SU952104A3 - Способ получени производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты - Google Patents

Description

ческого действи  и не обладают широким спектром, характерным дл  природных простагландинов и их аналогов Например, они полностью неактивны в простагландиновом опыте на  ичнике мышей, по которому определ ют увеличение уровн  клеточного циклического аденозид-монрфосфата, обычно вызывае мого простагландинами И: св занными с ними соединени ми. Кроме того, указанные соединени   вл ютс  высокоактивными почечными сосудорасшир ющимисредствами при пе роральном введении с задержанным биологическим действием, но с уменьшенными побочными действи ми, и поэт му они пригодны дл  лечени  больных d почечными расстройствами. Сюда же относ тс  больные гипертонией, почечной недостаточностью, застойными болезн ми сердца, гломерулонефритом , уремией и хроническими болезн ми почек.. Эти соединени  вследствие их сосудорасшир ющего действи  на почки улучшают де тельность почек пр применении их как таковых иди в соче тании с другими почечными лекарствами . . Эти соединени   вл ютс  также, высокоэффективными противогипертоническими средствами припероральйом введении и могут использоватьс  дл  снижени  давлени  крови у человека ., Соединени , полученные.согласно предлагаемому способу, обладают вспо могательными свойствами, которые дают возможность примен ть их при по чечных заболевани х. К таким свойствам относ тс  антиастматическое (бро хорасшир ющее действие), сердечное и иммунорегулирующее действие. Эти соединени  могут использоватьс  такж дл  предотвращени  отторжени  органо при их пересадке.- . Пример 1. Получение 4-0-3-13 - 2- { 1-окоициклогексил)-этил -4-6ксо -2-тиазолидинил- {-пропил)-бензойной кислоты. Стади  Ат1. Получение 2-(1-оксици логексйл)-ацетонитрила. Бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 125 мл, 0,2моль) добавл ют к раствору ди-изопропиламина (20,2 г , 0,2 моль) в 280 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при в атмосфере азота. Смесь охлажда ют до -78°С (сухой лед - изопропанол добавл ют 10 мл раствора ацетонитрила 8,2 г,(о,2 моль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при -78 С 20 мин, затем обрабатывают циклогексаноном 19,6 г, 0,2 моль) и 15 мл гексаметапола (ГМФТА).Перемешивание продолжают при -78°С в течение 45 ми затем смеси дают нагретьс  до комнат ной температуры. Смесь разбавл ют 100 мл эфира, охлаждают 200 мл воды и подкисл ют 140 мл 3,5 н.НС .Органическую фазу отдел ют, промывают 200 мл воды и 100 мл 5%-ного бикарбоната натри,сушат безводным сульфатом магни  и фильтрую -. После испарени  растворител  в вакууме получают указанное соединение в виде светложелтого масла (23,б г, 0,17 моль, 85%). ЯМР-спектр (СВС1з) : о:Ч,б4 (8Н, ушир.с.), 2,54 (2Н, с.), 2,64 (1Н, с.). Стади  А-2. Получение 2-Г1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси )-циклогексил -ацетонитрила . 0,1 г гидрата п-толуолсульфокислоты добавл ют к перемешиваемой смеси 2-С1-оксициклогексил)-ацетонитрила 5,57 г, 40 ммоль) и дигидропирана 3,78 г,45 ммоль).Как только реакци  началась на что указывает поДЪем температуры реакционной смеси),реактор быстро охлаждают холодной водой и перемешивание.продолжают 1,5 ч. Затем смесь разбавл ют эфиром, промывают 5%-ным бикарбонатом натри  и .сушат безводным сульфатом магни . Испарение растворител  в вакууме дает указанное соединение в виде желтого масла 8,7 г, 39 ммоль,98%). ЯМРспектр CDCla): ,63 (2Н, с.), 3,3-4,3 С2Н, м.), 4,87 (1Н, м). Стади  А-3. Получение 1-амин-2- 1- тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси )-циклогексил -этана . Раствор 2-1- тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси-циклогексил )-ацетонитрила (8,7 г, 39 моль) в 20 мл эфира по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лити  (1,292 г 34 ммоль) в -100 мл эфира. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь охлаждают ниже 5°С, последовательно обрабатывают 1,3 мл воды, 1,3 мл 15%-ного едкого натра и снова 3,9 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде светло-желтого в зкого масла 8,7 г, 38,2 ммоль, 98%). ЯМР-спектр (CDClj): сЛ 2,35 2Н, с.обмен.с DaO), 2,6-3,0 (1Н,м.),. 3,2-4,2 ЗН, м.),;4,74 1Н,м.). Стади  В. Получение этил-4-3-J2- 1-оксициклогексил)-этил -4-.,. -оксо - 2 -тиазолидинил(-пропил)--бензоата .. Этил 4- 4-оксобутил)-бензоат (4,15 г, 18,8 ммоль) по капл м добавл ют к перемешиваемому раствору 1-амино-2- 1- (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси )-циклогексил2-зтана-в 1 мл четыреххлористого -углерода при 25°С. Смесь перемешивают 30 мин перёд обработкой 4 г безводного сульфата натри . Перемешивание продолжают 2 ч. Осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством бензола. Соединенные фильтрат и промывки разбавл ют бензолом (70 мл), обрабатывают HSCHtiCO-iH (1,84 г, 20 ммоль) в одну порцию и кип т т с обратным холодил ником в приборе Дина-Старка 16 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры , последовательно промывают разбавленной НС1 и 5%-ным бикарбона том натри , сушат безводным сульфатом магни  и фильтруют. После выпаривани  в вакууме получают масл нис тый остаток, который раствор ют в 50 мл метанола, содержащем 0,2 мл конц. НС1. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 3ч., разбавл ют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промы вают разбавленным бикарбонатом нат . ри , сушат безводным сульфатом магни , фильтруют , выпаривают и получают масл нистый остаток. Этот оста ток внос т в силикагелевую колонку (120 г) с хлороформом.. Элюирование ведут хлороформметанолом (100:1,по объему 630 мл) и получают нечистое вещество. Дальнейшее элюирование 300 мл этого же элюента даетуказанное соединение (2,5 г, 5,96 ммоль, 32%) в виде бледно-желтого масла ЯРМ-спектр (CDCIj): о 1,38 (ЗН,т.) 3,50 (2Н, с.), 4,4 (2Н, кв.), 4,72 (IH, м.), 7,23 (2Н, д.), 8,0 (2Н, д.). Стади  С. Получение 4-(3-) (1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил ).-бензойной кислоты. , Раствор едкого натра (5 н., 2,5 мл, 12,5 ммоль) добавл ют к пер мешиваемой смеси этил-4-(3-) (1-оксициклогексил)-этил1-4-ОКСО-2 -тиазолидинил(-пропил)-бензоата (2,48 г, 5,91 ммоль), 25 мл метанол и 5 МП воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Затем смесь разбавл ют водой подкисл ют разбавленной НС1 и экстр гируют эфиром. Эфирный экстракт про мывают водой, сушат безводным сульjфатом магни  и фильтруют. После охла сдени  фильтрата указанное соединение выпадает в виде белого осадка, который отфильтровывают (7,06 г, 2,57 ммоль,-42%). Продукт перекристаллизовывают из хлороформ-эфира, т.пл. 147-148°С. ИК-спектр (КВг) 3320, 1700, 1650 см ЯМР-спектр (CDClз):o 3,54 (2Н, с. 4,70 (1Н, м.), 7,22 (2Н, д.), 8,0 (2Н, д.). Пример 2. Получение 4-(3-t2- (1-оксициклогексил)-этилЗ-4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензойной кислоты. Стади  А. Получение этил-4-Е3- (4-оксо-2-тиазолидинил)-пропил -бензоата . Смесь этил 4-(4-оксобутил)-бензоата (24,89 г, 0,113 ммоль), меркаптоацетамида (30,93 г, 0,339 моль) ,моногидрата п-толуолсульфокислоты (250 мг) и 280 М.П бензола нагревают собратным холодильником в атмосфере азота с применением сепаратора Дина-Старка в течение 2 ч. Охлажденную смесь выливают в 600 ьдл воды и образовавшеес  масло экстрагируют эфиром. Соединенные экстрагенты промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют в вакууме и получают целевое соединение в виде желтого остатка. После растирани  с 75 мл циклогексана получают 19,7 г белого вещества с т.пл. 97-99 Ci Перекристаллизаци  из бутилхлорида дает белые иглы с т.пл. 99100°С . Стади  В. Получение этил 4-(3-)3-С2- (1-циклогексенил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензоата. Этил 4-ГЗ-(4-оксо-2-тиазолидинил)-пропил -бензоат (14,67 г, 0,05моль) раствор ют в 35 глл смеси бензол-диметилформамид (ДМФА) 1:1 и раствор по капл м добавл ют в течение 30 мин к суспензии гидрида натри  (1,3- г 0,055 моль) в 50 мл бензол-ДМФА Isl. Во врем  добавлени  температуру поддерживаюТ; 30°С холодной баней с водой . Смесь перемешивают, еще 15 мин и в течение 15 мин обрабатывают 1-(2-бромэтил)-циклопексеном (10,4 г, . 0,055 моль). Затем смесь перемешивают и нагревают при 55-60°С 3,5 ч. Смесь охлаждают и выливают в 200 мл воды. Продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат сульфатом магни . После отгонки растворител  в вакууме получают ,20,5 г сырого продукта в виде в зкого оранжевого масла. Сырой продукт хроматографируют на колонке с 300 г силикагел ,элюируют хлороформом, затем 2%-ным метанолом , в хлороформе. Фракции соедин ют , выпаривают и получают две фракции: 4,5 г желтого масла (Rf 0,60) с небольшими примес ми при Rf 0,42 , и 0,78 (тонкослойна  хроматографи  на 310а2%-ным метанолом в хлороформе ) и 7,8 г желтого масла, одно п тно с Rf 0,60. Общий выход продукта , использованного в следующей стадии 12,3 г (61%). Стади  С. Получение 4-(3-) (1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензойной кислоты. Раствору продукта из стадии В . (3,6 г, 0,009 моль) в 16 мл трифторуксусной кислоты дают сто ть при комнатной температуре 4 ч. Затем раствор выливают в лед ную воду. Масл нистый продукт смывают эфиром и раствор промывают насыщенным NaHCOj до щелочной

реакции. В этих услови х избыток трифторуксусной .кислоты полностью удал ют и масл нистый продукт выдел ют из эфирного раствора. Его снова раствор ют добавлением хлороформа. Затем органический раствор промывают водой и сушат сульфатом натри . После отгонки растворител  получают 4,3 г коричневого масла. Этот продукт раствор ют в растворе едкого натра (,1,2 г 0,03 моль) в 10 мл воды и 40 мл метаиола . Раствору дают сто ть при комнатной температуре 18 ч. Метанол отгон ют в вакууме, оставшийс  рэствор разбавл ю 50 мл воды и подкисл ют конц, НС1. Продукт выпадает в виде масла; которое быстро кристгшлизуетс , его перекристаллизовывают дважды до посто нной т.пл. из. смеси ацетонитрилвода . Получают 1,6.г (45%) 4-(3-)3-12- (1-оксициклогексил)-этил 3-4-oKco-тиазолидинил (-пропил)-бензойной кислоты с т. л. 14 7-1 48 С. Пр и м е р 3. Гидролиз 4-(3-) (1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензонитрила .

Стади  Получение 4-(3-)2-С1,3-диоксоланил )-пропил-бензонитрила. Раствор бутиллити  (2,2 м в гексаве, 2,62 мл, 58 моль) добавл ют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (8,83 мл, 63 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) и ГМФТА (13,8,мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 10 мин добавл ют раствор п-толунитрила (6,15 г, 53 ммоль) в 20 МП ТГФ и получают темную красновато-коричневую реакционную смесь. Окрашенный раствор перемешивают 1 ч при О-С, затем обрабатывают 20 мл ТГФ, содержащего 2-(2-бром-этил )-1,3-диоксолана. Через 1 ч. темно-зеленую реакционную смесь охлаждают холодной водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают IH.HCI и рассолом, затем сушат сульфатом магни , выпаривают и получают масл нистый остаток. Перегонка остатка при 132-137°С 15 мм дает 6,2 г указанного соединени .

Стади  А-2. Получение 4-оксобутилбензонитрила .

4-(3-)2-(1,3-диоксоланил)-пропилбёнзонитрил (4,5 г, 20,7 ммоль) раствор ют в 45 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, содержащей 1 мл конц. НС1. Полученный раствор нагревают при 60°С 2ч, охлсокдают до комнатной температуры и осторожно Нейтрализуют раствором бикарбоната натри . Водную реакционн5по смесь экстрагируют эфиром Соединенные экстракты сушат безводным карбонатом кали , упаривают и получгиот 3,4 г указанного соединени  в виде масла.

Стади  В. Получение 4-(3-)3-С2- (1-оксициклогексил)-этил J-4-OKCO-2-тиазолидинил (-пропил)-бензонитрила .

Продукт (3,7 г, 21,3 ммоль), полученный в стадии А-2, обрабатывают при комнатной температуре 2 мл четыреххлористого углерода, содержащего 1-амино-2-(1-оксициклогексил)-этана (3,21 г, 22,4 ммоль). Добавл ют 4 г сульфата натри , и перемешивают 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат разбавл ют 70 мл бензола и обрабатывают 2,06 г (22,4 ммоль) тиогликолевой кислоты. Полученную смесь кип т т с обратным холодильником несколько часов, охлаждают и последовательно промывают 5% НС1, насыщенным раствором бикарбоната натри  и рассолом. Органическую фазу сушат безводным сульфатом магни , выпаривают и получают масло, которое очищают хроматографированием на силикагеле, примен   2% метанола в хлороформе, получают 2,8 г аналитически чистого вещества .

Стади  С. Гидролиз 4-(3-) (1-оксоциклогексил)-этил -4-оксо- -2-тиа.золиДинил (-пропил)-бензонитрила .

К холодному раствору едкого натра (4,8 г, 12Q ммоль) в 50 мл воды добавл ют 3,7 г (100 ммоль) 4-(3-) 2- (1-оксициклогексил) -этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензонитрила . Смеси дают сто ть в течение ночи при температуре ниже 30°С. Затем сме медленно нагревают до 90°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и осторожно подкисл ют 6 н. серной кислотой. Добавл ют хлороформ и раздел ют фазы. Водный слой экстрагируют хлороформом, соединенные органические экстракты сушат сульфатом магни , выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде масла, которое кристаллизуетс  при сто нии.

Пример 4. Гидролиз хлоргидрата этил-4-(3-) (1-оксициклогексил )-этид -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензимидата.

Стади  А. Получение хлоргидрата этил 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил ) -бензимидата.

Смесь 20 МП бензола и 5 мл этанола насыщают НС1 при 0°С. Добавл ют 4-С 3-)3-С2-(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолйдйнил (-пропил )-бензонитрил (3,7 г,0 ,01 мольГи раствор хрн т при (-5) - (0)°с: 24 ч. При добавлении 50 мл эфира в осадок выпадает целевой хлоргидрат имидата.

Стади  В. Получение 4-(3-) (1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензойной кислоты .

Claims (1)

1. Хлоргидрат имидата из стадии А (0,01 моль) добавл ют к раствору едкого натоа ГО,6 г, 0,04 моль) в 10 мл воды и 40 мл метанола. Раствор нагревают при 60-65с в течение 48 ч. Раствор охлаждают, разбавл ют 50 мл воды и экстрагируют хлоро формом. Водный раствор подкисл ют бн.НС дл  осаждени  целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуетс : ;. Пример 5. Гидролиз хлоргидрата этил 4-(3-)(1-оксициклогексил )-этил -4-оксо-2-тиазолидинил1-пропил )-бензтиоимидата. Стади  А. Получение хлоргидрата этйл 4-(3-)-3-t 2-(1-оксициклогексил )-этил-4-оксо-2-тиазолидинил . (-пропил)-бензтиоимидата. Смесь 20 мл бензола и 3 мгГ этантиола насыщают нС1 при . Добавл ют 4-(3-) (1 окснциклогексил)-этил -4-оксо-2- тиазолидинил -пропил )-бензонитрила (3,7 г, 0,01 моль) и полученный раствор хран т при (-5) (0),С 24 ч. При добавлении 50 мл эфи ра выпадает в осадок целевой хлоргид рат тиоимидата. СРгади  В. Получение 4-(3-)3-С2- (1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензойной кис лоты. Хлоргидрат тиомидата из стадии А (0,01 моль) добавл ют к раствору едк го натра (1,6 г. 0,04 моль) в 10 мш воды и 40 мл метанола. Раствор нагре вают при 60-95 С 48 ч, потом охлаждают , разбавл ют 50 мл воды и экстра гируют хлороформом. Водную фазу подкисл ют бн.НС дл  осаждени  указан . нрго целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуетс . Прим ер б. Гидролиз 2-(4-) (1-оксициклогексил)-зтил -4-okco-2-тиазолидинил (-пропйлфенил)-4 г4-диметил-2-оксазолина. Стади  А. Получение 2-(4-)3-12- (1,3-диоксоланил)-пропилфёнил1-4,4-диметил-2-оксазолина . 0,25 моль (1,3-дйоксоланил) -пропил -бензойной кислоты добавл ют к 90 г (0,75 моль) тионилхлорида и смесь перемешивают при 24 ч. Избыток тионилхлорида отгон ют,, ос.та шеес  темное масло раствор ют в 100м метилеихлорида. Этот раствор добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору 39,2 г (0,44 моль) 2-амино-2-метил-1-пропанола в 100 мп метиленхлорида при . Полученную смесь пере мешивают при 0°С 2 ч. Осадок отфильт ровывают, промывают водой и сушат. Дополнительное количество осадка можно получить выпариванием, охлаждением и фильтрюванием метиленхлорид ного раствора. Соединенные осадки (0,25 моль) сушат и по капл м обраба тывают при перемешивании тионилхлори дом (35,8 г, 0,30 моль). По окончании бурной реакции раствор выливают в 200 мл эфира и отфильтровывают осадок. После нейтрализации хлоргидратной соли 20%-ным раствором едкого натра и экстракции эфиром получают целевое соединение. Стади  В. Получение (4-оксобутил ) -фенил -4,4-диметил-, -оксазоЭто соединение получают, как в примере 1, стади  А-2, но вместо этил-4-(3-) 2-(1,3-диоксоланил)-ijBOпил-бензоата исп9льзуют 2-(З-)3-t2- (1,3-дйоксоланил)-пропйлфенил -4,4 диметил- г-оксазолин . Целевое соединение получают в виде очень в зкого-.. Масла. Стади  С. Получение 2-(4-)З-(З-)2- (1-оксйциклогексил)-этил-4-оксо-2-Гиазолидинил (-пропйлфенил) -4,4-диМетил-2-оксазолина . Синтез этого соединени  ведут по примеру 1, стади  В, но третбутил-4- (4-оксобутил)-бензоат замен ют эквивалентным количеством (4-оксобутил )-фенил -4,4-диметил-2-оксазолина . Целевое соединение получгиот в виде в зкого масла. Стади  D. Гидролиз 2-4-(3-) (1-оксициклогексил)-этил -4токсо-2- -тиазолидинил(-пропйлфенил)-4,4-диметил- 2 -оксазолина. 3 ммоль продукта, полученного в стадии С, кип т т с обратным холодильником в 40 МП этанола, содержащего 3,6 мл конц.серной кислоты в атмосфере азота. Смесь упаривают в вакууме до 1/4 объема и выливают в насыщенный раствор поваренной соли. Водную фазу экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты прог«лвают 10%-ным раствором бикарбоната натри , сушат бикарбонатом кали  и упаривают. Целевое соединение получают в виде полутвердого вещества, которое кристаллизуетс  при стойнии. Пример 7. Гидролиз циннамил- -4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил1-4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензоата . Стади  А. Получение циннамил-4- (3-)3-Е2-(1-оксициклогексил)-этил -4-6ксо-2-тназолидинил(-пропил)-бензоата . Металлический натрий (0,3 г, О,0013-моль) добавл ют в коричный спирт (8,1 г, 0,06 моль) и смесь перемешивают и нагревают при 60°С дл  растворени . .Добавл ют этил 4-(3-)3-Г2- (1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензоат (4,2 г, 0,01 моль) и раствор нагревают при 8 ч. Раствор охлаждают и обрабатывают эфиром (50 мп) и 50 мл воды. Эфирный слой отдел ют, промывают 3 порци ми воды, сушат сульфатом натри . После испарени  растворител  получают коричный эфир, который очищают хроматографированием на силикагеле и элюированием 2% метанола в хлороформе. Стади  В, Получение 4-{3-)3-t2-(l-оксициклогексил )-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил)-бензойной кислоты Смесь коричного эфира из стадии Aj( моль), ацетата ртути (0,0.12 моль), азотной кислоты (0,001 моль) и метанола (50 мл) перемешивают при 4ч. Добавл ют твер дый бикарбонат натри  и смесь перемешивают при 30 мин. Затем метанол отгон ют в вакууме, остаток перемешивают с циклогексаном (50 мл) и раствором тиоцианата кали  (0,1 моль) в 120 мл воды 18-4 при 27С. Водный слой затем отдел ют и подкисл ют 6 H.Hci при этом указанный продукт выпадает в виде в зкого масли; Ег,о. очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и получают в кристаллическом состо нии. , Формула изобретени  Способ получени  производных ин терфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азаростановой кислоты формулы I S отличающийс  тем, соедкнение общей формулы II J-s,,.x,,.-4jL., ) где R - цианогруппа, карбамоил, не замещенный или замещенный низшими алкильными радикалами, низка  карбоксигруппа , группа формулы C(NH)XR , где X - кислород или сера; R - низший алкил, оксазолин, замещенный двум  низшими алкильными П уппами,подвергают гидролизу в кислой или. щелочной среде с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Хими , 1968, с. 365.