 y 1,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,58
(ddd, 1H, J=8,1, 6,6, 1,5 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz),
6,85 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J=4,0, 2,0 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,77 (d, 1
H, J=8,0 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,84 (s, 6H).
La aminación reductora se llevó a cabo como se
describió en el ejemplo 1, etapa B (46%) (amina formilada: pf
198-201ºC (desc.)), seguido por ciclación, etapa C
(94%), y desmetilación, la etapa D proporcionó, tras la trituración
en éter seco, el compuesto del título en forma de una sal de
hidrobromuro.
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El mismo procedimiento que en el ejemplo 4. La
desmetilación requirió 5 eq. de BBr_{3} para desmetilar el metoxi
de naftaleno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar veratraldehído con ácido
hipúrico para proporcionar la azlactona, que se hizo reaccionar
después con metóxido sódico en metanol a 25ºC (véase: J. S. Buck, W.
S. Ide, Organic Syntheses, vol. II, 55-56.). La
azlactona (20 g) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno (1 atm., 3
l) sobre Pd/C (10%, 1,0 g) en metanol (1,0 l) a 25ºC durante 16
horas, lo que proporcionó 19,24 g (96%) del producto en forma de un
sólido (pf 96-97ºC (a partir de
EtOAc-hexanos)), ESI-MS=344,0 (M+1).
Los grupos éster y amida del intermedio (11,51 g, 33,5 mmoles) se
redujeron con hidruro de litio y aluminio (3 eq.) en THF seco (250
ml) a reflujo durante 15 horas para proporcionar tras un
tratamiento acuoso
2-bencilamino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propan-1-ol
con un rendimiento prácticamente cuantitativo (10,0 g) en forma de
un sólido blanco (pf 114-116ºC),
ESI-MS = 302,1 (M+1). La ciclación de
Pictet-Spengler estándar del derivado de bencilamina
(3,0 g, 1 eq.) que emplea formaldehído acuoso (5 eq.) en una mezcla
de HCl 1 N (170 ml) y THF (25 ml) después de agitar durante 12 horas
a 60ºC proporcionó
(2-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-metanol
con rendimientos prácticamente cuantitativos (3,1 g) en forma de un
aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,6-7,3 (m, 5H),
6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,1-3,7 (m, 13H), 3,41
(s ancho, 1H, H3), 2,93 (dd, 1H, J=12 y 4,5 Hz), 2,61 (d, 1H, J=12
Hz), ESI-MS=314,2 (M+1).
La desbencilación del compuesto anterior (10 g)
mediante el uso de Pd/C (10%) (800 mg) y ácido fórmico (20 ml) en
metanol (500 ml) proporcionó la amina secundaria (7,15 g, 83%) en
forma de la sal de formiato, ESI-MS = 224,1 (M+1).
La desmetilación fue similar a la del ejemplo 1, etapa D.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló dibenzofurano en condiciones de
Friedel-Crafts como se describió en el ejemplo 1,
etapa A. Se obtuvo la cetona con un rendimiento del 82% tras la
recristalización a partir de EtOAc, pf
129-130ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,65 (d, 1H, J=2,0
Hz), 8,16 (dd, 1H, J=9,1 y 2,0 Hz), 8,0 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,61 (s,
1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (ddd, 1H, J=8,6, 7,1, 1,0 Hz), 7,40 (ddd,
1H, J=8,6, 7,6, 1,0 Hz), 6,9-6,8 (m, 3H), 4,34 (s,
2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
La aminación reductora se llevó a cabo como se
describió en la etapa B (53%) (amina formilada: pf
182-183ºC (desc.)), seguida por ciclación (etapa C,
54%) y desmetilación (Etapa D, 61%) lo que proporcionó, tras la
trituración en éter seco, el compuesto del título en forma de una
sal de hidrobromuro.
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Se acopló sulfuro de fenilo en condiciones de
Friedel-Crafts como se describió en el ejemplo 1,
etapa A. La cetona se obtuvo con un rendimiento del 78% tras la
recristalización a partir de EtOAc, pf 69-70ºC
(desc.).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,86 (d, 2H, J=8,6
Hz), 7,5-7,45 (m, 2H), 7,45-7,35 (m,
3H), 7,20 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,85-6,75 (m, 3H), 4,15
(s, 2H), 3,85 (s, 6H).
Se llevó a cabo aminación reductora como se
describió en la etapa B (56%) (amina formilada: pf
151-152ºC (desc.)), seguida por ciclación (etapa C,
91%) y la desmetilación (etapa D, 70%) proporcionó, tras la
trituración en éter seco, el compuesto del título en forma de una
sal de hidrobromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se esterificó ácido homoverátrico con ácido
sulfúrico concentrado en metanol a reflujo. El éster de metilo (9
g) se acopló con oxalato de dimetilo (1,1 eq) y se reordenó
térmicamente hasta 3,4-dimetoxifenilmalonato de
dimetilo (6,22 g, 54%). La desprotonación del carbono de malónico
(0,63 g) con hidruro sódico (1,2 eq) en THF seco (20 ml) seguida
por el acoplamiento con cloruro de
2,4-diclorobenzoilo (1,3 eq) a temperatura ambiente
durante 16 horas proporcionó la cetona malónica correspondiente que
cristalizó en metanol (0,91 g, 88%, pf
118-120ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,41 (d, 1H, J=2,2
Hz), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,92
(d, 1H, J=2,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J=8,6 Hz),
3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 9H).
La descarboxilación en condiciones ácidas
drásticas (HCl 6 N en ácido acético) a 100ºC durante 5 horas
proporcionó, tras la cromatografía en columna con gel de sílice
(EtOAc-hexanos (1:9)), la cetona esperada (43%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,41 (d, 1H, J=2,2
Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=8,6 y 2,1 Hz),
6,85-6,75 (m, 3H), 4,16 (s, 2H), 3,85, 3,84 (2 s,
6H).
Las etapas posteriores, es decir, aminación,
ciclación y desmetilación, son similares a las del ejemplo 1.
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Etapa
A
La amina secundaria del derivado sintetizado en
el ejemplo 6 (2 g, ESI-MS = 224,1 (M+1)) se protegió
con dicarbonato de di-tert-butilo (2 eq) en CH_{2}Cl_{2}
(60 ml) en presencia de trietilamina (4 eq.) a 20ºC durante 16
horas para proporcionar finalmente un intermedio clave
("armazón") (2,2 g, 92%) en forma de un sólido blanco. pf
137-139ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,63 (s, 1H),
6,61 (s, 1H), 4,8-4,1 (2 m, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,51
(s ancho, 2H), 2,98 (dd, 1H, J=15,7 y 6,1 Hz), 2,69 (d, 1H, J=14,8
Hz), 1,51 (s, 9H); ESI-MS=323,8 (M+1).
Etapa
B
Al armazón (0,31 mmoles), trifenilfosfina (1,3
eq.) y 2,4-diclorofenol (1 eq.) agitados en THF seco
(4 ml) a 25ºC en atmósfera de argón, se les añadió azodicarboxilato
de dietilo (1,3 eq.) gota a gota. Después de 2,5 horas, la mezcla
de reacción se evaporó hasta sequedad. La purificación mediante
cromatografía por desorción súbita proporcionó 77 mg (54%) del
producto deseado.
Etapa
C
Las condiciones de desmetilación idénticas a las
del ejemplo 1 eliminaron simultáneamente el grupo protector BOC y
proporcionaron el producto final en forma de la sal de hidrobromuro
con un rendimiento del 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 10,
seguida por el procedimiento de N-alquilación
descrito en el ejemplo 2.
La desmetilación fue similar a la del ejemplo 1,
etapa D.
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El bifenilo se acopló en condiciones de
Friedel-Crafts como se describió en el ejemplo 1,
etapa A. La cetona se obtuvo con un rendimiento del 82% tras la
recristalización a partir de EtOAc, pf
107-108ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,09 (d, 2H, J=8,6
Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,60 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,47 (t, 2H,
J=7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,9-6,8 (m, 3H),
4,25 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Se llevó a cabo una aminación reductora como se
describió en la etapa B (64%) (amina formilada: pf
168-169ºC (desc.)), seguida por ciclación (etapa C,
45%) y desmetilación (Etapa D, 74%). La trituración en éter seco
proporcionó el compuesto del título en forma de una sal de
hidrobromuro.
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La síntesis es idéntica a la del ejemplo 10. Con
la diferencia de que en la etapa B se usó
3,4-diclorofenol.
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La síntesis es idéntica a la del ejemplo 10. Con
la diferencia de que en la etapa B se usó
2,5-diclorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió lentamente diisopropilamida de litio
(1,1 eq, disolución 2 M en THF) a éster metílico de ácido
(4-cloro-fenil)-acético
(2 g) agitado en THF seco (30 ml) a -78ºC. Después de 30 minutos se
añadió lentamente
4-bromometil-1,2-dimetoxi-benceno
(1 eq) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 20ºC y se
agitó durante una hora adicional. Se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La extracción sólida en gel de sílice proporcionó
2,94 g del producto (81%).
Etapa
B
La saponificación del éster (2,4 g) con NaOH 2 M
(2 eq) en metanol (40 ml) a reflujo durante 2 horas generó el ácido
de manera cuantitativa.
Etapa
C
Se añadió sucesivamente trietilamina (1,1 eq),
alcohol bencílico (3 eq) y difenilfosforil-azida
(1,1 eq) al ácido (1 g) agitado en THF seco (50 ml) en atmósfera de
argón a 20ºC. La mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. La
purificación con gel de sílice proporcionó 0,91 g (68%) del producto
esperado.
Etapa
D
La ciclación de Pictet-Spengler
del carbamato 7 (1,2 g) se llevó a cabo en ácido fórmico (35 ml) y
formaldehído del 36% (2,2 ml) a 70ºC durante 5 horas, lo que
proporcionó 0,7 g (56%) de la tetrahidroisoquinolina
correspondiente.
Las condiciones de desmetilación idénticas a las
del ejemplo 1 eliminaron simultáneamente el grupo protector Cbz y
proporcionaron el producto final en forma de la sal de hidrobromuro
con un rendimiento del 51%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mismas condiciones que las del ejemplo 15
con éster metílico de ácido
(4-bromo-fenil)-acético
como material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizó el derivado de bromo 17 (0,2
mmoles) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (1,2
eq) en dioxano (4 ml) en atmósfera de argón, se añadió
Pd(dppf) (0,04 eq) seguido por una disolución de carbonato
potásico 2 M (0,25 ml). Se agitó a 110ºC durante 14 horas. La
extracción con EtOAc y el lavado con bicarbonato proporcionó un
aceite que se purificó con gel de sílice. Se recogió el producto (43
mg, 38%).
La hidrólisis de Cbz y la desmetilación se
llevaron a cabo en una etapa en HBr del 30% en disolución en ácido
acético a 100ºC durante 16 horas (61%).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 17 con
el uso de ácido 4-dimetilaminofenilborónico en su
lugar.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 17 con
el uso de ácido 4-metoxifenilborónico en su lugar
(32%).
Las condiciones de desmetilación idénticas a las
del ejemplo 1 eliminaron simultáneamente el grupo protector Cbz y
proporcionaron el producto final en forma de la sal de hidrobromuro
con un rendimiento del 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 17 con
el uso de ácido 2-metoxifenilborónico en su lugar
(37%).
Las condiciones de desmetilación fueron
idénticas a las del ejemplo 19 (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 17 con
el uso de ácido 2,4-difluorofenilborónico en su
lugar (47%).
Las condiciones de desmetilación fueron
idénticas a las del ejemplo 19 (65%).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 17 con
el uso de ácido 3-cianofenilborónico en su lugar
(68%).
Las condiciones de desmetilación fueron
idénticas a las del ejemplo 19 (95%).
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula general 1
en la
que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
inferior,
R^{2} representa hidrógeno; arilo;
aril-alquilo inferior; heteroarilo;
heteroaril-alquilo inferior; en la que los residuos
de arilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con
alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno,
trifluorometilo, amino, alquilamino inferior, alquilendioxi inferior
y cuyos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} representa uno de los grupos:
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH_{2})_{m}-NH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-Ar^{1};
-(CH=CH)-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{2}; -CH_{2}-Ar^{2'}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{3}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{4} en los que en estos grupos
-(CH=CH)-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -CHOH-(CH_{2})_{n}-Ar^{1}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{2}; -CH_{2}-Ar^{2'}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{3}; -(CH_{2})_{n}-Ar^{4} en los que en estos grupos
m representa el número 1, 2 ó 3;
n representa el número 0, 1, 2 ó 3;
en caso de que Ar^{2} esté presente, n
significa 0, 2 ó 3;
Ar^{1} representa hidrógeno; un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales pueden estar sin sustituir o mono-, di- o
trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente
del grupo D, en el que D representa hidroxi, alquilo inferior,
alcoxi inferior, alquilendioxi inferior, arilo, ariloxi,
alquilsulfanilo inferior, arilsulfanilo, halógeno, amino,
alquilamino inferior, dialquilamino inferior, trifluorometilo;
Ar^{2} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están di- o trisustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo D, en el que D es como se
definió anteriormente;
Ar^{2'} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de alquilo inferior, alquilendioxi inferior, arilo,
ariloxi, alquilsulfanilo inferior, arilsulfanilo, halógeno, amino,
alquilamino inferior, dialquilamino inferior, trifluorometilo;
Ar^{3} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están monosustituidos con arilo, ariloxi,
arilsulfanilo, alquilsulfanilo inferior, trifluorometilo,
alquilendioxi inferior;
Ar^{4} representa un grupo arilo o
heteroarilo, los cuales están monosustituidos con Ar^{1}, con la
condición de que Ar^{1} no represente hidrógeno;
en la que la expresión inferior, como se
describió anteriormente, significa grupos de cadena lineal y
ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, la expresión
heteroarilo significa anillos aromáticos de seis miembros que
contienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de
seis miembros mono- o dibenzofusionados que contienen de uno a tres
átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que
contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre,
anillos aromáticos de cinco miembros mono- o dibenzofusionados que
contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre,
anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de
oxígeno y uno de nitrógeno y sus derivados benzofusionados, anillos
aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre y uno
de nitrógeno y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de
cinco miembros que contienen dos átomos de nitrógeno y sus derivados
benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen
tres átomos de nitrógeno y sus derivados benzofusionados o el anillo
de tetrazolilo, y la expresión arilo representa anillos
aromáticos sin sustituir así como mono-, di- o trisustituidos con 6
a 10 átomos de carbono,
y los enantiómeros puros, la mezcla de
enantiómeros, los diastereoisómeros puros, la mezcla de
diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos y los
estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables suyas.
2. Compuestos según la reivindicación 1 de la
fórmula general 2
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{3} tienen el significado
proporcionado en la fórmula general 1 anterior;
y los enantiómeros puros, la mezcla de
enantiómeros, los diastereoisómeros puros, la mezcla de
diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos y los
estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables suyas.
3. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en los que R^{1} representa hidrógeno.
4. Los compuestos según la reivindicación 1:
3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
1-metil-3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-metoxi-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-dibenzofuran-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,4-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
2-bencil-3-(2,4-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-bifenil-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2,5-dicloro-fenoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-cloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4'-dimetilamino-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(4'-hidroxi-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2'-hidroxi-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
3-(2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6,7-diol;
4'-(6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-bifenil-3-carbonitrilo.
\newpage
5. Composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de infecciones, que contienen un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 y vehículos y adyuvantes
habituales.
6. Composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de infecciones provocadas por patógenos grampositivos y
gramnegativos que contienen un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y vehículos y adyuvantes habituales.
7. Los compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para el uso como medicamentos para el
tratamiento de infecciones.
8. Los compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para el uso como medicamentos para el
tratamiento de infecciones provocadas por patógenos grampositivos y
gramnegativos.
9. El uso de uno o más compuestos de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos para la
fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
infecciones.
10. El uso de uno o más compuestos de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos para la
producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
infecciones provocadas por patógenos grampositivos y
gramnegativos.
11. Un proceso para la fabricación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones que
contienen uno o más compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos, cuyo proceso
comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes
farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per
se.
12. Un proceso para la fabricación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones
provocadas por patógenos grampositivos y gramnegativos que contienen
uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4
como ingredientes activos, cuyo proceso comprende mezclar uno o más
ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables de
una manera conocida per se.
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