PL126488B1 - Method for producing a new 4-(3-/3-/2(1-hydroxycyclohexyl)ethyl/-4-heto-2-thiazolidinyl/-propyl)benzoic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego analogu prostaglandyn, a mianowi¬ cie kwasu 4~{3-[3-[2- (l-hydroksycykloheksylo)etylo] -4-keto-2-tiazolidynylo]propylo}-benzoe- sowego o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli z dopuszczalnym w farmacji kationem, jak kationy metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i amin, jak amoniak, pierwszo- i drugorzedowe aminy i czwartorzedowe wodorotlenki amoniowe. Szczególnie korzystnymi kationami metali sa kationy metali alkalicznych, np. sodu, potasu, litu itp., metali ziem alkalicznych np. wapnia, magnezu itp. oraz innych metali, np. glinu, zelaza i cynku.Dopuszczalnymi w farmacji kationami wyprowadzonymi z pierwszo- drugo- lub trzeciorzedo¬ wych amin lub z czwartorzedowych wodorotlenków amoniowych sa kationy wyprowadzone z metyloaminy, dwumetyloaminy, 1-metylopiperazyny, trójmetyloaminy, etyloaminy, N-metylo- heksyloaminy, benzyloaminy, a-fenetyloaminy, etylenodwuaminy, piperydyny, morfoliny, piroli- dyny, 1,4-dwumetylopiperazyny, etanoloaminy, dwuetanoloaminy, trójetanoloaminy,tris (hydroksymetylo) aminometanu, N-metyloglukaminy, N-metyloglukozaminy, efedryny, pro¬ kainy, wodorotlenku czteroetyloamoniowego, wodorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego i podobnych.Oznaczony gwiazdka atom wegla w pierscieniu tiazolidynonu w zwiazku o wzorze 1 jest asymetryczny jak równiez atom wegla, z którym sa zwiazane podstawniki wodorotlenowy i fenylowy. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci mieszanin diastereoizomerów. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób otrzymywania oddzielnych stereoizomerów, stanowia¬ cych skladniki mieszanin izomerów. Oddzielne stereoizomery maja czynnosc biologiczna podobna do czynnosci racematów i diastereoizomerycznych mieszanin.Zwiazek o wzorze 1 opisuje sie jako kwas interfenyleno-9-tia-ll-keto-12-azaprostanowy, podkreslajac w ten sposób strukturalne pokrewienstwo z kwasem prostanowym (wzór 2), majacym szkielet weglowy naturalnych prostaglandyn.Prostaglandyny stanowia klase wysoce funkcjonalnych kwasów tluszczowych C2o. Sa one szeroko rozpowszechnione, w malych stezeniach, w tkankach ssaków. Sa szybko anabolizowane i2 126488 katabolizowane i wykazuja szerokie spektrum czynnosci farmakologicznej, w tym wybitna role w (a) funkcjonalnym przekrwieniu, (b) odczynie zapalnym, (c) centralnym ukladzie nerwowym, (d) transporcie wody i elektrolitów oraz (e) regulacji cyklicznego AMP. Dalsze szczególy dotyczace prostoglandy mozna znalezc w ostatnich przegladach ich chemii (J. E. Pike, Fortschr. Chem. Org.Naturst., 28, 313 /1970/ i F. Bundy, A. Rep. In Med. Chem., 7, 157 /1972/), biochemii (J. W.Hinman, A. Rev. Biochem., 41, 161 /1972/), farmakologii (J. R. Weeks, A. Rev. Pharm., 12,317 /1972/) i znaczenia w fizjologii (E. W. Horton. Physiol. Rev. 49, 122 /1969/) oraz ogólnych zastosowan klinicznych (J. E. Hinman, Postgrad Med. J. 46, 562 /1970/).Nowy kwas azaprostanowy o wzorze 1, w\twarzany sposobem wedlug wynalazku, nieoczeki¬ wanie wykazuje wybiórczy zakres czynnosci biologicznej, nie majac szerokiego spektrum czynnosci charakteryzujacego naturalne prostaglandyny i ich analogi. Przykladowo, zwiazek o wzorze 1 jest calkowicie niccz\nn\ w próbie prostaglandy nowej na jajniku myszy, w której mierzy sie wzrost puzioiiiu w komuikach cyklicznego monofosforanu adenozyny, powodowanego zwykle prostag- landynami i zwiazkami pokrewnymi.Zwiazek o wzorze 1 jest wysoce czynny, przy podawaniu doustnym w rozszerzaniu naczyn nerek, majac przedluzona czynnosc biologiczna z organicznymi efektami ubocznymi i dlatego jest uzyteczny w leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek. W grupie tej znajduja sie pacjenci z nadcisnieniem, zawalem serca, zapaleniem klebuszków nerwowych, uremia i chroniczna niewydol¬ noscia nerek. Zwiazek o wzorze 1, dzieki czynnosci rozszerzania naczyn nerek, poprawia funkcjo¬ nowanie nerek, zarówno stosowany oddzielnie, jak i lacznie z innymi zwiazkami wplywajacymi na czynnosc nerek. Kwas 4-{3-[3-[2- (l-hydroksycykloheksylo)etylo] -4-keto-2-tiazolidynylo] propylo}benzoesowy jest zwiazkiem o wysokiej czynnosci rozszerzania naczyn nerek.Zwiazek o wzorze 1 jest równiez skuteczny przy podawaniu doustnym czynnikiem obnizaja¬ cym cisnienie i jako taki jest uzyteczny w obnizeniu cisnienia krwi u pacjentów z nadcisnieniem.Czynnosc zwiazku o wzorze 1 obnizania cisnienia krwi jest nieoczekiwanie wysoka, w porównaniu z czynnoscia zwiazków strukturalnie pokrewnych.Zwiazek o wzorze 1 ma dodatkowe wlasciwosci, nadajace mu dalsza uzytecznosc w leczeniu schorzen nerek. Do wlasciwosci tych naleza czynnosc przeciwastmatyczna (bronchoreleksacyjna), kardiotoniczna i immunoregulacyjna.Zwiazek o wzorze 1 jest równiez uzyteczny w zapobieganiu odrzutom przeszczepów narzadów.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, wedlug wynalazku polega na tym, ze z odpowiednich acyklicznych zwiazków wyjsciowych wytwarza sie pierscien tiazolidynonu, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie bezposrednia kondensacje kwasu 4-(4- ketobutylo)benzoesowego, l-(2-aminoetylo)cykloheksanolu i kwasu merkaptooctowego. Reakcje prowadzi sie w warunkach azeotropowych, stosujac jako rozpuszczalnik benzen, toluen lub ksyleny, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Czas prowadzenia reakcji 7 do 24 godzin.Ponizszy przyklad ilustruje blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 4-{3-[3-[2-(hydroksycykloheksylo) etylo]-4-keto-2- tiazoli- dynylo]propylo}benzoesowego wedlug zalaczonego schematu.Mieszanine kwasu 4-(4-ketobutylo)benzoesowego (lOmmoli), 2-(l-hydroksycykloheksylo) etyloaminy (10 mmoli) i kwasu merkaptooctowego (10 mmoli) w benzenie (150 ml) utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w warunkach azeotropowych. Mieszanine odparowuje sie otrzymujac pozostalosc w postaci lepkiego oleju, który oczyszcza sie chromatogra¬ fia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac pozostalosc w postaci lepkiego oleju, który oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac zwiazek tytulowy.Po rekrystalizacji z chloroformu eteru temperatura topnienia wynosila 147-148°C, IR (KBr) 3320, 1700, 1650cm"\ PMR (CDC13)5 3,54 (2H, s), 4,70 (1H, m), 7,22 (2H, d), 8,00(2Hd).Analiza dla C21H29NO4S obliczono: C, 64,42; H, 7,47; N, 3,58 znaleziono: C, 63,97; H, 7,23; N, 3,40126488 3 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego kwasu 4-{3-[3-[2- (l-hydroksycykloheksylo)etylo] -4-keto-2- tiazolidynylo]-propylo} benzoesowego o wzorze 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 4-(4-ketobutylo)benzoesowy z l-(2-aminoetylo)cykloheksanolem i kwasem merkaptooctowym.COOH WZÓR 1 WZÓR 2 SH 'CO^ NH- "20 A -2H20 ?WZ0R1 SCHEMAT PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania nowego kwasu 4-{3-[

3. -[2- (l-hydroksycykloheksylo)etylo] -4-keto-2- tiazolidynylo]-propylo} benzoesowego o wzorze 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas

4. -(4-ketobutylo)benzoesowy z l-(2-aminoetylo)cykloheksanolem i kwasem merkaptooctowym. COOH WZÓR 1 WZÓR 2 SH 'CO^ NH- "20 A -2H20 ?WZ0R1 SCHEMAT PL PL PL