KR20150014935A

KR20150014935A - 피롤로벤조디아제핀

Info

Publication number: KR20150014935A
Application number: KR20147032596A
Authority: KR
Inventors: 필립 윌슨 하워드; 데이비드 에드윈 서스턴; 콘드아케르 미라주르 라만; 피터 윌리엄 테일러
Original assignee: 유씨엘 비즈니스 피엘씨; 스피로즌 살
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2013-04-30
Publication date: 2015-02-09
Also published as: HK1208217A1; CA2872205A1; EP2855481A1; JP2015516987A; IN2014MN02175A; BR112014027190A2; ZA201408043B; BR112014027190B1; AU2013255612B2; KR101960130B1; CN104540827B; CA2872205C; US9321774B2; MX2014013144A; WO2013164592A1; US20150126495A1; CN104540827A; AU2013255612A1; JP6125614B2; NZ701478A

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
점선의 이중 결합은 C2와 C3 사이의 단일 결합 또는 이중 결합의 존재를 나타내고;
R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 다이할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택되고;
R⁷은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 니트로, Me₃Sn 및 할로로부터 선택되고;
여기서 R 및 R'은 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬, C₃ _-20 헤테로사이클릴 및 C₅ _-20 아릴기로부터 선택되고;
R¹⁰ 및R¹¹은 함께 이중 결합을 형성하거나 또는 각각 H 및 QR^Q로부터 선택되고, 여기서 Q는 O, S 및 NH로부터 선택되고, R^Q는 H 또는 C₁ _-7 알킬 또는 H 및 SO_xM (여기서, x는 2 또는 3임)이고, M은 약학적으로 허용가능한 일가 양이온이고;
A는 A1, A2, A3, A4 또는 A5로부터 선택되고:

상기 식에서,
X¹ 및Y¹은 각각: CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택되고;
X² 및Y²는 각각: CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택되고;
Z¹은 O 및 S로부터 선택되고;
Z²는 CH 및 N으로부터 선택되고;
F는 단일 결합 및 -(E-F¹)_m-로부터 선택되고;
각각의 E는 독립적으로 단일 결합 및 -C(=O)-NH-로부터 선택되고;
각각의 F¹은 독립적으로 C₃ _-20 헤테로아릴렌 기이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
G는 수소, C₁ _-4알킬, -C(=O)-O-C₁ _-4알킬, -(CH₂)_n-C₃ _-20헤테로사이클로알킬 및 -O-(CH₂)_n-C_3-20 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되고;
각각의 n은 0-4이고;
단 A2는 A2'이 아니며:

상기 식에서,
A2'의 X¹ 및Y¹은 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
단 A3은 A3'이 아니며,

상기 식에서,
A3'의 X² 및Y²는 각각: CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
B는 단일 결합 또는 하기와 같고:

상기 식에서,
B1의 X 및 Y는 각각: CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
R¹은 C₁ _-4 알킬이다.

Description

피롤로벤조디아제핀{PYRROLOBENZODIAZEPINES}

본 발명은 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 및 특히 PBD 단량체 및 PBD 단량체의 합성 방법에 관한 것이다.

일부 피롤로벤조디아제핀 (PBD)은 DNA의 특이적 서열을 인식하고 그에 결합하는 능력을 가지고 있다; 바람직한 서열은 PuGPu이다. 최초 PBD 항종양 항생물질인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다 (Leimgruber, et al ., J. Am . Chem . Soc ., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al ., J. Am . Chem . Soc ., 87, 5791-5793 (1965)). 그후로 다수의 추가의 자연 발생 PBD가 보고되었고, 다양한 유사체에 대해 10 가지 이상의 합성 방법이 개발되었다 (Thurston, et al ., Chem . Rev . 1994, 433-465 (1994)). 페밀리 구성원에는 아베이마이신 (abbeymycin) (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), 시카마이신 (chicamycin) (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit ., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), 마제트라마이신 (mazethramycin) (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), 네오트라마이신 (neothramycin) A 및 B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), 포로트라마이신 (porothramycin) (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), 프로트라카신 (prothracarcin) (Shimizu, et al, J. Antibiotics, 35, 972-978 (1982); Langley 및 Thurston, J. Org . Chem ., 52, 91-97 (1987)), 시바노미신 (sibanomicin) (DC-102)(Hara, et al ., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al ., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), 시비로마이신 (sibiromycin) (Leber, et al ., J. Am . Chem . Soc., 110, 2992-2993 (1988)) 및 토마마이신 (tomamycin) (Arima, et al ., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))가 포함된다. PBD는 하기 일반 구조식을 갖는다:

이들은 방향족 A 고리 및 피롤로 C 고리 둘 모두에서 치환기 수, 형태 및 위치 및 C 고리의 포화도에서 상이하다. B-고리에는 DNA 알킬화의 친전자성 중심인 N10-C11 위치에서 이민 (N=C), 카비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카비놀아민 메틸 에테르 (NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 모든 천연 생성물은 C 고리에서 A 고리를 봤을 때 오른쪽 트위스트를 제공하는 키랄 C11a 위치에서 (S)-구조를 갖는다. 이것은 B-형 DNA의 작은 홈 (minor groove)을 갖는 이소헬리시티 (isohelicity)에 적합한 3 차원 형태를 제공하여 결합 부위에 정확히 맞도록 한다 (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc . Chem . Res ., 19, 230-237 (1986)). 작은 홈에 부가체 (adduct)를 생성시키는 이들의 능력은 DNA 프로세싱을 방해할 수 있고, 이에 따라 항종양제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물의 합성은 문헌 ［Thurston, D.E., et al., Chem . Rev ., 1994, 94, 433-465 and Thurston, D.E., et al ., Chem . Rev ., 2011, 111, 2815-2864］에서 논의되었다.

현재 임상적으로 사용되고 있는 대부분의 항생물질는 미생물에 의해 이차 대사작용으로서 생성되는 살균 또는 정균 분자들, 대부분 곰팡이 및 방선균에 속하는 것들로부터 유래한 것이다. 스크리닝은 DNA 결합 능을 통해 인간 병원균에 대해 잠재적 항균 작용을 밝휘하는 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 토마마이신, 안트라마이신 및 DC-81과 같은 분자를 동정하였고; 이러한 화합물 중 일부는 암 화학요법제로서 잠재력을 갖으나, 높은 세포독성으로 인해 다른 종류의 화합물과 비교할 경우 항균 항생물질로서 매력적이지 않다.

그러나, 항생물질 내성 결정 요인을 인코딩하는 유전자를 빠르고 효과적으로 수평 전달할 수 있는 다제-내성 병원균의 진화는 우수한 항균 화학요법제의 치료학적 가치의 상당 부분을 비교적 짧은 시간에 쉽게 감소시킨다. 녹농균 및 아시네토박터 바우마니균과 같은 그람 음성균에서 다제 내성의 증가는 전신적 사용에 대해 콜리스틴을 재평가하도록 한다; 50년 이상 전에 발견되었고, 최근까지 비국소용으로 유해한 것으로 여겨진 이들 폴리믹신 항생물질는 이러한 감염에 사용할 수 있는 제한된 치료학적 선택으로 인해 현재 광범위하게 전신용으로 사용되고 있다.

하기와 같은 피롤 및 이미다졸과 PBD의 다양한 컨쥬게이트가 보고되었다:

상기 식에서,

n = 1-3 (Damayanthi, Y., et al ., Journal of Organic Chemistry, 64(1), 290-292 (1999));

상기 식에서, n=1-3

상기 식에서, n=1-2 (Kumar, R. and Lown, J.W. Oncology Research , 13(4), 221-233 (2003)); Kumar, R., et al ., Heterocyclic Communications, 8(1), 19-26 (2002));

상기 식에서, n = 1-4, (Baraldi, P.G., et al ., Journal of Medicinal Chemistry, 42(25), 5131-5141 (1999));

상기 식에서, n=3, (Wells, G., et al ., Proc . Am . Assoc . Canc . Res ., 2003, 44, 452).

WO 2005/085177에서, 본 발명자들 중 일부는 DNA 결합에 유용한 특성을 가질 수 있는 바이아릴 코어를 포함하는 아미노산에 대해 기술하였다.

본 발명자들은 종래의 PBD 컨쥬게이트가 개선된 특성, 특히 항균 특성을 달성하기 위해 변형될 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명은 PBD 컨쥬게이트 내에 아릴렌 기반 아미노산 잔기와 함께, 5-원 헤테로사이클릭 기를 포함하는 아미노산 잔기를 혼입하여 고효율 화합물을 얻는 것에 관한 것이다.

본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

점선의 이중 결합은 C2와 C3 사이의 단일 결합 또는 이중 결합의 존재를 나타내고;

R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 다이할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택되고;

R⁷은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 니트로, Me₃Sn 및 할로로부터 선택되고;

여기서 R 및 R'은 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬, C₃ _-20 헤테로사이클릴 및 C₅ _-20 아릴기로부터 선택되고;

R¹⁰ 및R¹¹은 함께 이중 결합을 형성하거나 또는 각각 H 및 QR^Q로부터 선택되고,

Q는 O, S 및 NH로부터 선택되고

R^Q는 H 또는 C₁ _-7 알킬 또는 H 및 SO_xM이고,

x는 2 또는 3이고,

M은 약학적으로 허용가능한 일가 양이온이고;

A는 A1, A2, A3, A4 또는 A5로부터 선택되고:

상기 식에서,

X¹ 및Y¹은 각각 CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택되고;

X² 및Y²는 각각 CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택되고;

Z¹은 O 및 S로부터 선택되고;

Z²는 CH 및 N으로부터 선택되고;

F는 단일 결합 및 -(E-F¹)_m-로부터 선택되고;

각각의 E는 독립적으로 단일 결합 및 -C(=O)-NH-로부터 선택되고;

각각의 F¹은 독립적으로 C₃ _-20 헤테로아릴렌 기이고;

m은 1, 2 또는 3이고;

G는 수소, C₁ _-4알킬, -C(=O)-O-C₁ _-4알킬, -(CH₂)_n-C₃ _-20헤테로사이클로알킬 및 -O-(CH₂)_n-C_3-20 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되고

각각의 n은 0-4이고;

단 A2는 A2'이 아니며,

상기 식에서,

A2'의 X¹ 및Y¹은 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

단 A3은 A3'이 아니며,

상기 식에서,

A3'의 X² 및Y²는 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

A2' 및 A3'의 B는 단일 결합이거나 또는 하기와 같고:

상기 식에서,

B1의 X 및 Y는 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 제2 측면은 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은 본 발명의 제1 측면의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 제4 측면은 치료방법에서의 사용을 위한 본 발명의 제1 측면의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제5 측면은 박테리아 감염 치료용 의약품의 제조에서 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 이 측면은 박테리아 감염 치료방법에서의 사용을 위한 제1 측면의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제6 측면은 박테리아가 감염된 환자의 치료방법으로서, 상기 환자에게 제1 측면의 화합물 또는 제3 측면의 조성물의 치료적 허용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제4 내지 제6 측면에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 다른 치료와 조합하여, 치료 증상에 따라 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제3 측면에서, 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4)의 추가의 활성제를 포함할 수 있다.

정의

치환기

본 명세서에서 사용되는 문구 "임의로 치환된"은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있는 모체 기 (parent group)에 관한 것이다.

별도로 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 하나 또는 그 이상의 치환기를 갖는 모체 기에 관한 것이다. 용어 "치환기"는 본 명세서에서 통상의 개념으로 사용되며 모체 기에 또는 공유적으로 부착되거나 또는 적절한 경우 융합되는 화학적 부분을 의미한다. 다양한 치환기가 공지되어 있으며, 모체 기 내에 그의 생성 및 도입 방법이 또한 공지되어 있다.

치환기의 예는 하기에서 더욱 상세하게 기술된다.

C₁ _-7 알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₁ _-7 알킬"은 지방족 또는 지방족 고리 화합물일 수 있고, 포화 또는 불포화 (예를 들어, 부분적 불포화, 완전 불포화)될 수 있는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 탄화 수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 일가 부분에 관한 것이다. 따라서 용어 "알킬"은 하기에서 논의되는 아부류 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 등을 포함한다.

포화 알킬 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), 프로필 (C₃), 부틸 (C₄), 펜틸 (C₅), 헥실 (C₆) 및 헵틸 (C₇)을 포함한다.

포화 선형 알킬 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), n-프로필 (C₃), n-부틸 (C₄), n-펜틸 (아밀) (C₅), n-헥실 (C₆) 및 n-헵틸 (C₇)을 포함한다.

포화 분지형 알킬 기의 예는 이소-프로필 (C₃), 이소-부틸 (C₄), sec-부틸 (C₄), tert-부틸 (C₄), 이소-펜틸 (C₅) 및 네오-펜틸　(C₅)을 포함한다.

C₂ _-7 알케닐: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₂ _-7 알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기에 관한 것이다.

불포화 알케닐 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 에테닐 (비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐 (-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐 (1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐 (C₄), 펜테닐 (C₅) 및 헥세닐 (C₆)을 포함한다.

C₂ _-7 알키닐: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₂ _-7 알키닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기에 관한 것이다.

불포화 알키닐 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 에티닐 (에티닐, -C=CH) 및 2-프로피닐 (프로파길, -CH₂-C=CH)을 포함한다.

C₃ _-7 사이클로알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₃ _-7 사이클로알킬"은 또한, 3 내지 7 고리 원자를 포함하는, 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 부분이 있는 고리형 탄화수소 (카보사이클릭) 화합물의 지환족 고리 화합물의 고리 원자로부터 수소를 제거함으로써 수득되는 일가 부분인 사이클릭 기인 알킬 기에 관한 것이다.

사이클로알킬 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나,

포화 모노사이클릭 탄화수소 화합물:

사이클로프로판 (C₃), 사이클로부탄 (C₄), 사이클로펜탄 (C₅), 사이클로헥산 (C₆), 사이클로헵탄 (C₇), 메틸사이클로프로판 (C₄), 디메틸사이클로프로판 (C₅), 메틸사이클로부탄 (C₅), di메틸사이클로부탄　(C₆), 메틸사이클로펜탄　(C₆), di메틸사이클로펜탄　(C₇) 및 메틸사이클로헥산　(C₇);

불포화 모노사이클릭 탄화수소 화합물:

사이클로프로펜　(C₃), 사이클로부텐　(C₄), 사이클로펜텐　(C₅), 사이클로헥센　(C₆), 메틸사이클로프로펜　(C₄), 디메틸사이클로프로펜 (C₅), 메틸사이클로부텐 (C₅), 디메틸사이클로부텐 (C₆), 메틸사이클로펜텐 (C₆), 디메틸사이클로펜텐　(C₇) 및 메틸사이클로헥센 (C₇);

포화 폴리사이클릭 탄화수소 화합물:

노르카란 (C₇), 노르피난 (C₇), 노르보난 (C₇)

으로부터 유래되는 화합물을 포함한다.

C₃ _-20 헤테로사이클릴: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₃ _-20 헤테로사이클릴"은 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 부분이고, 이 중 1 내지 10 개의 고리 헤테로 원자인 헤테로사이클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 일가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1 내지 4 개는 고리 헤테로 원자이다.

문맥상, 접두어 (예를 들어, C₃ _-20, C₃ _-7, C₅ _-6, 등)는 탄소 원자 또는 헤테로 원자 여부에 관계없이, 고리 원자의 갯수 범위 또는 고리 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₅ _- ₆헤테로사이클릴"은 5 또는 6 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 기에 관한 것이다.

모노사이클릭 헤테로사이클릴 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나

N₁: 아지리딘 (C₃), 아제티딘 (C₄), 피롤리딘 (테트라하이드로피롤) (C₅), 피롤린 (예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤) (C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸) (C₅), 피페리딘 (C₆), 디하이드로피리딘 (C₆), 테트라하이드로피리딘 (C₆), 아제핀　(C₇);

O₁: 옥시란 (C₃), 옥세탄 (C₄), 옥솔란 (테트라하이드로푸란) (C₅), 옥솔 (디하이드로푸란) (C₅), 옥산 (테트라하이드로푸란) (C₆), 디하이드로피란 (C₆), 피란 (C₆), 옥세핀 (C₇);

S₁: 티이란 (C₃), 티에탄 (C₄), 티올란 (테트라하이드로티오펜) (C₅), 티안 (테트라하이드로티오피란) (C₆), 티에판 (C₇);

O₂: 디옥솔란 (C₅), 디옥산 (C₆) 및 디옥세판 (C₇);

O₃: 트리옥산 (C₆);

N₂: 이미다졸리딘 (C₅), 피라졸리딘 (디아졸리딘) (C₅), 이미다졸린 (C₅), 피라졸린 (디하이드로피라졸) (C₅), 피페라진 (C₆);

N₁O₁: 테트라하이드로옥사졸 (C₅), 디하이드로옥사졸 (C₅), 테트라하이드로이속사졸 (C₅), 디하이드로이속사졸 (C₅), 모르폴린 (C₆), 테트라하이드로옥사진 (C₆), 디하이드로옥사진 (C₆), 옥사진 (C₆);

N₁S₁: 티아졸린 (C₅), 티아졸리딘 (C₅), 티오모르폴린　(C₆);

N₂O₁: 옥사디아진 (C₆);

O₁S₁: 옥사티올 (C₅) 및 옥사티안 (티옥산) (C₆); 및

N₁O₁S_1:옥사티아진 (C₆)

으로부터 유래되는 화합물을 포함한다.

치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴 기의 예는, 예를 들어 푸라노즈 (C₅), 예를 들어 아라비노푸라노즈, 릭소푸라노즈, 리보푸라노즈 및 크실로푸라노즈 및 피라노즈 (C₆), 예를 들어 알로피라노즈, 알트로피라노즈, 글루코피라노즈, 만노피라노즈, 굴로피라노즈, 이도피라노즈, 갈락토피라노즈 및 탈로피라노즈와 같은 고리형의 당류로부터 유래되는 것들을 포함한다.

C₅ _-20 아릴: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₅ _-20 아릴"은 3 내지 20 개의 고리 원자의 부분인 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 제거함으로써 수득되는 일가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.

문맥상, 접두어 (예를 들어, C₃ _-20, C₅ _-7, C₅ _-6, 등)는 탄소 원자 또는 헤테로원자이든지 상관없이, 고리 원자의 갯수 또는 고리 원자의 갯수 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₅ _-6아릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다.

상기 고리 원자는 "카보아릴 기"에서와 같은 모든 탄소 원자일 수 있다.

카보아릴기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 벤젠 (즉, 페닐) (C₆), 나프탈렌 (C₁₀), 아줄렌 (C₁₀), 안트라센 (C₁₄), 페난트렌 (C₁₄), 나프타센 (C₁₈) 및 피렌 (C₁₆)으로부터 유래된 것들을 포함한다.

적어도 하나가 방향족 고리인 융합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 인단 (예를 들어,　2,3-디하이드로-1H-인덴) (C₉), 인덴 (C₉), 이소인덴 (C₉), 테트라린 (1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (C₁₀), 아세나프텐 (C₁₂), 플루오렌 (C₁₃), 페날렌 (C₁₃), 아세페난트렌 (C₁₅) 및 아세안트렌 (C₁₆)으로부터 유래되는 기를 포함한다.

대안적으로, 상기 고리 원자는 "헤테로아릴 기"에서와 같이, 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나,

N₁: 피롤 (아졸) (C₅), 피리딘 (아진) (C₆);

O₁: 푸란 (옥솔) (C₅);

S₁: 티오펜 (티올) (C₅);

N₁O₁: 옥사졸 (C₅), 이속사졸 (C₅), 이속사진 (C₆);

N₂O₁: 옥사디아졸 (퓨라잔) (C₅);

N₃O₁: 옥사트리아졸 (C₅);

N₁S₁: 티아졸 (C₅), 이소티아졸 (C₅);

N₂: 이미다졸 (1,3-디아졸) (C₅), 피라졸 (1,2-디아졸)　(C₅), 피리다진 (1,2-디아진) (C₆), 피리미딘 (1,3-디아진) (C₆) (예를 들어, 시토신, 티민, 우라실), 피라진 (1,4-디아진) (C₆);

N₃: 트리아졸 (C₅), 트리아진 (C₆); 및,

N₄: 테트라졸 (C₅)

로부터 유래되는 것들을 포함한다.

융합 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나,

벤조푸란 (O₁), 이소벤조푸란 (O₁), 인돌 (N₁), 이소인돌　(N₁), 인돌리진 (N₁), 인돌린 (N₁), 이소인돌린 (N₁), 푸린 (N₄) (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸 (N₂), 인다졸 (N₂), 벤족사졸 (N₁O₁), 벤즈이속사졸 (N₁O₁), 벤조디옥솔 (O₂), 벤조푸란 (N₂O₁), 벤조트리아졸 (N₃), 벤조티오푸란 (S₁), 벤조티아졸 (N₁S₁), 벤조티아디아졸　(N₂S)로부터 유래되는 C₉ (2 융합 고리 포함);

크로멘 (O₁), 이소크로멘 (O₁), 크로만 (O₁), 이소크로만 (O₁), 벤조디옥산 (O₂), 퀴놀린 (N₁), 이소퀴놀린 (N₁), 퀴놀리진 (N₁), 벤족사진 (N₁O₁), 벤조디아진 (N₂), 피리도피리딘 (N₂), 퀴녹살린 (N₂), 퀴나졸린 (N₂), 시놀린 (N₂), 프탈라진 (N₂), 나프티리딘 (N₂), 프테리딘 (N₄)으로부터 유래되는 C₁₀ (2 개의 융합 고리 포함);

벤조디아제핀 (N₂)으로부터 유래되는 C₁₁ (2 개의 융합 고리 포함);

카바졸 (N₁), 디벤조푸란 (O₁), 디벤조티오펜 (S₁), 카보린 (N₂), 페리미딘 (N₂), 피리도인돌 (N₂)로부터 유래되는 C₁₃ (3 융합 고리 포함); 및

아크리딘 (N₁), 크산텐 (O₁), 티옥산텐 (S₁), 옥산트렌 (O₂), 페녹사틴 (O₁S₁), 페나진 (N₂), 페녹사진 (N₁O₁), 페노티아진 (N₁S₁), 티안트렌 (S₂), 페난트리딘 (N₁), 페난트롤린 (N₂), 페나진 (N₂)으로부터 유래되는 C₁₄ (3 개의 융합 고리 포함)

를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴렌", "카보아릴렌", "헤테로아릴렌"은 아릴, 카보아릴 및 헤테로아릴에 대해 전술된 바와 같이 방향족 화합물의 2 개의 고리 원자 각각으로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 이가 부분에 관한 것이다.

상기 기들은 단독이든 또 다른 치환기의 일부이든 간에, 그 자체로 그 자신 및 하기 제시되는 다른 치환기로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.

할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.

하이드록시: -OH.

에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기 (또한 하기에서 논의되는 C₁ _-7알콕시 기로도 언급됨), C₃ _-20헤테로사이클릴 기 (또한 C₃ _-20헤테로사이클릴옥시 기로도 언급됨) 또는 C₅ _-20아릴기 (또한 C₅ _-20아릴옥시 기로도 언급됨), 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다.

알콕시: -OR, 여기서 R은 알킬 기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기이다. C₁ _-7 알콕시 기의 예는 -OMe (메톡시), -OEt (에톡시), -O(nPr) (n-프로폭시), -O(iPr) (이소프로폭시), -O(nBu) (n-부톡시), -O(sBu) (sec-부톡시), -O(iBu) (이소부톡시) 및 -O(tBu) (tert-부톡시)를 포함한다.

아세탈: -CH(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및R²는 독립적으로 아세탈 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이거나 또는 "사이클릭" 아세탈 기의 경우, R¹ 및R²는 이들이 부착된 2 개의 산소 원자 및 부착된 탄소 원자와 함께, 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 아세탈 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂ 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함한다.

헤미아세탈: -CH(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 헤미아세탈 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함한다.

케탈: -CR(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및R² 은 아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 외의 케탈 치환기, 예를 들어 C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 케탈 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂ 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함한다.

헤미케탈: -CR(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 외의 헤미케탈 치환기, 예를 들어 C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 헤미아세탈 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함한다.

옥소 (케노, -온): =O.

티온 (티오케톤): =S.

이미노 (이민): =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들어, 수소, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-7알킬 기이다. 에테르의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함한다.

포르밀 (카브알데하이드, 카복스알데하이드): -C(=O)H.

아실 (케노): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기 (또한 C₁ _-7알킬아실 또는 C₁ _-7알카노일), C₃ _-20헤테로사이클릴 기 (또한 C₃ _-20헤테로사이클릴아실) 또는 C₅ _-20아릴기 (또한 C₅ _-20아릴아실), 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 아실 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(=O)CH₃ (아세틸), -C(=O)CH₂CH₃ (프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-부티릴) 및 -C(=O)Ph (벤조일, 페논)를 포함한다.

카복시 (카복실산): -C(=O)OH.

티오카복시 (티오카복실산): -C(=S)SH.

티올로카복시 (티올로카복실산): -C(=O)SH.

티오노카복시 (티오노카복실산): -C(=S)OH.

이미드산: -C(=NH)OH.

하이드록삼산: -C(=NOH)OH.

에스테르 (카복실레이트, 카복실산 에스테르, 옥시카보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 에스테르 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh를 포함한다.

아실옥시 (역 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 아실옥시 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OC(=O)CH₃ (아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함한다.

옥시카보일옥시: -OC(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다. 에스테르 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃ 및 -OC(=O)OPh를 포함한다.

아미노: -NR¹R², 여기서 R¹ 및R² 은 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어, 수소, C₁ _-7 알킬 기 (또한 C₁ _-7알킬아미노 또는 디-C₁ _-7알킬아미노), C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C₁ _-7알킬 기이거나 또는 "사이클릭" 아미노 기의 경우에, R¹ 및R²는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 아미노 기는 1차 (-NH₂), 2차 (-NHR¹) 또는 3차 (-NHR¹R²)일 수 있고, 양이온 형태인 경우, 4차 (-⁺NR¹R²R³)일 수 있다. 아미노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ 및 -NHPh를 포함한다. 사이클릭 아미노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함한다.

아미도 (카바모일, 카바밀, 아미노카보닐, 카복사미드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및R²는 독립적으로, 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이, 아미노 치환기이다. 아미도 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃ 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및, 부착된 질소 원자와 함께 R¹ 및R²가 예를 들어, 피페리디노카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐 및 피페라지노카보닐에서와 같이 헤테로사이클릭 구조를 형성하는 아미도 기를 포함한다.

티오아미도 (티오카바밀): -C(=S)NR¹R², 여기서 R¹ 및R²는 독립적으로, 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이다. 아미도 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ 및 -C(=S)NHCH₂CH₃을 포함한다.

아실아미도 (아실아미노): -NR¹C(=O)R², 여기서 R¹은 아미드 치환기, 예를 들어, 수소, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-7알킬 기이고, R²는 아실 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-7알킬 기이다. 아실아미드 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -NHC(=O)CH₃ , -NHC(=O)CH₂CH₃ 및 -NHC(=O)Ph를 포함한다. R¹ 및R²는, 예를 들어 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 고리 구조를 형성할 수 있다:

숙신이미딜 말레이미딜 프탈이미딜

아미노카보닐옥시: -OC(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및R²는 독립적으로, 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이다. 아미노카보닐옥시 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe₂ 및 -OC(=O)NEt₂를 포함한다.

우레이도: -N(R¹)CONR²R³ 여기서 R² 및R³은 독립적으로, 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이고, R¹은 우레이도 치환기, 예를 들어, 수소, C_1-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-7알킬 기이다. 우레이도 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ 및 -NMeCONEt₂를 포함한다.

구아니디노: -NH-C(=NH)NH₂.

테트라졸릴: 4 개의 질소 원자와 1 개의 탄소 원자를 갖는 5-원 방향족 고리

이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들어, 예를 들어, 수소, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴 기, 바람직하게는 H 또는 C₁ _-7알킬 기이다. 이미노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, =NH, =NMe 및 =NEt를 포함한다.

아미딘 (아미디노): -C(=NR)NR₂, 여기서 각각의 R은 아미딘 치환기, 예를 들어, 수소, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C₁ _-7알킬 기이다. 아미딘 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂ 및 -C(=NMe)NMe₂를 포함한다.

니트로: -NO₂.

니트로소: -NO.

아지도: -N₃.

시아노 (니트릴, 카보니트릴): -CN.

이소시아노: -NC.

시아나토: -OCN.

이소시아나토: -NCO.

티오시아노 (티오시아나토): -SCN.

이소티오시아노 (이소티오시아나토): -NCS.

술피드릴 (티올, 머캅토): -SH.

티오에테르 (술파이드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기 (또한 C₁ _-7알킬티오 기), C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. C₁ _-7알킬티오 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -SCH₃ 및-SCH₂CH₃을 포함한다.

디술파이드: -SS-R, 여기서 R은 디술파이드 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기 (또한 본 명세서에서 C₁ _-7알킬 디술파이드)이다. C₁ _-7알킬 디술파이드 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -SSCH₃ 및-SSCH₂CH₃을 포함한다.

술핀 (술피닐, 술폭사이드): -S(=O)R, 여기서 R은 술핀 치환기, 예를 들어, C_1-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 술핀 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -S(=O)CH₃및-S(=O)CH₂CH₃을 포함한다.

술폰 (술포닐): -S(=O)₂R, 여기서 R은 예를 들어, 플루오르화 또는 과플루오르화 C₁ _-7알킬 기를 포함하는 술폰 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 술폰 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -S(=O)₂CH₃ (메탄솔포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃ (트리플릴), -S(=O)₂CH₂CH₃ (에실), -S(=O)₂C₄F₉ (노나플릴), -S(=O)₂CH₂CF₃ (트레실), -S(=O)₂CH₂CH₂NH₂ (타우릴), -S(=O)₂Ph (페닐술포닐, 베실), 4-메틸페닐술포닐 (토실), 4-클로로페닐술포닐 (클로실), 4-브로모페닐술포닐 (브로실), 4-니트로페닐 (노실), 2-나프탈렌술포네이트 (나프실) 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일술포네이트 (단실)를 포함한다.

술핀산 (술피노): -S(=O)OH, -SO₂H.

술폰산 (술포): -S(=O)₂OH, -SO₃H.

술피네이트 (술핀산 에스테르): -S(=O)OR; 여기서 R은 술피네이트 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬 기이다. 술피네이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -S(=O)OCH₃ (메톡시술피닐; 메틸 술피네이트) 및 -S(=O)OCH₂CH₃ (에톡시술피닐; 에틸 술피네이트)를 포함한다.

술포네이트 (술폰산 에스테르): -S(=O)₂OR, 여기서 R은 술포네이트 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬 기이다. 술포네이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -S(=O)₂OCH₃ (메톡시술포닐; 메틸 술포네이트) 및 -S(=O)₂OCH₂CH₃ (에톡시술포닐; 에틸 술포네이트)를 포함한다.

술피닐옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 술피닐옥시 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다_.술피닐옥시 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OS(=O)CH₃및-OS(=O)CH₂CH₃을 포함한다.

술포닐옥시: -OS(=O)₂R, 여기서 R은 술포닐옥시 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다_.술포닐옥시 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OS(=O)₂CH₃ (메실레이트) 및 -OS(=O)₂CH₂CH₃ (에실레이트)을 포함한다.

술페이트: -OS(=O)₂OR; 여기서 R은 술페이트 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다_.술페이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OS(=O)₂OCH₃ 및-SO(=O)₂OCH₂CH₃을 포함한다.

술파밀 (술파모일; 술핀산 아미드; 술핀아미드): -S(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및R²는 독립적으로, 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이다. 술파밀 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)NHPh를 포함한다.

술폰아미도 (술피나모일; 술폰산 아미드; 술폰아미드): -S(=O)₂NR¹R², 여기서 R¹ 및R²는 독립적으로, 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이다. 술폰아미도 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)₂NHPh를 포함한다.

술파미노: -NR¹S(=O)₂OH, 여기서 R¹은 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이다. 술파미노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -NHS(=O)₂OH 및 -N(CH₃)S(=O)₂OH를 포함한다.

술폰아미노: -NR¹S(=O)₂R, 여기서 R¹은 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이고, R은 술폰아미노 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다_.술폰아미노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -NHS(=O)₂CH₃ 및-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅를 포함한다.

술핀아미노: -NR¹S(=O)R, 여기서 R¹은 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 아미노 치환기이고, R은 술핀아미노 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다_.술핀아미노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -NHS(=O)CH₃및-N(CH₃)S(=O)C₆H₅를 포함한다.

포스피노 (포스핀): -PR₂, 여기서 R은 포스피노 치환기, 예를 들어, -H, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬 기 또는 C₅ _-20아릴기이다_.포스피노 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -PH₂, -P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂ 및 -P(Ph)₂를 포함한다.

포스포: -P(=O)₂.

포스피닐 (포스핀 옥사이드): -P(=O)R₂, 여기서 R은 포스피닐 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기 또는 C₅ _-20아릴기이다_.포스피닐 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂ 및 -P(=O)(Ph)₂를 포함한다.

포스폰산 (포스포노): -P(=O)(OH)₂.

포스포네이트 (포스포노 에스테르): -P(=O)(OR)₂, 여기서 R은 포스포네이트 치환기, 예를 들어, -H, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬 기 또는 C₅ _-20아릴기이다_.포스포네이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -P(=O)(OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂ 및 -P(=O)(OPh)₂를 포함한다.

포스포르산 (포스포노옥시): -OP(=O)(OH)₂.

포스페이트 (포스포녹시 에스테르): -OP(=O)(OR)₂, 여기서 R은 포스페이트 치환기, 예를 들어, -H, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬 기_또는 C₅ _-20아릴기이다. 포스페이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂ 및 -OP(=O)(OPh)₂를 포함한다.

아인산: -OP(OH)₂.

포스파이트: -OP(OR)₂, 여기서 R은 포스파이트 치환기, 예를 들어, -H, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬 기 또는 C₅ _-20아릴기이다. 포스파이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂ 및 -OP(OPh)₂를 포함한다.

포스포르아미다이트: -OP(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및R²는 phosphoramidite 치환기, 예를 들어, -H, a (임의로 치환된) C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬 기 또는 C₅ _-20아릴기이다. 포스포르아미다이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함한다.

포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및R²는 포스포르아미데이트 치환기, 예를 들어, -H, a (임의로 치환된) C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로사이클릴 기 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬 기 또는 C₅ _-20아릴기이다. 포스포르아미데이트 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함한다.

질소 보호 기

질소 보호 기는 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 질소 보호 기는 하기 화학식의 카바메이트 보호 기이다:

본 명세서에서 참고로서 포함되는 문헌 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-Interscience, 2007의 706-771 페이지에 다수의 이용 가능한 카바메이트 질소 보호 기가 기재되어 있다.

특히 바람직한 보호 기는 Alloc, Troc, Teoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, Fmoc, 1-Adoc 및 2-Adoc를 포함한다.

하이드록실 보호 기

하이드록실 보호 기는 당업계에 공지되어 있다. 본 명세서에서 참고로서 포함되는 문헌 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-Interscience, 2007의 16-366 페이지에 다수의 적절한 기가 기술되어 있다.

특히 주목 되는 종류는 실릴 에테르, 메틸 에테르, 알킬 에테르, 벤질 에테르, 에스테르, 벤조에이트, 카보네이트 및 술포네이트를 포함한다.

특히 바람직한 보호 기는 THP를 포함한다.

박테리아 감염 및 전염병

당업자는 후보 화합물에 의한 박테리아 감염 또는 박테리아 전염병의 치료 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의한 활성을 평가하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 분석법이 하기 실시예에 기술되어 있다.

용어 "박테리아 감염"은 박테리아에 의한 체 조직의 침습, 상기 박테리아에 대한 체 조직의 반응 및 증식 및 생성 독소에 관한 것이다. 용어 "박테리아 전염병"은 박테리아에 의해 야기되는 질병에 관한 것이다.

박테리아 감염 및 감염성 박테리아 질병의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 그람 양성 박테리아, 예를 들어 다제-내성 형태를 포함하는 Staphylococcus aureus, 예를 들어 메티실린-내성 S. aureus (MRSA) 및 약물 내성 형태를 포함하는 연쇄구균, 예를 들어 반코마이신-내성 장구균 (VRE)으로 인한 병원- 및 지역 사회 획득 감염을 포함한다. 치료 가능한 다른 감염은 클로스트리듐 디피실리균, 리스테리아 모노사이토제니스로 인한 감염 및 그람 양성 박테리아로 인한 피부 감염을 포함한다.

바람직하게는 본 발명의 화합물은 약물 내성 박테리아 균주를 포함한 박테리아 감염에 의해 야기되는 박테리아 감염 감염성 박테리아 질병의 치료에 유용하다. 특히 목적하는 박테리아 균주는 Staphylococcus aureus이다.

바람직하게는, 상기 치료는 MRSA, 반코마이신-중간체 S. aureus (VISA), 반코마이신-내성 S. aureus (VRSA) 및 약물 내성 그람 양성 박테리아로 인한 다른 감염을 포함하는 박테리아 전염병 또는 박테리아 감염에 대한 것이다.

치료방법

전술된 바와 같이, 치료방법에서 본 발명은 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다.

용어 "약학적 유효량"은 환자에게 치료적 이점을 나타내기에 충분한 양이다. 이러한 이점은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실질적인 양 및 투여 횟수 및 투여 시간 경과는 치료 대상의 특성 및 중증도에 따라 다를 것이다. 치료 처방, 예를 들어 투여량 결정은 일반 내과의사 및 그 밖의 의학박사의 재량 내이다.

화합물은 치료 상태에 따라, 단독으로 투여되거나 또는 다른 치료와 조합하여, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 및 치료방법의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, β-락탐 약물, 예를 들어 페니실린 및 셉팔로스포린, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 옥사졸리디논 및 스트렙토그라민을 포함한다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 활성 성분, 즉, 화학식 I의 화합물에 추가하여, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정제 또는 당업계에 공지되어 있는 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 독성이 없어야 하고, 상기 활성 성분의 효능을 방해하지 않는 것이어야 한다. 상기 담체 또는 다른 물질의 정확한 특성은 경구 투여 또는 주사, 예를 들어 피부 주사, 피하 주사 또는 정맥 주사일 수 있는 투여 경로에 따라 다를 것이다.

경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고형 담체 또는 아쥬반트를 포함할 수 있다. 액체형 약학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예를 들어 물, 광유, 동물성 오일 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성유를 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고형 담체를 포함할 수 있다.

정맥 주사, 피부 주사 또는 피하 주소 또는 원인 부위 주사의 경우, 상기 활성 성분은 pH가 적절하고, 등장액의 안정한 것이며, 발열원-무함유인 비경구적으로 허용가능한 수용액 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어 등장성 비히클, 예를 들어 염화 나트륨 주사, 링거 주사, 젖산 링거 주사를 사용하여 적절한 용액을 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.

투여량

당업자는 상기 화합물의 적절한 투여량이 환자에 따라 다를 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적 투여량의 결정 방법은 일반적으로 임의의 위험 요소 또는 유해한 부작용에 대한 치료학적 이점 수준의 균형 유지를 포함한다. 선택된 투여 수준은 이들로 제한하는 것은 아니나, 특정 화합물의 활성도, 투여 경로, 투여 시간, 상기 화합물의 배출율, 치료 기간, 조합 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 증상의 중증도 및 환자의 종류, 성별, 연령, 체중, 질환, 일반적 건강상태 및 병력을 포함한 다양한 인자에 따라 다를 것이다. 일반적으로 투여량은 실질적으로 유해하거나 또는 해로운 부작용을 야기하지 않고 바람직한 효과를 성취하는 작용 부위에서의 국소 농도를 달성하기 위해 선택된다 할지라도, 화합물의 양 및 투여 경로는 결국 의사, 수의사 또는 임상의사의 재량일 것이다.

투여는 치료 과정 동안 1회 투여, 연속 또는 간헐적 투여 (예를 들어, 적절한 간격의 분할 투여)에 의할 수 있다. 최선의 투여 수단 및 투여량의 결정 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 치료에 사용되는 제형, 치료 목적, 치료 표적 세포 및 치료 대상체에 따라 다를 것이다. 치료 의사, 수의사 또는 임상의사에 의해 선택된 투여 수준 및 투여 패턴으로 단일 투여 또는 다중 투여가 수행될 수 있다.

일반적으로, 상기 활성 화합물의 적절한 투여량은 약 100　ng 내지 약 25 mg (더욱 일반적으로 약 1 μg 내지 약 10 mg)/kg 체중/일의 범위이다. 여기서 상기 활성 화합물은 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등이고, 투여량은 모 화합물에 기초하여 계산하고, 사용되는 실질적 중량은 그에 비례하여 증가한다.

일 실시형태에서, 상기 활성 화합물은 약 100 mg, 1일 3회로 인간 환자에게 투여된다.

일 실시형태에서, 상기 활성 화합물은 약 150 mg, 1일 2회로 인간 환자에게 투여된다.

일 실시형태에서, 상기 활성 화합물은 약 200 mg, 1일 2회로 인간 환자에게 투여된다.

질병의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물의 적절한 투여는 전술된 바와 같이 치료 질병의 유형, 상기 질병의 중증도 및 진행 과정, 상기 분자가 예방 목적인지 또는 치료 목적인지 여부, 치료 경력, 환자의 병력 및 상기 항체에 대한 반응 및 의사의 재량에 따라 다를 것이다. 상기 분자는 치료 과정 동안 1 회 또는 수 회로 환자에 적절하게 투여된다. 질병의 유형 및 중증도에 따라서, 예를 들어 연속 주입 또는 1 회 또는 그 이상의 개별 투여에 의하든지, 분자의 약 1 mg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.1-20 mg/kg)이, 환자에게 투여되는 초기 후보 투여량이다. 국소적 1일 투여량은 전술된 인자에 따라 약 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 예시적 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 환자 체중의 범위 내이다. 질환에 따라 수일에 걸쳐 또는 그보다 더 장기간에 걸쳐 반복 투여되는 경우, 질병 증상의 바람직한 억제가 나타날 때까지 상기 치료를 유지한다. 예시적 투여 방법은 약 4 mg/kg의 초기 투여 후 매주, 2 주마다 또는 3 주마다 화합물을 추가 투여하는 과정을 포함한다. 다른 투여 방법이 유용할 수 있다. 이러한 치료 과정은 통상의 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.

다른 형태의 포함

별도로 명시되지 않는 한, 공지된 이러한 치환기의 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호 형태가 포함된다. 예를 들어, 카르복실산 (-COOH)이라는 기재는 또한 음이온 (카르복실레이트) 형태 (-COO^-), 그의 염 또는 용매화물 및 통상의 보호 형태를 포함한다. 유사하게, 아미노 기라는 기재는 양자 형태 (-N⁺HR¹R²), 상기 아미노기의 염 또는 용매화물, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염 및 아미노 기의 통상의 보호 형태를 포함한다. 유사하게 하이드록실 기라는 기재는 또한 음이온 형태 (-O^-), 그의 염 또는 용매화물 및 통상의 보호 형태를 포함한다.

이성체, 염 및 용매화물

특정 화합물은 이들로 제한하는 것은 아니나, 시스- 및 트랜스-형; E- 및 Z-형; c-, t- 및 r- 형; 엔도- 및 엑소-형; R-, S- 및 메소-형; D- 및 L-형; d- 및 l-형; (+) 및 (-) 형; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형; syn- 및 안티-형; 향사- 및 배사-형태; α- 및 β-형; 축방향 및 적도방향 형; 보트-, 체어-, 꼬인-, 봉투- 및 하프체어-형; 및 그의 조합을 포함하는 하나 또는 그 이상의 특정 기하 이성체, 광학 이성체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 에피 이성체, 아트로픽 (atropic) 형태, 입체 이성체, 호변 이성체, 형상 이성체 또는 아노머 형태로 존재할 수 있고, 하기에서 총괄적으로 "이성체" (또는 "이성체 형태")로 언급된다.

바람직하게는 본 발명의 화합물은 C11 위치에서 하기 입체화학구조를 갖는다:

하기의 호변 이성체 형에 대한 논의를 제외하고, 구체적으로, 구조 또는 구성 이성체 (즉, 단지 공간 내 원자의 위치 보다는 원자 간의 연결이 상이한 이성체)는 본 명세서에서 사용되는 용어 "이성체"에서 제외된다. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH₃이라는 기재는 그의 구조 이성체, 하이드록시메틸 기, -CH₂OH로 이해되어서는 안된다. 유사하게, 오르쏘-클로로페닐은 그의 구조 이성체, 메타-클로로페닐로 이해되어서는 안된다. 그러나 구조의 종류에 대한 경우, 상기 종류의 구조 이성체 형태를 포함할 수 있다 (예를 들어, C₁ _-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르쏘-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).

예를 들어 케노/에놀 (하기 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/하이드록시아조 및 니트로/아시-니트로와 같은 호변 이성체 쌍에서와 같이, 호변 이성체 형태, 예를 들어 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형의 경우에는 상기와 같이 배제되지 않는다.

케토 에놀 에놀레이트

용어 "이성체"는 구체적으로, 하나 또는 그 이상의 동위원소 치환기를 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H (D) 및 ³H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다.

별도로 명시되지 않는 한, 특정 화합물은 라세미 및 그의 또다른 혼합물을 (전체로 또는 일부) 포함하는 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조 방법 (예를 들어,　비대칭 합성) 및 분리 방법 (예를 들어, 분별결정법 및 크로마토그래피 방법)은 공지되어 있고, 공지된 방법으로 본 명세서에 기재된 방법 또는 공지된 방법을 적용시켜 용이하게 수득된다.

별도로 명시되지 않는 한, 특정 화합물은 또한, 예를 들어 하기 기술되는 바와 같이 그의 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호 형태를 포함한다.

활성 화합물의 해당 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염의 제조, 정제 및/또는 조작이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌 Berge, et al ., J.　 Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)에 기술되어 있다.

예를 들어, 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용 기를 갖는 경우 (예를 들어, -COOH가 -COO^-인 경우), 추가의 염은 적절한 양이온으로 생성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Na^{+ 및}K⁺, 알칼리 토 금속 양이온, 예를 들어 Ca² ^{+ 및}Mg² ⁺ 및 다른 양이온, 예를 들어 Al³ ⁺를 포함한다. 적절한 유기 양이온의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 암모늄 이온 (즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함한다. 부분적으로 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메탄민 및 아미노산, 예를 들어 리신 및 아르기닌으로부터 유래된 것들을 포함한다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용 기를 갖는 경우 (예를 들어, -NH₂가 -NH₃ ⁺인 경우), 추가의 염은 적절한 음이온으로 생성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 아인산과 같은 무기 산으로부터 유래되는 것들을 포함한다.

적절한 유기 음이온의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루셉톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 뮤산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 트라트라산, 톨루엔술폰산 및 발레산과 같은 유기 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적절한 고분자형 유기 음이온의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 고분자형 산으로부터 유래된 것들을 포함한다.

활성 화합물의 해당 용매화물의 제조, 정체 및/또는 조작이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질 복합체 (예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 통상적 개념이다. 용매가 물인 경우, 편의상 용매화물은 하이드레이트, 예를 들어 모노-하이드레이트, 디-하이드레이트, 트리-하이드레이트 등을 가리키는 것일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 용매가 물 또는 알코올 (R^AOH, 여기서 R^A는 전술된 바와 같이 에테르 치환기임)인 경우 하기에서 기술되는 바와 같이, 친핵성 용매 (H₂O, R^AOH, R^ANH₂, R^ASH)가 PBD 부분의 이민 결합에 첨가된 화합물을 포함한다:

이러한 형태는 이른바 PBD의 카비놀아민 및 카비놀아민 에테르 형태로 불리울 수 있다. 이러한 평형 밸런스는 화합물이 발견되는 조건 및 그의 부분의 특성에 따라 다르다.

이러한 화합물은, 예를 들어 동결건조에 의해 고체 형태로 분리될 수 있다.

일반적 합성 경로

R¹⁰ 및R¹¹이 함께 이중 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물은 화학식 2의 화합물로부터 합성될 수 있다:

R^'10은 질소 보호 기이고, R^'11은 O-R¹²이고, 여기서 R¹²는 H 또는 하이드록실 보호 기이다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-Interscience, 2007에 기술되어 있다. 질소 및 하이드록실 보호 기가 둘다 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 동일 조건에 의해 제거가능한 것으로 선택된다.

이러한 탈보호가 화학식 HQR^Q의 용매 중에서 수행되는 경우, 추가의 R¹⁰ 및R¹¹은 각각 H 및 QR^Q일 것이다. 대안적으로, 이들 기는 탈보호가 수행되는 상이한 용매에 상기 화합물을 첨가함으로써 도입될 수 있다.

전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의, SO_xM과 같은 R¹¹을 가진 것으로의 전환은 적절한 중아황산염 또는 술피네이트의 첨가 후, 정제 단계에 의해 성취될 수 있다. 추가의 방법은 본 명세서에서 참조로서 포함되는 GB 2 053 894에 기술되어 있다.

화학식 2의 화합물은 표준 아미드 결합 생성 조건에서, 예를 들어 HOBt 또는 DMAP 및 EDCl의 존재 하에서 화학식 3 및 화학식 4의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다:

화학식 3의 화합물은 화학식 5의 화합물로부터 합성될 수 있다:

상기 식에서, R^'8은 C₁ _-4 알킬 기, 예를 들어 메틸이다. 카르복실 기의 탈보호는 표준 방법, 예를 들어 염기 처리를 사용하여 수행될 수 있다.

화학식 5의 화합물은 본 명세서에서 참조로서 포함되는 WO 00/12506 및 WO 2007/039752에 기술되어 있는 방법에 따라 일반적으로 합성될 수 있다. 특히, 부탄산 측쇄는 합성 과정 중 임의의 단계에서 도입될 수 있고, 이때 일반적으로 적절한 보호 기는 원 위치에 존재한다. 예를 들어, 상기 측쇄는, 예를 들어 Mitsunobo 커플링을 사용하여 벤젠 고리 상의 하이드록시 기와 보호 또는 전구체 형태를 커플링함으로써 생성될 수 있다.

화학식 4의 화합물은 본 명세서에서 참조로 포함되는 WO 2005/085177에 기술되어 있는 방법을 사용하여 합성될 수 있다. WO 2007/039752를 또한 참조할 수 있다.

DNA 결합

DNA 및 특히 올리고뉴클레오티드에 결합하는 화합물의 능력은 문헌 Rahman, K. M., et al ., Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 13756 및 Narayanaswamy, M., et al ., Analytical Biochemistry 2008, 374, 173에 기술되어 있는 바와 같이, Ion Pair Reversed-Phase HPLC 분석을 사용하여 측정할 수 있다. DNA 결합 친화력은 또한 문헌 Wells, G., et al ., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442; Jenkins, T. C., et al ., Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 4529; and Gregson, S. J., et al ., Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 737에 기술되어 있는 바와 같이 Calf-thymus DNA 말단 변성 분석을 사용하여 평가할 수 있다.

추가의 바람직한 것

C2

C2 탄소가 sp² 중심이어서, R²가 -H, -OH, -CN, -R, -OR, 할로, -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이가 이중 결합이 존재하는 실시형태의 어느 것에서 바람직할 수 있다.

R²가 =O, =CH₂, =CHR, =CHRR'로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이는 이중 결합일 수 없다.

R ²

R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 다이할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, -OR, =CHR, =CRR', -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, R²는 -H, =CH₂, -R, =CHR 및 =CRR'로부터 선택될 수 있다.

일 실시형태에서, R²는 H이다.

일 실시형태에서, R²는 =O이다.

일 실시형태에서, R²는 =CH₂이다

일 실시형태에서, R²는 =CHR이다. PBD 화합물 내에서, =CHR은 하기와 같은 구조식 중 하나를 가질 수 있다:

일 실시형태에서, 상기 구조는 구조 (C1)이다.

일 실시형태에서, R²는 =CRR'이다.

일 실시형태에서, R²는 =CF₂이다.

일 실시형태에서, R²는 R이다.

일 실시형태에서, R²는 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴이다.

R²가 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴인 경우, 바람직하게는 임의로 치환된 C₅ _-7 아릴 또는 C₈ _-10 아릴일 수 있다. R²는 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐일 수 있다. 이들 기 중에서, 임의로 치환된 페닐이 가장 바람직하다.

R²가 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴인 경우, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고, 1 및 2 개가 더욱 바람직하고, 단일 치환된 것이 가장 바람직하다. 상기 치환기는 임의의 위치일 수 있다.

R²가 C₅ _-7 아릴기인 경우, 단일 치환기는 바람직하게는, 상기 결합이 화합물의 나머지와 인접하지 않는 고리 원자 상에 존재하는 것이 바람직하다, 즉 바람직하게는 상기 화합물의 나머지에 결합이 β 또는 γ인 것이 바람직하다. 따라서, C₅ _-7 아릴기가 페닐인 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 메타- 또는 파라-위치에 있고, 더욱 바람직하게는 파라-위치에 있다.

일 실시형태에서, R²는 하기로부터 선택되고:

상기 식에서, 별표는 부착점을 나타낸다.

R²가 C₈ _-10 아릴기, 예를 들어 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 경우, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 고리의 어느 위치에도 치환기가 존재하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가지고, 이들은 가까운 고리 및 먼 고리 또는 둘 모두에 존재할 수 있다 (하나 이상의 치환기의 경우).

R²가 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴인 경우, 상기 치환기는 할로, 하이드록실, 에테르, 포르밀, 아실, 카르복시, 에스테르, 아실옥시, 아미노, 아미도, 아실아미도, 아미노카보닐옥시, 우레이도, 니트로, 시아노 및 티오에테르로부터 선택된다.

R²가 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴인 경우, 상기 치환기는 R, OR, SR, NRR', NO₂, 할로, CO₂R, COR, CONH₂, CONHR 및 CONRR'로 이루어진 기로부터 선택될 수 있다.

R²상의 치환기가 할로인 경우, 바람직하게는 F 또는 Cl이고, 더욱 바람직하게는 Cl이다.

R²상의 치환기가 에테르인 경우, 일부 실시형태에서는 알콕시 기, 예를 들어, C₁ _-7 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)일 수 있거나 또는 일부 실시형태에서는 C₅ _-7 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시, 피리딜옥시, 퓨라닐옥시)일 수 있다.

R²상의 치환기가 C₁ _-7 알킬인 경우, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)일 수 있다.

R²상의 치환기가 C₃ _-7 헤테로사이클릴인 경우, 일부 실시형태에서 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐과 같은 헤테로사이클릴 기를 포함하는 C₆ 질소일 수 있다. 이들 기는 상기 질소 원자를 통해 PBD 부분의 나머지에 결합할 수 있다. 이들 기는 예를 들어, C₁ _-4 알킬 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.

R²상의 치환기가 비스-옥시-C₁ _-3 알킬렌인 경우, 바람직하게는 비스-옥시-메틸렌 또는 비스-옥시-에틸렌이다.

R²의 특히 바람직한 치환기는 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모르폴리노 및 메틸-티에닐을 포함한다.

특히 바람직하게 치환된 R² 기의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티에닐, 4-시아노페닐, 4-페녹시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-퓨라닐, 메톡시나프틸 및 나프틸을 포함한다.

일 실시형태에서, R²는 임의로 치환된 C₁ _-12 알킬이다.

R²가 임의로 치환된 C₁ _-12 알킬인 경우, 하기로부터 선택된다:

(a) C₁ _-5 포화 지방족 알킬;

(b) C₃ _-6 포화 사이클로알킬;

(c)

, 여기서 각각의 R²¹, R²² 및R²³은 독립적으로 H, C₁ _-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, R¹² 기에서 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;

(d)

, 여기서 R^25a 및R^25b 중 하나는 H이고 나머지 하나는 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨;

(e)

, 여기서 R²⁴는 H; C₁ _-3 포화 알킬; C₂ _-3 알케닐; C₂ _-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다.

R¹²가 C₁ _-5 포화 지방족 알킬인 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, 메틸, 에틸 또는 프로필 (n-펜틸 또는 이소프로필)일 수 있다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 메틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, 선형 또는 분지형일 수 있는 부틸 또는 펜틸일 수 있다.

R¹²가 C₃ _-6 포화 사이클로알킬인 경우, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로프로필일 수 있다.

R¹²가

인 경우, 각각의 R²¹, R²² 및R²³은 독립적으로 H, C₁ _-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R¹² 기에서 탄소 원자의 총 수는 5 이하이다. 일부 실시형태에서, R¹² 기에서 탄소 원자의 총 수 는 4 이하 또는 3 이하이다.

일부 실시형태에서, R²¹, R²² 및R²³ 중 하나는 H이고, 나머지 2 개의 기는 H, C_1-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, R²¹, R²² 및R²³ 중 2 개는 H이고, 나머지 하나는 H, C₁ _-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, H가 아닌 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 이러한 실시형태 중 일부에서, H가 아닌 기는 메틸이다.

일부 실시형태에서, R²¹은 H이다.

일부 실시형태에서, R²²는 H이다.

일부 실시형태에서, R²³은 H이다.

일부 실시형태에서, R²¹ 및R²²는 H이다.

일부 실시형태에서, R²¹ 및R²³은 H이다.

일부 실시형태에서, R²² 및R²³은 H이다.

R¹²가

인 경우, R^25a 및R^25b 중 하나는 H이고, 나머지 하나는 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, H가 아닌 기는 임의로 치환된 페닐이다. 페닐의 임의의 치환기가 할로인 경우, 바람직하게는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, 페닐 기는 치환되지 않는다.

R¹²가

인 경우, R²⁴는 H; C₁ _-3 포화 알킬; C₂ _-3 알케닐; C₂ _-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐 ; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다. 페닐의 임의의 치환기가 할로인 경우, 바람직하게는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, 페닐 기는 치환되지 않는다.

일부 실시형태에서, R²⁴는 H, 메틸, 에틸, 에테닐 및 에티닐로부터 선택된다. 이러한 실시형태 중 일부에서, R²⁴는 H 및 메틸로부터 선택된다.

일 실시형태에서, R²는 할로 또는 다이할로이다. 일 실시형태에서, R²는 -F 또는 -F₂이고, 치환기는 각각 하기의 (C3) 및 (C4)와 같이 도시된다.:

R²는 바람직하게는 =CH₂, =CH-R로부터 선택되고, R은 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬 기 및 R이 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기인 -R이다. R²의 특히 바람직한 기는 =CH₂, =CH-Me 및 임의로 치환된 페닐 기를 포함한다.

R ⁷

R⁷은 바람직하게는 be 은 H, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' 및 할로로부터 선택될 수 있다.

R⁷은 더욱 바람직하게는 H 및 OR로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R⁷은 OR 및 더욱 특히 OR^7A이고, R^7A는 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-7　알킬이다.

R^7A는 임의로 치환된 포화 C₁ _-7 알킬 및 임의로 치환된 C₂ _-4 알케닐로부터 선택될 수 있다.

R^7A는 바람직하게는 Me, CH₂Ph 및 알릴로부터 선택될 수 있다.

R¹⁰/R¹¹

R¹⁰ ^및 R¹¹은 함께 이중 결합을 형성하거나 또는 각각 H 및 QR^Q로부터 선택되고, Q는 O, S 및 NH 로부터 선택되고, R^Q는 H 또는 C₁ _-7 알킬 또는 H 및 SO_xM이고, x는 2 또는 3이고, M은 약학적으로 허용가능한 일가 양이온이고;

일부 실시형태에서, R¹⁰ 및R¹¹은 함께 이중 결합을 형성한다.

일부 실시형태에서, R¹⁰은 H이고, R¹¹ ^은 OR^Q이다.이들 실시형태에서, R^Q는 바람직하게는 H 또는 Me로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, R¹⁰은 H이고, R¹¹은 SO_xM이다. x는 바람직하게는 3이고, M은 바람직하게는 Na⁺일 수 있다.

R ¹

R¹은 C₁ _-4 알킬이다.

R¹은 바람직하게는 C₁ _-2 알킬 및 더욱 바람직하게는 메틸일 수 있다.

A

A는 A1, A2, A3, A4 또는 A5로부터 선택된다.

X ¹ ^및 Y ¹

각각의 A1, A2, A3, A4 및 A5에서, X¹ 및Y¹ 은 각각 CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택된다.

바람직하게는 X¹ 및Y¹은 각각 CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; 및 CH 및 O로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, X¹ 및Y¹은 각각 N 및 NMe 및 CH 및 NMe로부터 선택된다.

F

F는 단일 결합 및 -(E-F¹)_m-로부터 선택된다.

F가 -(E-F¹)_m-인 경우, 각각의 E는 독립적으로 단일 결합 및 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 각각의 F¹은 독립적으로 C₃ _-20 헤테로아릴렌 기이고; m은 1, 2 또는 3이다.

바람직하게는, F¹은 C₅ _-6헤테로아릴렌 기, 더욱 바람직하게는 C₅ 헤테로아릴렌 기이다. 더욱 바람직하게는, F¹은 구조식 F11을 갖는다:

상기 식에서,

X³ 및Y³은 각각 CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택된다. 바람직하게는 X³ 및Y³은 각각 CH 및 O; 및 CH 및 NMe로부터 선택된다.

따라서, F11의 바람직한 구조식은 하기와 같다:

각각의 E는 독립적으로 단일 결합 및 -C(=O)-NH-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 E는 -C(=O)-NH-이다.

m은 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 m은 1이다. 다른 실시형태에서, m은 3이다.

일부 실시형태에서 F는 단일 결합이다.

G

G는 수소, C₁ _-4알킬, -C(=O)-O-C₁ _-4알킬, -(CH₂)_n-C₃ _-20헤테로사이클로알킬 및 -O-(CH₂)_n-C_3-20 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되고; 각각의 n은 0-4이다.

바람직하게는, C₃ _-20 헤테로사이클로알킬 기는 모르필린 기이다. 바람직하게는, G는 -H, -Me, -C(=O)-O-Me, -(CH₂)_n-N(CH₂CH₂OCH₂CH₂) 및 -O-(CH₂)_n-N(CH₂CH₂OCH₂CH₂)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

n은 0-4이다. 따라서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있다.

F 및 G의 바람직한 조합

일부 실시형태에서, G 및 F의 적어도 하나의 (-E-F¹)- 단위는 구조식 FG1 및 FG2에 의해 제공된다:

m이 2 또는 3인 경우, FG1 및 FG2는 F의 다른 -(E-F¹)- 단위와 결합할 수 있다.

A1

A1은 하기 구조식을 갖는다:

Z¹은 O 또는 S이다. 바람직하게는 X¹ 및Y¹은 CH 및 NMe 및 N 및 NMe으로부터 선택된다.

따라서 A1의 바람직한 구조식은 A11, A12, A13 및 A14이다:

A2

A2는 하기의 구조식을 갖는다:

바람직하게는 X¹ 및Y¹은 CH 및 NMe 및 N 및 NMe으로부터 선택된다. 따라서 A2의 바람직한 구조식은 A21, A22, A23 및 A24이다:

바람직하게는 -F-G는 A2의 피리디닐 기 또는 페닐렌의 파라-위치에 배열된다.

A2를 구조식 A21 또는 A23으로 나타내는 경우, A는 A2'가 아닐 수 있다:

상기 식에서, A2'의 X¹ 및Y¹은 각각 CH 및 NMe 및 N 및 NMe로부터 선택되고;

B는 단일 결합 또는 하기와 같고:

상기 식에서, (B1)의 X 및 Y는 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _-4 알킬이다.

A3

A3은 하기의 구조식을 갖는다:

바람직하게는, X¹ 및Y¹은 CH 및 NMe, N 및 NMe 및 CH 및 O으로부터 선택된다. 바람직하게는 X² 및Y²는 CH 및 NMe 및 N 및 NMe으로부터 선택된다.

따라서, A3의 바람직한 구조식은 A31, A32, A33, A34, A35 및 A36이다:

바람직하게는 상기 화합물의 PBD 부분은 A3의 페닐렌 기의 파라-위치에 배열된다.

A3을 구조식 A31 또는 A32으로 나타내는 경우, A는 A3'이 아닐 수 있다:

상기 식에서, A3'의 X² 및Y²는 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

B는 단일 결합 또는 하기와 같고:

상기 식에서, B1의 X 및 Y는 각각 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _-4 알킬이다.

A4

A4는 하기 구조식을 갖는다:

바람직하게는, X¹ 및Y¹은 CH 및 O이고, Z¹은 NMe이다. 따라서 A4의 바람직한 구조식은 A41이다:

A5

A5는 하기의 구조식을 갖는다:

바람직하게는 X¹ 및Y¹은 CH 및 NMe 및 CH 및 O으로부터 선택된다. A5의 바람직한 구조식은 A51, A52, A53 및 A54이다:

A5의 Z²가 CH인 경우, F는 바람직하게는 단일 결합이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:

화합물 26, 27, 28, 35, 54 및 56이 바람직하다. 화합물 26, 27 및 35가 더욱 바람직하고, 화합물 35가 특히 바람직하다.

실시예

일반적 방법

ADP 220 편광계 (Bellingham Stanley Ltd) 상에서 광회전을 측정하였고, 농도 (C)는 g/100mL로 제공하였다. 디지탈 융점 측정기 (Electrothermal)를 사용하여 융점을 측정하였다. Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR 분광계에서 IR 스펙트럼을 기록하였다. 400 및 100 MHz에서 Bruker Advance NMR 분광계를 사용하여 300 K에서 각각 ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼을 얻었다. TMS (d = 0.0 ppm)와 비교한 화학적 이동을 기록하고, 신호는 s (일중선), d (이중선), t (삼중선), dt (이중 삼중선), dd (이 중선의 이중선), ddd (이중선의 이중 이중선) 또는 m (다중선)으로 나타내고, 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 제공하였다. 합성 중간체의 탄소 및 양성자 배정을 위해 프로-PBD 기록 방식을 사용하였다 (즉, 최종 트리사이클릭 PBD 고리 시스템에 기초한 것). anf 2996 PDA가 장착된 물 2695 HPLC에 연결된 anf Micromass ZQ 장치를 사용하여 질량 분광계 데이타를 수집하였다. 사용된 anf Micromass ZQ 파라미터는 하기와 같다: 모세관 (kV), 3.38; 원추 (V), 35; 추출기 (V), 3.0; 소스 온도 (℃), 100; 탈용매화 온도 (℃), 200; 원추 유동 지수 (Cone flow rate) (L/h), 50; 탈용매화 유동 지수 (De-solvation flow rate) (L/h), 250. 샘플을 상기 장치에 도입하기 위해 금속-코팅 봉규산 유리 팁을 사용하여 포지티브 W-모드의 anf Micromass QTOF Global에서 고해상도 질량 분광계 데이타를 기록하였다. 실리카 겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F₂₅₄) 상에서 박층 크로마토그래피 (TLC)를 수행하고, 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 (Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 사용하였다. Radleys^TM Green House Synthesizer를 사용하여 평행 반응 을 수행하고, IST Vacmaster^TM을 사용하여 평행 정제를 수행하였다. 평행 수행 반응을 위해, Genevac VC 2000D (Genevac Technologies, UK)를 사용하여 용매를 증발시켰다. 정제된 화합물을 Heto-Lyolab 3000 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켰다. Parr 수소화 장치에 부착된 UHP-60H 수소 발생기를 사용하여 수소화 반응을 수행하였다. 합성 빌딩 블록은 Maybridge Chemicals (UK), Bachem Chemicals (USA) and Sigma-Aldrich (UK)에서 구입하였다. 시약 및 용매는 Sigma-Aldrich (UK)에서 구입하였다.

중간체 합성

(a) 메틸 4-(4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-카르복실레이트 (5)

(i) 2-(트리 클로로아세틸 )-1- 메틸 피롤 ( 2 )

건조 에테르 (350 mL) 중 N-메틸 피롤 (1)(113.06 g, 1.39 mol, 1.0 당량)의 용액을 1 시간 10 분 동안 2 L, 3 구 플라스크의 건조 에테르 (350 mL) 중 트리클로로아세틸 클로라이드 (254 g, 1.39 mol, 1.0 당량)에 적가하였다. 상기 반응 중 생성된 HCl 기체를 질소로 씻어 (flushing)내어 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반시키고, 상기 반응의 진행 상황을 TLC 및 LCMS에 의해 주기적으로 모니터링하였다. 1.5 시간 후, 1 M K₂CO₃ 용액을 사용하여 상기 반응물을 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트 (3 x)를 사용하여 상기 반응 혼합물을 추출하고, 유기 층을 결합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 결정질 잔사를 n-헥산으로 세척하고, 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다. 수율-281.18 g, 79.5%, NMR 문헌과 비교

IR, (FTIR, V_max /cm^-1) 3299, 3121, 3008, 2954, 1789, 1674, 1521, 1406, 1206, 1100, 980, 881, 757; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.42 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz) 3.97 (3H, s); ¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 133.6, 124.0, 122.4, 108.9, 38.5.

( ii ) 1-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-피롤-2-일)-2,2,2- 트리클로로에타논 ( 3 )

-10℃에서 무수 THF (35 mL) 중 2-(트리클로로아세틸)-1-메틸피롤 (2) (3 g, 13.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NBS (N-브로모숙신이미드, 2.36 g, 13.24 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 2 시간 동안 유지한 다음, 각각 실온에 방치하였다 (ca. 4 시간). 과량의 THF를 진공 하에서 증발시키고, 고체를 EtOAc/n-헥산 (1:9)의 혼합물 중에 재용해시켰다. 생성 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 n-헥산으로부터 재결정질화하여 3 (3.55 g, 88%)을 제공하였다. IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3148, 2956, 1669 (C=O),1458, , 1215, 1189, 1062, 923, 842, 823, 748, 678; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz) 3.95 (3H, s); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 172.4, 132.8, 124.6, 132.2, 96.1, 38.7; EIMS m/z (+EI) 계산치, C₇H₅BrCl₃NO (M)⁺ 305.38, LCMS 분석 측정치 306.86 (M+H)⁺.

( iii ) 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 ( 4 )

건조 MeOH (30 mL) 중의 1-(4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,2,2-트리클로로-에타논 (3)(3.28 g, 10.74 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 소듐 메톡사이드 (0.5 mL)의 용액을 시린지에 의해 첨가하였다. n-헥산으로 미리 세척한 미네랄 오일 (43 mg, 1.07 mmol, 0.1 당량) 중의 NaH 60%로부터 소듐 메톡사이드 용액을 제조하였다. TLC 분석이 상기 출발 물질의 완전 소모를 나타내면, 상기 용액을 가열하고, 30 분 동안 환류시켰다. 농축된 H₂SO₄ 몇 방울을 상기 용액에 첨가하여 염기를 중화하였다 (pH 2). 과량의 MeOH를 진공 하에서 증발시키고, 생성된 오일을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (40 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 상을 결합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜서, 회백색 고체로서 생성물을 제공하였다. (2.28 g, 97%). IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3138, 2948, 1692, 1472, 1334, 1245, 1115, 1082, 921, 823, 753; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 160.8, 128.7, 122.9, 119.2, 95.1, 51.2, 36.9; EIMS m/z (+EI) 계산치, C₇H₈BrNO₂ (M)⁺ 218.05 측정치 219.26 (M+H)⁺

( iv ) 메틸 4-(4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 5 )

자석 교반기를 포함하는 10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 K₂CO₃ (2.856 g, 3 당량)의 존재 하에서 EtOH, 톨루엔 및 물의 9:3:1 조합물 (13.5 ml) 중의 4 (1.5 g, 6.88 mmol, 1 당량) 및 (4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페닐)보론산 (1.57 g, 6.88 mmol, 1.20 당량)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, Pd(PPh₃)₄ (0.477g, 0.413, 0.06 당량)의 촉매량을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 각각의 첨가 과정 동안 질소로 씻어 내었다. 상기 반응 혼합물을 비활성 N₂ 대기 하에서 밀봉하고, 12 분 동안 100℃에서 EMRYS^TM Optimizer Microwave Station (Personal Chemistry)에서 마이크로파로 가열하였다. LCMS 및 TLC 분석이 반응 완료로 나타난 후, 냉각된 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 상기 여과물을 결합하고, MgSO₄ 하에서 건조하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 9:1)에 적용시켜, 5 (수율 - 2.2 g, 97%)를 제공하였다. IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3353, 2975, 1696, 1521, 1441, 1366, 1264, 1235, 1209, 1058, 822, 799, 657; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.02 (d, 1H, J = 2.0), 6.45 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 161.7, 152.8, 136.5, 129.5, 125.9, 125.6, 123.7, 123.0, 119.0, 114.6, 80.5, 51.1, 36.9, 28.4; EIMS m/z (+EI) 계산치, C₁₈H₂₂N₂O₄ (M)⁺ 330.38 측정치 330.46 (M+H)⁺

(b) 4-(4-( tert -부톡시 카보닐아미노 )페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 ( 6 )

디옥산 (40 mL) 중의 5 (1.0 g, 3.027 mmol)의 용액에 NaOH (2.0 당량)의 0.5 M 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 점 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 1,4-디옥산을 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 물로 희석하였다. 생성되 용액을 0.5 M HCl로 산성화하였다. 상기 생성물을 2 x 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 물로부터 추출하고, 유기 층을 결합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 하에서 건조하고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 2:8)를 사용하여 상기 생성물을 정제하였다. 수율-0.92 g, 96.8%. IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3371, 2979, 1698, 1671, 1522, 1445, 1367, 1285, 1161, 1112, 1047, 823, 803, 762, 714, 631; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.33 (1H, s), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.22 (d, 1H, J = 2.0), 3.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 162.3, 153.7, 138.6, 123.0, 127.1, 126.0, 124.4, 124.0, 119.5, 115.1, 79.9, 36.9, 28.6; EIMS m/z (+EI) 계산치, C₁₇H₂₀N₂O₄ (M)⁺ 316.35 측정치 315.16 (M+H)⁺

(c)

(i) 메틸 4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 7 )

소용적의 MeOH 중에 5 (1g, 3.027 mmol)를 용해시키고, 디옥산 (15 mL) 중의 4M HCl을 상기 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 6 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공 하에서 증발시켜서, 갈색 고체 7을 수득하였다. 상기 고체 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 9:1)에 적용시켜, 순수한 7 (065 g, 94.2%)을 제공하였다. IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3366, 2987,1688, 1629, 1566, 1422, 1372, 1262, 1181, 1103, 1067, 951, 821, 784, 756; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 161.7, 144.7, 126.2, 125.4 , 125.2, 115.5, 114.4, 51.0, 36.8; EIMS m/z (+EI) 계산치, C₁₃H₁₄N₂O₂ (M)⁺ 230.26 측정치 231.1 (M+H)⁺

(d)

(i)

메틸 4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-카르복사미도)-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 (9)

DMF (8 mL) 중의 6 (0.45 gm, 1.2 당량)의 교반 용액에 2 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하고, 상기 혼합물을 상업적으로 구입한 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.18 g, 1.18 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 추가의 6 시간 동안 교반하였다. 얼음/물 혼합물의 혼합물에 부어 상기 반응물을 퀀칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 결합된 추출물을 시트르산 (100 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발기에 의해 증발시키고, 상기 미정제 생성물 9a (0.58 gm, 수율 90.6%)를 boc 탈보호 단계에 사용하여 추가 정제 과정 없이 9를 제공하였다. boc 탈보호를 위해, 0.29 gm의 9a를 소용적의 MeOH 중에 용해시키고, 디옥산 (15 mL) 중의 4M HCl를 상기 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 6 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공 하에 증발시켜서, 갈색 고체 (9)를 수득하였다. 상기 고체 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 9:1)에 적용시켜, 순수한 9를 제공하였다. 수율 0.21 gm, 95%.

(ii) 메틸 4-(4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1-메틸-1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 (10)

실온에서 수성 디옥산 (8 ml 디옥산, 4 ml 물) 중의 9a (0.25 g, 0.55 mmol)에 리튬 하이드록사이드 (68 mg, 1.65 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 3 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 고 진공 하에서 증발시키고, 상기 잔사를 물로 희석하였다. 생성된 용액을 1 M 시트르산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO₄ 하에서 건조하고, 마지막으로 감압 하에 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜서, 백색 고체 (수율 0.23 g, 91.6%)로서 9a로부터 가수분해된 산을 수득하였다. DMF 중의 상기 백색 고체 (0.23 gm, 0.52 nmol)의 교반 용액에 2.0 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하였다. 20 분 동안 상기 혼합물을 교반한 후, 상업적으로 구할 수 있는 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (80.1 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 얼음/물 혼합물의 혼합물에 부어서 상기 반응물을 퀀칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발기에 의해 증발시키고, boc 탈보호 단계에 상기 미정제 생성물을 사용하여, 10을 제공하였다. boc 탈보호를 위해, 상기 미정제 중간체를 소용적의 MeOH 중에 용해시키고, 디옥산 (5 mL) 중의 4M HCl을 상기 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 3 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공 하에 증발시켜서, 갈색 고체 (10)을 수득하였다. 상기 고체 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 8:2)에 적용시켜 순수한 10을 제공하였다. 수율 0.20 gm, 83% 2 단계.

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): d 9.72 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 7.03 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.10 (1H, m), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) 계산치, C₂₅H₂₆N₆O₄ (M)⁺ 474.51 측정치 475.35 ([M+H]⁺

(e)

메틸 4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H- 이미 다졸-2- 카르복실레이트 ( 11 )

0.3gm의 boc 보호된 6 (0.94 mmol, 1.2 당량)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 2.0 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하였다. 상업적으로 구할 수 있는 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (0.121 g, 0.79 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 추가의 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 얼음/물 혼합물의 혼합물에 부어서 퀀칭하고, 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 결합 추출물을 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발기에 의해 증발시키고, 상기 미정제 생성물 (0.48 gm)을 boc 탈보호 단계에 사용하여, 11을 제공하였다. boc 탈보호를 위해, 상기 미정제 중간체를 소용적의 MeOH 중에 용해시키고, 디옥산 (5 mL) 중의 4M HCl을 상기 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공 하에 증발시켜서, 갈색 고체 (11)를 수득하였다. 상기 고체 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 9:1)에 적용시켜 순수한 11을 제공하였다. 수율 0.35 gm, 81% 2 단계.

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz, 7.53 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) 계산치, C₁₈H₁₉N₅O₃ (M)⁺ 353.38 측정치 354.42 ([M+H]⁺

(f) 4-(10-( 알릴옥시카보닐 )-7- 메톡시 -5-옥소-11-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-2,3,5,10,11,11a- 헥사하이드로 -1H- 피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 )부탄산 ( 13 )

실온에서 디옥산 중에 12 (화합물 18, WO 2007/039752)의 용액에 NaOH (1.4135 g의 NaOH로부터 제조)의 0.5 M 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 점 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 4 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 고 진공 하에 증발시키고 상기 잔사를 물로 희석하였다. 상기 생성된 용액을 1 M 시트르산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 마지막으로 감압 하에 회전식 증발기를 사용하여 농출시켰다. 수율-8.7 g, (94%), ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.2 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.73 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.03-5.13 (m, 6H), 4.68-4.35 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.91-3.82 (m, 8H), 3.69-3.46 (m, 8H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 8H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 177.6, 167.6, 149.8, 132.1, 131.9, 126.7, 117.3, 114.9, 110.8, 100.7, 96.0, 91.7, 88.5, 67.9, 66.6, 63.6, 60.1, 56.1, 46.5, 31.1, 30.3, 28.8, 25.2, 24.1, 23.2, 20.0; EIMS m/z (+EI) 계산치, C26H34N2O9 (M)⁺ 518.56 측정치 519.26 (M+H)⁺

다른 Q¹ 및Q² 아민 빌딩 블록은 상업적으로 구할 수 있거나 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다.

실시예 1 (비교 화합물)

Alloc - THP 보호된 PBD 산과 다른 빌딩 블록을 다른 빌딩 블록에 커플링시키기 위한 일반적 실험 과정. 여기에서 제공되는 실시예는 15a를 위한 것이다. 유사한 과정을 따라서, 다른 C8 -결합 Alloc - THP 보호 PBD -혼성체를 수득하였다.

(11 aS )-알릴 7- 메톡시 -8-(4-(4-(5-( 메톡시카보닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-3-일) 페닐아미노 )-4- 옥소부톡시 )-5-옥소-11-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-2,3,11,11a-헥사하이드로-1H- 피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -10(5H)- 카르복실레이트 (15a)

Alloc-THP 보호된 PBD 산 13 (3.72 g, 7.16 mmol, 1.2 당량)의 용액을 DMF 중에 용해시켰다. EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5 당량)를 13의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, MPB-에스테르 7 (1.5 g, 6.514 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 후, 30 분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 얼음/물 혼합물의 혼합물에 부어 퀀칭하고, 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 결합 추출물을 시트르산 (200 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (250 mL), 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 순차적으로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발기에 의해 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH: CHCl₃ _,20:80)에 의해 정제하여, 백색 거품 고체 15a를 제공하였다. 수율-4.05 g, 85.5%.

(FTIR, n_max /cm^-1): 2949, 2362, 1704, 1600, 1514, 1436, 1372, 1269, 1203, 1107, 1021, 964, 765. (¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.93-5.65 (2H, m), 5.09-5.4.97 (m, 4H), 4.68-4.32 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.94-3.82 (m, 12H), 3.68 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 6H), 2.60-2.57 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 8H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.79- 1.70 (6H), 1.60-1.44 (m, 12H); (¹³C NMR, 100 MHz, CDCl₃): 177.1, 170.5, 167.3, 161,6, 149.1, 136.3, 132.1, 131.9, 130.4, 128.9, 127.1, 125.9, 125.4, 123.5, 123.1, 120.3, 117.3, 114.6, 110.8, 91.5, 88.6, 68.2, 66.5, 64.3, 63.6, 60.3, 56.0, 51.1, 46.4, 36.8, 31.1, 30.9, 29.1, 25.1, 24.6, 23.2, 21.0, 20.1; m/z (+EI) 계산치, C₃₉H₄₆N₄O₁₀ (M)⁺ 730.80 측정치 731.67 ([M+H]⁺

C8 -결합 Alloc - THP 보호된 PBD 혼성체의 탈보호에 의해 최종 PBD 이민을 수득하기 위한 일반적 실험 과정. 여기에서 제공되는 실시예는 16에 대한 것이다.

팔라듐 테트라키스 [트리페닐포스핀] (5.60 mg, 4.8 μM, 0.05 당량)를 DCM (5 mL) 중 Alloc-THP-PBD 컨쥬게이트 15a (70 mg, 0.097 mmol), 피롤리딘 (8.36 mg, 0.117 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (8.62 mg, 0.25 당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 DCM을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하고, 상기 생성된 잔사를 진공 하에 건조시켜서, 피롤리돈을 제거하였다. 상기 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 65%%, EtOAc 35%로 용리)에 의해 정제하여, 노란색 고체 3.37 (40 mg, 77%)로서 생성물을 제공하였다. [α］^22.7 _D + 165^o(c = 0.046, CHCl3); IR (FTIR, V^max /cm^-1): 3297, 2944, 2358, 1701, 1598, 1567, 1508, 1442, 1374, 1264, 1212, 1181, 1106, 1072, 824, 730; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-11), 7.52 (1H, s, H-6), 7.46 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.40 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.82 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH2 측쇄 링커), 3.94 (3H, s, N-CH3), 3.88 (3H, s, O-CH3), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.50-3.60 (2H, m, H2-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH2), 2.26-2.31 (4H, m, CH2), 1.50-1.54 (2H, m, CH2); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.4, 161.6, 150.5, 147.8, 140.7, 125.9, 125.5 (2C), 123.6, 123.1, 120.3, 114.6, 111.8, 111.0, 94.4 (2C), 68.0, 63.7, 56.1, 53.7, 51.0, 46.6, 36.8, 31.9, 29.6, 25.2, 24.8, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) 계산치, C₃₀H₃₂N₄O₆ (M+H)⁺ 545.2400 측정치 545.2422 (M+H)⁺, δ 4ppm

화합물 18을 유사한 방법으로 제조하였다.

(S)- 메틸 5-(4-(4-((7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H-벤조[e]피롤로[ 1,2-a][1,4]디아제핀 -8-일) 옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복실레이트 (18).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4..24 (2H, m, CH2 측쇄 링커), 3.90 (3H, s, O-CH3), 3.86 (3H, s, O-CH3), 3.71-3.73 (1H, m, H-11a) , 3.50-3.60 (2H, m, H2-3), 2.55-2.67 (2H, m, CH2), 2.23-2.33 (4H, m, CH2), 1.56-1.74 (2H, m, CH2); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.5, 161.4, 150.6, 147.7, 140.6, 134.5, 132.9, 132.1, 131.9, 128.6, 126.8, 120.3, 114.6, 111.8, 111.0, 94.4 (2C), 68.0, 63.7, 56.1, 53.7, 52.1, 46.6, 36.8, 31.9, 29.6, 25.2, 24.8, 24.1, 20.2;HRMS m/z (+EI) 계산치, C₂₉H₂₉N₃O₆S (M+H)⁺ 547.6200 측정치 547.6422 (M+H)⁺

실시예 2 (본 발명의 화합물)

Alloc-THP 보호된 PBD 산 13과 다른 (Q1) 빌딩 블록을 다른 빌딩 블록에 커플링시키기 위한 일반적 실험 과정. 여기에서 제공되는 실시예는 14a를 위한 것이다. 유사한 과정에 따라서, C8-결합 Alloc-THP 보호된 PBD-혼성체 중간체를 수득하였다.

(4-(((11S,11 aS )-10-((알릴옥시)카보닐)-7-메톡시-5-옥소-11-((테트라하이드로-2H-피란-2- 일 )옥시)-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4] 디아제핀 -8- 일 )옥시)부탄 아미도 )-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (14a).

Alloc-THP 보호된 PBD 산 13 (1.85 g, 3.57 mmol, 1.2 당량)의 용액을 DMF 중에 용해시켰다. EDCI (1.24 g, 6.48 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (0.99 g, 8.1 mmol, 2.5 당량)를 13의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 상업적으로 구할 수 있는 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.5 g, 3.243 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 후, 30 분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 추가의 6 시간 동안 교반하였다. 얼음/물 혼합물의 혼합물에 부어서 상기 반응물을 퀀칭하고, 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 결합 추출물을 시트르산 (200 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (250 mL), 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 순차적으로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄ 하에서 건조하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발기에 의해 증발시키고, 미정제 생성물 (1.88 gm)을 가수분해 반응에 사용하여, 14a를 제공하였다. 가수분해를 위해, 실온에서 수성 디옥산 (75 ml 디옥산, 11.5 ml 물) 중의 미정제 생성물 (1.88 g, 2.87 mmol)에 리튬 하이드록사이드 (0.24 g, 5.71 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 3 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 고 진공 하에 증발시키고 및 상기 잔사를 물로 희석하였다. 상기 생성된 용액을 1 M 시트르산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 결합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO₄ 하에서 건조시키고, 마지막으로 감압 하에 회전식 증발기를 사용하여 농출시켜서 백색 고체 (수율, 1.68 gm, 74.0% 2 단계)로서 14a를 제공하였다.

¹H-NMR d 9.09 (1H, s, NH), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, s, H-6), 7.12 (1H, s, H-6), 6.96 (1H, s, H-9), 6.76 (1H, d, J= 2.0 Hz, Py-H), 5.86-5.75 (2H, m, H-11), 5.13-4.84 (3H, m), 4.61-4.21 (2H,m), 4.06-3.88 (3H, m, 측쇄 H-1, 피란 H-6), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.86 (3H, s), 3.53-3.44 (3H, m), 2.55-2.45 (2H, m), 2.13-1.88 (6H, m), 1.70-1.39 (6H). m/z (+EI) 계산치, C₃₂H₄₀N₄O₁₀ (M)⁺ 640.68 측정치 641.57 ([M+H]⁺

중간체 (예를 들어, 14a)를 포함하는 Q1 빌딩 블록에 Q2 빌딩 블록을 커플링 시킴으로써 14a로부터 26a를 수득하기 위한 일반적 실험 과정.

(11S,11aS)-알릴 7-메톡시-8-(4-((5-((4-(5-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)-4-옥소부톡시)-5-옥소-11-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (26a).

Alloc-THP 보호된 PBD-Py 산 14a (150 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMF 중에 용해시켰다. EDCI (0.46 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (0.58 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 14a의 교반 용액에 첨가하고, 벤조푸란-5-아민 (38.3 mg, 0.29 mmol, 1.25 당량)을 첨가한 후 30 분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 얼음/물 혼합물의 혼합물에 부어서 상기 반응물을 퀀칭하고, 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 결합 추출물을 시트르산 (50 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄ 하에 건조하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발기에 의해 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

m/z (+EI) 계산치, C₄₀H₄₅N₅O₁₀ (M)⁺ 755.91 측정치 756.76 ([M+H]⁺

화합물 26a, 27a, 28a, 30a, 31a, 35a, 37a, 39a, 40a, 49a, 51a, 52a, 53a, 54a 및 56a를 유사한 방법으로 수득하였다.

동시 Alloc - THP 탈보호에 의해 26a로부터 26을 수득하기 위한 일반적 실험 과정.

(i) (S)-N-( 벤조푸란 -5-일)-4-(4-((7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -8-일) 옥시 ) 부탄아미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미드 (26)

팔라듐 테트라키스[트리페닐포스핀] (12.17 mg, 10.5 μM, 0.05 당량)을 DCM (5 mL) 중의 Alloc-THP-PBD 컨쥬게이트 26a (154 mg, 0.21 mmol), 피롤리딘 (17.91 mg, 0.25 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (13.81 mg, 0.25 당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 TLC가 반응 완료를 나타내는 시간에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 DCM을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하고, 상기 생성된 잔사를 진공 하에 건조하여, 피롤리돈을 제거하였다. 상기 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 (아세톤:물 구배 1% TFA로 용리)에 의해 정제하여, 밝은 노란색 고체 26 (38 mg, 36% HPLC 정제 후)로서 생성물을 제공하였다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.98 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.10 (1H, s), 6.82 (1H, s, H-9), 6.71 (1H,s) 4.06-4.14 (2H, m, CH₂), 3.90 (3H, s, N-CH₃), 3.88 (3H, s, O-CH₃), 3.66-3.72 (1H, m, H-11a) , 3.50-3.59 (2H, m, H₂-3), 2.47-2.54 (2H, m, CH₂), 2.18-2.31 (4H, m, CH₂), 1.95-2.08 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.6, 162.7,159.9, 151.9, 150.6, 147.7, 145.7, 140.6, 133.2, 132.1, 128.5, 127.8, 123.4(2C), 121.5, 120.5, 119.6, 118.0, 113.2, 111.8, 111.3, 111.0, 106.8 (2C), 103.9, 68.1, 56.2 (2C), 53.7, 46.7(2C), 36.7 (2C), 33.1, 29.8, 24.5, 24.1; HRMS m/z (+EI) 계산치, C₃₁H₃₁N₅O₆ (M)⁺ 569.6900 측정치 569.6981 ([M+H]⁺)

화합물 27, 28, 30, 31, 35, 37, 39, 40, 49, 51, 52, 53, 54 및 56은 유사한 방법으로 수득하였다.

ii) (S)-N-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (27)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.45 (2H, dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.80 (1H, s, H-9), 4.03-4.08 (2H, m, CH₂), 3.85 (3H, s, N-CH₃), 3.82 (3H, s, O-CH₃), 3.63-3.69 (1H, m, H-11a) , 3.49-3.57 (2H, m, H₂-3), 2.44-2.49 (2H, m, CH₂), 2.15-2.29 (4H, m, CH₂), 1.95-2.04 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.6, 162.7,160.0, 150.7, 147.7, 140.7, 140.1, 135.1, 132.8, 131.9, 128.6, 127.3, 123.9, 123.2, 122.5, 121.6, 120.4, 119.8, 118.1, 114.8, 111.8, 110.9, 104.2, 68.1, 56.1 (2C), 53.7, 46.7(2C), 36.7 (2C), 32.9, 29.5, 24.9, 24.2;

iii) (S)-메틸 5-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미도)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (28)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.55 (2H, dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (1H, s), 6.83 (1H, s, H-9), 4.09-4.15 (2H, m, CH₂), 3.93 (3H, s, N-CH₃), 3.90 (3H, s, O-CH₃), 3.87 (3H, s, O-CH-₃), 3.68-3.73 (1H, m, H-11a) , 3.51-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.49-2.57 (2H, m, CH₂), 2.19-2.34 (4H, m, CH₂), 1.94-2.09 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.6, 163.2,150.6, 147.7, 139.3, 137.66, 135.7, 134.3, 132.8, 132.1, 132.0, 131.9, 130.5, 128.6, 123.1, 122.5, 121.5, 120.9, 120.0, 116.1, 111.8, 104.2, 101.1, 68.1, 56.2 (2C), 53.7, 52.5, 46.7(2C), 36.7 (2C), 33.1, 29.6, 25.0, 24.2;

iv) (S)-4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-N-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드 (30)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.05-4.19 (2H, m, CH₂), 3.88 (3H, s, N-CH₃), 3.85 (3H, s, O-CH₃), 3.73-3.82 (4H, m), 3.66-3.72 (1H, m, H-11a) , 3.52-3.60 (2H, m, H₂-3), 3.03-3.13 (4H, m), 2.50-2.56 (2H, m, CH₂), 2.19-2.33 (4H, m, CH₂), 1.97-2.07 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.6, 162.7, 159.6, 150.6, 148.1, 147.7, 130.8, 123.5, 121.5, 120.6, 119.5, 116.4, 111.8, 111.1, 103.8, 68.1, 66.9 (2C), 56.2 (2C), 53.7, 49.8, 46.7(2C), 36.7 (2C), 33.1, 29.6, 25.0, 24.2;

v) (S)-4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복사미드 (31)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.56 (1H, s), 4.05-4.16 (2H, m, CH₂), 3.91 (3H, s, N-CH₃), 3.85 (3H, s, O-CH₃), 3.74-3.82 (4H, m), 3.67-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.51-3.61 (2H, m, H₂-3), 3.41-3.48 (4H, m), 2.49-2.57 (2H, m, CH₂), 2.17-2.26 (2H, m, CH₂), 1.99-2.09 (2H, m); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.5, 162.7, 159.9, 156.8, 150.6, 147.7, 140.6, 131.5, 126.3, 123.0, 121.5, 120.6, 119.7, 111.9, 111.1, 106.8, 104.2, 68.1, 66.7 (2C), 56.2 (2C), 53.7, 46.7, 46.1(2C), 41.0, 36.7 (2C), 33.1, 29.6, 25.0, 24.2;

vi) (S)-메틸 5-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미도)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (35)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.04 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.45 (2H, dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.10-4.22 (2H, m, CH₂), 3.96 (3H, s, N-CH₃), 3.94 (3H, s, O-CH₃), 3.80 (3H, s, O-CH-₃), 3.66-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.50-3.57 (2H, m, H₂-3), 2.49-2.57 (2H, m, CH₂), 2.21-2.34 (4H, m, CH₂), 1.95-2.08 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.6, 163.2,150.6, 147.7, 139.3, 137.66, 135.7, 134.3, 132.9, 132.1, 132.0, 131.9, 130.5, 128.5, 123.2, 122.5, 121.5, 120.1, 120.0, 115.4, 114.8, 11.6, 111.0, 100.0, 67.7, 56.1 (2C), 53.7, 52.5, 46.7(2C), 35.8 (2C), 33.0, 29.6, 24.7, 24.1;

vii) (S)-4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-N-(4-모르폴리노페닐)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 (37)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.80 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 4.05-4.18 (2H, m, CH₂), 4.01 (3H, s, N-CH₃), 3.95 (3H, s, O-CH₃), 3.74-3.82 (4H, m), 3.67-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.52-3.57 (2H, m, H₂-3), 3.11-3.14 (4H, m), 2.61-2.63 (2H, m, CH₂), 2.17-2.23 (2H, m, CH₂), 2.02-2.09 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.9, 164.5, 162.5, 156.4, 150.5, 148.3, 147.8, 140.7, 135.7, 133.9, 130.2, 120.9, 120.6, 116.3, 114.5 (2C), 111.6, 110.9, 67.8, 66.9 (2C), 56.1 (2C), 53.7, 49.7 (2C), 46.7, 35.8 (2C), 29.6, 24.8, 24.1;

viii) (S)-4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 (39)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.80 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, s), 4.17-4.22 (2H, m, CH₂), 4.06-4.12 (4H, m), 4.06 (3H, s, N-CH₃), 3.95 (3H, s, O-CH₃), 3.72-3.79 (4H, m), 3.67-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.52-3.57 (2H, m, H₂-3), 2.79-2.81 (4H, m), 2.53-2.66 (6H, m, CH₂), 2.31-2.29 (2H, m, CH₂), 2.01-2.07 (2H, m); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 174.7, 169.5, 167.0, 162.5, 155.6, 149.4, 147.8, 147.8, 140.7, 135.7, 131.8, 130.9, 121.3, 120.6, 115.1, 111.6, 110.9, 67.8, 66.9 (2C), 66.0, 57.6, 56.1 (2C), 54.0, 53.7, 48.2 (2C), 46.7, 35.8 (2C), 33.0, 29.6, 24.8, 24.2, 24.1;

ix) (S)-4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)-1-메틸-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 (40)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.73 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.98 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.07-4.22 (2H, m, CH₂), 4.04 (3H, s, N-CH₃), 3.93 (3H, s, O-CH₃), 3.78-3.85 (4H, m), 3.67-3.72 (1H, m, H-11a) , 3.52-3.59 (2H, m, H₂-3), 3.44-3.5 (4H, m), 2.58-2.65 (2H, m, CH₂), 2.23-2.34 (2H, m, CH₂), 2.00-2.08 (2H, m); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 169.6, 164.5, 162.7, 159.9, 150.4, 147.8, 140.6, 139.9, 135.8, 133.6, 130.4, 125.7, 120.7, 114.6, 111.7, 110.9, 106.8, 67.8, 66.7 (3C), 56.1 (2C), 53.7, 46.7, 46.1(2C), 35.7 (2C), 32.9, 29.6, 24.7, 24.2;

x) (S)-4-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)페닐)-1-메틸-N-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드 (49)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (1H, s), 7.9 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.82 (1H, s), 4.08-4.14 (2H, m, CH₂), 3.98 (3H, s, N-CH₃), 3.87 (3H, s, O-CH₃), 3.74-3.82 (4H, m), 3.69-3.74 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.4 (2H, m, H₂-3), 3.11-3.13 (4H, m), 2.58-2.60 (2H, m, CH₂), 2.25-2.31 (4H, m, CH₂), 2.03-2.06 (2H, m); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 175.4, 169.9, 162.5, 162.7, 150.4, 148.1, 147.7, 140.7, 130.8, 125.4, 124.9,123.2, 121.6, 120.4, 116.4, 111.7, 110.9, 109.3, 67.9, 66.9 (2C), 56.1 (2C), 53.7, 49.8, 46.7(2C), 36.9 (2C), 34.1, 29.6, 24.8, 24.2;

xi) (S)-4-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)페닐)-1-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드 (51)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.8 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (1H, s), 4.14-4.18 (2H, m, CH₂), 4.09-4.14 (4H, m), 3.98 (3H, s, N-CH₃), 3.87 (3H, s, O-CH₃), 3.77-3.83 (1H, m, H-11a), 3.71-3.75 (4H, m) , 3.52-3.57 (2H, m, H₂-3), 2.79-2.82 (2H, m), 2.53-2.64 (6H, m, CH₂), 2.25-2.31 (4H, m, CH₂), 2.01-2.07 (2H, m); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 174.7, 164.6, 162.2, 159.8, 155.4, 150.5, 147.7, 140.7, 135.7, 131.8, 126.6, 125.4, 125.0, 122.0, 120.4, 115.0, 111.7, 110.9, 67.9, 66.8 (2C), 66.0, 57.6, 56.1 (2C), 54.1 (2C), 53.7, 46.7, 35.9, 33.0, 29.6, 24.8, 24.2,

xii) (S)-4-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)페닐)-1-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-1H-피롤-2-카르복사미드 (52)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88 (2H, dd, J=7.0, 2.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.73 (1H, s), 4.50 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.10-4.20 (4H, m, CH₂), 3.98 (3H, s, N-CH₃), 3.87 (3H, s, O-CH₃), 3.78-3.83 (1H, m, H-11a), 3.68-3.71 (4H, m) , 3.52-3.59 (2H, m, H₂-3), 2.80-2.82 (2H, m), 2.53-2.64 (6H, m, CH₂), 2.24-2.33 (4H, m, CH₂), 2.01-2.07 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 174.7, 164.6, 161.6, 158.1, 150.4, 147.7, 140.7, 137.5, 135.7, 131.8, 129.2, 126.6, 125.4, 124.5, 120.4, 114.9 (2C), 111.7, 110.9, 108.7, 67.9, 66.8 (2C), 66.0, 57.6, 56.1 (2C), 54.1 (2C), 53.7, 46.7, 35.9, 33.0, 29.6, 24.8, 24.2,

xiii) (S)-4-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)페닐)-1-메틸-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복사미드 (53).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.25 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.90 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.08-4.15 (2H, m, CH₂), 3.97 (3H, s, N-CH₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.78-3.82 (4H, m), 3.67-3.70(2H, m, H₂-3), 3.53-3.59 (1H, m, H-11a), 3.42-3.46 (4H, m), 2.55-2.58 (2H, m, CH₂), 2.23-2.30 (4H, m, CH₂), 1.99-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 174.7, 164.6, 162.7, 159.9, 156.8, 150.4, 147.7, 140.7, 131.6, 126.2, 125.4, 125.1, 120.4, 111.7, 110.8, 109.6, 106.9, 67.9, 66.7 (3C), 56.1, 53.7, 46.7, 46.1(2C), 41.0, 36.9 (2C), 34.0, 29.6, 24.8, 24.2;

xiv) (S)-메틸 4-(4-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)페닐)푸란-2-카르복사미도)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (54)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.98 (1H, s, NH), 7.88 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 6.97 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, s, H-9), 4.08-4.18 (2H, m, CH₂), 3.97 (3H, s, N-CH₃), 3.89 (3H, s, N-CH-₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.79 (3H, s, O-CH₃), 3.66-3.70 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH₂), 2.23-2.32 (4H, m, CH₂), 2.00-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 162.5, 161.6, 159.1, 150.4, 147.7, 138.4, 132.8, 132.1 131.9 (2C), 128.6, 128.4 (2C), 125.4(2C), 124.8, 123.0, 121.0, 120.4 (2C), 116.2, 114.6 (2C), 109.9, 94.2, 67.4, 63.6, 57.1, 53.7, 51.1, 46.7, 36.9, 36.7, 34.0, 29.6, 24.2;

xv) (S)-메틸 4-(4-(4-(4-(4-((7-메톡시-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)부탄아미도)페닐)푸란-2-카르복사미도)페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (56).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (1H, s, NH), 7.69 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.53 (1H, s, H-6), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz, 4Ar-H), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.92 (1H, s, Py-H), 6.84 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH₂ 측쇄 링커), 4.00 (3H, s, N-CH₃), 3.96(3H, s, N-CH₃), 3.88 (3H, s, O-CH-₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.70-3.73 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.61 (2H, m, H₂-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH₂), 2.29-2.31 (2H, m, CH₂), 1.93-2.06 (4H, m, CH₂); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.4, 161.7, 150.7, 147.3, 139.2, 126.0, 125.6, 125.4 (2C), 125.2 (2C), 123.0, 120.4 (2C), 114.6 (2C), 111.4, 94.6 (2C), 68.3, 63.7, 56.1, 51.6 (2C), 41.0, 36.9, 31.9, 29.6, 25.2, 24.2, 24.1, 20.2.

실시예 3 - 항균 평가

본 발명의 화합물 26, 27, 28, 30, 31, 33, 35, 37, 39, 40, 49, 51, 52, 53, 54, 56 및 59의 항균성을 하기 기술되는 바와 같이, CLSI 브로스 마이크로플레이트 분석 (broth microplate assay)을 사용하여 다양한 박테리아 균주에 대해 비교 화합물 16 및 18과 비교하였다.

메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA) 균주 EMRSA-15 및 EMRSA-16을 런던의 로열 프리 호스피탈에서 검체 (clinical material)로부터 분리하였다; MRSA 균주 BB568은 스위스 취리히 대학교 의학 미생물학회 Brigitte Berger-Bachi로부터 제공되었다. 지역사회-관련 (community-associated) MRSA 분리물 USA300은 BAA-1556으로서 American Type Culture Collection으로부터 구입하였다. S. aureus VISA 균주 Mu50은 반코마이신-중간체 내성을 갖는 MRSA 임상 분리물이고, 도쿄 준텐도 대학교 Keiichi Hiramatsu에 의해 제공되었다. ATCC 29213은 항생물질 감수성 S. aureus 표준 균주이다. 반코마이신 내성 장내구균 분리물 E. faecalis VRE1 및 E. faecium VRE10은 로열 프리 호스피탈에서 분리되었다. 37℃에서 MH 한천 플레이트 또는 ueller-Hinton (MH) 브로스 (Oxoid)에서 박테리아를 성장시켰다.

항균제의 MIC는 종래 기술된 바와 같이 CLSI 브로스 마이크로플레이트 분석에 의해 측정하였다 (Hadjivassileva T, Stapleton PD, Thurston DE et al. Interactions of pyrrolobenzodiazepine dimers and duplex DNA from methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents 2007; 290: 672-678); 제제는 브로스에서 희석 전에 DMSO 중에 용해시켰다. 사용 농도에서, 상기 용매는 박테리아 성장에 영향을 미치지 않았다. 균주 당 세 번의 MIC 측정을 각각의 시험 화합물에 대해 두 번씩 수행하였다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
점선의 이중 결합은 C2와 C3 사이의 단일 결합 또는 이중 결합의 존재를 나타내고;
R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 다이할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택되고;
R⁷은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 니트로, Me₃Sn 및 할로로부터 선택되고;
R 및 R'은 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬, C₃ _-20 헤테로사이클릴 및 C₅ _-20 아릴기로부터 선택되고;
R¹⁰ 및R¹¹은 함께 이중 결합을 형성하거나 또는 각각 H 및 QR^Q로부터 선택되고,
Q는 O, S 및 NH로부터 선택되고
R^Q는 H 또는 C₁ _-7 알킬 또는 H 및 SO_xM이고,
x는 2 또는 3이고,
M은 약학적으로 허용가능한 일가 양이온이고;
A는 A1, A2, A3, A4 또는 A5로부터 선택되고:

상기 식에서
X¹ 및Y¹ 은 각각: CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택되고;
X² 및Y² 은 각각: CH 및 NH; CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; N 및 S; N 및 O; 및 CH 및 O로부터 선택되고;
Z¹은 O 및 S로부터 선택되고;
Z²는 CH 및 N으로부터 선택되고;
F는 단일 결합 및 -(E-F¹)_m-로부터 선택되고;
각각의 E는 독립적으로 단일 결합 및 -C(=O)-NH-로부터 선택되고;
각각의 F¹은 독립적으로 C₃ _-20 헤테로아릴렌 기이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
G는 수소, C₁ _-4 알킬, -C(=O)-O-C₁ _-4알킬, -(CH₂)_n-C₃ _-20헤테로사이클로알킬 및 -O-(CH₂)_n-C₃ _-20 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되고;
각각의 n은 0-4이고;
단 A2는 A2'이 아니며,

상기 식에서, A2'의 X¹ 및Y¹은 각각: CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
단 A3은 A3'이 아니며,

상기 식에서, A3'의 X² 및Y²는 각각: CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
B는 단일 결합 또는 하기와 같고:

상기 식에서, B1의 X 및 Y는 각각: CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
R¹은 C₁ _-4 알킬이다.
제1항에 있어서, R⁷이 H, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR' 및 할로로부터 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, R⁷이 H 및 OR로부터 선택되는 것인 화합물.
제3항에 있어서, R⁷이 OR^7A이고, R^7A가 임의로 치환된 C₁ _-7　알킬인 화합물.
제4항에 있어서, R^7A가 Me, CH₂Ph 및 알릴로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및R¹¹이 함께 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 H이고, R¹¹이 OR^Q인 화합물.
제7항에 있어서, R^Q가 H 또는 Me로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 H이고, R¹¹이 SO₃M인 화합물.
제9항에 있어서, M이 Na⁺인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C₁ _-2 알킬인 화합물.
제11항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, -OR, =CHR, =CRR', -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR로부터 선택되는 화합물.
제13항에 있어서, R²가 -H, =CH₂, -R, =CHR 및 =CRR'로부터 선택되는 것인 화합물.
제13항에 있어서, R²가 하기 구조 C1인 화합물:
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴인 화합물.
제16항에 있어서, R²가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
제16항 또는 제17항에 있어서, R² 기가 1 내지 3 개의 치환기를 포함하는 것인 화합물.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 치환기가 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모르폴리노 및 메틸-티에닐로부터 선택되는 것인 화합물.
제16항 또는 제17항에 있어서, R²가 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티에닐, 4-시아노페닐, 4-페녹시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-퓨라닐, 메톡시나프틸 및 나프틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R²가하기로부터 선택되는 것인 화합물:
(a) C₁ _-5 포화 지방족 알킬;
(b) C₃ _-6 포화 사이클로알킬;
(c)
, 여기서, 각각의 R²¹, R²² 및R²³은 독립적으로 H, C₁ _-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, R¹² 기에서 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(d)
, 여기서 R^25a 및R^25b 중 하나는 H이고, 나머지 하나는 할로 메틸, 메톡시로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨;
(e)
, 여기서 R²⁴는: H; C₁ _-3 포화 알킬; C₂ _-3 알케닐; C₂ _-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨.
제21항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, R²가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, R²가
이고, R² 기에서 탄소 원자의 총 수가 4 이하인 화합물.
제21항 또는 제24항에 있어서, R²¹, R²² 및R²³ 중의 하나가 H이고, 나머지 두 개의 기가 H, C₁ _-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항 또는 제24항에 있어서, R²¹, R²² 및R²³ 중의 두 개가 H이고, 나머지 하나의 기가 H, C₁ _-3 포화 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
제25항 또는 제26항에 있어서, H가 아닌 기가 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, R²가
이고, H가 아닌 기가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제21항에 있어서, R²가
이고, R²⁴가 H 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -H, -OH, -CN, -R, -OR, 할로, -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이가 이중 결합인 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 =O, =CH₂, =CHR, =CHRR'로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이가 단일 결합인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, C2와 C3 사이가 이중 결합이 아니고, R²가 H인 화합물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,X¹ 및Y¹이 각각 CH 및 NMe; N 및 NMe; CH 및 S; 및 CH 및 O로부터 선택되는 것인 화합물.
제34항에 있어서, X¹ 및Y¹이 각각 N 및 NMe 및 CH 및 NMe로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, F가 -(E-F¹)_m-이고, F¹이 C₅ 헤테로아릴렌 기인 화합물.
제36항에 있어서, F¹이 하기 화학식 F11로 표현되는 것인 화합물:

상기 식에서,
X³ 및Y³이 각각 CH 및 O; 및 CH 및 NMe로부터 선택된다.
제36항 또는 제37항에 있어서, E가 단일 결합인 화합물.
제36항 또는 제37항에 있어서, E가 -C(=O)-NH-인 화합물.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -H, -Me, -C(=O)-O-Me, -(CH₂)_n-N(CH₂CH₂OCH₂CH₂) 및 -O-(CH₂)_n-N(CH₂CH₂OCH₂CH₂)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, A가 A11, A12, A13, A14, A21, A22, A23, A24, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A41, A51, A52, A53 및 A54로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
치료방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
박테리아 감염 치료용 의약품의 제조에 있어서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
박테리아 감염 치료방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제42항에 따른 조성물의 치료적 허용량을 박테리아가 감염된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염 환자의 치료방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 합성 방법.