KR20130094311A - Ｐ2ｘ4 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

다음의 일반식 (II),
Figure pct00063

(식 중, R11 및 R12 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, R13 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, R14 는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 시아노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기 외를 나타내고, 그리고
Figure pct00064

는 나프탈렌 고리 외를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 P2X4 수용체 길항제로서 사용한다.

Description

Ｐ2Ｘ4 수용체 길항제 {P2X4 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 관한 것이다.
ATP 수용체는 이온 채널형 수용체의 P2X 패밀리와 G 단백질 공액형 수용체의 P2Y 패밀리로 크게 구별되며, 현재까지 각각 7 종류 (P2X1 -7), 8 종류 (P2Y1 , 2, 4, 6, 11-14) 의 서브 타입이 보고되어 있다.
P2X 패밀리의 서브 타입인 P2X4 수용체 (Genebank No. X87763) 는 중추 신경계 등에서 널리 발현되어 있음이 보고되어 있다 (비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5).
신경 인성 동통을 비롯한 난치성 동통은 발증의 구조를 정확하게는 알 수 없어, 비스테로이드계 항염증제 (NSAIDs) 나 모르핀이 효과가 없는 경우에는 치료법이 없다. 따라서, 환자나 주위 사람들의 심신에 대한 부담은 매우 무겁다. 신경 인성 동통은 말초 신경 혹은 중추 신경의 손상에 의한 것이 많으며, 예를 들어, 수술 후유증, 암, 척수 손상, 대상 포진, 당뇨병성 신경염, 삼차 신경통 등에 의해 야기된다.
최근 이노우에 등은 이통증 (異痛症) (알로디니아) 을 검출할 수 있는, 척수 신경을 손상시킨 동물 모델을 사용하여 신경 인성 동통에 있어서의 P2X 수용체의 관여를 검증하였다. 그리고, 척수의 마이크로글리아 세포에 있어서 발현하는 P2X4 수용체를 통하여 신경 상해성의 이상 동통 (특히 알로디니아) 이 유발되는 것을 발표하였다 (비특허문헌 6, 비특허문헌 7, 특허문헌 1).
따라서, P2X4 수용체의 기능을 저해하는 물질은 침해 수용성 동통, 염증성 동통 및 신경 인성 동통에 있어서의 통증의 예방제 혹은 치료제로서 기대된다.
특허문헌 2 에는, 다음의 일반식 (A),
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 이 할로겐이고, 또한 R2 가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, SO2-NR4R5 이거나 또는 R1 이 수소이고, 또한 R2 가 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, SO2-NR4R5 이다)
로 나타내는 벤조푸로-1,4-디아제핀-2-온 유도체가 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는다는 내용의 보고가 이루어져 있다.
또, 항우울제인 파록세틴도 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는다는 내용의 보고가 이루어져 있다 (비특허문헌 8).
본 발명자들도 다음의 식 (B),
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 유도체가 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는다는 내용을 알아내어, 특허 출원하였다 (특허문헌 3).
또, 특허문헌 4 에는, 다음의 식 (C),
[화학식 3]
Figure pct00003
으로 나타내는 퀴나졸린 구조를 갖는 화합물이 항염증 작용을 나타내는 것이 기재되어 있다.
또, 비특허문헌 9 에는, 다음의 일반식 (D),
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, Q 는 페닐기, p-메틸페닐기, p-클로로페닐기 및 티오펜-2-일을 나타낸다)
로 나타내는 퀴나졸린 구조를 갖는 화합물의 합성 방법이 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 4 및 비특허문헌 9 에는, 상기 식 (C) 및 상기 일반식 (D) 로 나타내는 퀴나졸린 구조를 갖는 화합물이 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 내용의 기재는 없다.
미국 특허공개 20050074819 WO2004/085440 WO2008/023847 미국 특허 제3963717호
Buell et al. (1996) EMBO J. 15 : 55-62 Seguela et al. (1996) J. Neurosci. 16 : 448-455 Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375 : 129-133 Soto et al. (1996) Proc Natl. Acad. Sci. USA 93 : 3684-3788 Wang et al. (1996) Biochem. Res. Commun. 220 : 196-202 M. Tsuda et al. (2003) Nature, 424, 778-783 Jeffrey A. M. Coull et al. (2005) Nature, 438, 1017-1021 제 49 회 일본 신경 화학 대회 (2006년) 프로그램 강연 초록 P3-N-114 Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk (1987), 40 (12), 41-4
본 발명의 목적은 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 하기 일반식 (Ⅰ) 또는 (II) 로 나타내는 화합물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식 (Ⅰ),
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
R3 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
R4 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고,
[화학식 6]
Figure pct00006
은 벤젠 고리의 1 과 2 의 위치에서 축환되고, 1 또는 2 개의 질소 원자를 고리 구성 원소로서 포함하고 있어도 되는 5 ∼ 8 원 고리를 나타내고, 그리고
[화학식 7]
Figure pct00007
은 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 퀴놀린 고리, 인돌 고리, 인돌린 고리, 벤즈이미다졸 고리, 피라졸 고리, 인다졸 고리, 벤즈이속사졸 고리 및 벤조트리아졸 고리에서 선택되는 방향 고리를 나타낸다.
단,
[화학식 8]
Figure pct00008
이 벤젠 고리인 경우에는, R4 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 및 할로겐 원자가 아니다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 다음의 일반식 (II),
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R11 및 R12 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
R13 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
R14 는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고, 그리고
[화학식 10]
Figure pct00010
은 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 P2X4 수용체 길항제에 관한 것이다.
나아가 또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 인성 동통의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로는, 알릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 로는, 벤질기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 t-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기 또는 2-플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R4 의 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기로는, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기로는, 아세틸아미노기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기로는, 트리플루오로메틸카르보닐아미노기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기로는, 메틸술포닐아미노기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기로는, 아세틸기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수 1 ∼ 8) 로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기로는, 메틸티오기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기로는, 메틸술피닐기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기로는, 메틸술포닐기를 들 수 있다.
R4 의 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 하이드록시메틸기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기로는, 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자 등) 및 니트로기 등에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 o-니트로벤젠술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기에 있어서, 바람직한 치환기로는, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 트리플루오로메틸기 등의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 불소 원자 등의 할로겐 원자, 시아노기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기에 있어서, 바람직한 복소 고리기로는, 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리에 있어서, 바람직한 치환기로는, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 트리플루오로메틸기 등의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 불소 원자 등의 할로겐 원자, 시아노기, 옥소 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (I) 중의 R1, R2 및 R4 는, R1, R2, R4 가 치환하고 있는 고리에 동일하거나 또는 상이한 것이 복수 개 존재하고 있어도 된다.
상기에서 예시한 일반식 (Ⅰ) 의 R1, R2, R3 및 R4 에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수 1 ∼ 8), 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기 등의 예시는, 상기 일반식 (Ⅱ) 의 R11, R12, R13 및 R14 에 대해서도 동일한 것을 들 수 있다.
동일하게 일반식 (II) 의 R14 의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기에 대해, 치환기로서 들 수 있는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기는 상기 일반식 (Ⅰ) 의 R1 ∼ R4에서 예시한 것을 들 수 있다.
또, 상기 일반식 (Ⅱ) 중의 R11, R12 및 R14 는, R11, R12, R14 가 치환하고 있는 고리에 동일하거나 또는 상이한 것이 복수 개 존재하고 있어도 된다.
상기 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1)
R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(2)
R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(3)
R4 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(4)
R4 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(5)
R4 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(6)
[화학식 11]
Figure pct00011
이 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (5) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(7)
[화학식 12]
Figure pct00012
가 벤젠 고리 또는 인돌 고리인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (6) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
상기 일반식 (II) 로 나타내는 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(8)
R11 및 R12 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(9)
R13 이 수소 원자인 상기 일반식 (II) 또는 상기 (8) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(10)
R14 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 상기 일반식 (II) 또는 상기 (8) 혹은 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(11)
R14 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 상기 일반식 (II) 또는 상기 (8) 혹은 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(12)
R14 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 상기 일반식 (II) 또는 상기 (8) 혹은 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(13)
[화학식 13]
Figure pct00013
이 나프탈렌 고리인 상기 일반식 (II) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
상기 일반식 (I) 및 (II) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 염산염이나, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물에는, 시스·트랜스 이성체나 광학 활성체, 라세미체 등의 광학 이성체가 존재하는 경우도 있는데, 모두 본 발명에 포함된다.
다음으로 상기 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 합성 스킴을 이하에 나타낸다.
(합성 방법 1)
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, R1, R2, R3, R4,
[화학식 15]
Figure pct00015
및
[화학식 16]
Figure pct00016
은 상기와 동일)
일반식 (c) 로 나타내는 발명 화합물은, 일반식 (a) 로 나타내는 화합물과 식 (b) 의 우레아를 아세트산 등의 용매의 존재하, 폐환 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.
또한, 일반식 (a) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기의 수법에 의해 합성할 수 있다.
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, R1, R2, R4,
[화학식 18]
Figure pct00018
및
[화학식 19]
Figure pct00019
는 상기와 동일)
일반식 (aa) 로 나타내는 화합물과 일반식 (bb) 로 나타내는 화합물을 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르, 이소프로필마그네슘클로라이드의 존재하, THF 등의 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (cc) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 얻어진 일반식 (cc) 로 나타내는 화합물을 디클로로메탄 등의 용매 중, 디크롬산피리디늄 등의 산화제의 존재하, 하이드록실기를 카르보닐기로 산화함으로써 일반식 (dd) 로 나타내는 화합물이 얻어진다. 이어서, 일반식 (dd) 로 나타내는 화합물을 아세트산, 에탄올 등의 용매 중, 철분 등의 환원제의 존재하, 니트로기를 아미노기로 환원함으로써 일반식 (ee) 로 나타내는 화합물이 얻어진다.
(합성 방법 2)
일반식 (I) 에서, R4 가 테트라졸릴기인 경우.
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, R1, R2, R3,
[화학식 21]
Figure pct00021
및
[화학식 22]
Figure pct00022
는 상기와 동일)
일반식 (i) 로 나타내는 테트라졸 화합물은, 일반식 (h) 로 나타내는 니트릴 화합물에, 톨루엔, DMF 등의 용매의 존재하, 트리-n-부틸주석아지드 혹은 아지화나트림 등의 아지드 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식 (j) 로 나타내는 금속염은, 일반식 (i) 로 나타내는 테트라졸 화합물에, 물, 에탄올 등의 용매의 존재하, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨 등의 무기 염기를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 일반식 (I) 및 (II) 로 나타내는 그 밖의 본 발명 화합물도 상기의 합성 방법, 후기하는 실시예 외, 상기 특허문헌 및 공지 문헌 등을 참고로 하여 제조 할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명의 대표 화합물예를 이하에 나타낸다.
(대표 화합물예 1)
[화학식 23]
Figure pct00023
(식 중, R1, R3 및 R4 는 표 1 에 기재된 바와 같다)
[표 1]
Figure pct00024
(대표 화합물예 2)
[화학식 24]
Figure pct00025
(식 중, R1, R3 및 T 는 표 2 에 기재된 바와 같다)
[표 2]
Figure pct00026
(대표 화합물예 3)
[화학식 25]
Figure pct00027
(식 중, A-B-D-E, R3 및 R4 는 표 3 에 기재된 바와 같다)
[표 3]
Figure pct00028
(대표 화합물예 4)
[화학식 26]
Figure pct00029
(식 중, A-B-D-E, R3 및 T 는 표 4 에 기재된 바와 같다)
[표 4]
Figure pct00030
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대해 서술한다.
인간 P2X4 수용체를 안정 발현시킨 1321N1 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 24 시간 배양하여 세포 내 칼슘 측정에 사용하였다. 세포 내 칼슘 측정에는 칼슘 형광 지시약인 Fura-2 AM 을 사용하였다. 어세이 버퍼에 용해시킨 Fura-2 AM 을 세포에 첨가하고, 실온에서 45 분간 정치시켜 세포 내에 도입시킨 후, 플레이트를 형광 측정에 제공하였다. 피험 물질은 ATP 첨가 15 분 전에 세포에 처치하고, ATP 첨가에 의해 유발되는 세포 내 칼슘 유입 응답을 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 시간 경과적으로 측정하였다. 여기광 340 ㎚ 와 380 ㎚ 에서의 각각의 형광값의 비를 세포 내 칼슘 변화의 지표로 하고, 피험 물질 비존재하 (컨트롤) 와의 비교에 의해 피검 물질의 저해 활성을 산출하였다.
실시예 9 로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 P2X4 수용체 길항 작용을 나타냈다.
따라서, 상기 일반식 (I) 및 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 점에서 침해 수용성 동통, 염증성 동통 및 신경 인성 동통에 있어서의 통증의 예방 또는 치료제로서 유용한 것으로 생각된다. 즉, 각종 암에 의한 통증, 당뇨병의 신경 장애에 수반되는 통증, 헤르페스 등의 바이러스성 질환에 수반되는 통증, 변형성 관절증 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또, 본 발명의 예방 또는 치료제는 필요에 따라 다른 약제와 병용되어도 되고, 예를 들어 오피오이드 진통약 (모르핀, 펜타닐), 나트륨 채널 차단제 (노보카인, 리도카인), NSAIDs (아스피린, 이부프로펜) 등과의 병용을 들 수 있다. 또, 암성 동통에 사용할 때에는, 화학 요법제 등의 항암제와의 병용을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 인간에 대하여 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들의 조제에는, 예를 들어 정제의 경우, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소 등이 사용된다. 여기서, 부형제로는, 유당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등을, 붕괴제로는, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등을, 활택제로는, 스테아르산마그네슘, 탤크 등을, 결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다. 주사제의 조제에는, 용제, 안정화제, 용해보조제, 현탁제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등이 사용된다.
투여량은 통상적으로 성인에게 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.01 ㎎ ∼ 100 ㎎, 경구 투여로 1 일 1 ㎎ ∼ 2000 ㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(3- 시아노페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
(1) 3-[하이드록시(1- 니트로나프탈렌 -2-일) 메틸 ] 벤조니트릴
비스(2-디메틸아미노에틸)에테르 (5.62 ㎖, 29.8 m㏖) 의 건조 테트라하이드로푸란 (125 ㎖) 용액에 질소 분위기하 2 M 이소프로필마그네슘클로라이드/테트라하이드로푸란 용액 (14.9 ㎖, 29.8 m㏖) 을 실온에서 적하하고, 20 분간 교반하였다. 추가로 3-요오도벤조니트릴 (5.69 g, 24.9 m㏖) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 추가로 빙랭하 1-니트로-2-나프토알데히드를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1 M 염산 수용액을 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 처리하여, 등녹색 유상물로서 표제 화합물 (7.37 g, 수율 97 ％) 을 얻었다.
Figure pct00031
(2) 3-(1-니트로-2- 나프토일 ) 벤조니트릴
3-[하이드록시(1-니트로나프탈렌-2-일)메틸]벤조니트릴 (7.37 g, 24.2 m㏖) 을 건조 디클로로메탄 (70 ㎖) 에 용해하고, 실리카 겔 (30 g) 을 첨가하였다. 추가로 디크롬산피리디늄 (13.7 g, 36.3 m㏖) 을 첨가하고 18 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과물을 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 얻어진 조체 (粗體) 를 아세트산에틸로 재결정하여 헥산으로 세정 후, 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물 (6.32 g, 수율 86 ％) 을 얻었다.
Figure pct00032
(3) 3-(1-아미노-2- 나프토일 ) 벤조니트릴
3-(1-니트로-2-나프토일)벤조니트릴 (6.22 g, 20.6 m㏖) 을 아세트산 (150 ㎖), 에탄올 (150 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 에 65 ℃ 에서 가열 용해하였다. 실온까지 방랭 후, 철분 (6.67 g, 119 m㏖) 을 첨가하고, 재차 65 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 실리카 겔 (100 g) 을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 여과물을 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압하에 용매 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 에 처리하여, 황색 결정으로서 표제 화합물 (5.40 g, 수율 96 ％) 을 얻었다.
Figure pct00033
(4) 4-(3- 시아노페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
3-(1-아미노-2-나프토일)벤조니트릴 (200 ㎎, 0.734 m㏖) 의 아세트산 (2 ㎖) 용액에, 우레아 (132 ㎎, 2.20 m㏖) 를 첨가하고, 18 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 결정을 아세트산에틸로 세정 후, 건조시켜, 황색 결정으로서 표제 화합물 (130 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 2
4-[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 나트 륨염
(1) 4-[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
4-(3-시아노페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (112 ㎎, 0.377 m㏖) 의 무수 DMF (2 ㎖) 용액에 트리-n-부틸주석아지드 (312 ㎕, 1.13 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨 수용액에 붓고 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산 수용액을 첨가하고 중화 후, 석출한 고체를 여과 분리하고, 메탄올 및 물로 세정한 후 건조시켜 황색 결정으로서 표제 화합물 (70 ㎎, 수율 55 ％) 을 얻었다.
Figure pct00035
(2) 4-[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 나트 륨염
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (65 ㎎, 0.191 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 현탁액에, 탄산수소나트륨 (3.5 ㎎, 0.042 m㏖) 을 첨가하여 가열 용해 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (58 ㎎, 수율 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00036
실시예 3
4-(3- 메톡시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
1-아미노-2-(3-메톡시벤조일)나프탈렌 (195 ㎎, 0.702 m㏖) 의 아세트산 (2 ㎖) 용액에, 우레아 (126 ㎎, 2.11 m㏖) 를 첨가하고, 18 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 결정을 아세트산에틸로 세정 후, 건조시켜, 황색 결정으로서 표제 화합물 (151 ㎎, 수율 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00037
실시예 4
4-(3- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 나트 륨염
(1) 4-(3- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
4-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (120 ㎎, 0.397 m㏖) 의 건조 디클로로메탄 (2 ㎖) 현탁액에 1 M 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (400 ㎕, 0.400 m㏖) 을 빙랭하에 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 97/3) 로 정제하였다. 또한, DMF/메탄올로부터 재결정하여 정제하고, 황색 결정으로서 표제 화합물 (41 ㎎, 수율 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00038
(2) 4-(3- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 나트 륨염
4-(3-하이드록시페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (30 ㎎, 0.104 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (4 ㎖), DMF (1 ㎖) 및 물 (150 ㎕) 현탁액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (104 ㎕, 0.104 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 열시 (熱時) 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 황색 결정으로서 표제 화합물 (33 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00039
실시예 5
4-(4- 메톡시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
(1) (4- 메톡시페닐)(1 - 니트로나프탈렌 -2-일)메탄올
1-니트로-2-나프토알데히드 및 4-요오도아니솔을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00040
(2) (4- 메톡시페닐 )(1- 니트로나프탈렌 -2-일) 메탄온
(4-메톡시페닐)(1-니트로나프탈렌-2-일)메탄올을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00041
(3) (1-아미노나프탈렌-2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메탄온
(4-메톡시페닐)(1-니트로나프탈렌-2-일)메탄온을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00042
(4) 4-(4- 메톡시페닐 )-1H- 벤조[h]퀴나졸린 -2-온
(1-아미노나프탈렌-2-일)(4-메톡시페닐)메탄온을 사용하고, 실시예 1 (4) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00043
실시예 6
4-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 나트 륨염
(1) 4-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조[h]퀴나졸린 -2-온
4-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온을 사용하고, 실시예 4 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00044
(2) 4-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 나트 륨염
4-(4-하이드록시페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온을 사용하고, 실시예 4 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00045
실시예 7
4-(3- 아미노페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 염산 염
(1) (3- 브로모페닐 )(1- 니트로나프탈렌 -2-일)메탄올
1-니트로-2-나프토알데히드 및 1-브로모-3-요오도벤젠을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00046
(2) (3- 브로모페닐)(1 - 니트로나프탈렌 -2-일) 메탄온
(3-브로모페닐)(1-니트로나프탈렌-2-일)메탄올을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00047
(3) (1-아미노나프탈렌-2-일)(3- 브로모페닐 ) 메탄온
(3-브로모페닐)(1-니트로나프탈렌-2-일)메탄온을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00048
(4) 4-(3- 브로모페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
(1-아미노나프탈렌-2-일)(3-브로모페닐)메탄온을 사용하고, 실시예 1 (4) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00049
(5) 4-(3- 아미노페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온
4-(3-브로모페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (950 ㎎, 2.71 m㏖), 1,4-디옥산 (95 ㎎, 1.08 m㏖), 나트륨tert-부톡시드 (650 ㎎, 6.76 m㏖), 벤조페논이민 (681 ㎕, 4.06 m㏖) 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (101 ㎎, 0.16 m㏖) 의 혼합물을 질소 분위기하에서 16 시간 가열 환류하였다. 감압하에 용매 증류 제거한 후, 메탄올 (50 ㎖) 및 2 N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (191 ㎎, 수율 25 ％) 을 얻었다.
Figure pct00050
(6) 4-(3- 아미노페닐 )-1H- 벤조 [h]퀴나졸린-2-온 염산 염
4-(3-아미노페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (25 ㎎, 0.087 m㏖) 의 클로로포름 (2 ㎖) - 메탄올 (1 ㎖) 용액에 4 N 염산/아세트산에틸 용액 (1 ㎖) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 등색 분말로서 표제 화합물 (30 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00051
실시예 8
N-[3-(2-옥소-1,2- 디하이드로벤조[h]퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 벤젠술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1H-벤조[h]퀴나졸린-2-온 (20 ㎎, 0.07 m㏖) 을 피리딘 (3 ㎖) 에 용해하고, 벤젠술포닐클로라이드 (127 ㎕, 0.99 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 처리하여, 황색 아모르퍼스로서 표제 화합물 (5 ㎎, 수율 15 ％) 을 얻었다.
Figure pct00052
실시예 9
(시험 방법)
본 발명 화합물의 P2X4 수용체 길항 작용을 이하와 같이 측정하였다.
인간 P2X4 수용체를 안정 발현시킨 1321N1 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 24 시간 배양하여 세포 내 칼슘 측정에 사용하였다. 세포 내 칼슘의 측정에는 칼슘 형광 지시약인 Fura-2 AM 을 사용하였다. 어세이 버퍼에 용해시킨 Fura-2 AM 을 세포에 첨가하고, 실온에서 45 분간 정치시켜 세포 내에 도입시킨 후, 플레이트를 형광 측정에 제공하였다. 피험 물질은 ATP 첨가 15 분 전에 세포에 처치하고, ATP 첨가에 의해 유발되는 세포 내 칼슘 유입 응답을 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 시간 경과적으로 측정하였다. 여기광 340 ㎚ 와 380 ㎚ 에서의 각각의 형광값의 비를 세포 내 칼슘 변화의 지표로 하여, 피험 물질 비존재하 (컨트롤) 와의 비교에 의해 피검 물질의 저해 활성을 산출하였다.
(시험 결과)
시험 결과를 표 5 에 기재한다.
[표 5]
Figure pct00053
표 5 에 기재된 바와 같이 실시예 2 에 기재된 본 발명 화합물은 우수한 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 것이 판명되었다.

Claims (17)

  1. 다음의 일반식 (I),
    [화학식 1]
    Figure pct00054

    (식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
    R4 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고,
    [화학식 2]
    Figure pct00055

    는 벤젠 고리의 1 과 2 의 위치에서 축환되고, 1 또는 2 개의 질소 원자를 고리 구성 원소로서 포함하고 있어도 되는 5 ∼ 8 원 고리를 나타내고, 그리고
    [화학식 3]
    Figure pct00056

    은 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 퀴놀린 고리, 인돌 고리, 인돌린 고리, 벤즈이미다졸 고리, 피라졸 고리, 인다졸 고리, 벤즈이속사졸 고리 및 벤즈트리아졸 고리에서 선택되는 방향 고리를 나타낸다.
    단,
    [화학식 4]
    Figure pct00057

    가 벤젠 고리인 경우에는, R4 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 및 할로겐 원자가 아니다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 4]
    Figure pct00058

    가 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 5]
    Figure pct00059

    가 벤젠 고리 또는 인돌 고리인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 다음의 일반식 (II),
    [화학식 6]
    Figure pct00060

    (식 중, R11 및 R12 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
    R13 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
    R14 는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고, 그리고
    [화학식 7]
    Figure pct00061

    은 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R11 및 R12 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 8]
    Figure pct00062

    이 나프탈렌 고리인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 P2X4 수용체 길항제.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 인성 동통의 예방 또는 치료제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015005467A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
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JP6840931B2 (ja) * 2015-03-09 2021-03-10 東ソー株式会社 縮環芳香族化合物の製造方法
EP3449942A4 (en) * 2016-04-28 2019-12-04 Nippon Chemiphar Co., Ltd. METHOD FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS
JP7374882B2 (ja) * 2018-03-14 2023-11-07 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
WO2022030428A1 (ja) 2020-08-03 2022-02-10 日本ケミファ株式会社 アレルギー反応に伴う症状の予防若しくは抑制又は治療用の医薬組成物
CN118019551A (zh) 2021-09-30 2024-05-10 日本化学药品株式会社 呼吸系统疾病的预防或治疗剂
IT202100025124A1 (it) 2021-09-30 2023-03-30 Univ Degli Studi Di Firenze Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963717A (en) * 1975-03-10 1976-06-15 Sandoz, Inc. Tricyclic furo-quinazolinones
DE10312969A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-Derivate
CA2444161A1 (en) 2003-10-01 2005-04-01 Japan Health Sciences Foundation A screening method of drug for treatment of neuropathic pain
US20060173019A1 (en) * 2005-01-14 2006-08-03 Solomon Ungashe Heteroaryl sulfonamides and CCR2
JP2009062278A (ja) * 2005-12-29 2009-03-26 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
EP2058304A4 (en) * 2006-08-25 2012-10-10 Nippon Chemiphar Co P2X4 RECEPTOR ANTAGONIST
ATE553093T1 (de) * 2006-08-25 2012-04-15 Abbott Lab Indazolderivate zur hemmung von trpv1 und verwendungen davon

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