KR20060027830A - 티아졸 고리로 치환된 인돌릴 유도체 및 ｐｐａｒ조절제로서 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

화학식 II

상기 식에서, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 화학식 II의 라디칼이고, X, Y, R¹ 내지 R¹¹ 및 n은 발명의 설명에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그의 제조 방법, 및 PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

티아졸 고리로 치환된 인돌릴 유도체 및 ＰＰＡＲ 조절제로서 그의 용도{INDOLYL DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH A THIAZOLE RING AND THEIR USE AS PPAR MODULATORS}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 인돌릴 유도체, 및 그의 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕 시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는

이고;

X는 N이고, Y는 S이거나; 또는

X는 S이고, Y는 N이고;

R¹⁰은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;

R¹²는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹³은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 화합물은 지질 조절제 및 인슐린 감작제로 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PPAR 활성화제이다.

PPAR 활성을 조절하는 화합물은 특히 2003년 9월 12일자로 공개된 국제 특허출원 WO 03/074051 호에 공지되어 있다. 특히 하기 화학식을 갖는 화합물이 상기 출원에 기술되어 있다:

퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor, PPAR)는 핵 호르몬 수용체 상과의 구성원이다. PPAR은 유전자 발현을 조절하고 다중 대사 경로를 제어하는 리간드-활성화 전사 인자이다. PPARα, PPARδ(PPARβ로도 또한 알려져 있다) 및 PPARγ의 세가지 아형이 기재되었다. PPARδ는 편재하여 발현된다. PPARα는 주로 간, 신장 및 심장에서 발현된다. PPARγ의 2가지 이상의 주 이성체형태(isoform)가 존재한다. PPARγ는 대부분의 조직에서 발현되며, 더 긴 이성체형태인 PPARγ2는 거의 지방 조직에서만 발현된다. PPAR은 글루코스- 및 지질-항상성 및 대사, 에너지 균형, 세포 분화, 염증 및 심혈관 이상의 조절을 포함하여 다양한 생리학적 반응을 조절한다.

관상 동맥 질환이 있는 모든 환자의 대략 절반은 저농도의 혈장 HDL 콜레스테롤을 갖는다. HDL의 아테롬성보호 기능은 거의 25 년전에 처음 강조되었으며, HDL 수준에 영향을 미치는 유전적 및 환경적 요인들의 탐구를 자극하였다. HDL의 보호 기능은 역 콜레스테롤 이동으로 불리는 과정에서의 그의 역할로부터 비롯된다. HDL은 동맥 벽의 아테롬성동맥경화 병변의 세포를 포함하여 말초 조직의 세포로부터 콜레스테롤의 제거를 매개한다. 이어서, HDL은 그 콜레스테롤을 담즙으로 전환시키고 배출하기 위해 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달한다. 프레이밍햄(Framingham) 연구의 데이터는 HDL-C 수준이 LDL-C 수준과 무관하게 관상 동맥 질환 위험성을 나타냄을 보여주었다. 20세 이상의 미국인 중에서 35 ㎎/㎗ 미만의 HDL-C 수준을 갖는 연령-보정 평가된 발병률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. HDL-C의 실질적인 증가는 일반적으로 다양한 제형의 나이아신을 이용한 치료에 의해 달성된다. 그러나, 실질적인 부작용으로 인해 상기 접근방법의 치료 가능성이 제한된다.

미국의 1400만명의 진단된 2형 당뇨 환자의 90%에 달하는 많은 환자가 과체중 또는 비만이며, 높은 비율의 2형 당뇨 환자가 비정상적 농도의 지단백질을 갖는다. 240 ㎎/㎗보다 높은 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨병 남성에서 37%이고 여성에서는 44%이다. 160 ㎎/㎗보다 높은 LDL-C에 대한 각각의 비율은 각각 31% 및 44%이고, 35 ㎎/㎗ 미만의 HDL-C의 경우, 각각 28% 및 11%이다. 당뇨는 혈당 수준을 제어하는 환자의 능력이 인슐린 작용에 대한 부분 장애로 인해 감소되는 질환이다. II형 당뇨(T2D)는 또한 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리며, 선진국의 모든 당뇨 환자의 80 내지 90%가 앓고 있다. T2D에서는, 췌장 랑게르한스섬이 계속 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린 작용에 대한 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 큰 내성을 나타낸다. 인체는 비생리학적으 로 높은 수준의 인슐린을 생성하여 계속 보충하는데, 상기 인슐린 수준은 췌장 인슐린-생성 능력의 고갈 및 부족으로 인해 질환의 후기 단계에서 궁극적으로 감소된다. 따라서, T2D는 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고혈압, 내피 기능장애 및 염증성 아테롬성동맥경화를 포함하여 여러 이중진단과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.

이상지혈증 및 당뇨에 대한 가장 중요한 치료는 일반적으로 저지방 및 저-글루코스 식이요법, 운동 및 체중 감소를 포함한다. 그러나, 순응성은 중간정도일 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라 다양한 대사 결핍의 치료, 예를 들면, 이상지혈증에 대한 스타틴 및 피브레이트와 같은 지질-조절제, 및 혈당강하 약물, 예를 들면, 인슐린 저항성에 대한 설포닐우레아 또는 메트포민을 사용한 치료가 필요하게 된다. 환자에게 그들 자신의 인슐린을 재감작시킴으로써(인슐린 감작제), 혈당 및 트라이글리세라이드 수준을 정상으로 회복시키고, 많은 경우에, 외인성 인슐린에 대한 필요를 배제하거나 감소시키는 유망한 새로운 부류의 약물이 최근에 도입되었다. 피오글리타존(액토스(Actos, 등록상표)) 및 로시글리타존(아반디아(Avandia, 등록상표))은 PPARγ-작용물질의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류에 속하며, 그 부류중 첫 번째로 여러 나라에서 NIDDM에 대해 승인되었다. 그러나, 이들 화합물은 드물지만 심각한 간독성(트로글리타존에서 나타나는 것과 같이)을 포함하여 부작용으로 고민한다. 이들은 또한 환자들의 체중을 증가시킨다. 그러므로, 보다 안전성이 높고 부작용 빈도가 더 낮은 새롭고 보다 효과적인 약물이 시급히 요구된다. 최근의 연구로부터 PPARδ의 경쟁작용이 증대된 치료 가능성을 갖는 화합물을 제공한다는 증거가 제공되고 있다, 즉, 상기 화합물은 현행 치료법에 비해 HDL-C 상승에 우 수한 효과 및 인슐린-수준의 정상화에 추가의 긍정적인 효과를 가지면서, 지질 프로필을 개선시켜야 한다[Oliver et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 98:5306-5311, 2001]. 최근의 관찰은 또한 트라이글리세라이드를 감소시키는데 있어 그의 공지된 역할 이외에 인슐린-감작에 대해 독립적인 PPARα 매개 효과가 존재함을 시사한다[Guerre-Millo et al., J. Biol. Chem. 275:16638-16642, 2000]. 따라서, 선택적 PPARδ 작용물질 또는 추가의 PPARα 활성을 갖는 PPARδ 작용물질은 PPARγ 작용물질에서 나타난 체중 증가와 같은 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 신규 화합물은, 훨씬 향상된 약물동력학적 성질을 가지면서, PPARδ에 결합하여 이것을 선택적으로 활성화시키거나 또는 PPARδ 및 PPARα를 동시에 매우 효과적으로 공활성화시키기 때문에, 당해 분야에 공지되어 있는 화합물을 능가한다. 그러므로, 이들 화합물은 PPARγ에 영향을 미치지 않고 PPARδ 및 PPARα 활성화의 항-이상지혈증 및 항-혈당 효과를 결합시킨다. 결과적으로, HDL 콜레스테롤이 증가되고, 트라이글리세라이드가 저하되고(=지질 프로필이 개선되고), 혈장 글루코스 및 인슐린이 감소된다(=인슐린 감작화). 게다가, 상기 화합물은 또한 LDL 콜레스테롤을 저하시키고 혈압을 강하시키며 염증성 아테롬성동맥경화를 상쇄시킨다. 또한, 상기 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염 및 건선과 같은 염증 질환을 치료하는데 또한 유용할 수 있다. 결합된 이상지혈증 및 T2D 질환 증후군의 여러 측면이 PPARδ-선택적 작용물질 및 PPARδ 및 α 공작용물질에 의해 해결되므로, 이들은 당해 분야에 이미 공지된 화합물에 비해 증대된 치료 가능성을 가질 것으로 기대된다.

본 발명의 화합물은 또한 공지된 화합물에 비해 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.

달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.

용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.

용어 "저급 알킬" 또는 "C_1-7-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 및 본원에 구체적으로 예시된 기들과 같은 라디칼로 더 예시된다.

용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.

용어 "플루오로-저급 알킬" 또는 "플루오로-C_1-7-알킬"은 플루오르로 일- 또는 다중 치환된 저급 알킬기를 말한다. 플루오로-저급 알킬기의 예는, 예를 들면, -CF₃, -CH₂CF₃ 및 -CH(CF₃)₂ 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.

용어 "알콕시"는 기 R'-O를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C_1-7-알콕시"는 기 R'-O를 말하며, 이때 R'는 저급-알킬이다. 저급-알콕시기의 예는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이다. 본원에 구체적으로 예시된 저급-알콕시기가 바람직하다.

용어 "저급 알케닐" 또는 "C_2-7-알케닐"은 단독으로 또는 함께, 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-뷰테닐, 2-뷰테닐, 3-뷰테닐 및 아이소뷰테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.

용어 "저급 알키닐" 또는 "C_2-7-알키닐"은 단독으로 또는 함께, 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이다.

용어 "사이클로알킬" 또는 "C_3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.

용어 "아릴"은, 할로겐, 하이드록시, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)₂, 카복시, 아미노카보닐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 아릴 및/또는 아릴옥시로 일- 또는 다중-치환, 특히 일- 또는 이-치환되거나 되지않을 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기에 관한 것이다. 바람직한 치환체는 할로겐, CF₃, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다. 구체적으로 예시된 아릴기가 바람직하다.

용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예를 들면, 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴을 말한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 고리 2개를 포함하는 바이사이클릭 방향족 기, 예를 들면, 인돌 또는 퀴놀린, 또는 부분 수소화된 바이사이클릭 방향족 기, 예를 들면, 인돌리닐을 말한다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 앞에서 기술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 예를 들면, 전술한 바와 같이, 바람직하게는 할로겐, CF₃, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 티에닐 및 퓨릴이다.

용어 "보호기"는 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 기, 예를 들면, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 실릴 또는 이민-유도체를 말한다. 공지되어 있는 보호기는, 예를 들면, 아미노기의 보호에 사용될 수 있는 t-뷰틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐 또는 다이페닐메틸렌, 또는 카복시기의 보호에 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터이다.

"이성체"는 동일한 분자식을 갖지만 성질 또는 그 원자의 결합 순서 또는 공간에서 그 원자 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서 원자 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"라 지칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성체를 "부분입체이성체"라 칭하며, 비-중복 거울상인 입체이성체를 "거울상이성체" 또는 때때로 광학 이성체로 칭한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소원자를 "키랄 중심"이라 칭한다.

"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 약학적으로 허용되는 염기와의 화학식 I 화합물의 염, 예를 들면, 알칼리금속염, 예를 들면, Na- 및 K-염, 알칼리토금속염, 예를 들면, Ca- 및 Mg-염, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염, 예를 들면, 트라이메틸암모늄염을 포함한다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 또한 상기 염과 관련된다.

화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면, 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행될 수 있거나, 또는 예를 들면, 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서(수화) 일어날 수 있다. 약학적으로 허용되는 염이란 용어는 또한 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.

"약학적으로 허용되는 에스터"란 용어는 카복시기가 에스터로 전환된 화학식 I 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. "약학적으로 허용되는 에스터"란 용어는 또한 하이드록시기가 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산에 의해 상응하는 에스터로 전환된, 살아있는 유기체에 무독성인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는

이고;

X는 N이고, Y는 S이거나; 또는

X는 S이고, Y는 N이고;

R¹⁰은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;

R¹²는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹³은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 1, 2 또는 3이다.

보다 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는

이고;

X는 N이고, Y는 S이거나; 또는

X는 S이고, Y는 N이고;

R¹⁰은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;

R¹²는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹³은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 1, 2 또는 3이나, 단,

R⁷ 또는 R⁸ 중 하나가

인 화학식 I의 화합물은 제외된다.

바람직하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는

이고;

X는 N이고, Y는 S이거나; 또는

X는 S이고, Y는 N이고;

R¹⁰은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;

R¹²는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

R¹³은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 1, 2 또는 3이나, 단,

(5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산은 제외된다.

본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터이다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.

R⁶, R⁷ 및 R⁹가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I-A의 화합물이 보다 바람직하 다.

하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터가 또한 바람직하다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R⁶, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.

R⁶, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-B의 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터이다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.

R⁷, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-C의 화합물이 보다 바람직하다.

하기 화학식 I-D를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터가 또한 바람직하다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.

R⁶, R⁷ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-A의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, R¹이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R² 및 R³가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.

R⁴가 수소인 화학식 I의 또 다른 화합물이 바람직하다.

R⁵가 수소, C_1-7-알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁰이 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬인 화합물이다. R¹⁰이 C_1-7-알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, R¹¹이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

정수 n은 1, 2 또는 3이다. n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. n이 2인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 수소 또는 C_1-7-알킬인 화합물이며, R¹²가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.

R¹³이 아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R¹³이 비치환된 페닐이거나, 또는 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐, 플로오로-C_1-7-알킬 및 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, R¹³이 할로겐 또는 플루오로-C_1-7-알킬로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다. R¹³이 4-트라이플루오로메틸페닐인 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음이다:

(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

[라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

[라세미]-(4-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시]-인돌-1-일)-아세트산,

[라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-프로피온산,

(4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

[라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

(S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

[6-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-인돌-1-일]-아세트산,

[라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)- 아세트산,

(6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

(3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-인돌-1-일)-아세트산,

(6-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

[라세미]-(6-(4-하이드록시-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산, 및

(6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산.

본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음이다:

[라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일) -아세트산,

(6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

(R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

[라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산, 및

(6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산.

본 발명의 하기 화학식 I의 화합물도 또한 특히 바람직하다:

(6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

(6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

(R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산, 및

[라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산.

또한, 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터는 개별적으로 본 발명의 바람직한 태양을 구성한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체 혼합물, 부분입체이성체 라세미체 또는 부분입체이성체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는, 예를 들면, 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 이용한 크로마토그래피)에 의해 수득할 수 있다. 본 발명은 상기 형태 모두를 포함한다.

본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 생체내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 또 다른 태양은 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는 양자택일적으로, (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 및 사이아노로부터 선택되나, 단, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 -OH이고,

X, Y, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,

R¹⁵는 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 또 다른 이탈기이고,

R¹⁴는 할로겐, 트리플레이트 또는 또 다른 이탈기이다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다. 상기 질환의 예는 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성동맥경화 질환, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 혈압 상승, 내피 기능장애, 응혈원 상태, 이상지혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증 질환(예를 들면, 크론씨병, 염증성 장 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 예를 들면, 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능과 같이 염증 성분을 갖는 질환), 및 증식성 질환(예를 들면, 지방육종, 대장암, 전립선암, 췌장암 및 유방암과 같은 암)이다. 저 HDL 콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준 및 대사 증후군(증후군 X)의 치료용 약제로서 사용하는 것이 바람직하다. 비만 치료를 위한 약제로 사용하는 것도 또한 바람직하다.

그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성동맥경화 질환, 대사 증후군(증후군 X), 혈압 상승, 내피 기능장애, 응혈원 상태, 이상지혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다.

또 다른 태양으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 질환의 바람직한 예는 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성동맥경화 질환, 대사 증후군(증후군 X), 혈압 상승, 내피 기능장애, 응혈원 상태, 이상지혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다.

본 발명은 또한 PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 바람직한 예는 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성동맥경화 질환, 대사 증후군(증후군 X), 혈압 상승, 내피 기능장애, 응혈원 상태, 이상지혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다.

또한, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 바람직한 예는 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성동맥경화 질환, 대사 증후군(증후군 X), 혈압 상승, 내피 기능장애, 응혈원 상태, 이상지혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다. 상기 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 방법, 실시예에 나타낸 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개개의 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분 야에 숙련된 자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 시판하거나, 또는 하기에 나타낸 방법과 유사한 방법에 의해, 본문 또는 실시예에 인용된 참조문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(반응식 1에서 화합물(7) 및 (8))은 반응식 1에 나타낸 방 법에 따라 합성할 수 있으며, 이때 R⁸은

이고,

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 본원에서 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.

동일한 반응 순서를 적용하여 R⁶ 또는 R⁷이 다음과 같은 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다:

6-하이드록시인돌(1) 및 위치이성체 4- 및 5-하이드록시인돌은 상업적으로 시판하거나, 공지되어 있거나, 또는 당해분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물(1)의 하이드록시 작용기는 문헌에 기술된 방법에 의해, 예를 들면, 이들을 바람직하게는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매 중에서 이미다졸의 존재하에 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 3급-뷰틸다이메틸실릴 에테르(2)를 수득함으로써 보호할 수 있다(단계 a). 중간체(2)를 카복실산 에스터(3)(여기서, R¹⁴는, 예를 들면, 염소, 브롬, 트리플레이트 또는 또 다른 이탈기일 수 있다)로 N-알킬화시켜 인돌(4)을 수득하고, 상기 알킬화는 표준 기술에 의해, 예를 들면, 10 ℃ 내지 용매의 환류 온도사이의 온도에서 아세토나이트릴 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃의 존재하에, 또는 -10 내지 50 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 수소화나트륨의 존재하에 수행할 수 있다(단계 b). 에스터 유도체(3)는 상업적으로 시판하거나 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 문헌에 기술된 방법에 의해, 예를 들면, -15 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 인돌(4)을 탈보호(단, 보호기는 실릴 에테르이다)시켜 하이드록시인돌(5)을 수득한다(단계 c). 아릴-티아졸 화합물(6)(반응식 3 내지 6에 개략된 바와 같이 제조)을 공지된 절차에 따라 하이드록시인돌(5)과 축합시킨다: R¹⁵가 하이드록시기를 나타내는 경우, 예를 들면, 시약으로 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트와 미츠노부(Mitsunobu)-반응에 의해, 또는 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드를 사용하여 수행하며; 상기 전환반응은 바람직하게는 주위 온도에서 톨루엔, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 수행한다. 또는, R¹⁵가 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 잔기를 나타내는 경우, 아릴-티아졸 화합물(6)을 실온 내지 140 ℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 50 ℃에서 탄산 세슘 또는 칼륨과 같은 약염기의 존재하에 N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매중에서 하이드록시인돌(5)과 반응시켜 에테르 화합물(7)을 수득할 수 있다(단계 d). 이들은 선택적으로, 표준 기술에 따라, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란/에탄올/물과 같은 극성 용매 혼합물 중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 수산화물 로 처리하여 가수분해시켜 카복실산(8)을 수득할 수 있다(단계 e). 아릴-티아졸 화합물(6)(반응식 3 내지 6에 기술된 바와 같이 제조) 및/또는 하이드록시인돌(5)이 키랄 중심을 함유하는 경우, 에스터 화합물(7) 및 카복실산(8)은 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로 수득되며, 이것은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, (키랄) HPLC 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다.

카복실산 에스터(7)는 대안적으로 아릴-티아졸(6)을 단계 d에 나타낸 조건하에서 하이드록시인돌(1)과 위치선택적 축합시키고(단계 f), 이어서 수득된 에테르(9)를 단계 b의 에스터(4)의 합성에 대해 기술한 바와 같은 알킬화 시약(3)으로 알킬화시켜(단계 g) 합성할 수 있다.

6-하이드록시인돌(1)(반응식 1) 및 O-보호된 6-하이드록시인돌(2)(반응식 1), 및 그의 위치이성체 4- 및 5-하이드록시인돌 유사체는 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 상기 핵심 중간체(반응식 2의 화합물 (6) 및 (7))의 가능한 합성의 예가 반응식 2에 나와 있으며, 이때 화학식 I에서 R⁸은 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이다. R⁶ 또는 R⁷이 하이드록시 또는 보호기를 갖는 하이드록시인 유사한 핵심 중간체는 동일한 반응 절차를 적용하여 합성할 수 있다.

인돌(1)의 질소 원자에 보호기를 도입하는 반응은 표준 조건하에서, 예를 들면, 바람직하게는 -78 ℃에서 n-뷰틸리튬과 같은 염기로 탈보호시키고, 이어서 -78 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 예를 들면 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드를 첨가하여 수행할 수 있다(단계 a). 보호된 인돌(2)을, 예를 들면, -78 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 N-브로모석신이미드와 반응시켜 3-할로 인돌(3)을 수득한다(단계 b). 화합물(3)은 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 바람직하게는 3급-뷰틸리튬과 할로겐 금속 교환시킨 후에, -78 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서, X가 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자 인 알킬화 시약(4)과, 바람직하게는 요오드화 알킬과 반응시켜 3번 위치에 치환체를 갖는 인돌(5)을 생성한다(단계 c). 화합물(5)를 N-탈보호시키거나 또는 동시에 N- 및 O-탈보호시켜 구성 단위(6)를 수득하는 반응은 문헌에 기술된 방법에 의해, 예를 들면, 보호기가 실릴 에테르 및/또는 실릴화 인돌인 경우, -15 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드로 처리하여 수행할 수 있다(단계 d).

3번 위치에 염소, 브롬 또는 요오드 치환체를 갖는 구성 단위(7)는 하이드록시 작용기에 보호기를 가지거나 갖지 않는 인돌(1)을, 예를 들면, -15 ℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 다이클로로메테인 또는 클로로폼과 같은 용매중에서 N-클로로석신이미드와 반응시켜 할로겐화시킴으로써 합성할 수 있다(단계 e). 또는, 동일한 할로-인돌(7)은 단계 d에서 기술된 바와 같이 인돌(3)의 N-탈보호, 또는 N- 및 O-탈보호에 의해 수득할 수 있다(단계 f).

아릴 티아졸(6)(반응식 1)은 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 상기 핵심 중간체의 가능한 합성의 대표적인 예가 반응식 3 내지 6에 나와 있다.

티오아마이드(1)는 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 상응하는 카복스아마이드를 바람직하게는 60 ℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 오황화인 또는 로슨(Lawesson's) 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스펜테인-2,4-다이설파이드]으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 승온(예를 들면, 환류 온도에서)에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 티오아마이드(1)와 적합한 비스-친전자체, 예를 들면, 메틸-4-브로모- 또는 4-클로로-3-옥소-알카노에이트(2)를 축합시켜 4번 위치에 아세트산 에스터 작용기를 갖는 티아졸(3)을 수득한다(단계 a)(PCT 국제 출원 WO 97/31907 A1 호(1997)와 비교). 4-브로모-3-옥소-알카노에이트(2)는 공지되어 있거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다(PCT 국제 출원 WO 01/79202 A1 호(2001)와 비교). 이어서, 티아졸(3)은, 예를 들면, 에테르 또는 테트라하이드로 퓨란과 같은 용매 중에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 R¹⁰=R¹¹=H인 알콜(5)로 환원시킬 수 있다(단계 c). 또는, 알킬기 R¹⁰ 및/또는 R¹¹은, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에테인과 같은 용매중에서 칼륨 3급-뷰톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 다음, 하나 또는 순차적으로 두 개의 상이한 알킬 할라이드를 첨가하여 에스터 화합물(3)에 도입할 수 있으며, 상기 반응은 0 내지 80 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다(단계 b). 모노 및/또는 다이알킬 에스터 화합물(4)은, 예를 들면, 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 화합물(5)로 환원시킬 수 있다(단계 c). 또는, 에스터 화합물(4)은, (i) 상응하는 산으로 비누화시키고; (ii) 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 선택적으로 Cu(I) 염의 존재하에서 R¹⁰Li로 처리하여 알킬 케톤 -COR¹⁰을 수득하고; (iii) 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 R¹¹Li 또는 수소화 리튬 알루미늄과의 후속 반응에 의해 화합물(5)로 전환시킬 수 있다(단계 c). 이어서, 선택적으로, 표준 방법에 의해, 예를 들면, 알콜 작용기를 이탈기, 예를 들면, 메실레이트로 전환시키고 이어서 사이아나이드로 처리하고 비누화하고 환원시켜 측쇄를 연장시킴으로써, 4번 위치에 치환되거나 치환되지 않은 하이드록시-프로필 작용기가 결합된 티아졸(6)을 수득할 수 있다(단계 d). 또는, 상기 연장 반응의 사이아노 중간체를 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 알킬 그리나르 시약 R¹⁰MgX와 반응시켜 상응하는 R¹⁰CO-알킬 케톤을 수 득할 수 있으며, 상기 케톤은 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 알킬리튬 시약 R¹¹Li 또는 수소화 리튬 알루미늄으로 처리하면 알콜(6)이 수득된다(단계 d). 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 알콜 화합물(5) 또는 (6)은 선택적으로, 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 또는 광학적으로 순수한 산으로 유도체화하여 에스터를 생성하고, 이것을 통상적인 HPLC 크로마토그래피로 분리한 다음 다시 원래 알콜로 전환시킴으로써 광학적으로 순수한 광학대칭체로 분리할 수 있다. 알콜 화합물(5) 또는 (6)은 화학식 6의 화합물(반응식 1)에 상응하거나, 또는, 예를 들면, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메테인 중의 메테인설포닐 클로라이드로 처리하거나, 또는, 예를 들면, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과 반응시켜 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기에 개략한 방법을 적절히 조합시킴으로써 화합물(5) 및 (6)에서의 치환체 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 변화될 수 있다.

티오아마이드(1)를 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 2-할로-아세토아세테이트(2)와 반응시켜 티아졸-카복실산 에스터(3)를 수득할 수 있다(단계 a). 2-할로-아세토아세테이트(2)는 공지되어 있거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002) 비교). 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 상기 에스터(3)를 환원시켜 1급 알콜(4)을 수득하고(단계 b), 이것을 그대로 사용할 수 있거나 또는, 예를 들면, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 다이클로로메테인의 환류 온도에서 2,6-루티딘의 존재하에 다이클로로메테인 중에서 메테인설포닐 클로라이드로 처리함으로써(PCT 국제 출원 WO 02/28433 호(2002) 비교), 또는 바람직하게는 -20 내지 50 ℃의 온도에서 다이클로 로메테인 또는 클로로폼과 같은 용매 중에서 티오닐 클로라이드로 처리함으로써, 또는 0 ℃ 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 테트라브로모메테인 및 트라이페닐포스핀으로 처리함으로써 상응하는 할라이드(5)로 전환시킬 수 있다(단계 c). 에스터(3)는, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란 또는 에테르와 같은 용매 중에서, 바람직하게는 알킬 그리나르 화합물을 사용하여 알킬 유기금속 시약과 반응시킴으로써 R¹⁰=R¹¹인 3급 알콜(6)로 더 전환시킬 수 있다(PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002) 비교)(단계 d). R¹⁰이 R¹¹과 같지 않은 알콜(6)은, 순차적인 절차에 의해 제조할 수 있다: (i) 산으로 비누화시키고; (ii) 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 선택적으로 Cu(I) 염의 존재하에서 R¹⁰Li로 처리하여 알킬 케톤 -COR¹⁰을 수득하고; (iii) 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 R¹¹Li 또는 수소화 리튬 알루미늄과 후속으로 반응시킨다(단계 d). 1급 알콜(4)은, 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 실온 내지 다이클로로메테인의 환류 온도의 온도에서 다이클로로메테인 중의 피리디늄 클로로크로메이트로 처리하거나 또는 바람직하게는 실온에서 다이클로로메테인과 같은 용매 중에서 이산화망간으로 처리함으로써 알데하이드(7)로 산화시킬 수 있다(단계 e). 상기 알데하이드(7)를 바람직하게는 에스터(3)를 3급 알콜(6)로 전환시키는 조건하에서 알킬 유기금속 화합물과의 반응에 의해 상응하는 2급 알콜(8)로 전환시킬 수 있다(단계 f).

티오아마이드(1)를 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 2-할로-1,3-다이케톤(9)과 반응시켜 티아졸 케톤(10)을 생성한다(단계 g). 또는, 케톤(10)을 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 존스(Jones) 시약과 같은 Cr(VI) 시약으로 처리하여[Jones et al., J. Chem. Soc., 2548, 1953], 2급 알콜(8)을 수득할 수 있다(단계 i). 이어서, 상기 케톤(10)을 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 바람직하게는 -15 내지 40 ℃의 온도에서 알콜 중의 붕수소화 나트륨으로 처리하여 상응하는 2급 알콜(8)로 환원시킬 수 있다(단계 h). 상기 반응은 또한 광학선택적 방식으로 수행하여, 예를 들면, 코레이(Corey) 등에 따라[E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 109, 5551-5553, 1987] 바람직하게는 -78 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 키랄 촉매로 보레인-다이메틸설파이드 착체 및 (S)- 또는 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘으로 처리함으로써, 또는 브라운(Brown) 등에 따라[P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry, 5, 1061-1074, 1994] (＋)- 또는 (-)-B-클로로다이아이소피노캄페일보레인(DIP-Cl)으로 처리함으로써, (R)- 또는 (S)-알콜(8)을 수득할 수 있다. 알콜 화합물(4), (6) 또는 (8)이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고 광학적으로 순수하지 않은 경우, 이들은 선택적으로, 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 광학적으로 순수한 산으로 유도체화하여 에스터를 생성하고, 이것을 통상적인 HPLC 크로마토그래피로 분리한 다음 다시 원래 알콜로 전환시킴으로써 광학적으로 순수한 광학대칭체로 분리할 수 있다.

알콜 화합물(4), (6) 및 (8), 및 할라이드 화합물(5)는 화학식 6의 화합물(반응식 1)에 상응하거나, 또는 예를 들면, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메테인 중에서 메테인설포닐 클로라이드로 처리함으로써, 또는 예를 들면, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과 반응시켜 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다.

티오아마이드(1)는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 아세톤 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 1,3-다이클로로아세톤과 축합시킨 후, 바람직하게는 주위 온도에서 강산, 예를 들면, 진한 황산으로 처리할 수 있다(단계 a). 또는, 티오아 마이드(1)는 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올과 같은 용매중에서 알파-브로모 또는 알파-클로로 케톤(4)과 축합시켜 4번 위치에 메틸 작용기를 갖는 아릴-티아졸(5)을 수득할 수 있다(단계 b)(유럽 특허 출원 EP 207453 A2 호(1987) 비교). 이들 아릴-티아졸(5)을 바람직하게는 환류 온도에서 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 N-클로로석신이미드로 처리하여 유도된 클로로메틸 화합물(6)을 수득한다(단계 c)(PCT 국제 출원 WO 0119805 A1 호(2001) 비교). 클로로메틸 화합물(3) 및 (6)은, 예를 들면, 1급 아세테이트를 생성(예를 들면, 승온에서 요오드화나트륨, 탄산칼륨의 존재하에 아세트산으로)하고 이어서 비누화(예를 들면, 실온에서 에탄올/물 중에서 수산화리튬으로)시켜 하이드록시메틸 화합물(7)로 전환시킬 수 있다(단계 d). 하이드록시메틸 화합물(7)은, 예를 들면, 크롬산, 과망간산 알칼리 또는 질산과 같은 산화제의 사용에 의해 한 단계로 상응하는 산(8)으로 산화시킬 수 있거나; 또는 다음의 2단계 절차를 이용할 수 있다: (i) 예를 들면, 스웨른(Swern) 조건(-78 ℃ 내지 실온, 다이클로로메테인 중에서 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민)을 이용하여 하이드록시메틸 화합물(7)을 상응하는 알데하이드로 산화시키고; (ii) 예를 들면, 바람직하게는 실온에서 NaH₂PO₄ 및 2-메틸-2-뷰텐의 존재하에 3급-뷰탄올과 같은 알콜 및 물 중에서 나트륨 클로라이트를 사용하여 산 화합물(8)로 더 산화시킨다(단계 e). 산 화합물(8) 또는 상응하는 에스터는 에스터(3) 또는 반응식 4의 상응하는 산에 대해 기술한 바와 같이 더 전환시켜 치환된 알콜 화합물(9)을 수득할 수 있다.

알콜 화합물(7) 및 (9), 및 할라이드 화합물(3) 및 (6)은 화학식 6의 화합물(반응식 1)에 상응하거나, 또는, 예를 들면, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메테인 중에서 메테인설포닐 클로라이드로 처리함으로써, 또는 예를 들면, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과 반응시켜 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 쇄 연장반응은 하기 반응식 6에서 상술한 바와 같이 수행할 수 있다.

탄소원자 n개의 쇄 길이를 갖는 아릴-티아졸 알칸올(1)은 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 1급 알콜 작용기를 적당한 이탈기, 예를 들어 할라이드로 전환시키고(단계 a), 사이아나이드 이온과 반응시키고(단계 b), 비누화시키고(단계 c) 생성된 산(화합물(4))을, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란 중의 다이보레인을 사용하여 1급 알콜(5)로 환원시킴(단계 d)으로써, 탄소원자 n+1개의 쇄 길이를 갖는 유사체로 전환시킬 수 있다. 수소가 아닌 치환체 R¹⁰ 및/또는 R¹¹을 도입하기 위하 여, 상기 연장 과정의 사이아노 중간체(3)를 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 알킬 그리나르 시약 R¹⁰MgX와 반응시켜 상응하는 R¹⁰CO-알킬 케톤을 생성하고, 상기 케톤은 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 알킬리튬 시약 R¹¹Li 또는 수소화 리튬 알루미늄으로 처리하면 알콜(5)이 수득된다. R¹⁰CO-알킬 케톤은 또한, 예를 들면, 바람직하게는 -15 내지 40 ℃의 온도에서 알콜 중의 붕수소화 나트륨으로 처리하여 환원시킬 수 있다. 상기 반응은 또한 광학선택적 방식으로 수행하여, 예를 들면, 코레이 등에 따라[E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 109, 5551-5553, 1987] 바람직하게는 -78 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 키랄 촉매로 보레인-다이메틸설파이드 착체 및 (S)- 또는 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘으로 처리함으로써, 또는 브라운 등에 따라[P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry, 5, 1061-1074, 1994] (＋)- 또는 (-)-B-클로로다이아이소피노캄페일보레인(DIP-Cl)으로 처리함으로써, (R)- 또는 (S)-알콜(5)을 수득할 수 있다. 또는, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 알콜 화합물(5)은 선택적으로, 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 광학적으로 순수한 산으로 유도체화하여 에스터를 생성하고, 이것을 통상적인 HPLC 크로마토그래피로 분리한 다음 다시 원래 알콜로 전환시킴으로써 광학적으로 순수한 광학대칭체로 분리할 수 있 다. 알콜 화합물(5)은 화학식 6의 화합물(반응식 1)에 상응하거나, 또는, 예를 들면, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메테인 중의 메테인설포닐 클로라이드로 처리하거나, 또는, 예를 들면, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과 반응시켜 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.

수행한 분석에 대한 배경 정보는 문헌 [Nichols JS et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal. Biochem., 257:112-119, 1998]에서 찾을 수 있다.

인간 PPARδ 및 PPARα 및 마우스 PPARγ에 대한 전-길이 cDNA 클론을 플라스미드 벡터에 클로닝되고 DNA 서열분석에 의해 확인된 인간 지방 및 마우스 간 cRNA 각각으로부터 RT-PCR에 의해 수득하였다. PPARδ(139 내지 442번 아미노산), PPARγ(174 내지 476번 아미노산) 및 PAPRα(167 내지 469번 아미노산)의 리간드 결합 영역(LBD)에 융합된 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST) 및 Gal4 DNA 결합 영역 단백질을 생성하기 위해 세균 및 포유동물 발현 벡터를 제작하였다. 이것을 수행하기 위해, LBD를 암호화하는 클로닝된 서열 부분들을 전-길이 클론으로부터 PCR에 의해 증폭시킨 다음 플라스미드 벡터에 서브클로닝하였다. 최종 클론은 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.

GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제는 표준 방법에 의해 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다(문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참조).

방사성리간드 결합 분석

PPARδ 수용체 결합을 HNM10(50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl₂, 0.15 ㎎/㎖ 지방산-비함유 BSA 및 15mM DTT) 중에서 분석하였다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 500 ng 당량의 GST-PPARδ-LBD 융합 단백질 및 방사성리간드, 예를 들면, 20000 dpm의 (2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일-다이트라이티오메틸설파닐]-페녹시)-아세트산을 50 ㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 10 ㎍ SPA 비드(파마시아 아머샴(Pharmacia Amersham))에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간동안 배양하고 1300 g에서 2 분간 원심분리하였다. 미결합 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠릿을 50 ㎕의 HNM에 재현탁하였다. 방사성리간드를 가하고 반응물을 실온에서 1 시간동안 배양하고 시험 화합물의 존재하에 수행된 섬광 근사치 계수를 측정하였다. 모든 결합 분석은 96웰 플레이트에서 수행하였으며, 결합된 리간드의 양은 옵티플레이트(OptiPaltes, 패커드(Packard))를 이용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 용량 반응 곡선은 10^-10 내지 10^-4M의 농도 범위내에서 삼중으로 수행하였다.

PPARα 수용체 결합은 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1 ㎎/㎖ 지방산-비함유 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 140 ng 당량의 GST-PPARδ-LBD 융합 단백질을 50 ㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 10 ㎍ SPA 비드(파마시아 아머샴)에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간동안 배양하고 1300 g에서 2 분간 원심분리하였다. 미결합 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠릿을 50 ㎕의 TKE에 용해시켰다. 방사성리간드 결합을 위해, 예를 들면, 50 ㎕ 중의 10000 dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-[1,1-다이트리티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로피온산 또는 2,3-다이트리티오-2(S)-메톡시-3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산을 가하고, 반응물을 실온에서 1 시간동안 배양하고 섬광 근사치 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석은 96웰 플레이트에서 수행하였으며, 결합된 리간드의 양은 옵티플레이트(패커드)를 이용하여 패커드 탑카운트 상에서 측정하였다. 비특이적 결합은 10^-4M 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 용량 반응 곡선은 10^-10 내지 10^-4M의 농도 범위내에서 삼중으로 수행하였다.

PPARγ 수용체 결합은 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1 ㎎/㎖ 지방산-비함유 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 140 ng 당량의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질을 50 ㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 10 ㎍ SPA 비드(파마시아 아머샴)에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간동안 배양하고 1300 g에서 2 분간 원심분리하였다. 미결합 단백질을 함유하 는 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠릿을 50 ㎕의 TKE에 용해시켰다. 방사성리간드 결합을 위해, 예를 들면, 50 ㎕ 중의 10000 dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-[1,1-다이트리티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로피온산을 가하고, 반응물을 실온에서 1 시간동안 배양하고 섬광 근사치 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석은 96웰 플레이트에서 수행하였으며, 결합된 리간드의 양은 옵티플레이트(패커드)를 이용하여 패커드 탑카운트 상에서 측정하였다. 비특이적 결합은 10^-4M 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 용량 반응 곡선은 10^-10 내지 10^-4M의 농도 범위내에서 삼중으로 수행하였다.

루시퍼라제 전사 수용체 유전자 분석

새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 95% O₂:5% CO₂ 대기하에 37 ℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 10⁵ 세포/웰의 밀도로 6웰 플레이트에 접종한 다음, pFA-PPARδ-LBD, pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드와 수용체 플라스미드로 배치-형질감염시켰다. 형질감염은 제시된 프로토콜에 따라 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 수행하였다. 형질감염 후 6 시간째에, 세포를 트립신화시켜 수확하고 10⁴ 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하였다. 24 시간후에 세포를 결합시키고, 배지를 제거하고 시험 물질 또는 대조용 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 100 ㎕의 페놀 레드-비함유 배지로 대체하였다. 세 포를 상기 물질과 함께 24 시간 배양한 후에, 50 ㎕의 상등액을 폐기한 다음, 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 개시하기 위해 50 ㎕의 루시퍼라제 콘스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스)을 가하였다. 루시퍼라제에 대한 발광을 패커드 탑카운트에서 측정하였다. 시험 물질의 존재하에 전사 활성화는 물질의 부재하에 배양된 세포에 대한 배-활성화로 나타내었다. EC50 값은 XL적합화 프로그램(영국, 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.))를 이용하여 계산하였다.

본 발명 화합물의 유리산(R¹이 수소이다)은 PPARδ에 대해 0.1 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 1 내지 100 nM의 IC₅₀ 값, 및 PPARα에 대해 1 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 5 μM의 IC₅₀ 값을 나타낸다. R¹이 수소가 아닌 화합물은 R¹이 수소인 화합물로 전환시킨다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대해 측정된 값을 나타낸 것이다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장내로, 예를 들면, 좌 약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.

약학 제제의 제조는 목적하는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 적절한 무독성 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레노스 투여형으로 제조함으로써 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙할 방식으로 수행할 수 있다.

적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체 물질은, 예를 들면, 식용유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식용유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.

통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보 조제로 고려된다.

화학식 I 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 맞춰질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 1 내지 약 100 ㎎의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.

약학 제제는 편리하게는 약 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로도 그 범위를 한정하는 것은 아니다.

약어: AcOEt = 에틸 아세테이트, n-BuLi: n-뷰틸리튬, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMPU = 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, MeOH = 메탄올, quant. = 정량적, RT = 실온, THF = 테트라하이드로퓨란.

실시예 1

a) 4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌

4-하이드록시인돌(100 ㎎, 0.75 밀리몰), 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(219 ㎎, 0.75 밀리몰; 국제 출원 WO 0262774 A1 호 (2002)), 탄산세슘(489 ㎎, 1.5 밀리몰) 및 미량의 요오드화칼륨을 아세톤(10 ㎖)에 현탁하였다. 현탁액을 주위 온도에서 14 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 1N HCl/얼음물(1/1) 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 130 ㎎(0.33 밀리몰, 45%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.

MS: 389.2(M＋H)^＋, 320.4, 269.3

b) (4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

0 ℃에서 아르곤 대기하에 DMF(4 ㎖) 중의 4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌(50 ㎎, 130 μ몰) 및 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터(20 ㎕, 140 μ몰)의 용액에 수소화나트륨(55%, 8 ㎎, 176 μ몰)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온시키고 72 시간동안 교반하고 1N HCl/얼음물(1/1) 위에 붓고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 50 ㎎(99 μ몰, 77%)의 표제 화합물을 연황색 오일로 수득하였다.

MS: 525.2(M＋Na)^＋, 503.3(M＋H)^＋, 447.2, 256.1.

c) (4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

다이클로로메테인(4 ㎖) 중의 (4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(50 ㎎, 99 μ몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 5 ㎎(11 μ몰, 11%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.

MS: 444.9(M-H)^-, 401.1

실시예 2

a) [라세미]-6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-1H-인돌

테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 6-하이드록시인돌(100 ㎎, 0.75 밀리몰), [라세미]-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(216 ㎎, 0.75 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002)) 및 트라이뷰틸포스핀(280 ㎕, 1.13 밀리몰)의 얼음 냉각시킨 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드(194 ㎎, 1.13 밀리몰)를 가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 교반을 14 시간동안 지속하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 연갈색 오일을 수득하고, 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 52 ㎎(0.13 밀리몰, 17%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하 였다.

MS: 403.3(M＋H)^＋, 351.3, 269.3.

b) [라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, b)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-1H-인돌을 DMF 중의 수소화나트륨의 존재하에 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터와 반응시켜 [라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 고무로 수득하였다.

MS: 517.4(M＋H)^＋.

c) [라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

THF/메탄올(2/1)(4.5 ㎖) 중의 [라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(30 ㎎, 58 μ몰)의 용액에 1N NaOH 수용액(1.5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14 시간동안 교반하고, 얼음 냉각하에 1N HCl 수용액으로 중화시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 1N HCl/얼음물(1/1) 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화 합물(24 ㎎, 52 μ몰, 90%)을 연황색 오일로 수득하였다.

MS: 459.3(M-H)^-.

실시예 3

a) [4-3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터

광유중의 수소화나트륨의 분산액(55%, 61 ㎎, 1.4 밀리몰)을 0 ℃에서 아르곤 대기하에 N,N-다이메틸폼아마이드(10 ㎖) 중의 4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(251 ㎎, 1 밀리몰; 유럽 특허출원 EP 206225 A2 호(1986)) 및 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터(160 ㎕, 1.1 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 자연스럽게 주위 온도로 가온시키고 14 시간동안 교반하고 0 ℃로 냉각하였다. 얼음물(10 ㎖) 및 진한 HCl(2 ㎖)을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 액체를 수거하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 246 ㎎(0.68 밀리몰, 67%)의 표제 화합물을 연황색 오일로 수득하였다.

MS: 379.5(M＋NH₄)^＋, 362.3(M＋H)^＋.

b) (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

2 ㎖ THF 중의 198 ㎎(0.55 밀리몰)의 [4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 얼음 냉각시킨 용액에 테트라하이드로퓨란(0.55 ㎖, 0.55 밀리몰) 중의 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트의 1M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 가하고 에테르 용액을 포화 NH₄Cl 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 49 ㎎(0.2 밀리몰, 36%)의 (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 백색 결정으로 수득하였다.

MS: 265.5(M＋NH₄)^＋, 248.4(M＋H)^＋.

c) [라세미]-(4-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(49 ㎎, 0.2 밀리몰), [라세미]-2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올(62 ㎎, 0.2 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002)) 및 트라이뷰틸포스핀(70 ㎕, 0.3 밀리몰)의 얼음 냉각 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드(51 ㎎, 0.3 밀리몰)를 아르곤 대기하에 가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 교반을 14 시간동안 지속하였다. 셀라이트상에서 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 13 ㎎(24 μ몰, 12%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 545.4(M＋H)^＋.

d) [라세미]-(4-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]- 프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-(4-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 [라세미]-(4-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 487.1(M-H)^-.

실시예 4

a) [라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, b)에 기술된 절차와 유사하게, 4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌(실시예 1, a))을 수소화나트륨의 존재하에 2-브로모-프로피온산 3급-뷰틸 에스터와 반응시켜 [라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 517.4(M＋H)^＋.

b) [라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-프로피온산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라 이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 [라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-프로피온산을 연황색 고무로 수득하였다.

MS: 459.2(M-H)^-.

실시예 5

a) [4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세토나이트릴

테트라뷰틸암모늄 사이아나이드(18.5 g, 67 밀리몰)를 아세토나이트릴(340 ㎖) 중의 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(15.0 g, 51 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 0292590 A1 호(2002))의 용액에 가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액/얼음물(1/1) 및 에틸 아세테이트를 가하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵테인/CH₂Cl₂)로 정제하여 8.58 g(30 밀리몰, 59%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.

MS: 282.1(M)^＋.

b) [4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세트산

[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세토나이트릴(8.86 g, 31 밀리몰), 수산화나트륨(12.5 g, 314 밀리몰), 물(160 ㎖) 및 에탄올(160 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃에서 2.5 시간동안 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 파쇄된 얼음 및 수성 HCl 위에 붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 9.5 g(정량적)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.

MS: 302.0(M＋H)^＋.

c) 2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올

테트라하이드로퓨란(180 ㎖) 중의 [4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세트산(6.01 g, 20 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 BH₃·THF의 1M 용액(49.8 ㎖, 49.8 밀리몰)으로 처리하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. MeOH 및 얼음물로 조심스럽게 급냉시키고, AcOEt로 2회 추출하고 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 MeOH 중에서 30 분간 환류시켜 유리 알콜을 정량적으로 유리시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메테인/MeOH)로 정제하여 5.68 g(20 밀리몰, 99%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 287.1(M)^＋.

d) (4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트 산 3급-뷰틸 에스터(실시예 3, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올과 반응시켜 (4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 백색 결정으로 수득하였다.

MS: 517.4(M＋H)^＋.

e) (4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 (4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 백색 고체로 수득하였다.

MS: 459.2(M-H)^-.

실시예 6

a) [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 수소화나트륨의 존재하에 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터와 반응시켜 [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 액체로 수득하였다.

MS: 362.4(M＋H)^＋.

b) (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, b)에 기술된 절차와 유사하게, [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트로 처리하여 (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 265.5(M＋NH₄)^＋, 248.4(M＋H)^＋.

c) (6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올(PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002))과 반응시켜 (6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로 수득하였다.

MS: 506.5(M＋NH₄)^＋, 489.3(M＋H)^＋.

d) (6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 (6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 오렌지색 고체로 수득하였다.

MS: 431.2(M-H)^-.

실시예 7

a) (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(실시예 5, c))과 반응시켜 (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 연황색 오일로 수득하였다.

MS: 517.4(M＋H)^＋.

b) (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 회색 고체로 수득하였다.

MS: 459.2(M-H)^-.

실시예 8

a) 5-요오도메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸

아세톤(70 ㎖) 중의 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(4 g, 13.7 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 0262774 A1 호(2002)) 및 요오드화나트륨(10.3 g, 68.6 밀리몰)의 현탁액을 환류 온도에서 아르곤 대기하에 2 시간동안 환류시켰다. 황색 침전물을 여과하고 여액을 감압하에 증발 건고시키고 3급-뷰틸 메틸 에테르 및 염수/얼음물(1/1)에 용해시켰다. 수성층을 3급-뷰틸 메틸 에테르로 1회 이상 추출하고, 추출물을 합하여 얼음물/수성 티오황산나트륨, 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 3급-뷰틸 메틸 에테르/헵테인으로부터 재결정화시켜 2.5 g(6.5 밀리몰, 48%)의 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.

MS: 383.9(M＋H)^＋.

b) 3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스터

테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 중의 에틸 아세테이트(2.24 ㎖, 22.8 밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에서 테트라하이드로퓨란(15 ㎖) 중의 LDA(테트라하이드로퓨란/n-헵테인 중의 2M 용액, 9.8 ㎖, 19.6 밀리몰)의 -78 ℃ 냉각 용액에 30 분내에 가하였다. 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고 DMPU(3.9 ㎖, 32.6 밀리몰)를 20 분내에 가하였다. 테트라하이드로퓨란(15 ㎖) 중의 5-요오도메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(2.5 g, 6.5 밀리몰)의 용액을 30 분내에 가하고 교반을 30 분간 더 지속하였다. 혼합물을 자연적으로 주위 온도로 가온시키고 1 시간동안 교반하고 수성 암모늄 클로라이드/얼음물(1/1) 위에 부었다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 추출물을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척(2회)하고 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하고 헵테인/다이클로로메테인으로부터 결정화시켜 480 ㎎(1.4 밀리몰, 21%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.

MS: 344.3(M＋H)^＋.

c) 3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올

테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스터(470 ㎎, 1.4 밀리몰)의 용액을 주위 온도에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 수소화 리튬 알루미늄(53 ㎎, 1.4 밀리몰)의 현탁액에 5 분내에 가하였다. 혼합물을 5 시간동안 교반하고 0 ℃로 냉각하고 물(5 ㎖) 및 10% 수성 NaOH(1 ㎖)로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 여과하고, 얼음물/에틸 아세테이트(1/1)를 가하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하고, 유기층을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정 제하여 285 ㎎(950 μ몰, 69%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.

MS: 302.4(M＋H)^＋.

d) (4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 3, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올과 반응시켜 (4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 고무로 수득하였다.

MS: 553.3(M＋NH₄)^＋, 531.4(M＋H)^＋.

e) (4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 (4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산을 백색 고체로 수득하였다.

MS: 473.0(M-H)^-.

실시예 9

a) [라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 [라세미]-2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올(PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002))과 반응시켜 [라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 연황색 고무로 수득하였다.

MS: 545.4(M＋H)^＋.

b) [라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 [라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 487.0(M-H)^-.

실시예 10

a) (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올과 반응시켜 (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 고무로 수득하였다.

MS: 531.4(M＋H)^＋.

b) (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH로 처리하여 (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산을 백색 고체로 수득하였다.

MS: 473.0(M-H)^-.

실시예 11

a) (S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌- 1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 (R)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(ee = 79%; PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002))과 반응시켜 (S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 액체로 수득하였다. 상기 형태를 카딜라(R. Cadilla) 등(PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002)), 및 미츠노부 반응의 일반적으로 허용된 S_N2-형 메카니즘에 따라 임시로 S로 지정하였다.

MS: 517.3(M＋H)^＋.

b) (S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 오렌지색 오일로 수득하였다. 키랄 HPLC(키랄팩-ADH)에 따르면, 거울상이성체는 69%의 양을 초과한다.

MS: 459.2(M-H)^-.

실시예 12

a) (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 (S)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(ee = 95%; PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002))과 반응시켜 (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 오일로 수득하였다. 상기 형태를 카딜라(R. Cadilla) 등(PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002)), 및 미츠노부 반응의 일반적으로 허용된 S_N2-형 메카니즘에 따라 임시로 R로 지정하였다.

MS: 517.3(M＋H)^＋.

b) (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 연갈색 고체로 수득하였다. 키랄 HPLC(키랄팩-ADH)에 따르면, 거울상이성체는 89%의 양을 초과한다.

MS: 459.1(M-H)^-.

실시예 13

a) [6-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, a)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 아세톤 중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 주위 온도에서 14 시간동안 4-브로모메틸-5-메틸-2-페닐-티아졸(PCT 국제 출원 WO 01/19805 A1 호(2001))과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 435.3(M＋H)^＋.

b) [6-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-인돌-1-일]-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [6-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일에톡시)-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 [6-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-인돌-1-일]-아세트산을 연황색 발포체로 수득하였다.

MS: 377.0(M-H)^-.

실시예 14

a) 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

DMF(50 ㎖) 중의 5-하이드록시-인돌(5 g, 38 밀리몰), 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(6.13 g, 39.4 밀리몰) 및 이미다졸(5.37 g, 68.1 밀리몰)의 용액을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 가하고 혼합물을 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 9.4 g(38 밀리몰, 정량적)의 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 수득하였다.

MS: 248.1(M＋H)^＋.

b) [5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터

DMF(140 ㎖) 중의 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(9.2 g, 37.2 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트(4.79 ㎖, 40.9 밀리몰) 및 탄산세슘(36.4 g, 111.5 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 가하고 혼합물을 1N HCl 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에테르상을 감압하에 농축하여 12.93 g(정량적)의 [5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

MS: 334.1(M＋H)^＋.

c) (5-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

TFH(130 ㎖) 중의 [5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터(12.9 g, 38.7 밀리몰)의 얼음 냉각시킨 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(12.5 g, 38.7 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 다이에틸 에테르로 희석하고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 7.07 g(32.2 밀리몰, 83%)의 (5-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다.

MS: 220.1(M＋H)^＋.

d) [라세미]-5-(1-클로로-에틸)-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸

다이클로로메테인(2 ㎖) 중의 [라세미]-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(200 ㎎, 0.7 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002))의 용액에 티오닐 클로라이드(0.1 ㎖, 1.4 밀리몰)를 -10 ℃에서 가하였다. 냉각 욕조를 10 분 후에 제거하고 교반을 30 분간 더 지속하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 진공하에 건조하여 220 ㎎(0.7 밀리몰, 정량적)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

e) [라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 1, a)에 기술된 절차와 유사하게, (5-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 주위 온도에서 4 시간동안 [라세미]-5-(1-클로로-에틸)-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 489.1(M＋H)^＋.

f) [라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 [라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸- 5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 459.3(M-H)^-.

실시예 15

a) (6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에탄올(PCT 국제 출원 WO 01/00603 A1 호(2001))과 반응시켜 (6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급 뷰틸 에스터를 무색 오일로 수득하였다.

MS: 517.4(M＋H)^＋.

b) (6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일]-아세트산을 연황색 발포체로 수득하였다.

MS: 459.4(M-H)^-.

실시예 16

a) [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터

메탄올(30 ㎖) 및 트라이메틸 오쏘포메이트(2 ㎖) 중의 [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-아세트산(3 g, 10.4 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.5 g, 2.6 밀리몰)의 용액을 5 시간동안 가열 환류시켰다. 중탄산나트륨 수용액으로 증화시키고 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 3급-뷰틸 메틸 에테르에 재용해시키고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 2.65 g(8.8 밀리몰, 84%)의 [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터를 연갈색 고체로 수득하였다.

MS: 302.2(M＋H)^＋.

b) 2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에탄올

실시예 8, c)에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터를 수소화 리튬 알루미늄과 반응시켜 [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에탄올을 백색 고체로 수득하였다.

c) (6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에탄올 과 반응시켜 (6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 503.3(M＋H)^＋.

d) (6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 갈색 고체로 수득하였다.

MS: 445.0(M-H)^-.

실시예 17

a) 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-1H-인돌

다이클로로메테인(4 ㎖) 중의 N-클로로석신이미드(270 ㎎, 2 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 아르곤 대기하에 다이클로로메테인(10 ㎖) 중의 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(500 ㎎, 2 밀리몰)의 용액에 30 분내에 가하였다. 용액을 자연스럽게 주위 온도로 가온시키고 2 시간동안 교반하였다. 얼음물을 가하고 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 560 ㎎(1.98 밀리몰, 98%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

MS: 282.2(M＋H)^＋.

b) [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-1H-인돌을 DMF 중에서 탄산세슘의 존재하에 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터와 반응시켜 [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 504.4(M＋H)^＋.

c) (3-클로로-6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, b)에 기술된 절차와 유사하게, [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트로 처리하여 (3-클로로-6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 고무로 수득하였다.

MS: 299.3(M＋NH₄)^＋, 282.2(M＋H)^＋.

d) (3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (3-클로로-6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복 실레이트의 존재하에 2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(실시예 5, c))과 반응시켜 (3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 연황색 오일로 수득하였다.

MS: 551.3(M＋H)^＋.

e) (3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 연황색 고체로 수득하였다.

MS: 493.0(M-H)^-.

실시예 18

a) [라세미]-3-[1,3]다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올

테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 중의 4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카브알데하이드(200 ㎎, 0.74 밀리몰)의 용액에 주위 온도에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 중의 (1,3-다이옥산-2-일에틸)마그네슘브로마이드의 0.5M 용액(2.06 ㎖, 1.03 밀리몰)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액(15 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수/얼음물(1/1)로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 280 ㎎(0.72 밀리몰, 98%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

MS: 388.2(M＋H)^＋, 330.5.

b) [라세미]-(6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 [라세미]-3-[1,3]다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로판-1-올과 반응시켜 [라세미]-(6-(3- [1,3]-다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 617.6(M＋H)^＋.

c) [라세미]-(6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-(6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)- 아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 [라세미]-(6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 559.3(M-H)^-.

실시예 19

a) 4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터

에탄올(300 ㎖) 중의 3-트라이플루오로메틸-티오벤즈아마이드(5 g, 23.2 밀리몰) 및 에틸 2-클로로-아세토아세테이트(3.2 ㎖, 23.2 밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 14 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 얼음물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/다이클로로메테인)로 정제하여 5.1 g(16.2 밀리몰, 70%)의 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.

MS: 316.1(M＋H)^＋.

b) [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올

실시예 8, c)에 기술된 절차와 유사하게, 4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 무색 액체로 수득하였 다.

MS: 274.2(M＋H)^＋.

c) 5-클로로메틸-4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸

클로로폼(7 ㎖) 중의 [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올(1.2 g, 4.4 밀리몰)의 용액에 -10 ℃에서 아르곤 대기하에 티오닐 클로라이드(0.64 ㎖, 8.8 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고 포화 중탄산 수용액/얼음물(1/1)을 가하고 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(1.2 g, 4.1 밀리몰, 94%)을 황색 오일로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

d) [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세토나이트릴

테트라뷰틸암모늄 사이아나이드(1.44 g, 5.4 밀리몰)를 아세토나이트릴(27 ㎖) 중의 5-클로로메틸-4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(1.2 g, 4.1 밀리몰)의 용액에 가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하고, 포화 중탄산 수용액/얼음물(1/1) 및 에틸 아세테이트를 가하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 펜테인/에틸 아세테이트)로 정제하여 700 ㎎(2.5 밀리몰, 60%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다.

e) [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세트산

물(4.5 ㎖) 및 에탄올(4.5 ㎖)중의 [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세토나이트릴(700 ㎎, 2.5 밀리몰) 및 수산화나트륨(992 ㎎, 24.8 밀리몰)의 현탁액을 85 ℃에서 14 시간동안 강하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 파쇄된 얼음 및 수성 HCl 위에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 430 ㎎(1.4 밀리몰, 58%)의 [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 302.2(M＋H)^＋.

f) 2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올

테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 중의 [4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-아세트산(430 ㎎, 1.4 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 BH₃·THF의 1M 용액(3.6 ㎖, 3.6 밀리몰)으로 처리하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. MeOH 및 얼음물로 조심스럽게 급냉시키고, AcOEt로 2회 추출하고 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 MeOH 중에서 30 분간 환류시켜 유리 알콜을 정량적으로 유리시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)로 정제하여 230 ㎎(0.8 밀리몰, 56%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 288.2(M＋H)^＋.

g) (6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올과 반응시켜 (6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 오일로 수득하였다.

MS: 571.5(M＋H)^＋.

h) (6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 459.1(M-H)^-.

실시예 20

a) (6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에탄올[U.H. Lindberg, G. Bexell, B. Ulff, Acta Pharmaceutica Suecica, 8, 49-58, 1971]과 반응시켜 (6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 오일로 수득하였다.

MS: 449.4(M＋H)^＋.

b) (6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 회색 고체로 수득하였다.

MS: 391.1(M-H)^-.

실시예 21

a) 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

펜테인 중의 BuLi의 1.6M 용액(6.57 ㎖, 10.5 밀리몰)을 -78 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(40 ㎖) 중의 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(2 g, 8.1 밀리몰)의 용액에 20 분내에 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(1.6 g, 10.5 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물 을 -78 ℃에서 10 분간 및 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, N-브로모석신이미드(1.6 g, 8.9 밀리몰)를 가하고 교반을 -78 ℃에서 1 시간 및 실온에서 1 시간동안 지속하였다. 용액을 다이에틸 에테르로 희석하고 포화 NaHCO₃ 수용액 및 물로 세척하였다. 에테르상을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트 1:19)로 정제하여 2.64 g(6 밀리몰, 74%)의 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 갈색 고체로 수득하였다.

MS: 440.4(M＋H)^＋.

b) 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌

펜테인중의 3급-뷰틸리튬의 1.5M 용액(3.3 ㎖, 4.99 밀리몰)을 -78 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(6 ㎖) 중의 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(1 g, 2.27 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 15 분 후에, 요오드화 메틸(0.28 ㎖, 4.54 밀리몰)를 -78 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 더 교반한 다음 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액으로 급냉시킨 후, 반응 혼합물을 에테르와 물에 분배하였다. 에테르상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 863 ㎎(2.3 밀리몰, 정량적)의 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌을 적색 결정으로 수득하였다.

c) 3-메틸-1H-인돌-6-올

실시예 3, b)에 기술된 절차와 유사하게, 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트로 처리하여 3-메틸-1H-인돌-6-올을 갈색 결정으로 수득하였다.

MS: 146.0(M-H)^-.

d) 3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-1H-인돌

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸-1H-인돌-6-올 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(실시예 5, c))과 반응시켜 3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-1H-인돌을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 417.3(M＋H)^＋.

e) (3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, a)에 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-1H-인돌을 수소화나트륨의 존재하에 3급-뷰틸 브로모아세테이트와 반응시켜 (3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 고무 로 수득하였다.

MS: 531.6(M＋H)^＋.

f) (3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 회색 고체로 수득하였다.

MS: 473.0(M-H)^-.

실시예 22

a) 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-프로필-1H-인돌

실시예 21, b)에 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(실시예 21, a))을 3급-뷰틸리튬 및 요오드화 프로필로 처리하여 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-프로필-1H-인돌을 적색 액체로 수득하였다.

b) 3-프로필-1H-인돌-6-올

실시예 3, b)에 기술된 절차와 유사하게, 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-프로필-1H-인돌을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이 드 하이드레이트로 처리하여 3-프로필-1H-인돌-6-올을 백색 결정으로 수득하였다.

MS: 176.3(M＋H)^＋.

c) 6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-1H-인돌

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, 3-프로필-1H-인돌-6-올 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올(실시예 5, c))과 반응시켜 6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-1H-인돌을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 445.5(M＋H)^＋.

d) (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, a)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-1H-인돌을 수소화나트륨의 존재하에 3급-뷰틸 브로모아세테이트와 반응시켜 (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 오일로 수득하였다.

MS: 559.3(M＋H)^＋.

e) (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필- 인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-인돌-1-일)-아세트산을 갈색 고체로 수득하였다.

MS: 503.3(M＋H)^＋.

실시예 23

a) 4,5-다이메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸 하이드로클로라이드

아이소프로판올(20 ㎖) 중의 4-트라이플루오로메틸-티오벤즈아마이드(4 g, 19.5 밀리몰) 및 3-클로로-2-뷰타논(3.9 ㎖, 39 밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에서 30 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 10 ㎖의 부피로 농축하고, 50 ℃로 냉각하고, 다이아이소프로필에테르(20 ㎖)를 적가하였다. 용액을 주위 온도로 냉각하고, 생성된 결정을 여과시키고 얼음 냉각 다이아이소프로필에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 2.6 g(8.9 밀리몰, 45%)의 표제 화합물을 회색 결정으로 수득하였다.

MS: 258.4(M＋H)^＋.

b) 4-브로모메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸

4,5-다이메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸 하이드로클로라이드(2.6 g, 8.9 밀리몰)를 에틸 아세테이트 및 얼음물에 현탁하였다. 트라이에틸아민 (1.2 ㎖, 8.9 밀리몰)을 가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수/얼음물(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 진공하에 건조하고, 아르곤 대기하에서 아세토나이트릴(30 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, N-브로모석신이미드(2.05 g, 11.5 밀리몰) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(145 ㎎, 0.89 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 물을 가하고 생성된 침전물을 여과시키고 물로 세척하고 진공하여 건조시켜 황색 결정을 수득하였다. 결정을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵테인/다이클로로메테인)로 정제하여 385 ㎎(1.2 밀리몰, 13%)의 표제 화합물을 회색 결정으로 수득하였다.

MS: 336.2(M＋H)^＋.

c) (6-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, a)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 , b))를 아세톤중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨과 주위 온도에서 72 시간동안 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.

MS: 503.3(M＋H)^＋.

d) (6-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 447.1(M＋H)^＋.

실시예 24

a) 6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 실시예 19 b) 내지 19 f)에 기술된 절차와 유사하게 2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(PCT 국제 출원 WO 2001040207 A1 호(2001))와 반응시켜 6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 533.5(M＋H)^＋.

b) (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오 로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 오렌지색 고체로 수득하였다.

MS: 475.0(M-H)^-.

실시예 25

a) [라세미]-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰테인-1,4-다이올

테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 중의 [라세미]-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰트-3-엔-1-올(200 ㎎, 0.64 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 02/062774 A1 호(2002))의 용액에 아르곤 대기하에 주위 온도에서 테트라하이드로퓨란 중의 보레인-테트라하이드로퓨란 착체의 1M 용액(1.28 ㎖, 1.28 밀리몰)을 가하였다. 황색 용액을 1 시간동안 교반하고, 물(1 ㎖), 3M NaOH 수용액(0.2 ㎖) 및 35% H₂O₂ 수용액(0.2 ㎖)을 가하고 1 시간동안 교반을 지속하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 212 ㎎(0.64 밀리몰, 정량적)의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

MS: 332.3(M＋H)^＋.

b) [라세미]-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메 틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰테인-1-올

3급-뷰틸-다이메틸실릴 클로라이드(115 ㎎, 0.76 밀리몰)를 0 ℃에서 한 분량으로 피리딘(2 ㎖) 중의 [라세미]-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰테인-1,4-다이올(212 ㎎, 0.64 밀리몰)의 교반 용액에 가하였다. 용액을 주위 온도로 자연적으로 가온시키고 14 시간동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 1M HCl 수용액 및 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)로 정제하여 120 ㎎(0.27 밀리몰, 42%)의 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.

MS: 446.0(M＋H)^＋.

c) [라세미]-(6-(4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 [라세미]-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰탄-1-올과 반응시켜 [라세미]-(6-(4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 675.3(M＋H)^＋.

d) [라세미]-(6-(4-하이드록시-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트의 1M 용액(30 ㎕, 30 μ몰)을 테트라하이드로퓨란(0.5 ㎖) 중의 [라세미]-(6-(4-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(17 ㎎, 25 μ몰)의 얼음-냉각 용액에 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 용액을 주위 온도에서 30 분간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고 용액을 1N HCl로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 합하여 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 14 ㎎(25 μ몰, 정량적)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.

MS: 561.5(M＋H)^＋.

e) [라세미]-(6-(4-하이드록시-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, [라세미]-(6-(4-하이드록시-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 [라세미]-(6-(4-하이드록시-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산을 갈색 결정으로 수득하였다.

MS: 503.0(M-H)^-.

실시예 26

a) (6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에탄올과 반응시켜 (6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 449.0(M＋H)^＋.

b) (6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 무색 고체로 수득하였다.

MS: 391.0(M-H)^-.

실시예 27

a) 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

DMF(50 ㎖) 중의 5-하이드록시-인돌(5 g, 38 밀리몰), 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(6.1 g, 39.4 밀리몰) 및 이미다졸(5.4 g, 68 밀리몰)의 현탁액을 실온 에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르에 용해시키고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 9.4 g(38 밀리몰, 정량적)의 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 수득하였다.

MS: 248.1(M＋H)^＋.

b) 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

펜테인 중의 BuLi의 1.6M 용액(30.7 ㎖, 49.2 밀리몰)을 -78 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(190 ㎖) 중의 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(9.36 g, 37.8 밀리몰)의 용액에 20 분내에 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(7.64 g, 49.2 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 분간 및 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, N-브로모석신이미드(7.64 g, 41.6 밀리몰)를 가하고 용액을 -78 ℃에서 1 시간 및 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 가하고 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂/헵테인 1:19)로 정제하여 12.87 g(29.2 밀리몰, 77%)의 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 수득하였다.

MS: 442.2(M＋H)^＋.

c) 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-에틸-1H-인돌

펜테인중의 3급-뷰틸리튬의 1.5M 용액(3.3 ㎖, 4.99 밀리몰)을 -78 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(6 ㎖) 중의 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(1 g, 2.3 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 15 분 후에, 요오드화 에틸(0.37 ㎖, 4.5 밀리몰)을 -78 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 및 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액으로 급냉시킨 후, 반응 혼합물을 에테르와 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 880 ㎎(2.26 밀리몰, 99%)의 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-에틸-1H-인돌을 수득하였다.

MS: 390.5(M＋H)^＋.

d) 3-에틸-1H-인돌-5-올

테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(1.4 g, 4.3 밀리몰)을 THF(8 ㎖) 중의 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-에틸-1H-인돌(840 ㎎, 2.2 밀리몰)의 얼음-냉각 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 45 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헵테인 1:2)로 정제하여 258 ㎎(1.6 밀리몰, 74%)의 3-에틸-1H-인돌-5-올을 수득하였다.

e) 5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시)-1H-인돌

DMF(3 ㎖) 중의 3-에틸-1H-인돌-5-올(235 ㎎, 1.46 밀리몰), 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(425 ㎎, 1.46 밀리몰; PCT 국제 출원 WO 0292590 A1 호(2002)) 및 탄산세슘(712 ㎎, 2.19 밀리몰)의 현탁액을 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 가하고 혼합물을 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헵테인 1:3)로 정제하여 522 ㎎(1.34 밀리몰, 86%)의 5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌을 수득하였다.

MS: 417.3(M＋H)^＋.

f) (3-에틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

THF(5 ㎖) 중의 5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌(485 ㎎, 1.16 밀리몰), 탄산세슘(1.38 g, 3.49 밀리몰) 및 에틸 브로모아세테이트(0.15 ㎖, 1.28 밀리몰)의 현탁액을 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 다이에틸 에테르 및 1N HCl/물(1/1)을 가하였다. 에테르상을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 635 ㎎(1.26 밀리몰, 98%)의 (3-에틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다.

MS: 503.1(M＋H)^＋.

g) (3-에틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

LiOH의 1M 수용액(2.3 ㎖, 2.3 밀리몰)을 THF(6 ㎖) 중의 (3-에틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(577 ㎎, 1.15 밀리몰)의 용액에 가하였다. 주위 온도에서 1 시간동안 교반한 후에, 추가로 0.58 ㎖의 1N LiOH 용액을 가하고 반응 혼합물을 2.5 시간동안 더 교반하였다. 다이에틸 에테르(10 ㎖)를 가하고, 생성된 침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트 및 25% HCl 수용액(2 ㎖)에 재용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 365 ㎎(0.77 밀리몰, 67%)의 (3-에틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 수득하였다.

MS: 474.51(M＋H)^＋.

실시예 28

a) 3-뷰틸-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

실시예 27, c)에 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 3급-뷰틸리튬의 존재하에 1-요오도뷰테인과 반응시켜 3-뷰틸-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이 메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 진갈색 오일로 수득하였다.

MS: 418(M＋H)^＋.

b) (3-뷰틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 27, d) 내지 g)에 기술된 절차와 유사하게, 3-뷰틸-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 (3-뷰틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산으로 전환시켰다.

MS: 503.0(M＋H)^＋.

실시예 29

a) 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌

실시예 27, c)에 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 3급-뷰틸리튬의 존재하에 1-요오도메테인과 반응시켜 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌을 갈색 점성 오일로 수득하였다.

MS: 376(M＋H)^＋.

b) (3-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 27, d) 내지 g)에 기술된 절차와 유사하게, 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌을 (3-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산으로 전환시켰다.

MS: 488.9(M＋H)^＋.

실시예 30

a) (6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, a)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 아세톤 중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 환류 온도에서 14 시간동안 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(PCT 국제 출원 WO 0292590 A1 호(2002))과 반응시켜 표제 화합물을 황색 액체로 수득하였다.

MS: 503.4(M＋H)^＋.

b) (6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로-페닐)-티아졸-5-일메톡시)-인돌-1-일]-아세 트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 445.0(M-H)^-.

실시예 31

a) 2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-티오벤즈아마이드

테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 중의 2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(1 g, 4.4 밀리몰) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스프에테인-2,4-다이설파이드(로슨 시약; 900 ㎎, 2.2 밀리몰)의 현탁액을 130 ℃에서 15 분간 마이크로파를 조사하면서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 1.0 g(4.1 밀리몰, 93%)의 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.

b) 2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터

에탄올(70 ㎖) 중의 2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-티오벤즈아마이드(1.15 g, 4.8 밀리몰) 및 에틸 2-클로로-아세토아세테이트(0.67 ㎖, 4.8 밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 14 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 얼음물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 추출물을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 700 ㎎(2 밀 리몰, 42%)의 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.

MS: 352.3(M＋H)^＋.

c) [2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-메탄올

실시예 8, c)에 기술된 절차와 유사하게, 2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 [2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-메탄올을 백색 고체로 수득하였다.

MS: 310.2(M＋H)^＋.

d) 5-클로로메틸-2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸

클로로폼(3 ㎖) 중의 [2-(2,3-다이플루오로-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-메탄올(45 ㎎, 150 μ몰)의 용액에 -10 ℃에서 아르곤 대기하에 티오닐 클로라이드(20 ㎕, 290 μ몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고 포화 중탄산 수용액/얼음물(1/1)을 가하고 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 얼음물/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(44 ㎎, 134 μ몰, 90%)을 황색 오일로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

e) (6-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, a)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 5-클로로메틸-2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸과 반응시켜 (6-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 액체로 수득하였다.

f) (6-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 황색 고체로 수득하였다.

MS: 481.2(M-H)^-.

실시예 32

a) (2-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 27, e) 내지 f)에 기술된 절차와 유사하게, 5-하이드록시-2-메틸인돌로부터 (2-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 연황색 분말로 수득하였다.

MS: 489(M＋H)^＋.

b) (2-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (2-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (2-메틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 회색 분말로 수득하였다.

MS: 459(M-H)^-; 융점: 187-188 ℃, 분해.

실시예 33

a) (6-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 6, b))를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드의 존재하에 [2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-메탄올(PCT 국제 출원 WO 0228434 A2 호(2002))과 반응시켜 (6-(2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 연황색 고무로 수득하였다.

MS: 521.3(M＋H)^＋.

b) (6-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (6-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (6-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 회색 고체로 수득하였다.

MS: 463.0(M-H)^-.

실시예 34

a) 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-1H-인돌

다이클로로메테인(4 ㎖) 중의 N-클로로석신이미드(270 ㎎, 2 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 아르곤 대기하에 다이클로로메테인(10 ㎖) 중의 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(500 ㎎, 2 밀리몰)의 용액에 30 분내에 가하였다. 용액을 자연스럽게 주위 온도로 가온시키고 2 시간동안 교반하였다. 얼음물을 가하고 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 560 ㎎(1.98 밀리몰, 98%)의 표제 화합물을 적색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

MS: 282.2(M＋H)^＋.

b) [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-1H-인돌을 DMF 중에서 탄산세슘의 존재하에 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터와 반응시켜 [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다.

MS: 504.4(M＋H)^＋.

c) (3-클로로-6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 3, b)에 기술된 절차와 유사하게, [6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-클로로-인돌-1-일]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트로 처리하여 (3-클로로-6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 무색 고무로 수득하였다.

MS: 299.3(M＋NH₄)^＋, 282.2(M＋H)^＋.

d) (3-클로로-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 1, a)에 기술된 절차와 유사하게, (3-클로로-6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 아세톤 중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 주위 온도에서 14 시간동안 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(PCT 국제 출원 WO 02/92590 A1 호(2002))과 반응시켜 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.

MS: 537.3(M＋H)^＋.

e) (3-클로로-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌- 1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (3-클로로-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (3-클로로-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 회색 고체로 수득하였다.

MS: 479.0(M-H)^-.

실시예 35

a) 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

실시예 27, b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 및 이어서 N-브로모석신이미드와 반응시켜 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 갈색 고체로 수득하였다.

MS: 440.4(M＋H)^＋.

b) 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌

실시예 27, c)에 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 3급-뷰틸리튬 및 요오드화 메틸로 처리하여 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시 )-3-메틸-1H-인돌을 적색 결정으로 수득하였다.

c) 3-메틸-1H-인돌-6-올

실시예 27, d)에 기술된 절차와 유사하게, 1-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐)-6-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인돌을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트로 처리하여 3-메틸-1H-인돌-6-올을 갈색 결정으로 수득하였다.

MS: 146.0(M-H)^-.

d) 3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌

실시예 27, e)에 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸-1H-인돌-6-올 탄산세슘의 존재하에 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(PCT 국제 출원 WO 0292590 A1 호(2002))과 반응시켜 3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌을 연갈색 결정으로 수득하였다.

MS: 401.1(M-H)^-.

e) (3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

실시예 27, f)에 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-1H-인돌을 수소화나트륨의 존재하에 3급-뷰틸 브로모아세테이트와 반응시켜 (3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 갈색 오일로 수득하였다.

MS: 517.3(M＋H)^＋.

f) (3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산

실시예 2, c)에 기술된 절차와 유사하게, (3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (3-메틸-6-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산을 회색 고체로 수득하였다.

MS: 459.3(M-H)^-.

실시예 A

하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액을 사용하여 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350 ㎎의 핵을 생성한다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅한다.

실시예 B

하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.

실시예 C

주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:

실시예 D

하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 성분들을 함유하는 향주머니를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 이용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 향주머니에 충전한다.

Claims (39)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

   R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

   R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

   R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알 킬 또는 사이아노이고;

   R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는

   

   이고;

   X는 N이고, Y는 S이거나; 또는

   X는 S이고, Y는 N이고;

   R¹⁰은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

   R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;

   R¹²는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

   R¹³은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

   n은 1, 2 또는 3이다.
2. 제 1 항에 있어서,

   하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

   R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

   R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

   R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이고;

   R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는

   

   이고;

   X는 N이고, Y는 S이거나; 또는

   X는 S이고, Y는 N이고;

   R¹⁰은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

   R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;

   R¹²는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 플루오로-C_1-7-알킬이고;

   R¹³은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

   n은 1, 2 또는 3이나, 단,

   R⁷ 또는 R⁸ 중 하나가

   

   인 화학식 I의 화합물은 제외된다.
3. 제 1 항에 있어서,

   (5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산이 제외된 화학식 I의 화합물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터:

   화학식 I-A

   

   상기 식에서,

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

   R⁶, R⁷ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.
5. 제 4 항에 있어서,

   R⁶, R⁷ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-A의 화합물.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터:

   화학식 I-B

   

   상기 식에서,

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

   R⁶, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.
7. 제 6 항에 있어서,

   R⁶, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-B의 화합물.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   하기 화학식 I-C를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터:

   화학식 I-C

   

   상기 식에서,

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

   R⁷, R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.
9. 제 8 항에 있어서,

   R⁷, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-C의 화합물.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

    하기 화학식 I-D를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 모든 거울상이성체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터:

    화학식 I-D

    

    상기 식에서,

    R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

    R⁶, R⁷ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 또는 사이아노이다.
11. 제 10 항에 있어서,

    R⁶, R⁷ 및 R⁹가 수소인 화학식 I-D의 화합물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,

    R¹이 수소인 화학식 I의 화합물.
13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,

    R² 및 R³가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,

    R⁴가 수소인 화학식 I의 화합물.
15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,

    R⁵가 수소, C_1-7-알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

    R¹⁰이 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,

    R¹⁰이 C_1-7-알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,

    R¹¹이 수소인 화학식 I의 화합물.
19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,

    n이 2인 화학식 I의 화합물.
20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,

    R¹²가 수소 또는 C_1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
21. 제 20 항에 있어서,

    R¹²가 메틸인 화학식 I의 화합물.
22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,

    R¹³이 비치환된 페닐, 또는 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C_1-7-알킬 및 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
23. 제 22 항에 있어서,

    R¹³이 할로겐 또는 플루오로-C_1-7-알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
24. 제 23 항에 있어서,

    R¹³이 4-트라이플루오로-메틸페닐인 화학식 I의 화합물.
25. 제 1 항에 있어서,

    다음으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물:

    (3-에틸-5-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

    [라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터, 및

    (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산.
26. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

    다음으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물:

    (4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

    [라세미]-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    [라세미]-(4-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

    [라세미]-2-(4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-프로피온산,

    (4-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (4-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

    [라세미]-(6-(2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (S)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1- 일)-아세트산,

    [6-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-인돌-1-일]-아세트산,

    [라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (3-클로로-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[4-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-[2-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

    (3-메틸-6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-3-프로필-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메톡시]-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일) -아세트산,

    [라세미]-(6-(4-하이드록시-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-뷰톡시)-인돌-1-일)-아세트산, 및

    (6-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-인돌-1-일)-아세트산.
27. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

    다음으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물:

    (6-(2-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (6-(3-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시)-인돌-1-일)-아세트산,

    (R)-(6-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산, 및

    [라세미]-(5-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시)-인돌-1-일)-아세트산.
28. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는 양자택일적으로, (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하 기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:

    화학식 II

    

    화학식 III

    

    화학식 I

    

    화학식 IV

    

    화학식 V

    

    상기 식에서,

    R¹은 C_1-7-알킬이고,

    R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,

    R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 사이아노-C_1-7-알킬 및 사이아노로부터 선택되나, 단, R⁶, R⁷ 또는 R⁸ 중 하나는 -OH이고,

    X, Y, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,

    R¹⁵는 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 또 다른 이탈기이고,

    R¹⁴는 할로겐, 트리플레이트 또는 또 다른 이탈기이다.
29. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,

    제 28 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
30. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
31. 제 30 항에 있어서,

    PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
32. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,

    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
33. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,

    PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
34. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
35. PPARδ 및/또는 PPARα 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서,

    당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성동맥경화 질환, 대사 증후군(증후군 X), 혈압 상승, 내피 기능장애, 응혈원 상태, 이상지혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증 질환, 및 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 용도 및/또는 방법.
37. 제 36 항에 있어서,

    저 HDL 콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준 및 대사 증후군(증후군 X)의 치료 및/또는 예방을 위한 용도 및/또는 방법.
38. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서,

    비만의 치료 및/또는 예방을 위한 용도 및/또는 방법.
39. 실질적으로 전술한 바와 같은 신규 화합물, 과정 및 방법, 및 상기 화합물의 용도.