JPWO2012017876A1 - P2x4受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
P2XファミリーのサブタイプであるP2X4受容体(Genebank No.X87763)は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)
神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
従って、P2X4受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献2には、次の一般式(A)、
で表されるベンゾフロ−1,4−ジアゼピン−2−オン誘導体が、P2X4受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また抗うつ剤であるパロキセチンもP2X4受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。(非特許文献8)
一方、特許文献4には、次の式(C)、
また、非特許文献9には、次の一般式(D)、
で表されるキナゾリン構造を有する化合物の合成方法が記載されている。
しかしながら、特許文献4及び非特許文献9には、上記式(C)及び上記一般式(D)で表されるキナゾリン構造を有する化合物がP2X4受容体拮抗作用を有する旨の記載はない。
R3は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)を表し、
R4は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
但し、
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また本発明は、次の一般式(II)、
R13は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)を表し、
R14は炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして、
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式(I)又は(II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
上記一般式(I)で表される本発明化合物において、R1、R2、R3及びR4の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R1、R2、R3及びR4の炭素数2〜8のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
R1、R2、R3、及びR4の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
R1、R2、R3、及びR4のアラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)としては、ベンジル基等が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R1、R2及びR4の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はt−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基又は2−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
R1、R2及びR4のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数1〜8のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
R4の1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基としては、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基等が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数2〜8のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
R1、R2及びR4の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
R1、R2及びR4のアルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数1〜8)としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数1〜8のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
R1、R2及びR4の炭素数1〜8のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
R4のヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
R4の置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基としては、置換基として炭素数1〜8のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基等)、炭素数1〜8のアルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基等)、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子等)及びニトロ基等から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基が挙げられ、好ましくはo−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
R4の置換基を有していても良いフェニル基において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜8のアルキル基、トリフルオロメチル基等の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
R4の置換基を有していても良い複素環基において、好ましい複素環基としては、テトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基等が挙げられる。
R4の置換基を有していても良い複素環において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜8のアルキル基、トリフルオロメチル基等の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基、オキソ等が挙げられる。
上記一般式(I)中のR1、R2及びR4は、R1、R2、R4が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
同じく一般式(II)のR14の置換基を有していても良い複素環基について、置換基として挙げられる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基は、上記の一般式(I)のR1〜R4で例示したものが挙げられる。
また上記一般式(II)中のR11、R12及びR14は、R11、R12、R14が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
(1)
R1及びR2が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(2)
R3が水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である上記一般式(I)で表される化合物又は上記(1)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(3)
R4が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式(I)又は上記(1)若しくは(2)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(4)
R4が置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式(I)又は上記(1)若しくは(2)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(5)
R4が炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式(I)又は上記(1)若しくは(2)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(6)
(7)
(8)
R11及びR12が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式(II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(9)
R13が水素原子である上記一般式(II)又は上記(8)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(10)
R14が炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式(II)又は上記(8)若しくは(9)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(11)
R14が置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式(II)又は上記(8)若しくは(9)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(12)
R14が炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式(II)又は上記(8)若しくは(9)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(13)
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
(合成方法1)
一般式(c)で表される発明化合物は、一般式(a)で表される化合物と式(b)の尿素を酢酸等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
尚、一般式(a)で表される化合物は、例えば下記の手法により合成出来る。
(式中、R1、R2、R4、
一般式(aa)で表される化合物と一般式(bb)で表される化合物をビス(2−ジメチルアミノエチル)エーテル、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、THF等の溶媒中で、反応させることで、一般式(cc)で表される化合物を得ることができる。得られた一般式(cc)で表される化合物をジクロロメタン等の溶媒中、ジクロム酸ピリジニウム等の酸化剤の存在下、ヒドロキシル基をカルボニル基に酸化することにより一般式(dd)で表される化合物が得られる。次いで、一般式(dd)で表される化合物を酢酸、エタノール等の溶媒中、鉄粉等の還元剤の存在下、ニトロ基をアミノ基に還元することにより一般式(ee)で表される化合物が得られる。
(合成方法2)
一般式(I)で、R4がテトラゾリル基の場合。
(式中、R1、R2、R3、
一般式(i)で表されるテトラゾール化合物は、一般式(h)で表されるニトリル化合物に、トルエン、DMF等の溶媒の存在下、トリ−n−ブチルスズアジドあるいはアジ化ナトリム等のアジド化合物を反応させることにより得ることができる。
一般式(j)で表される金属塩は、一般式(i)で表されるテトラゾール化合物に、水、エタノール等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウム等の無機塩基を反応させることにより得ることができる。
斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
(代表化合物例1)
(式中、R1、R3及びR4は表1記載の通り。)
(代表化合物例2)
(式中、R1、R3及びTは表2記載の通り。)
(代表化合物例3)
(式中、A−B−D−E、R3及びR4は表3記載の通り。)
(代表化合物例4)
(式中、A−B−D−E、R3及びTは表4記載の通り。)
ヒトP2X4受容体を安定発現させた1321N1細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるFura−2 AMを用いた。アッセイバッファーに溶解させたFura−2 AMを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はATP添加15分前に細胞に処置し、ATP添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光340nmと380nmでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下(コントロール)との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
従って、上記一般式(I)又は(II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、P2X4受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、NSAIDs (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(1)3−[ヒドロキシ(1−ニトロナフタレン−2−イル)メチル]ベンゾニトリル
ビス(2−ジメチルアミノエチル)エーテル(5.62mL,29.8mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(125mL)溶液に窒素雰囲気下2Mイソプロピルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液(14.9mL,29.8mmol)を室温で滴下し、20分間撹拌した。さらに3−ヨードベンゾニトリル(5.69g,24.9mmol)を加え30分間撹拌した。さらに氷冷下1−ニトロ−2−ナフトアルデヒドを加え室温で1時間撹拌した。この反応混合物に1M 塩酸水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に処し、橙緑色油状物として表題化合物(7.37g,収率97%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.75(1H,d,J=4Hz),6.12(1H,d,J=4Hz),7.4−7.5(2H,m),7.59(1H,d,J=8Hz),7.6−7.7(3H,m),7.7−7.8(2H,m),7.92(1H,d,J=9Hz),8.02(1H,d,J=12Hz).
(2)3−(1−ニトロ−2−ナフトイル)ベンゾニトリル
3−[ヒドロキシ(1−ニトロナフタレン−2−イル)メチル]ベンゾニトリル(7.37g,24.2mmol)を乾燥ジクロロメタン(70mL)に溶解し、シリカゲル(30g)を加えた。さらにジクロム酸ピリジニウム(13.7g,36.3mmol)を加え18時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧下に溶媒留去し、得られた粗体を酢酸エチルで再結晶しヘキサンで洗浄後、乾燥して淡黄色結晶として表題化合物(6.32g,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.52(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,t,J=8Hz),7.7−7.9(2H,m),7.90(1H,dt,J=1Hz,7Hz),8.0−8.1(3H,m),8.1−8.3(2H,m).
(3)3−(1−アミノ−2−ナフトイル)ベンゾニトリル
3−(1−ニトロ−2−ナフトイル)ベンゾニトリル(6.22g,20.6mmol)を酢酸(150mL)、エタノール(150mL)および水(15mL)に65℃で加熱溶解した。室温まで放冷後、鉄粉(6.67g,119mmol)を加え、再度65℃で1時間撹拌した。放冷後、シリカゲル(100g)を加えセライトろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下に溶媒留去したのち、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に処し、黄色結晶として表題化合物(5.40g,収率96%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.00(1H,d,J=9Hz),7.30(1H,d,J=9Hz),7.5−7.7(5H,m),7.76(1H,d,J=7Hz),7.80(1H,dt,J=1Hz,9Hz),7.8−7.9(1H,m),7.9−8.0(1H,m),7.98(1H,d,J=8Hz).
(4)4−(3−シアノフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
3−(1−アミノ−2−ナフトイル)ベンゾニトリル(200mg,0.734mmol)の酢酸(2mL)溶液に、尿素(132mg,2.20mmol)を加え、18時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、黄色結晶として表題化合物(130mg,収率60%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.5−7.8(3H,m),7.8−7.9(2H,m),8.04(2H,d,J=8Hz),8.09(1H,d,J=8Hz),8.16(1H,s),8.58(1H,d,J=8Hz),12.47(1H,br s).
FAB−MS(m/z):298(M+1).
(1)4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
4−(3−シアノフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(112mg,0.377mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、トリ−n−ブチルスズアジド(312μL,1.13mmol)を加え、110℃で18時間撹拌した。放冷後、反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸水溶液を加え中和後、析出した固体をろ別し、メタノールおよび水で洗浄したのち乾燥して黄色結晶として表題化合物(70mg,収率55%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.6−8.1(7H,m),8.29(1H,d,J=7Hz),8.38(1H,s),9.02(1H,d,J=7Hz),12.47(1H,br s).
(2)4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン ナトリウム塩
4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(65mg,0.191mmol)のエタノール(5mL)および水(2mL)懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(3.5mg,0.042mmol)を加え、加熱溶解後、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、黄色粉末として表題化合物(58mg,収率84%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.5−7.7(4H,m),7.71(1H,t,J=8Hz),7.79(1H,d,J=8Hz),7.99(1H,d,J=8Hz),8.20(1H,d,J=7Hz),8.30(1H,s),9.01(1H,d,J=8Hz),12.32(1H,br s).
FAB−MS(m/z):363(M+1).
1−アミノ−2−(3−メトキシベンゾイル)ナフタレン(195mg,0.702mmol)の酢酸(2mL)溶液に、尿素(126mg,2.11mmol)を加え、18時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、黄色結晶として表題化合物(151mg,収率71%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.84(3H,s),7.1−7.3(3H,m),7.51(1H,t,J=8Hz),7.5−7.7(2H,m),7.72(1H,t,J=8Hz),7.80(1H,t,J=7Hz),8.01(1H,d,J=8Hz),8.99(1H,d,J=8Hz),12.35(1H,br s).
FAB−MS(m/z):303(M+1).
(1)4−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
4−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(120mg,0.397mmol)の乾燥ジクロロメタン(2mL)懸濁液に1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(400μL,0.400mmol)を氷冷下に加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)で精製した。さらにDMF/メタノールから再結晶して精製し、黄色結晶として表題化合物(41mg,収率36%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:6.99(1H,dd,J=1Hz,8Hz),7.0−7.1(2H,m),7.39(1H,t,J=8Hz),7.61(1H,d,J=10Hz),7.64(1H,d,J=10Hz),7.72(1H,t,J=8Hz),7.80(1H,t,J=7Hz),8.00(1H,d,J=8Hz),8.98(1H,d,J=7Hz),9.80(1H,br s)
(2)4−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン ナトリウム塩
4−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(30mg,0.104mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)、DMF(1mL)および水(150μL)懸濁液に1M水酸化ナトリウム水溶液(104μL,0.104mmol)を加え、80℃で30分間撹拌した。反応混合物を熱時ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して、黄色結晶として表題化合物(33mg,収率99%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:6.8−6.9(1H,m),6.93(1H,d,J=7Hz),7.0−7.1(2H,m),7.25(1H,t,J=8Hz),7.40(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,t,J=7Hz),7.54(1H,t,J=7Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),8.93(1H,d,J=8Hz).
FAB−MS(m/z):311(M+1).
(1)(4−メトキシフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノール
1−ニトロ−2−ナフトアルデヒド及び4−ヨードアニソールを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.53(1H,d,J=4Hz),3.79(3H,s),6.09(1H,d,J=4Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),7.5−8.2(6H,m).
(2)(4−メトキシフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノン
(4−メトキシフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノールを用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.88(3H,s),6.9−7.0(2H,m),7.55(1H,d,J=8Hz),7.6−7.8(2H,m),7.8−7.9(2H,m),8.00(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.11(2H,t,J=9Hz).
(3)(1−アミノナフタレン−2−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン
(4−メトキシフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノンを用い、実施例1(3)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.89(3H,s),6.9−7.0(2H,m),7.02(1H,d,J=9Hz),7.25(2H,br s),7.5−7.6(2H,m),7.58(1H,dt,J=8Hz),7.6−7.7(2H,m),7.75(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz).
(4)4−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
(1−アミノナフタレン−2−イル)(4−メトキシフェニル)メタノンを用い、実施例1(4)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.87(3H,s),7.15(2H,d,J=9Hz),7.6−7.9(6H,m),8.01(1H,d,J=8Hz)),8.98(1H,d,J=8Hz),12.25(1H,br s).
(1)4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
4−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オンを用い、実施例4(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:6.97(2H,d,J=8Hz),7.5−7.9(6H,m),8.00(1H,d,J=7H),8.97(1H,s),10.08(1H,br s),12.23(1H,br s).
(2)4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン ナトリウム塩
4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オンを用い、実施例4(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:6.93(2H,d,J=8Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),7.5−7.7(5H,m),7.84(1H,d,J=7Hz),8.95(1H,d,J=8Hz).
(1)(3−ブロモフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノール
1−ニトロ−2−ナフトアルデヒド及び1−ブロモ−3−ヨードベンゼンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.65(1H,d,J=4Hz),6.07(1H,d,J=4Hz),7.21(1H,t,J=8Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,d,J=9Hz),7.6−7.7(3H,m),7.78(1H,d,J=9Hz),7.90(1H,d,J=7Hz),7.96(1H,d,J=9Hz).
(2)(3−ブロモフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノン
(3−ブロモフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノールを用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.36(1H,t,J=8Hz),7.53(1H,d,J=8Hz),7.7−7.8(4H,m),7.97(1H,t,J=2Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),8.15(1H,d,J=9Hz),8.18(1H,d,J=9Hz).
(3)(1−アミノナフタレン−2−イル)(3−ブロモフェニル)メタノン
(3−ブロモフェニル)(1−ニトロナフタレン−2−イル)メタノンを用い、実施例1(3)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.99(1H,d,J=9Hz),7.34(1H,t,J=8Hz),7.40(1H,d,J=9Hz),7.4−7.76H,m),7.75(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,t,J=2Hz),7.97(1H,d,J=9Hz).
(4)4−(3−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
(1−アミノナフタレン−2−イル)(3−ブロモフェニル)メタノンを用い、実施例1(4)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.5−7.6(2H,m),7.65(1H,d,J=9Hz),7.7−7.9(4H,m),7.88(1H,s),8.02(1H,d,J=8Hz),8.99(1H,d,J=8Hz),12.43(1H,br s).
(5)4−(3−アミノフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン
4−(3−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(950mg,2.71mmol)、1,4−ジオキサン(95mg,1.08mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(650mg,6.76mmol)、ベンゾフェノンイミン(681μL,4.06mmol)および(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(101mg,0.16mmol)の混合物を窒素雰囲気化で16時間加熱還流した。減圧下に溶媒留去したのち、メタノール(50mL)および2N塩酸(50mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、黄色固体として表題化合物(191mg,収率25%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:5.37(2H,br s),6.77(2H,d,J=8Hz),6.87(1H,s),7.22(1H,t,J=8Hz),7.6−7.8(3H,m),7.79(1H,t,J=8Hz),8.00(1H,d,J=8Hz),8.97(1H,d,J=8Hz),12.30(1H,br s).
(6)4−(3−アミノフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン 塩酸塩
4−(3−アミノフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(25mg,0.087mmol)のクロロホルム(2mL)−メタノール(1mL)溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え1時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、橙色粉末として表題化合物(30mg,収率100%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.4−7.7(5H,m),7.67(1H,d,J=9Hz),7.75(1H,t,J=8Hz),7.83(1H,t,J=7Hz),8.04(1H,d,J=8Hz),9.01(1H,d,J=9Hz).
4−(3−アミノフェニル)−1H−ベンゾ[h]キナゾリン−2−オン(20mg,0.07mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド(127μL,0.99mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=4/1)に処し、黄色アモルファスとして表題化合物(5mg,収率15%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.2−7.4(4H,m),7.46(1H,t,J=8Hz),7.5−7.9(8H,m),8.04(1H,d,J=8Hz),8.98(1H,d,J=8Hz),10.55(1H,br s),12.38(1H,br s).
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトP2X4受容体を安定発現させた1321N1細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるFura−2 AMを用いた。アッセイバッファーに溶解させたFura−2 AMを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はATP添加15分前に細胞に処置し、ATP添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光340nmと380nmでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下(コントロール)との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
(試験結果)
試験結果を表5に記載する。
Claims (17)
- 次の一般式(I)、
R3は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)を表し、
R4は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される芳香環を表す。
但し、
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - R1及びR2が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R3が水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である請求項1又は2の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R4が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項1〜3の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R4が置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項1〜3の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R4が炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項1〜3の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 次の一般式(II)、
R13は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)を表し、
R14は炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数が6〜10で、アルキレン部分の炭素数が1〜3)、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - R11及びR12が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項9記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R13が水素原子である請求項9又は10の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R14が炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項9〜11の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R14が置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項9〜11の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R14が炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項9〜11の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜15の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するP2X4受容体拮抗剤。
- 請求項1〜15の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
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