PL124857B1 - Process for preparing novel 4-/3-(3-(2-/1-hydroxycyclohexyl/ethyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl)propyl/-benzoic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego analogu prostaglandyn, a mianowicie kwasu 4-{3-[3-[2-/l-hydroksycykloheksylo/etylo]-4-keto- 2 - -tiazolidynylo] propylo}-benzoesowego o wzorze 1, ewen¬ tualnie w postaci soli z dopuszczalnym w farmacji kationem, jak kationy metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i amin, jak amoniak, pierwszo- i drugo- Tzedowe aminy i czwartorzedowe wodorotlenki amo¬ niowe.Szczególnie korzystnymi kationami metali sa kationy metali alkalicznych, np. sodu, potasu, litu itp., metali ziem alkalicznych, np. wapnia, magnezu itp. oraz in¬ nych metali np. glinu, zelaza i cynku.Dopuszczalnymi w farmacji kationami wyprowa¬ dzonymi z pierwszo- drugo- lub trzeciorzedowych amin lub z czwartorzedowych wodorotlenków amoniowych .sa kationy wyprowadzone z metyloaminy, dwumetylo- aminy, 1-metylopiperazyny, trójmetyloaminy, etylo- aminy, N-metyloheksyloaminy, benzyloaminy, a-fene- tyloaminy, etylenodwuaminy, piperydyny, morfoliny, nirolidyny, 1,4-dwumetylopiperazyny, etanoloaminy, dwuetanoloaminy, trójetanoloaminy, tris/hydroksymety- lo/aminometanu, N- metyloglukaminy, N-metylogluko- zaminy, efedryny, prokainy, wodorotlenku cztero- etyloamoniowego, wodorotlenku benzylotrójmetyloamo- niowego i podobnych.Oznaczony gwiazdka atom wegla w pierscieniu tiazolidynonu w zwiazku o wzorze 1 jest asymetryczny jak równiez atom wegla, z którym sa zwiazane pod¬ stawniki wodorotlenowy i fenylowy. Tak wiec zwiazki 10 15 20 25 30 o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci mieszanin diaste- reoizomerów.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób otrzy¬ mywania oddzielnych stereoizomerów, stanowiacych skladniki mieszanin izomerów. Oddzielne stereoizomery maja czynnosc biologiczna podobna do czynnosci diastereoizomerycznych mieszanin.Zwiazek o wzorze 1 opisuje sie jako kwas interfenyleno- -9-tia-ll-keto-12-azaprostanowy, podkreslajac w ten sposób jego strukturalne pokrewienstwo z kwasem prostanowym (wzór 3), majacym szkielet weglowy naturalnych prostaglandyn. ^ Prostaglandyny stanowia klasa wysoce funkcjonalnych kwasów tluszczowych G^o- Sa one szeroko rozpowszech¬ nione, w malych stezeniach, w tkankach ssaków. Sa szybko anabolizowane i katabolizowane i wykazuja szerokie spektrum czynnosci farmakologicznej, w tym wybitna role w (a) funkcjonalnym przekrwieniu, (b) odczynie zapalnym, (c) centralnym ukladzie nerwowym, (d) transporcie wody i elektrolitów oraz (e) regnlaqi cyklicznego AMP.Dalsze szczególy dotyczace prostaglandyn mozna znalezc w ostatnich przegladach ich chemii (J. E. Pike, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28, 313 (1970) i F.Bun¬ dy, A. Rep. In. Med. Chem., 7, 157 (1972)), biochemii (J. W. Hinman, A. Rev. Biochem., 41, 161 (1972)), farmakologii (J. R. Weeks, A. Rev. Pharm., 12, 317 (1972)) i znaczenia w fizjologii (E. W. Horton, Physiol.Rev. 49, 122 (1969)) oraz ogólnych zastosowan kli- 124 85712*657 nicznych (J (1970)).Nowy zwiazek E. Hinman, Postgard Med. J. 46, 562 i spektrum czynni jajniku myszy, o wzorze 1, wytwarzany sposobem nieoczekiwanie wykazuje wybiórczy biologicznej, nie majac szerokiego charakteryzujacego naturalne pro- analogi. Zwiazek o wzorze 1 jest y w próbie prostaglandynowej na której mierzy sie wzrost poziomu w komórkach cyklicznego monofosforanu adenozyny, powodowanego zwykle prostaglandynami i zwiazkami pokrewnymi.Zwiazek o wzorze 1 jest wysoce czynny, przy poda¬ waniu doustnym, w rozszerzaniu naczyn nerek, majac przedluzona czynnosc biologiczna z ograniczonymi efektami ubocznymi i dlatego jest uzyteczny w leczeniu paq'entów z uszkodzeniem nerek. W grupie tej znajduja sie pacjenci z nadcisnieniem, zawalem serca, zapaleniem klebuszków nerkowych, uremia i chroniczna niewydol¬ noscia nerek. Zwiazek o wzorze 1, dzieki czynnosci rozszerzania naczyn nerek, poprawia funkcjonowanie nerek, zarówno stosowany oddzielnie, jak i lacznie z innymi zwiazkami wplywajacymi na czynnosc nerek.Kwas 4-{3-/3-/2-/1-hydroksycykloheksylo/etylo/-4-keto -2-tiazolidynylo/propylo}benzoesowy jest zwiazkiem o wysokiej czynnosci rozszerzania naczyn nerek.Zwiazek o wzorze 1 jest równiez skutecznym, przy podawaniu doustnym, czynnikiem obnizajacym cisnie¬ nie i jako taki jest uzyteczny w obnizaniu cisnienia krwi u paqentów z nadcisnieniem. Czynnosc zwiazku o wzorze 1 obnizania cisnienia krwi jest nieoczekiwanie wysoka, w porównaniu z czynnoscia zwiazków struk¬ turalnie pokrewnych.Zwiazek o wzorze 1 ma dodatkowe wlasciwosci, nadajace mu dalsza uzytecznosc w leczeniu schorzen nerek. Do wlasciwosci tych naleza czynnosc przeciw- astmatyczna (bronchoreleksacyjna), kardiotoniczna i immunoregulacyjna.Zwiazek o wzorze 1 jest równiez uzyteczny w zapo¬ bieganiu odrzutom przeszczepów narzadów.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowego estru kwasu karbo¬ ksylowego- o 1—6 atomach wegla w grupie alkilowej poddaje sie zasadowej hydrolizie. Zwiazek o wzorze 2 jest nowy.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 4-{3-/3-/2-/l- -hydroksycykloheksylo/etylo /-4keto-2-tiazolidynylo/pro- pylo}benzoesow«go.Etap A-L Wytwarzanie 2-/l-hydioksycykloheksylo/ /acetonitrylu. n-butylolit (1,6 M roztwór w n-heksanie, 125 ml, 0,2 mola dodaje sie do roztworu dwuizopropy- loaminy (20,2 g 0,2 mola) w THF (280 ml), utrzymy¬ wanego w 0°C, pod azotem. Otrzymana mieszanine oziebia sie do —78°C (suchy lód-izopropanol), po czym dodaje roztwór acetonitrylu (8,20 g, 0,2 mola) w THF (10 ml). Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 20 min. po czym zadaje cykloheksanonem (19,6 g, 0,2 mola) i HMPA (15 ml). Mieszanie w —78°C kontynuuje sie w ciagu 45 minut, po czym doprowadza mieszanine do temperatury pokojowej. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie eterem (100 ml), zadaje woda (200 ml) i zakwasza 3,5 N kwasem solnym (140 ml). Faze. organiczna oddziela sie, przemywa woda (200 ml) i 5% roztworem wodoroweglanu sodu (100 ml), suszy nad bezwodnym $4arczan.em magnezu i przesacza. Odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika daje zwiazek tytulowy w postaci oleju barwy jasnozóltej (23,6 g, 0,17 mola, 85%); widmo 5 PMR (CDC13): 6 1,64 (8H, szeroki s), 2,54 (2H, s) 2,64 (1H, s).Etap A-2: Wytwarzanie 2-(l-/czterowodoro-2H-pi- ren-2-yloksy/ cykloheksylo / acetonitrylu, Wodzian kwa¬ su p-toluenosulfonowego (0,1 g) dodaje sie do mieszanej 10 mieszaniny 2-/1-hydroksycykloheksylo / acetonitrylu (5,57 g, 40 mmoli) i dwuwodoropiranu (3,78 g, 45 mmoli). Z chwila zapoczatkowania reakcji (wykazanego wzrostem temperatury mieszaniny reakcyjnej) naczynie reakcyjne szybko oziebia sie w zimnej wodzi* i w ciagu 15 1,5 godziny kontynuuje mieszanie. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie eterem, przemywa 5% roztworem wodoroweglanu sodu i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu. Odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnika daje zwiazek ty- 20 tulowy W postaci zóltej barwy oleju (8,70 g, 39 mmoli, 98%); widmo PMR (CDC13): 8 2,63 (2H, s), 3,3~4,3 (2H, m), 4,87 (1H, m).Etap A-3: Wytwarzanie l-amino-2-/l-/czterowodoro- -2H-piran-2-yloksy/-cykloheksylo/etanu. Eterowy (20 25 ml) roztwór 2-/l-czterowodoro-2H-piran-2-yloksy/-cy¬ kloheksylo/acetonitrylu (8,70 g, 39 mmoli) wkrapla sie do mieszanej zawiesiny wodorku glinu (1,292 g, 34 mmole) w eterze (100 ml). Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w ciagu 16 godziny w stanie wrzenia 30 pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia ponizej 5°C i kolejno zadaje woda (1,3 ml), 15% roztworem wo¬ dorotlenku sodu (1,3 ml) i ponownie woda (3,9 ml).Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wytracony osad 35 odsacza, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje do sucha, otrzymujac zwiazek tytulowy w po¬ staci jasnozóltej barwy, lepkiego oleju (8,7 g) 38,2 mmo¬ le, 98%); widmo PMR (CDC13): 8 2,35 (2H, s, wy¬ mienialny z DaO), 2,6~3,0 (1H, m), 3,2~4,2 (3H, m), 40 4,74 (lH,m).Etap B. Wytwarzanie 4-{3-/3-/2-/l-hydroksycyklo- heksylo/etylo/- 4 -keto- 2 -tiazolidynylo/propylo}ben- zoesanu etylu. 4-/4-ketobutylo/benzoesan etylu (4,15 g, 18,8 mmoli) wkrapla sie do mieszanego roztworu 45 l-amino-2-/l -/czterowodoro- 2H -piryn-2-yloksy/cy¬ kloheksylo/etanu w czterochlorku wegla (1 ml) utrzy¬ mywanego w 25 °C. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut, po czym zadaje bezwodnym siar¬ czanem sodu (4 g). Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 50 2 godzin. Stale skladniki mieszaniny odsacza sie i prze¬ mywa mala objetoscia benzenu. Polaczony przesacz i popluczyny rozciencza sie benzenem (70 ml), zadaje HSCH2COaH (1,84 g, 20 mmoli), w jednej procji i w ciagu 16 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna, w aparacie Dean-Starka. Miesza¬ nine reakcyjna doprowadza sie do temperatury poko¬ jowej, przemywa kolejno rozcienczonym kwasem sol¬ nym i 5% roztworem wodoroweglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesacza. Odparo- 60 wanie pod zmniejszonym cisnieniem daje oleista po¬ zostalosc, która rozpuszcza sie w metanolu (50 ml) ze stezonym kwasem solnym (0,2 ml). Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Ete- 65 rowy ekstrakt przemywa sie rozcienczonym roztworemI 124 857 wodoroweglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje, otrzymujac w po¬ zostalosci olej. Powyzszy olej nanosi sie w chloroformie na kolumne z zelem krzemionkowym (120 g). Elucja mieszanina chloroform-metanol (100 : 1 objetosciowo, 630 ml) daje material zanieczyszczony. Dalsza elucja ta sama mieszanina (300 ml) daje zwiazek tytulowy (2,5 g, 5,96 mmoli, 32%), w postaci oleju barwy jasno- zóltej; widmo PMR (CDC1S): 6 1,38 (3H, t), 3,50 (2H, s), 4,40 (2H, q), 4,72 (1H, m), 7,23 (2H, d), 8,00 (2H, d).Etap C Wytwarzanie kwasu 4-{3-/3-/2-/l-hydroksy- cykloheksylo/etylo/- 4 keto- 2 -tiazolidynylo/propylo}- benzoesowego. Roztwór wodorotlenku sodu (5N, 2,5 ml, 12,5 mmoli) dodaje sie do mieszanej mieszaniny 4-{3/3- -/2-/l-hydroksycykloheksylo/etylo/- 4 -keto- 2 -tiazoli- dynylo/propylo}benzoesanu etylu (2,48 g, 5,91 mmoli), metanolu (25 ml) i wody (5 ml). Otrzymana miesza¬ nine miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie ja woda, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem.Eterowy ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bez- 10 15 20 wodnym siarczanem magnezu i przesacza. Po oziebieniu przesaczu wytraca sie zwiazek tytulowy w postaci bialej barwy ciala stalego, które odsacza sie (7,06 g, 2,57 mmoli, 42%). Temperatura topnienia produktu krystalizowanego z mieszaniny chloroform-eter: 147— —148 °C; widmo w podczerwieni (KBr): 3320, 1700, 1650 cm-1, widmo PMR (CDC13): 8 3,54 (2H, s)4 4,70 (1H, m), 7,22 (2H, d), 8,00 (2H, d).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^- Ha9N04S: obliczono: C 64,42%, H 7,47%, N 3,58% znaleziono: C 63,97%, H 7,25%, N 3,40%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego kwasu 4-{3-[3-[2-/1- -hydroksycykloheksylo/-etylo] -4- keto-2-tiazolidyny- lo [propylo}-benzoesowego o wzorze 1 ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowego estru kwasu karboksylowego o 1—6 atomach wegla w grupie alki¬ lowej poddaje sie zasadowej hydrolizie. 0 HO1 J C00R WZ0R 1 $r^r* HO WZ0R 2 WZ0R 3 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego kwasu 4-{3-[3-[2-/1- -hydroksycykloheksylo/-etylo] -4- keto-2-tiazolidyny- lo [propylo}-benzoesowego o wzorze 1 ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowego estru kwasu karboksylowego o 1—6 atomach wegla w grupie alki¬ lowej poddaje sie zasadowej hydrolizie. 0 HO1 J C00R WZ0R 1 $r^r* HO WZ0R 2 WZ0R 3 PL PL PL