KR100815691B1 - Ｐｐａｒ 활성제로서 피라졸 페닐 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006077632768-pct00042
화학식 A
Figure 112006077632768-pct00043
상기 식에서,
R5, R6 및 R7중 하나는 상기 화학식 A이고;
X1, X2, R1 내지 R15 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＰＡＲ 활성제로서 피라졸 페닐 유도체{PYRAZOLE PHENYL DERIVATIVES AS PPAR ACTIVATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 페닐 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112006077632768-pct00001
상기 식에서,
X1은 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-7-알킬이거나, 또는 X1이 CH2인 경우, R2는 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7중 하나는 하기 화학식 A이고;
Figure 112006077632768-pct00002
X2는 S, O 및 NR9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬 및 플루오로-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R13중 하나는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C2-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 비공유 전자쌍이고;
R14는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 4-트라이플루오로메톡시페닐이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물이 지질 조정제 및 인슐린 민감제로서 유용한 것이 밝혀졌다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PPAR 활성제이다.
퍼옥시좀 증식인자 활성 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 핵 호르몬 수용체 상과의 일원이다. PPAR은 유전자 발현을 조 정하고 다중 대사성 경로를 조절하는 리간드-활성 전사 인자이다. 3개의 아류형은 PPARα, PPARδ(또한 PPARβ로 공지됨) 및 PPARγ로 기술된다. PPARδ는 어디서나 발현된다. PPARα는 주로 간, 신장 및 심장에서 발현된다. PPARγ의 2개 이상의 주요한 이성질형이 존재한다. PPARγ1은 대부분의 조직에서 발현되고, 더 긴 이성질형인 PPARγ2는 거의 독점적으로 지방 조직에서 발현된다. PPAR은 포도당- 및 지질-항상성 및 대사, 에너지 균형, 세포 분화, 염증 및 심혈관 사고의 조정을 포함하는 다양한 생리적인 반응을 조정한다.
심장 동맥병을 갖는 환자의 거의 절반이 저농도의 혈장 HDL 콜레스테롤을 가진다. HDL의 죽상 보호성 기능은 거의 25년 전에 처음으로 주목받았고 HDL 수준에 영향을 주는 유전학적 및 환경적 인자의 탐구를 자극했다. HDL의 보호성 기능은 콜레스테롤 역수송이라고 불리는 과정에서의 HDL의 역할에서 유래한다. HDL은 동맥벽의 죽상 경화 병변내의 것을 포함하는 말초 조직내의 세포로부터 콜레스테롤의 제거를 조정한다. 이어서, HDL은 이의 콜레스테롤을 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달하여 담즙으로 전환시키고 제거한다. 프래밍햄(Framingham) 연구로부터의 데이터는 HDL-C 수준이 LDL-C 수준과는 독립적으로 심장 동맥병 위험의 전조가 됨을 나타낸다. 35mg/dℓ 미만의 HDL-C를 갖는 20세 이상의 미국인중에 추정된 연령-조정된 유병률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. HDL-C의 실질적인 증가는 다양한 제형의 니아신을 사용하는 치료에 의해 현재 달성된다. 그러나, 실질적인 부작용은 상기 접근법의 치료 가능성을 제한한다.
미국내의 2형 당뇨병 환자로 진단된 14백만명중 90%는 과체중이거나 비만이고, 2형 당뇨병 환자의 높은 비율이 비정상적인 농도의 지단백질을 가진다. 총 콜레스테롤이 240mg/dℓ 초과인 유병률은 당뇨병을 갖는 남성이 37%이고 여성이 44%이다. LDL-C가 160mg/dℓ 초과인 각각의 유병률은 각각 31% 및 44%이고, HDL-C가 35mg/dℓ 미만인 경우에는 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은 인슐린의 작용에 대한 반응의 부분적 손상 때문에, 혈액내의 포도당 수준을 조절하는 환자의 능력이 감소되는 질병이다. 2형 당뇨병(T2D)은 또한 소위 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로 불리고 선진국내의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%를 괴롭힌다. T2D에서, 췌장의 랑게르한스섬은 계속 인슐린을 생산한다. 그러나, 인슐린 작용의 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 심각한 내성을 나타낸다. 신체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성함으로써 보충을 계속하고, 이것은 췌장의 인슐린 생산 능력의 소모 및 감소로 인해 질병의 후기 단계에서 인슐린 분비가 궁극적으로 감소한다. 따라서, T2D는 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압증, 내피 기능장애 및 염증성 죽상 경화증과 같은 다중 동반이환과 관련된 심장혈관-대사성 증후군이다.
이상지질혈증 및 당뇨병에 대한 최우선 치료는 저지방- 및 저포도당-식이요법, 운동 및 체중 감량이다. 그러나, 치료순응도는 중간 정도일 수 있고, 질병이 진행됨에 따라, 이상지질혈증을 위한 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조정제, 및 인슐린 내성을 위한 혈당강하제, 예컨대 설포닐유레아 또는 메트포르민을 사용하는 다양한 대사성 결핍의 치료가 필요하게 된다. 환자를 그들 자신의 인슐린에 다시 민감하게 하여(인슐린 민감화제), 그로써 혈당 및 트라이글리세라이드 수준을 정상으로 회복시키고, 많은 경우에 외인성 인슐린의 필요성을 제거하거나 감소시키는 유망한 신부류의 약물이 최근 소개되었다. 피오글리타존(액토스(Actos, 상표명)) 및 로시글리타존(아반디아(Avandia, 상표명))은 PPARγ-작용제의 싸이아졸리딘다이온(TZD) 부류에 속하고, 몇몇 국가에서 NIDDM에 대해 승인된 T2D 부류의 첫 번째 약물이었다. 그러나, 상기 화합물은 드물지만 심각한 간 독성(트로글리타존에서 나타난 바와 같은)을 포함하는 부작용이 있다. 상기 화합물은 또한 환자의 체중을 증가시킨다. 그러므로, 더 큰 안정성 및 더 적은 부작용을 갖는 신규하고, 더욱 효능이 있는 약물이 긴급히 필요하다. 최근의 연구에서 PPARδ의 작용이 강화된 치료 가능성, 즉 상기 화합물이 지질 프로필을 개선시키고, 현재의 치료법에 비해 HDL-C에 대한 우수한 효과가 증가하고, 인슐린-수준의 정상화에 대한 부가적인 긍정적인 효과를 갖는 화합물을 야기한다는 증거가 나왔다(문헌[Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5306-11]). 최근의 관찰은 또한 트라이글리세라이드를 감소시키는 주지된 역할 외에 인슐린-민감화에 대한 독립성 PPARα의 조정된 효과가 있음을 시사한다(문헌[Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638∼16642]). 따라서, 부가적인 PPARα 활성을 갖는 선택적인 PPARδ 작용제 또는 PPARδ 작용제는 PPARγ 작용제에서 보여지는 체중 증가와 같은 부작용이 없는 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은, 결합하여 PPARδ를 선택적으로 활성화시키거나, 결합하여 PPARδ 및 PPARα를 자발적으로 그리고 매우 효율적으로 동시활성화(coactivation)시키고 매우 개선된 약동학적 특성을 갖는 당업계에 공지된 화합물을 능가한다. 따라서, 상기 화합물은 PPARγ에는 효과가 없는 PPARδ 및 PPARα 활성화의 항-이상 지지혈증 효과 및 항-당뇨 효과를 조합한다. 결론적으로, HDL 콜레스테롤은 증가하고, 트라이글리세라이드는 저하되고(=개선된 지질 프로필), 혈장 포도당 및 인슐린은 감소한다(=인슐린 민감화). 또한, 상기 화합물은 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, 혈압을 낮추고, 염증성 죽상 경화증을 중화시킬 수 있다. 또한, 상기 화합물은 류마티즘 관절염, 골관절염 및 건선과 같은 염증성 질병을 치료하는데 유용할 수도 있다. 조합된 이상지질혈증 및 T2D 질병 증후군의 다수의 측면이 PPARδ-선택성 작용제 및 PPARδ 및 α 공작용제에 의해 처리되므로, 이들은 당업계에 이미 공지된 화합물에 비해 개선된 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 추가로 공지된 화합물에 비해 개선된 약물학적 특성을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 한정하기 위해 설명된다.
"알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10인 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
"저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 본원에 구체적으로 예시된 기와 같은 라디칼에 의해 예시된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"플루오로-저급 알킬" 또는 "플루오로-C1-7-알킬"이란 용어는 불소로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 나타낸다. 플루오로-저급 알킬 기의 예는, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CH(CF3)2 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.
"알콕시"란 용어는 R'가 알킬인 기 R'-O-를 나타낸다. "저급-알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"란 용어는 R'가 저급-알킬인 기 R'-O-를 나타낸다. 저급-알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시이다. 본원에 구체적으로 예시된 저급-알콕시 기가 바람직하다.
"저급 플루오로알콕시" 또는 "플루오로-C1-7-알콕시"란 용어는 불소로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 저급 플루오로알콕시 기의 예는, 예를 들어 -OCF3 및 -OCH2CF3이다.
"저급 알켄일" 또는 "C2-7-알켄일"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 6 이하, 특히 바람직하게는 탄소수 4 이하인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일 및 아이소부텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
"저급 알킨일" 또는 C2-7-알킨일"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 삼중 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 6 이하, 특히 바람직하게는 탄소수 4 이하인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알킨일 기의 예는 에틴일, 1-프로핀일 또는 2-프로핀일이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7인 포화 탄소환식 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 선택적으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 기, 특히 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 카복시, 아미노카본일, 저급-알킬, 저급 플루오로-알킬, 저급-알콕시, 저급 플루오로-알콕시, 아릴 및/또는 아릴옥시로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 기와 관련된다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CF3, -OCF3, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다. 구체적으로 예시된 아릴 기가 바람직하다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아진일, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴을 나타낸다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 1개 또는 둘 다의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 이환식 방향족 기, 예를 들어, 인돌 또는 퀴놀린, 또는 인돌린일과 같은 부분적으로 수소화된 이환식 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어와 관련하여 상기 치환 경향을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는, 상기한 바와 같이, 바람직하게는 할로겐, -CF3과 같은 저급 플루오로-알킬, -OCF3과 같은 저급 플루오로-알콕시, 저급 알킬 및/또는 저급-알콕시로 선택적으로 치환될 수 있는 싸이엔일 및 푸릴이다.
"비공유 전자쌍"은 결합에 사용되지 않는 원자, 특히 질소 원자의 최외곽 껍질내의 전자쌍이다.
"보호기"란 용어는, 예를 들어 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하는데 사용되는 아실, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 실릴 또는 이민-유도체와 같은 기를 나타낸다. 주지된 보호기는, 예를 들어 아미노 기의 보호에 사용될 수 있는 t-부틸옥시카본일, 벤질옥시카본일, 플루오렌일메틸옥시카본일 또는 다이페닐메틸렌, 또는 카복시 기의 보호를 위해 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지지만 이들 원자 결합의 성질 또는 서열이 상이하거나, 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리고, 비중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상체" 또는 종종 광학이성질체로 불린다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 알칼리 염, 예를 들어 Na- 및 K-염, 알칼리 토 염, 예를 들어 Ca- 및 Mg-염, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예를 들어 트라이메틸암모늄 염과 같은 약학적으로 허용되는 염기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 또한 상기 염과 관련이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 방법의 과정 중에 생길 수 있거나, 또는 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습 특성의 결과(수화)로서 발생할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염이란 용어는 또한 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 에스터"란 용어는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피퍼리디노-저급-알킬, 피퍼라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피퍼라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터는 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. "약학적으로 허용되는 에스터"란 용어는 추가로 하이드록시 기가 유기체에 비독성인 질산, 황산, 인산, 사이트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산을 갖는 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 모든 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006077632768-pct00003
상기 식에서,
X1은 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-7-알킬이거나, 또는 X1이 CH2인 경우, R2는 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7중 하나는 하기 화학식 A이고;
화학식 A
Figure 112006077632768-pct00004
X2는 S, O 및 NR9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R13중 하나는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C2-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 비공유 전자쌍이고;
R14는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 4-트라이플루오로메톡시페닐이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1aa의 화합물, 이의 모든 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터이다:
Figure 112006077632768-pct00005
상기 식에서,
X1, X2, R1 내지 R4, R8, R10 내지 R15 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4, R5, R7 및 R8중 하나 이상이 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 본 발명에 따른 화학식 1aa의 화합물이 더욱 바람직하고, R4가 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1aa의 화합물이 특히 바람직하다. R4 및 R8이 메틸이고 다른 것이 수소인 화학식 1aa의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
하기 화학식 1bb의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 모든 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터가 또한 바람직하다:
Figure 112006077632768-pct00006
상기 식에서,
X1, X2, R1 내지 R4, R8, R10 내지 R15 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로 겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4, R5, R6 및 R8중 하나 이상이 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 본 발명에 따른 화학식 1bb의 화합물이 더욱 바람직하고, R4가 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1bb의 화합물이 특히 바람직하다. R4 및 R8이 메틸이고 다른 것이 수소인 화학식 1bb의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
하기 화학식 1cc의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 모든 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염 및/또는 에스터가 또한 바람직하다:
Figure 112006077632768-pct00007
상기 식에서,
X1, X2, R1 내지 R4, R8, R10 내지 R15 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로 겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4, R6, R7 및 R8중 하나 이상이 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 본 발명에 따른 화학식 1cc의 화합물이 더욱 바람직하고, R4가 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1cc의 화합물이 특히 바람직하다. R4 및 R8이 메틸이고 다른 것이 수소인 화학식 1cc의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소인 화합물이다.
X1은 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. X1이 O인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. X1이 O이고 R2 및 R3중 하나 이상이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하고, X1이 O이고 R2 및 R3이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
X1이 CH2인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
X2는 S, O 및 NR9로 이루어진 군으로부터 선택된다. X2가 O인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R10은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 플루오로-C1-7-알킬로부터 선택되고, R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로부터 선택된다. R10 및 R11이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
정수 n은 1, 2 또는 3이다. n이 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. n이 2인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
더욱이, n이 3인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5, R6 및 R7중 하나가 하기 화학식 B인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다:
Figure 112006077632768-pct00008
상기 식에서,
X2, R10 내지 R12, R14, R15 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
R12가 C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬인 상기 화합물이 특히 바람직하다.
R5, R6 및 R7중 하나가 하기 화학식 C인 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다:
Figure 112006077632768-pct00009
상기 식에서,
R10 내지 R12, R14, R15 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
R5, R6 및 R7중 하나가 하기 화학식 D인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다:
Figure 112006077632768-pct00010
상기 식에서,
X2, R10, R11, R13 내지 R15 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡 시}-페녹시)-프로피온산,
3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산,
2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산,
2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메 톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산, 및
2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산.
특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산,
2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산, 및
2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산.
또한, 하기 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산, 및
2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터는 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적인 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분해에 의해, 또는 비대칭 합성 또는 비대 칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 갖는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 상기 모든 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 C1-7-알켄일 기를 함유할 수 있다. 시스- 및 트랜스-이성질체의 모든 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것이 인정되어야 한다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체는 또한 본 발명의 범위내이다.
본 발명의 추가적인 양상은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R1이 C1-7-알킬이고, X1 및 R2 내지 R8이 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 선택적으로, 에스터 기를 가수분해시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
화학식 I
Figure 112006077632768-pct00011
Figure 112006077632768-pct00012
Figure 112006077632768-pct00013
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬이고;
R2, R3, R4 및 R8은 상기 정의된 바와 같고;
R5, R6 및 R7은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, R5, R6 및 R7중 하나는 -OH, -SH 또는 -NHR9이고;
R9는 상기 정의된 바와 같고;
R10 내지 R15 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
R16은 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 다른 이탈기이다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 상기 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사성 증후군, 증후군 X, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 전구응고 상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질병(예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 염증성 대장 질병, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건성 및 다른 피부 질환, 및 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 갖는 질병) 또는 증식성 질병(지방육종, 결장암, 전립선암, 췌장암 및 유방암과 같은 암)이다. 저 HDL 콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준, 대사성 증후군 및 증후군 X의 치료를 위한 약제로서의 용도가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분으로서, 특히 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사성 증후군, 증후군 X, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 전구응고 상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건성 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병, 또는 증식성 질병이다.
다른 양태에서, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 방법이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사성 증후군, 증후군 X, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 전구응고 상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건성 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병, 또는 증식성 질병이다.
본 발명은 추가로 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사성 증후군, 증후군 X, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 전구응고 상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건성 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병, 또는 증식성 질병이다.
또한, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사성 증후군, 증후군 X, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 전구응고 상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건성 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병 또는 증식성 질병이다. 상기 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 하기 방법과 유사한 방법, 본원 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00014
하이드록시 알데하이드 또는 하이드록시 아릴 알킬 케톤(1)은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실온 내지 140℃의 온도 범위에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에, 화학식 2의 알파 할로 에스터와 페놀(1)의 반응은 상응하는 에터 화합물(3)을 생성한다(단계 a). 다이클로로메탄과 같은 용매중에서, 예를 들어 메타 클로로 퍼벤조산과의 베이어 빌리거(Baeyer Villiger) 산화는 화합물(4)을 생성한다(단계 b). 피라졸(5)(반응식 6 내지 9에 약술된 바와 같이 제조됨)은 주지된 과정에 따라서 페놀(4)과 축합된다: R16이 하이드록시 기를 나타내는 경우에, 예를 들어 시약으로서 트라이페닐포스핀 및 다이-t-부틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실 레이트와의 미츠노부(Mitsunobu)-반응을 통하여; 상기 변형은 상온에서 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 바람직하게 수행된다. 선택적으로, R16이 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트라이플레이트 잔기를 나타내는 경우에, 피라졸(5)은 실온 내지 140℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도 범위에서, 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨과 같은 약염기의 존재하에, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매중에서, 페놀(4)과 반응하여 에터 화합물(Ⅰa)을 생성할 수 있다(단계 c). 상기 화합물은 표준 과정, 예를 들어 테트라하이드로퓨란/에탄올/물과 같은 극성 용매 혼합물중에서, LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 하이드록사이드와의 처리에 의해 선택적으로 가수분해되어 카복실산(Ia)을 생성할 수 있다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질체 화합물 계열에 적용되어 화학식 1의 화합물, 특히 하기 화학식 Ib에 따른 화합물을 생성한다:
Figure 112006077632768-pct00015
화학식 I의 화합물, 특히 X1이 O이고 X2가 질소인 하기 화학식 Ic에 따른 화합물의 합성은 하기 반응식 2 및 3에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00016
반응식 2의 나이트로-페놀(2)은 시판중이거나, 공지되어 있거나, 또는 실온 내지 120℃에서 아세트산중에서 수성 62% HBr을 사용하는 탈메틸화에 의해 아니솔(3)로부터 합성될 수 있다. 선택적으로, 페놀(1)은 잘 확립된 방법에 따라, 예를 들어 Et2O와 같은 용매중에서 물/농축 염산중 NaNO3의 용액을 사용하고, 이어서 실온에서 아세트산 무수화물을 첨가하여 파라-위치에서 나이트로화하여 페놀(2)을 생성할 수 있다(문헌[P. Keller, Bull. Soc. Fr. 1994, 131, 27-29]의 과정에 따름)(단계 a). 이어서, 나이트로-페놀(2)은 실온에서 Pd/C 및 선택적으로 HCl 또는 AcOH와 같은 산의 존재하에 수소를 사용하여 EtOH 또는 MeOH와 같은 알콜중에서 환원되어 아닐린(4)을 생성한다(단계 c). 이어서, 중간 물질(4)은 10℃ 내지 실온에서 아세토나이트릴 또는 아세톤과 같은 용매중에서 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 친전자체(5), 예를 들어 브로모-아세테이트(5)를 사용하여 O-알킬화되어 중간 물 질(6)을 생성한다(단계 d). 친전자체(5)는 시판중이거나, 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 트라이플레이트(5)는 상응하는 알콜로부터 제조될 수 있다. 아닐린(6)은 2단계 과정에서 화합물(5) 및 나이트로페놀(2)로부터 선택적으로 합성될 수 있다: 먼저 상기된 바와 같은 O-알킬화 단계, 이어지는 선택적으로 AcOH 또는 HCl의 존재하에 MeOH 또는 EtOH와 같은 알콜중에서 Pd/C를 사용하는 수소화 단계. 실온 내지 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란중에서 다이-t-부틸 다이카본에이트를 사용하는 BOC-보호는 화합물(7)을 생성한다(단계 f). 화합물(7)은 또한 화합물(6)의 합성에 관해 기술된 바와 같이 K2CO3 또는 Cs2CO3을 사용하여 친전자체(5) 및 BOC-보호된 아닐린(8)으로부터 직접적으로 합성될 수 있다(단계 g).
Figure 112006077632768-pct00017
반응식 3의 중간 물질(7)은 나트륨 하이드라이드 및 반응성 알킬 할로게나이드/메실레이트 또는 트라이플레이트를 사용하여 질소에서 선택적으로 알킬화되어 화합물(9)을 생성할 수 있다(단계 h). 0℃ 내지 실온에서의 표준 BOC-탈보호(TFA/CH2Cl2, 또는 다이옥세인중 HCl)는 아닐린(10)을 생성한다(단계 i). 0℃ 내지 실온에서, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로퓨란중에서 나트륨 하이드라이드, 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 사용하는 활성화된 피라졸(11)(R16은 할라이드 또는 메탄설 폰에이트이다)과의 반응은 화합물(Ⅰc)을 생성한다(단계 k). 선택적으로, R16이 OH인 피라졸(11)은 0℃에서 CH2Cl2중에서 트라이플루오로메탄설폰 무수화물/2,6-다이-t-부틸피리딘을 사용하는 처리에 의해 동일 반응계내에서 상응하는 트라이플레이트로 변형될 수 있다. 이어서, 상기 트라이플레이트는 실온 내지 60℃에서 나이트로메탄중에서 염기로서 2,6-다이-t-부틸피리딘의 존재하에 아닐린(10)과 반응하여 화합물(Ⅰc)을 생성한다(문헌[Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6]의 과정에 따름)(단계 k). 제 2 아닐린 화합물(Ⅰc)(R9는 H임)은 실온 내지 65℃에서 NaH2PO3 및 폼알데하이드의 수용액을 사용하여 환원적으로 메틸화되어 R9가 Me인 화합물(Ⅰc)을 생성할 수 있다(문헌[Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536]). 테트라하이드로퓨란/EtOH 또는 다른 적절한 용매중에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하는 이어지는 가수분해는 유리 산의 형태인 반응식 3의 화합물(Ⅰc)을 생성한다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질체 화합물 계열에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 하기 화학식 Id의 화합물을 생성한다:
Figure 112006077632768-pct00018
반응식 2에 기술된 순서에 대해 선택적으로, 중간 물질을 함유하는 질소는 페놀 하이드록실 잔기를 갖는 적절한 중간 물질로부터 제조될 수 있다. 선택적으로 하나 이상의 보호 작용기를 갖는 상기 중간 물질에서, 페놀 OH 기는 당업계에 공지된 방법에 의해 상응하는 방향족 NH2 작용기에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619(2002)]에 기술된 다음과 같은 3단계 순서에 의한다: i) 페놀 잔기를 이의 트라이플루오로메탄설폰에이트(0℃ 내지 실온에서 트라이플 무수화물, 2,6-루티딘, 4-다이메틸아미노피리딘, 다이클로로메탄)로 변형하는 단계; ii) 약 120℃의 온도에서 쉴렌크관(Schlenk tube)에서 트라이플레이트를 벤조페논 이민, 다이-팔라듐-트리스(다이벤질리덴아세톤) 착물, S-(-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 탄산 세슘, 톨루엔으로 처리하는 단계; iii) 바람직하게는 실온에서 습윤 테트라하이드로퓨란중에서 염산의 촉매적 양으로 처리하여 방향족 NH2 잔기를 유리하는 단계.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 특히 X1이 CH2이고 X2가 산소인 화학식 Ie에 따른 화합물의 합성은 하기 반응식 4에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00019
알데하이드(1)는 공지되어 있거나, 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알데하이드(1)는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 탄산 칼륨, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘 또는 나트륨 t-부틸레이트와 같은 염기의 존재하에, 아이소프로판올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물과 같은 용매중에서, (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드 또는 (1,2-다이메톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 브로마이드와 같은 비티히(Wittig) 염(2)과 반응하여, E 및/또는 Z 이성질체와 같은 아크릴 에스터(3)를 생성한다(단계 a). 선택적으로, 호르너-워즈워스-에몬(Horner-Wadsworth-Emmon) 반응은, 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 선택적으로 메틸 기에서 치환된 다이메틸(메톡시카본일)메틸 포스폰에이트, 및 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용하여, 불포화 에스터(3)로의 화합물(1)의 변형에 사용될 수 있다. 바람직하게는 실온 및 1atm 수소압에서, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 다이클로로메탄 및 이의 혼합물과 같은 용매중에서, 촉매로서 검탄상의 팔라듐을 사용하는 아크릴 에스터(3)의 수소화는 에스터(7)를 생성하되, 보호기는 환원적으로 분열될 수 있다(단계 e).
선택적으로, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 알데하이드(1)는 아세트산 에스터의 에놀레이트(4)(바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에서 (4)를 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 비친핵성 강염기로 처리함으로써 제조된 리튬-에놀레이트)와 반응하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 알돌 생성물(5)을 생성한다(단계 b). 화합물(5)에서 벤질 하이드록시 기의 제거는 0℃ 내지 60℃에서 트라이플루오로아세트산 자체 또는 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서, 붕소-트라이플루오라이드와 같은 루이스 산, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 양성자성 산의 존재하에 트라이에틸실레인과 같은 환원제를 사용하여 수행되어, 보호된 페놀 화합물(6)을 생성한다(단계 d). 수소, 및 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매 수소화와 같은 표준 기술에 의하거나, 또는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 다이메틸 설파이드 및 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하는, 벤질 기와 같은 보호기의 후속적인 제거는 페놀 화합물(7)을 생성한다(단계 g). 촉매 수소화는 화합물(6)로의 불포화 에스터(3)의 변형에 사용될 수 있다(단계 f). 화합물(3)의 보호기가 벤질 기인 경우에, 단일 단계 수소화 과 정은 직접 페놀 화합물(7)을 생성한다. 촉매 수소화는 또한 약 실온의 온도 및 100bar 이하의 수소압에서 알콜과 같은 용매중에서 옥살산과 같은 산의 존재하에, 바람직하게는 촉매로서 검탄상의 팔라듐을 사용하여, 벤질 하이드록시 작용기 및 벤질 보호기의 동시 제거에 사용될 수 있고, 따라서 단일 단계에서 화합물(7)로의 화합물(5)의 변형을 가능하게 한다(단계 d 및 g). 선택적인 방법으로서, 화합물(5)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 바람직하게는 형성된 물의 제거를 가능하게 하는 조건하에(예를 들어, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하거나 분자체의 존재하에), 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 p-톨루엔 설폰산과 같은 산의 촉매적 양으로 처리하여 아크릴 에스터(3)를 생성할 수 있다(단계 c). 화합물(Ⅰe)을 형성하기 위한 피라졸(8)과의 페놀(7)의 축합은 반응식 1에 약술된 바와 같이 수행될 수 있다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질체 화합물 계열에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 If에 따른 화합물을 생성한다:
Figure 112006077632768-pct00020
화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 특히 X1이 CH2이고, X2가 질소인 화학식 Ig 에 따른 화합물의 합성은 하기 반응식 5에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00021
나이트로-페닐 화합물(3) 및 (5)는 공지되어 있거나, 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 반응식 4에서의 화합물(3) 및 (5)의 합성에 대해 기술된 반응과 유사한 비티히/호르너-워즈워스-에몬스 또는 알돌 반응에 의해 제조될 수 있는 나이트로 알데하이드(1)로부터 제조된다(단계 a 및 b). 촉매 수소화는 약 실온의 온도 및 100bar 이하의 수소압에서 알콜과 같은 용매중에서 선택적으로 옥살산과 같은 산의 존재하에 바람직하게는 촉매로서 검탄상의 팔라듐을 사용하여, 벤질 하이드록시 작용기(화합물(5))의 동시 제거 또는 이중 결합(화합물(3))의 환원 및 나이트로 기의 환원에 사용될 수 있다(단계 c). 수소와 상이한 R9 치환체를 갖는 화합물(7)은 반응식 2 및 3에 기술된 바와 같이 BOC 기의 제 1 도입, BOC 보 호 작용기의 알킬화 및 제거에 의해 수득된다. 화합물(Ⅰg)을 형성하기 위한 피라졸(8)과의 아닐린(7)의 축합은 반응식 3에 약술된 바와 같이 수행될 수 있다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질체 화합물 계열에 적용되어, 화학식 I의 화합물, 특히 하기 화학식 Ih에 따른 화합물을 생성한다:
Figure 112006077632768-pct00022
반응식 5에 기술된 순서에 대해 선택적으로, 중간 물질을 함유하는 질소가 페놀 하이드록시 작용기를 갖는 적합한 중간 물질로부터 제조될 수 있다. 하나 이상의 보호 작용기를 갖는 상기 중간 물질에서, 페놀 OH 기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619(2002)]에 기술되어 있고 반응식 2 및 3의 설명에서 논의된 3단계 순서에 의해 상응하는 방향족 NH2 작용기에 의해 대체될 수 있다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 특히 X1 및/또는 X2가 S인 화합물의 합성은 X1 및/또는 X2가 산소인 상응하는 유사체의 합성과 매우 유사하게 달성될 수 있다. 적합한 황을 함유하는 중간 물질은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 문헌[W Zhi-Liang and AP Kozikowski, J. Org. Chem. 2003, 68, 9116-9118]에 기술된 바와 같이 페놀 중간 물질로부터 제조된다: 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 메탄올과 같은 용매중에서 나트륨 싸이오사이아네이트, 나트륨 브로마이드 및 브롬을 사용하는 페놀 중간 물질의 처리는 상응하는 4-싸이오사이아네이토-페놀을 생성하고; 이어서, 약 0℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 후속 환원은 상응하는 4-머캡토-페놀을 유리한다. 선택적으로, 방향족 SH 잔기를 갖는 중간 물질은 페놀 하이드록시 작용기를 갖는 적합한 중간 물질로부터 제조될 수 있다. 선택적으로 하나 이상의 보호 작용기를 갖는 상기 중간 물질에서, 페놀 OH 기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, (2000)]에 기술된 하기와 같은 3단계 순서에 의해 상응하는 방향족 SH 작용기에 의해 대체될 수 있다: i) 페놀 잔기를 트라이플루오로메탄설폰에이트(낮은 온도, 바람직하게는 약 -30℃에서 트라이플 무수화물, 트라이에틸아민, 다이클로로메탄)로 변형하는 단계; ii) 60℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 혼합물중에서 트라이플레이트를 트라이아이소프로필실레인싸이올레이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리하는 단계; iii) 바람직하게는 약 0℃에서 실릴 설파이드를 메탄올중 수소 클로라이드로 처리하여 페놀 SH 잔기를 유리하는 단계.
화학식 I의 화합물은 라세미체의 형태로 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘과 같은 광학적으로 순수한 아민을 사용하는 결정화 에 의한 부분입체이성질체 염을 통한 정반체의 분리, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피법에 의한 정반체의 분리와 같은, 당업계에 공지된 방법에 의해 그들의 정반체로 분리될 수 있다.
화합물(11)(반응식 3), (8)(반응식 4) 및 (8)(반응식 5)과 동일한 피라졸(5)(반응식 1)은 시판중이거나, 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 핵심 중간 물질의 가능한 합성의 대표적인 예가 반응식 6 내지 9에서 주어진다.
Figure 112006077632768-pct00023
치환된 아세토페논 및 헤테로아릴 케톤(1)은 시판중이거나, 공지되어 있거 나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 옥살레이트 유도체를 사용하는 화합물 1의 아실화는 표준 조건하에, 예를 들어 -78℃ 내지 50℃의 온도에서, 에탄올과 같은 용매중에서 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에 다이에틸 옥살레이트를 사용하거나, 또는 -78℃ 내지 상온의 온도에서, 에터와 같은 용매중에서 리튬 헥사메틸다이실라자이드를 사용하여 수행되어 후속되는 산성화 후에 유리 에틸 피루베이트(2)를 형성할 수 있다(단계 a). 선택적으로, 피루베이트(2)를 i) 예를 들어, 0℃ 내지 40℃의 온도에서 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 트라이메틸실릴 클로라이드를 사용하는 처리를 통하여 케톤(1)을 상응하는 실릴 에놀 에터(3)로 변형하는 단계(단계 b); ii) 예를 들어, 아연 클로라이드를 사용하여 금속 에놀 에터를 동일 반응계내에서 형성하고, 이어서 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 톨루엔 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 에틸 옥살릴 클로라이드와 같은 아실화제를 사용하여 아실화하는 단계(단계 c)를 통하여 합성할 수 있다. 피루베이트(2)는, 예를 들어 상온 내지 용매의 환류 온도에서 에탄올과 같은 용매중에서, 시판중이거나, 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 일치환된 하이드라진 H2NNHR12/13과의 축합을 통하여 위치이성질체 피라졸(4) 및 (5)로 전환될 수 있다(단계 d). 선택적으로, 피라졸(4) 및 (5)를 i) 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올중에서 하이드라진과 피루베이트(2)를 반응시키는 단계(단계 e); ii) 표준 조건하에, 예를 들어 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 에탄올과 같은 용매중에서 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 알킬 할로게나이드와의 알킬화를 통하여 수득된 피라졸(6)을 위치이성질체(4) 및 (5)로 전환하는 단계(단계 f)를 통해 합성할 수 있다. 위치이성질체 피라졸(4) 및 (5)는 표준 기술, 예를 들어 실리카상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 용이하게 분리될 수 있다. 에스터(4) 및 (5)의 환원은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터와 같은 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다(단계 g).
알콜 화합물(7) 및 (8)은 화합물(11)(반응식 3), (8)(반응식 4) 및 (8)(반응식 5)과 동일한 화학식 5(반응식 1)의 화합물에 상응하거나, 또는 예를 들어 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메탄중 메탄설폰일 클로라이드로 처리되거나, 또는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 범위에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀과 반응하여 상기 화합물(5)로 전환될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00024
바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 피라졸 에스터(1)(반응식 6에서의 화합물(4), (5) 및 (6))의 환원은 1차 알콜(2)을 생성하고(단계 a), 이는 상기와 같이 사용되거나, 또는 예를 들어 바람직하게는 -20℃ 내지 다이클로로메탄의 환류 온도에서 2,6-루티딘의 존재하에 다이클로로메탄중에서 메탄설폰일 클로라이드로 처리하거나, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 다이클로로메탄 또는 클로로폼과 같은 용매중에서 싸이오닐 클로라이드로 처리하거나, 또는 0℃ 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 테트라브로모메탄 및 트라이페닐포스핀으로 처리함으로써 상응하는 할라이드(3)으로 전환할 수 있다(반응 b). 에스터(1)는 또한 바람직하게는 -15℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 테트라하이드로퓨란 또는 에터와 같은 용매중에서 바람직하게는 알킬 그리그나드 화합물을 사용하는, 알킬 유기 금속 시약과의 반응을 통해, R10이 R11과 동일한 3급 알콜(4)로 전환될 수 있다(단계 c). R10이 R11과 동일하지 않는 알콜(4)는 다음과 같은 순차적인 과정에 의해 제조될 수 있다: i) 산으로 비누화하는 단계; ii) 선택적으로 Cu(Ⅰ) 염의 존재하에, 에터 또는 테트라하이드로퓨란중에서 R10Li으로 처리하여 알킬 케톤-COR10을 생성하는 단계; iii) 이어서, 에터 또는 테트라하이드로퓨란중에서 R11Li 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시키는 단계(단계 c). 1차 알콜(2)은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 바람직하게는 실온 내지 다이클로로메탄의 환류 온도에서 다이클로로메탄중에서 피리디늄 클로로크롬에이트를 사용하는 처리, 또는 바람직하게는 실온에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 이산화 망간을 사용하는 처리에 의해 알데하이드(5)로 산화될 수 있다(단계 d). 상기 알데하이드(5)는 바람직하게는 3차 알콜(4)로의 에스터(1)의 변형을 위해 주어진 조건하에, 알킬 유기 금속 화합물과의 반응을 통해 상응하는 2차 알콜(6)로 전환될 수 있다(단계 e). 케톤(7)은 당업계에 공지된 방법, 예를 들 어 존스(Jones) 시약(문헌[Jones et al., J. Chem. Soc. 1953, 2548])과 같은 Cr(Ⅵ) 시약을 사용하는 처리에 의해 2차 알콜(6)로부터 수득될 수 있다(단계 f). 상기 케톤(7)은, 예를 들어 코레이(Corey) 등(문헌[E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553])에 따라서, 바람직하게는 -78℃ 내지 상온의 온도에서 테트라하이드로퓨란중에서 보레인-다이메틸설파이드 착체 및 키랄 촉매로서 (S)- 또는 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘을 사용하는 처리, 또는 브라운(Brown) 등(문헌[P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074])에 따라서, (+)- 또는 (-)-B-클로로다이아이소피노캠페일보레인(DIP-Cl)을 사용하는 처리에 의해 입체선택적(enantioselective) 방식으로 상응하는 2차 알콜(6)로 다시 환원되어 (R)- 또는 (S)-알콜(6)을 생성할 수 있다(단계 g). 케톤(7)은 또한 바람직하게는 단계 c에서 3차 알콜(4)로의 에스터(1)의 변형을 위해 주어진 조건하에, 알킬 유기 금속 화합물과의 반응을 통해, 상응하는 3차 알콜(4)로 전환될 수 있다(단계 h). 알콜 화합물(2), (4) 또는 (6)이 하나 이상의 키랄 중심을 가지고 광학적으로 순수하지 않은 경우에, 이들은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼상의 크로마토그래피에 의해, 또는 에스터를 형성하기 위한 광학적으로 순수한 산을 사용하는 유도에 의해 광학적으로 순수한 전반체로 선택적으로 분리될 수 있고, 이어서 전통적인 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리되고 원래의 알콜로 다시 전환될 수 있다.
알콜 화합물(2), (4) 및 (6), 및 할라이드 화합물(3)은 화합물(11)(반응식 3), (8)(반응식 4) 및 (8)(반응식 5)과 동일한 화학식 5(반응식 1)의 화합물에 상 응하거나, 또는 예를 들어 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 온도에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 다이클로로메탄중에서 메탄설폰일 클로라이드를 사용하는 처리, 또는 예를 들어 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀과의 반응에 의해 상기 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00025
탄소수 n의 쇄 길이를 갖는 피라졸 알칸올(1)은 당업계에 주지된 방법, 예를 들어 할라이드와 같은 적합한 이탈기로의 1차 알콜 작용기의 전환(단계 a), 사이아나이드 이온과의 반응(단계 b), 비누화(단계 c), 및 이어지는, 예를 들어 테트라하이드로퓨란중 다이보레인의 사용에 의하여 1차 알콜(5)로 형성된 산(화합물(4))의 환원(단계 d)에 의해 탄소수 n+1의 쇄 길이를 갖는 유사체로 전환될 수 있다. 수 소와는 상이한 치환체 R10 및/또는 R11을 도입하기 위해서, 상기 신장 공정의 사이아노 중간 물질(3)은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 알킬 그리그나드 시약 R10MgX와 반응하여 상응하는 R10CO-알킬 케톤을 형성할 수 있고, 이것은 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 알킬리튬 시약 R11Li 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 알콜(5)을 생성한다. R10CO-알킬 케톤은, 예를 들어 바람직하게는 -15℃ 내지 40℃의 온도에서 알콜중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리됨으로써 환원될 수도 있다. 상기 반응은 또한, 예를 들어 코레이 등(문헌[E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553])에 따라서, 바람직하게는 -78℃ 내지 상온의 온도에서, 테트라하이드로퓨란중에서 보레인-다이메틸설파이드 착체 및 키랄 촉매로서 (S)- 또는 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘을 사용하는 처리, 또는 브라운 등(문헌[P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074])에 따라서, (+)- 또는 (-)-B-클로로다이아이소피노캠페일보레인(DIP-Cl)을 사용하는 처리에 의해 입체선택적 방식으로 수행되어 (R)- 또는 (S)-알콜(5)을 생성할 수 있다. 선택적으로, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 알콜 화합물(5)은 당업계에 주지된 방법, 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼상의 크로마토그래피, 또는 에스터를 형성하기 위한 광학적으로 순수한 산을 사용하는 유도에 의해 선택적으로 광학적으로 순수한 전반체로 분리될 수 있고, 이 어서 전통적인 HPLC에 의해 분리되어 원래의 알콜로 다시 전환될 수 있다. 알콜 화합물(5)은 화합물(11)(반응식 3), (8)(반응식 4) 및 (8)(반응식 5)과 동일한 화학식 5(반응식 1)의 화합물에 상응하거나, 예를 들어 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메탄중에서 메탄설폰일 클로라이드를 사용하는 처리, 또는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀과의 반응에 의해 상기 화합물로 변형될 수 있다.
Figure 112006077632768-pct00026
알콜(1)(반응식 1에서 R14가 H이고, R16이 OH인 화합물(5), 반응식 3에서 R14가 H이고, R16이 OH인 화합물(11), 반응식 4 및 5에서 R14가 H이고 R16이 OH인 화합물(8), 반응식 6에서 R14가 H인 화합물(7) 및 (8), 반응식 7에서 R14가 H인 화합 물(2), (4) 및 (6), 반응식 8에서 R14가 H인 화합물(1) 및 (5))은 문헌에서 공지된 방법, 예를 들어 상기 알콜을 바람직하게는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서, 이미다졸의 존재하에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드로 처리함으로써 보호되어, 상응하는 t-부틸다이메틸실릴 에터(2)를 생성할 수 있다(단계 a). 보호된 피라졸(2)의 할로겐화는, 예를 들어 바람직하게는 0℃ 내지 상온의 온도에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 브롬과의 반응을 통해 4-할로 피라졸(3)을 생성한다(단계 b). -78℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서, 바람직하게는 t-부틸리튬을 사용하는 할로겐 금속 교환에 이어서, 화합물(3)은 -78℃ 내지 상온의 온도에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 X를 갖는 알킬화제(4), 바람직하게는 알킬 요오다이드와 반응하여 4 위치에 치환체를 갖는 피라졸(5)을 형성할 수 있다(단계 c). 선택적으로, 전이 금속 촉매 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 다이옥세인과 같은 용매중에서, [Pd2(dba)3] 및 트라이페닐 아신과 같은 Pd(0) 촉매의 존재하에 스탄네인(X는 트라이알킬 스탄닐임)을 사용하는 처리에 의해 4-할로 피라졸(3)을 화합물(5)로 변형시키는데 사용될 수 있다. 잔기 R14는 i) 당업계에 주지된 방법, 예를 들어 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 포스포러스 옥시클로라이드 및 N,N-다이메틸폼아마이드를 사용하는 피라졸(2)의 폼일화 단계; ii) 예를 들어, -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 다이에틸 에터와 같은 용매중에서, 아연 요오다이드의 존재하에 나트륨 사이아노 보로하이드라이드를 사용하는 환원을 통한 4-치환된 피라졸(5)로 중간 물질 폼일 피라졸을 후속 변형하는 단계에 의해 추가로 도입될 수 있다(단계 d). 구성 단위(6)를 생성하는 화합물(5)의 O-탈보호는 문헌에 기술된 방법, 예를 들어 보호기가 실릴 에터인 경우에, -15℃ 내지 상온의 온도에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다(단계 e). 알콜 화합물(6)은 화합물(11)(반응식 3), (8)(반응식 4) 및 (8)(반응식 5)과 동일한 화학식 5(반응식 1)의 화합물에 상응하거나, 예를 들어 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메탄중에서 메탄설폰일 클로라이드를 사용하는 처리, 또는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀과의 반응에 의해 상기 화합물로 변형될 수 있다.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 수행되었다.
수행된 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
인간 PPARδ 및 PPARα 및 생쥐 PPARγ에 대한 완전한 cDNA 클론은 각각 플라스미드 벡터로 클론화되고 DNA 서열결정에 의해 증명되는 인간 지방 및 생쥐 간 cRNA로부터 RT-PCR에 의해 수득되었다. 박테리아 및 포유동물 발현 벡터는 PPARδ(aa 139 내지 442), PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa 167 내지 469)의 리 간드 결합 영역(LBD)에 융합된 글루타싸이온-s-전이효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 영역 단백질을 생성하도록 구성되었다. 이를 위해, LBD를 부호화하는 클론화된 서열의 부분을 PCR에 의해 완전한 클론으로부터 증식하였고, 이어서 플라스미드 벡터로 부차클론화하였다. 최종 클론은 DNA 서열 분석에 의해 증명되었다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제는 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.])에 의해 대장균 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행되었다.
방사성리간드 결합 분석
PPARδ 수용체 결합을 HNM10(50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.15mg/㎖ 지방산-유리 BSA 및 15mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96웰(well) 반응에서, 500ng 당량의 GST-PPARδ-LBD 융합 단백질 및 방사성리간드, 예를 들어 20000dpm의 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-일-다이트라이티오메틸설파닐]-페녹시}-아세트산을 흔들어서 최종 부피가 50㎕가 되게 10㎍ SPA 비즈(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham)에 결합하였다. 생성되는 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고 수용체-피복된 비즈를 함유하는 반건조 환제를 HNM 50uℓ에 다시 현탁하였다. 방사성리간드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고 시험 화합물의 존재하에 수행된 섬광 근접 계수를 측정하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플 레이트스(OptiPlates)(팩커드(Packard))를 사용하여 팩커드 탑카운트(TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
PPARα 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/㎖ 지방산-유리 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96웰 반응에서, 140ng 당량의 GST-PPARα-LBD 융합 단백질을 흔들어서 최종 부피가 50㎕가 되게 10㎍ SPA 비즈(파마시아아머샴)에 결합하였다. 생성되는 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-피복된 비즈를 함유하는 반건조 환제를 TKE 50㎕에 용해시켰다. 방사성리간드 결합을 위해, 예를 들어 50uℓ인 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 또는 2,3-다이트라이티오-2(S)-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플레이트스(팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적 결합을 10-4M 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/㎖ 지방산-유리 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96웰 반응에서, 140ng 당량의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질을 흔들어서 최종 부피가 50uℓ가 되게 10㎍ SPA 비즈(파마시아아머샴)에 결합하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-피복된 비즈를 함유하는 반건조 환제를 50uℓ의 TKE에 용해시켰다. 방사선리간드 결합을 위하여, 예를 들어 50㎕인 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플레이트스(팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적 결합을 10-4M 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석(전사활성(Transactivation) 분석)
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95%02:5%CO2 대기에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 105세포/웰의 밀도로 6웰 플레이트에 접종한 후, pFA-PPARδ-LBD, pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드 또는 리포터 플라스미드로 회분-감염시켰다(감염 효능을 점검하기 위해). 감염은 제안된 프로토콜에 따라 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰리큘라 바이오 케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 달성되었다. 감염 후 6시간 경과 후, 세포를 트립신처리에 의해 수집하고, 104세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하였다. 24시간 후, 배지를 제거하고, 상응하는 시험 화합물 또는 대조군 리간드(0.1%의 최종 DMSO 농도)를 함유하는 100uℓ의 페놀 적색-유리 배지로 대체하였다. 화합물로 24시간 동안 세포를 배양한 후, 50㎕의 상등액을 폐기하고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 일정-광 시약(Luciferase Constant-Light Reagent)(로슈 몰리큘라 바이오케미칼스)을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제에 대한 발광을 팩커드 탑카운트상에서 측정하였다. 시험 성분의 존재하의 전사 활성은 성분의 부재하에 배양된 세포에 대해 배-활성(fold-activation)으로서 발현되었다. 신호를 플레이트-특이적 대조군(DMSO 단독)에 대해 정규화시키고, 특이적이고 선택적인 PPARα((2(S)-2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산), PPARγ(로시글리타존(Rosiglitazone)) 및 PPARδ({2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-일메틸설파닐]-페녹시}-아세트산) 참조 화합물을 사용하여 관찰된 루시퍼라제 활성의 배-자극(fold-stimulation)을 100%로 고정시켰다. EC50 값을 XL 정합(fit) 프로그램(ID 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd. UK))을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물의 유리 산(R1이 수소임)은 PPARδ에 대해 0.1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 500nM의 IC50 값, 및/또는 PPARα에 대해 1nM 내지 10 μM, 바람직하게는 10nM 내지 500nM의 IC5O 값을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물의 유리 산(R1이 수소임)은 PPARδ에 대해 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 10nM 내지 1μM의 EC50 값, 및/또는 PPARα에 대해 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 10nM 내지 1μM의 EC5O 값을 나타낸다. R1이 수소가 아닌 화합물은 생체 내에서 R1이 수소인 화합물로 전환된다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정 값을 나타낸다.
Figure 112006077632768-pct00027
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학적 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 경구적으로(예컨대, 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로), 직장으로(예컨대, 좌약 형태로), 비경구적으로(예컨대, 주사 용액 또는 주입 용액 형태로), 또는 국소적으로(예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로) 투여될 수 있다.
약학적 제제의 제조는 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 적당한 비독성, 불활성, 치료적으로 병용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요없다)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 가변화를 위한 염, 완충 성분, 가용화제, 착색제 및 마스킹제, 및 산화방지제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 이상상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 적합하게 되어야 한다. 성인 환자의 경우, 일일 투여 량은 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg이 고려된다. 투여량에 따라, 투여자는 일일 투여량을 수 개의 투여량 단위로 편리하게 투여한다.
편리하게는, 약학적 제제는 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하는 역할을 한다. 그러나, 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
약어:
AcOEt=에틸 아세테이트, DMF=N,N-다이메틸폼아마이드, DMPU=1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, MeOH=메탄올.
실시예 1
a] (Z)-2-하이드록시-4-옥소-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스터
에탄올(5㎖)중 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온(5g, 24mmol) 및 다이에틸 옥살레이트(3.25㎖, 24mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 에탄올(15㎖)중 금속 나트륨(552mg, 24mmol)의 얼음으로 냉각한 용액에 20분 이내에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 상온에 도달한 후 반응물을 30분 동안 교반하였다. 14시간 동안 방치한 후, 침전된 황색 고체를 여과하였다. 고체를 1M HCl/얼음 물(1/1) 및 t-부틸 메틸 에터 사이에 분배하였다. 수성 층을 t-부틸 메틸 에터로 2회 추출하 였고, 조합된 추출물을 염수/얼음 물(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 주황색 결정으로서 표제 화합물 7.2g(23.8mmol, 99%)을 수득하였다.
MS: 305.0(M+H)+.
b] 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
하이드라진 모노하이드레이트(0.78㎖, 24mmol)를 상온에서 아르곤 대기하에 에탄올(37㎖)중 (Z)-2-하이드록시-4-옥소-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스터(7.2g, 24mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였고, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1M HCl/얼음 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, 조합된 추출물을 염수(3회)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 황색 결정을 다이클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 황색 결정으로서 표제 화합물 4.3g(14.5mmol, 61%)을 수득하였다.
MS: 301.0(M+H)+.
c] 2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(3g, 10mmol)를 무수 에탄올(91㎖)중 KOH(701mg, 12mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(1.25㎖, 20mmol)를 첨가하고 반 응 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 염수/얼음 물(1/1) 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 백색 결정으로서 2.2g(7mmol, 70%) 2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 황색 오일로서 170mg(0.54mmol, 5%) 1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터: MS: 315.0(M+H)+.
d] [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올
다이에틸 에터(68㎖)중 2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(2.2g, 7mmol)의 용액을 상온에서 아르곤 대기하에 다이에틸 에터(68㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(584mg, 15mmol)의 현탁액에 5분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류하고 0℃로 냉각하였고, 물(20㎖) 및 10% 수성 NaOH(10㎖)로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였고, 얼물 물/t-부틸 메틸 에터(1/1)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 t-부틸 메틸 에터로 한번 더 추출하였고, 조합된 유기 층을 얼음 물/염수(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하 여 백색 결정으로서 표제 화합물 1.84g(6.8mmol, 97%)을 수득하였다.
MS: 273.1(M+H)+.
e] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터
N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드(43mg, 250μmol)를 테트라하이드로퓨란(5㎖)중 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(50mg, 210μmol; PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호), [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올(57mg, 210μmol) 및 트라이부틸포스핀(70㎕, 250μmol)의 얼음으로 냉각한 용액에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 14시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 77mg(160μmol, 75%)을 수득하였다.
MS: 493.5(M+H)+.
f] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산
1N LiOH 수용액(120㎕)을 THF/메탄올(2/1)(1.5㎖)중 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터(10mg, 20μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 14시 간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 1N HCl/얼음 물(1/1) 및 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 얼음 물/염수(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였고, 용매를 진공에서 증발시켜 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물(9mg, 20μmol, 95%)을 수득하였다.
MS: 463.1(M-H)-.
실시예 2
a] 5-클로로메틸-1-메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸
싸이오닐 클로라이드(0.53㎖, 7.3mmol)를 0℃에서 아르곤 대기하에 클로로폼(100㎖)중 [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올(1g, 3.7mmol; 실시예 1d])의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 부가적으로 싸이오닐 클로라이드(1.6㎖, 22mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 용액을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물/수성 NaHCO3(1/1)에 붓고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였고, 조합된 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 무색 오일로서 표제 화합물 2.15g(정량적인 양)을 수득하였다.
MS: 291.0(M+H)+.
b] [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세토나이트릴
테트라부틸암모늄 사이아나이드(1.27g, 4.7mmol)를 아세토나이트릴(24㎖)중 5-클로로메틸-1-메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸(1.06g, 3.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였고, 포화 이탄산 나트륨 수용액/얼음 물(1/1) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층을 얼음 물/염수(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 적색 오일을 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄/AcOEt)로 정제하여 황색 결정으로서 표제 화합물 627mg(2.2mmol, 61%)을 수득하였다.
MS: 300.4(M+NH4)+.
c] [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트산
[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세토나이트릴(620mg, 2.2mmol), 수산화 나트륨(882mg, 22mmol), 물(9㎖) 및 에탄올(9㎖)의 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 및 수성 HCl에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 회색을 띤 백색 결정으로서 표제 화합물 680mg(2.26mmol, 정량적인 양)을 수득하였다.
MS: 301.0(M+H)+.
d] 2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올
테트라하이드로퓨란(9.5㎖)중 [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트산(680mg, 2.7mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(5.7 ㎖, 5.7mmol)중 BH3 *THF의 1M 용액으로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH 및 얼음 물로 조심스럽게 냉각하고, AcOEt로 2회 추출하고 얼음 물/염수(1/1)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하고 MeOH중에서 30분 동안 환류하여 정량적으로 유리 알콜을 유리시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 무색 오일을 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄/AcOEt)로 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물 346mg(1.2mmol, 53%)을 수득하였다.
MS: 287.0(M+H)+.
e] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 다이-t-부틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에 2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올과 반응시켜 무색 오일로서 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 507.5(M+H)+.
f] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3- 일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 황색 결정으로서 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산을 수득하였다.
MS: 479.4(M+H)+.
실시예 3
a] 2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(3-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2001), 국제특허공개공보 제 WO 20010161120 A1 호)를 다이-t-부틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에 2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올(실시예 2 d])과 반응시켜 무색 오일로서 2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 493.5(M+H)+.
b] 2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 발포체로서 2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산을 수득하였다.
MS: 465.3(M+H)+.
실시예 4
a] 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2003), 국제특허공개공보 제 WO 2004000315 A1 호)를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올(실시예 1 d])로 처리하여 무색 액체로서 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 479.4(M+H)+.
b] 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 발포체로서 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산을 수득하였다.
MS: 451.1(M+H)+.
실시예 5
a] 2-(4-하이드록시-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
100㎖ DMF중 2,3-다이메틸하이드로퀴논 8.0g(57.9mmol) 및 탄산 세슘 39.6g(121.6mmol)의 현탁액을 에틸 2-브로모-2-메틸프로피온에이트 9.45㎖(63.7mmol)로 처리하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl-용액 및 얼음의 혼합물에 붓고 AcOEt(3회)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 헵탄/AcOEt 9:1을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 암갈색 오일로서 표제 화합물 5.4g을 수득하였다.
MS: 252.1(M+).
b] 2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H- 피라졸-3-일]-메탄올(실시예 1 d])로 처리하여 무색 액체로서 2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 507.5(M+H)+.
c] 2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 발포체로서 2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 479.4(M+H)+.
실시예 6
a] 2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
나트륨 하이드라이드(최소한 오일중 55% 분산액, 96mg, 2mmol)를 아르곤 대기하에 DMF(30㎖)중 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(500mg, 2mmol; 실시예 1 b])의 얼음으로 냉각한 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 그리고 상온에서 40분 동안 교반하였다. 트라이플루오로에 틸트라이플레이트(506mg, 2mmol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 1N HCl/얼음 물(1/2) 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였고, 조합된 추출물을 염수/얼음 물(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄/AcOEt)로 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물 553mg(1.5mmol, 87%)을 수득하였다.
MS: 382.1(M)+.
b] [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올
실시에 1 d]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 무색 결정으로서 [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 341.0(M+H)+.
c] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올과 반응시켜 황색 액체로서 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 561.3(M+H)+.
d] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 황색 고체로서 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산을 수득하였다.
MS: 533.5(M+H)+.
실시예 7
a] [1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올
실시예 1 d]에 기술된 과정과 유사하게, 1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 1 c])를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 갈색 고체로서 [1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라 졸-3-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 273.0(M+H)+.
b] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올과 반응시켜 무색 오일로서 2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 493.5(M+H)+.
c] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 황색 오일로서 2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산을 수득하였다.
MS: 465.3(M+H)+.
실시예 8
a] 벤조산 2,5-다이클로로-4-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-페닐 에스터
브로모-아세트산 에틸 에스터(1.1㎖, 7.4mmol)를 아르곤 대기하에 아세토나이트릴(80㎖)중 벤조산 2,5-다이클로로-4-하이드록시-페닐 에스터(1.4g, 5mmol; 문헌[D. Koike, Gunma Daigaku Kyoyobu Kiyo 1968, 2, 13-28]), 탄산 세슘(2.6g, 7.9mmol) 및 미량의 칼륨 요오다이드의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 1N HCl/얼음 물(1/1)에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수/물(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.5g(1.3mmol, 25%)을 수득하였다.
MS: 396.1(M)+.
b] 2-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
메탄올(11.5㎖)중 나트륨(145mg, 6.3mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 메탄올(11.5㎖)중 벤조산 2,5-다이클로로-4-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-페닐 에스터(500mg, 1.3mmol)의 얼음으로 냉각한 용액에 5분 이내에 첨가하였다. 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하고 0℃까지 냉각하고 1N HCl로 조심스럽게 중화하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수/얼음 물(1/1)에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수/얼음 물(1/1)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 219mg(0.8mmol, 62%)을 수득하였다.
MS: 279.1(M+H)+.
c] 2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올(실시예 1 d])과 반응시켜 무색 오일로서 2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 533.3(M+H)+.
d] 2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 고체로서 2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 517.1(M-H)-.
실시예 9
a] 2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
클로로다이플루오로메탄(28.6g, 331mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(120㎖)중 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(2g, 7mmol; 실시예 1 b]) 및 무수 탄산 칼륨(2.76g, 20mmol)의 현탁액에 도입하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음 물(400㎖)에 붓고 다이클로로메탄으로 4회 추출하였다. 조합된 추출물을 얼음 물/염수로 2회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 백색 고체로서 2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 281mg(0.8mmol, 12%) 및 백색 고체로서 1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 1.29g(3.7mmol, 55%)을 수득하였다.
2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터: MS: 351.3(M+H)+.
1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터: MS: 351.3(M+H)+.
b] [1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올
실시예 1 d]에 기술된 과정과 유사하게, 1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 황색 오일로서 [1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올을 수득하였다.
c] 2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올과 반응시켜 무색 오일로서 2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 529.2(M+H)+.
d] 2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트 라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 주황색 오일로서 2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 501.1(M+H)+.
실시예 10
a] 5-요오도메틸-1-메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸
아세톤(56㎖)중 5-클로로메틸-1-메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸(3.2g, 11mmol; 실시예 2 a]) 및 나트륨 요오다이드(8.25g, 55mmol)의 현탁액을 환류 조건하에 30분 동안 가열하였다. t-부틸 메틸 에터를 첨가하였고, 고체를 여과하고 여과액을 감압하에 건조하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에터에 용해시키고 얼음 물/염수(1/1)로 세척하였고, 수성 층을 t-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 싸이오황산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
b] 3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로피온산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(25㎖)중 리튬 다이아이소프로필아마이드(테트라하이드로퓨란/헵탄/에틸벤졸중 2M 용액 16.5㎖, 33mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 30분 이내에 테트라하이드로퓨란(10㎖)중 에틸 아세테이트(3.77㎖, 38mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하였고, DMPU(6.63㎖, 55mmol)를 20분 이내에 첨가하였고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 유지하였다. 20분 이내에, 테트라하이드로퓨란(25㎖)중 5-요오도메틸-1-메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸(4.2g, 11mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반하였고, 냉각 욕을 제거하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액/얼음 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 얼음 물/염수로 3회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 주황색 오일을 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.5g(4.4mmol, 40%)을 수득하였다.
MS: 343.1(M+H)+.
c] 3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로판-1-올
실시예 1 d]에 기술된 과정과 유사하게, 3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로피온산 에틸 에스터를 다이에틸 에터중 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 황색 오일로서 3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로판-1-올을 수득하였다.
MS: 300.2(M+H)+.
d] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로판-1-올과 반응시켜 무색 오일로서 2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 521.5(M+H)+.
e] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 고체로서 2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산을 수득하였다.
MS: 493.5(M+H)+.
실시예 11
a] 2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터(실시예 8 b])를 다이-t-부틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에 2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올과 반응시켜 무색 오일로서 2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 547.3(M+H)+.
b] 2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 고체로서 2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 533.3(M+H)+.
실시예 12
a] 5-클로로메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸
실시예 2 a]에 기술된 과정과 유사하게, [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5- (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올(실시예 6 b])을 클로로폼중 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜 무색 오일로서 5-클로로메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
MS: 359.0(M+H)+.
b] [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세토나이트릴
실시예 2 b]에 기술된 과정과 유사하게, 5-클로로메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸을 아세토나이트릴중 테트라부틸암모늄 사이아나이드와 반응시켜 황색 오일로서 [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세토나이트릴을 수득하였다.
MS: 350.3(M+NH4)+.
c] [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트산
실시예 2 c]에 기술된 과정과 유사하게, [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세토나이트릴을 85℃에서 물/에탄올(1/1)중 수산화 나트륨으로 처리하여 갈색 결정으로서 [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트산을 수득하였다.
MS: 369.1(M+H)+.
d] 2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올
실시예 2 d]에 기술된 과정과 유사하게, [2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트산을 테트라하이드로퓨란중 BH3 *THF의 1M 용액으로 환원시켜 무색 오일로서 2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올을 수득하였다.
MS: 355.3(M+H)+.
e] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 다이-t-부틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에 2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에탄올과 반응시켜 무색 오일로서 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 575.5(M+NH4)+.
f] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 오일로서 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산을 수득하였다.
MS: 547.3(M+H)+.
실시예 13
a] 1-(4-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-페닐)-에탄온
아세틸클로라이드(1.16㎖, 16mmol)를 아르곤 대기하에 1,2-다이클로로에탄(5㎖)중 AlCl3(2.4g, 16.4mmol)의 얼음으로 냉각한 현탁액에 5분 이내에 첨가하였다. 1,2-다이클로로에탄(2.4㎖)중 5-메톡시-2-메틸-페놀(1.13g, 8.2mmol; PCT 국제 출원(2003), 국제특허공개공보 제 WO 2003084916 A2 호)의 용액을 5분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 상온까지 가온하고 4시간 후에 얼음 물에 붓고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 얼음 물/0.5M NaOH 용액(1/1) 및 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고 메탄올 3.5㎖, THF 7㎖ 및 1M LiOH 용액 7㎖의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 상온에서 30분 동안 교반하였고, 용매를 감압하에 부분적으로 제거하 였다. 얼음 물/1M HCl 용액(1/1)을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득하고 다이클로로메탄/메탄올/헵탄으로부터 결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물 441mg(2.45mmol, 30%)을 수득하였다.
MS: 179.4(M-H)-.
b] 2-(4-아세틸-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
아세토나이트릴(25㎖)중 1-(4-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-페닐)-에탄온(416mg, 2.3mmol), 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.69㎖, 4.6mmol), 탄산 세슘(1.58g, 4.9mmol) 및 미량의 칼륨 요오다이드의 현탁액을 14시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 혼합물을 1M HCl 용액/얼음 물(1/1)에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 염수/얼음 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 450mg(1.5mmol, 66%)을 수득하였다.
MS: 295.5(M+H)+.
c] 2-(4-아세톡시-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
다이클로로메탄(24㎖)중 2-(4-아세틸-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(531mg, 1.8mmol), 3-클로로퍼벤조산(545mg, 3.2mmol) 및 4-톨루엔설폰산(34mg, 0.2mmol)을 72시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음 물/나트륨 요오다이드 용액으로 2회, 얼음 물/NaHSO3 수용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조하였고, 용매를 감압하에 제거하였고, 생성된 갈색 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 235mg(0.8mmol, 42%)을 수득하였다.
MS: 311.3(M+H)+.
d] 2-(4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
새로 제조된 메탄올(5.4㎖)중 나트륨(91mg, 4mmol)의 용액을 메탄올(5.4㎖)중 2-(4-아세톡시-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(235mg, 0.8mmol)의 얼음으로 냉각한 용액에 5분 이내에 첨가하였다. 용액을 방치하여 상온까지 가온하였고, 5시간 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 얼음 물/1M HCl(1/1)을 첨가하였고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하였고, 용매를 감압하에 제거하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 오일로서 표제 화합물 153mg(0.6mmol, 76%)을 수득하였다.
MS: 254.2(M)+.
e] 2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아 마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올(실시예 1 d])과 반응시켜 무색 오일로서 2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 509.5(M+H)+.
f] 2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 오일로서 2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 495.5(M+H)+.
실시예 14
a] 2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터(실시예 13 d])를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 3-[2-메틸-5-(4-트라이플루 오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로판-1-올(실시예 10 c])과 반응시켜 무색 오일로서 2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 537.2(M+H)+.
b] 2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 오일로서 2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 523.5(M+H)+.
실시예 15
a] [2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올
실시예 1 d]에 기술된 과정과 유사하게, 2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 9 a])를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 백색 고체로서 [2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 309.4(M+H)+.
b] 2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1 e]에 기술된 과정과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(PCT 국제 출원(2002), 국제특허공개공보 제 WO 2002092590 A1 호)를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올과 반응시켜 황색 오일로서 2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 529.3(M+H)+.
c] 2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1 f]에 기술된 과정과 유사하게, 2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 무색 오일로서 2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
MS: 501.4(M+H)+.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 피복된 정제가 전통적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112006077632768-pct00028
활성 성분을 체질하고 미세결정성 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 각각 120 또는 350mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 필름 피복제의 수용액/현탁액으로 래커칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 전통적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006077632768-pct00029
성분을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충진한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006077632768-pct00030
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 전통적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006077632768-pct00031
활성 성분을 가온 용융하는 다른 성분중에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따 라서 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 향낭(sachet)을 전통적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006077632768-pct00032
활성 성분을 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고 향낭에 충진한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007080973772-pct00033
    상기 식에서,
    X1은 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이거나, X1이 CH2인 경우, R2는 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R4 및 R8은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R5, R6 및 R7중 하나는 하기 화학식 A이고;
    화학식 A
    Figure 112007080973772-pct00034
    상기 식에서,
    X2는 S, O 또는 NR9이고;
    R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 및 R13중 하나는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C2-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 비공유 전자쌍이고;
    R14는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일 또는 플루오로-C1-7-알킬이고;
    R15는 4-트라이플루오로메톡시페닐이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1aa의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1aa
    Figure 112007080973772-pct00035
    상기 식에서,
    X1, X2, R1 내지 R4, R8, R10 내지 R15 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R5 및 R7은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R4, R5, R7 및 R8중 하나 이상이 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1aa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4가 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1aa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1bb의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1bb
    Figure 112007080973772-pct00036
    상기 식에서,
    X1, X2, R1 내지 R4, R8, R10 내지 R15 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R5 및 R6은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R8중 하나 이상이 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1bb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1cc의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1cc
    Figure 112007080973772-pct00037
    상기 식에서,
    X1, X2, R1 내지 R4, R8, R10 내지 R15 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R6 및 R7은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4, R6, R7 및 R8중 하나 이상이 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시인 화학식 1cc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X1이 O인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2 및 R3이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X1이 CH2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X2가 O인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    n이 3인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7중 하나가 하기 화학식 C인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 C
    Figure 112007080973772-pct00038
    상기 식에서,
    R10 내지 R12, R14, R15 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 15 항에 있어서,
    R12가 C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    2-메틸-2-(3-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    3-{2-메톡시-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산,
    2-{2,3-다이메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-{2,5-다이클로로-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
    2-{4-[1-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산,
    2-(2,5-다이클로로-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    2-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
    2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산, 및
    2-{4-[2-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로피온산, 및
    2-(5-메톡시-2-메틸-4-{3-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112007080973772-pct00039
    화학식 II
    Figure 112007080973772-pct00040
    화학식 III
    Figure 112007080973772-pct00041
    상기 식에서,
    R1은 C1-7-알킬이고;
    X1 및 R2 내지 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R5, R6 및 R7은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알킨일, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알킬 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, R5, R6 및 R7중 하나는 -OH, -SH 또는 -NHR9이고, 이때 R9는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R10 내지 R15 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R16은 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 또 다른 이탈기이다.
  22. 삭제
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상 경화증, 대사성 증후군, 증후군 X, 비만증, 상승된 혈압, 내피 기능장애, 전구응고 상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질병 및 증식성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제 23 항에 있어서,
    질병이 저 HDL-콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준, 대사성 증후군 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. 제 21 항에 있어서,
    에스터 기를 가수분해하여 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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