CN105622357A - 一种达格列净杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达格列净杂质的合成方法，以D-葡萄糖为原料，经乙硫醇保护醛基、上苄基、脱乙硫醇、缩合、脱苄基等反应得到达格列净杂质，为达格列净有关物质的研究提供依据。

Description

一种达格列净杂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药及医药中间体的制备方法，具体的的说是一种达格列净杂质的合成方法。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT)抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。达格列净其化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS:461432-26-8。达格列净是白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学式为：C21H25ClO6，分子量为408.87。由于达格列净在合成过程中能够产生开环糖杂质，为了提高达格列净的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种达格列净杂质的制备方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，并对其进行有效地检测和控制具有重要的理论和实际应用价值。
发明内容
本发明涉及一种达格列净杂质的合成方法，以D-葡萄糖为原料，经乙硫醇保护醛基、上苄基、脱乙硫醇、缩合、脱苄基等反应得到达格列净杂质，为达格列净有关物质的研究提供依据。
本发明中的各步反应详细如下：
a、以D-葡萄糖为起始原料，与乙硫醇反应得到式VI化合物。D-葡萄糖与乙硫醇摩尔比1:2-1:2.5，优选1:2；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上，优选：N,N-二甲基甲酰胺。
一种更优选的反应过程为：将1倍量D-葡萄糖(物质的量为单位)以及2倍量的乙硫醇(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在0-5℃反应4-6个小时，最后经分离提纯得到式VI化合物。反应溶剂为,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上，优选：N,N-二甲基甲酰胺。
b、式VI化合物与苄基溴生成式V化合物；其中化合物VI与苄基溴的摩尔比为1:5-1:7，优选1:6；催化剂选自：氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠，其摩尔比为1:5-1:7，优选1:6；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或两种以上，
优选N,N-二甲基甲酰胺。
一种更优选的反应过程为：将1倍量式VI化合物(物质的量为单位)与6倍催化剂(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在10-15℃滴加6倍量苄基溴(物质的量为单位)反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式V化合物。催化剂选自：氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠，优选：氢化钠；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或两种以上，优选：N,N-二甲基甲酰胺。
c、V化合物溶于有机溶剂中，在室温下加入氯化汞和碳酸镉，反应得到式IV化合物。其中V化合物、氯化汞及碳酸镉摩尔比分别为：1:2-1:4；1:2-1:5优选1:3；1:2；反应溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中一种或两种以上，优选丙酮。
一种更优选的反应过程为:将1倍量的V化合物(物质的量为单位)和3倍量的氯化汞(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至10℃以下，然后加2倍量的碳酸镉(物质的量为单位)于50℃反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式IV化合物。反应溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中一种或两种以上，优选丙酮。
d、IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2，优选1:1.1；IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5，优选1:1.2；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷一种或两种以上，优选：四氢呋喃。
一种更优选的反应过程为：将1倍当量的IV化合物(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至-78℃加入1.2倍当量的正丁基锂(物质的量为单位)反应1-2个小时，然后再加入1.1倍当量的III化合物(物质的量为单位)于-70℃反应2-3个小时，最后经分离提纯得到式II化合物。反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷一种或两种以上，优选：四氢呋喃。
e、式II化合物在Pd/C和氢气作用下，脱甲苄基得到式I化合物。II化合物、Pd/C质量比为：1:0.1-1:0.5，优选1:0.1；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上，优选：甲醇。
一种更优选的反应过程为：将1倍当量的II化合物(物质的量为单位)和0.1倍当量Pd/C(物质的质量为单位)溶于有机溶剂，在20-25℃反应6-8个小时，最后经分离提纯得到式I化合物。反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上，优选：甲醇。
以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明
实施例1:D-葡萄糖二乙基二硫缩醛的合成
在配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入17.8g(0.1mol)D-葡萄糖、12.4g(0.2mol)乙硫醇以及100mlN,N-二甲基甲酰胺。将烧瓶中物质的在冰水中0-5℃4个小时以进行反应，反应结束后加入水，然后抽滤得到白色固体得到26.2gD-葡萄糖二乙基二硫缩醛，收率:91.6％，熔点：125.6-126.5℃。
实施示例2：2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-葡萄糖二乙基二硫缩醛的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入100mlN,N-二甲基甲酰胺、28.6g(0.1mol)D-葡萄糖二乙基二硫缩醛、24g(0.6mol)60％氢化钠加完后搅拌30分钟，用冰水降温至0-5℃，再滴加102.6g(0.6mol)苄基溴，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中滴加水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到72.6g黄色油状物，收率：98.5％。
实施例3：2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-葡萄糖的合成
配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml丙酮、36.8g(0.05mol)2,3,4,5,6-五氧-苄基-D-葡萄糖二乙基二硫缩醛、40.7g(0.15mol)氯化汞以及17.2g(0.10mol)碳酸镉，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后，抽滤、浓缩，然后加入乙酸乙酯和水，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到28.2g黄色油状物，收率：89.5％。
实施示例4：2-氯-(1-甲氧基-2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-葡萄糖)-2-乙氧基二苯甲烷的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml四氢呋喃、13.1g(0.04mol)5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷，用干冰降温至-75℃，再滴加19.2ml2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液，加完后-70℃1个小时以进行反应，再滴加27.7g(0.044mol)2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-葡萄糖的四氢呋喃溶液，在-70℃2个小时以进行，然后在-70℃滴加水分层，滴加结束后升温至室温反应20个小时，反应结束后向反应液中加入碳酸氢钠溶液合并有机层，有机层用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，用正己烷重结晶得到淡黄色固体29.8g2-氯-(1-甲氧基-2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-葡萄糖)-2-乙氧基二苯甲烷，收率：87.1％，熔点：30-30.5℃。
实施示例5：2-氯-5-(D-葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入100ml甲醇、8.6g(0.01mol)2-氯-(1-甲氧基-2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-葡萄糖)-2-乙氧基二苯甲烷，然后加入0.86gPd/C,通入氢气在20-25℃3个小时以进行反应，反应结束后，抽滤、浓缩得到白色油状物，用正庚烷重结晶得到白色固体2-氯-5-(D-葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷3.9g，收率：91.5％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm7.26-7.28(d,1H,Ar-H),7.16-7.15(m,2H,Ar-H),7.12(d,1H,Ar-H),6.95(d,1H,Ar-H),6.86(d,1H,Ar-H),6.68(d,1H,Ar-H),3.94-4.25(m,6H),3.81(d,2H,CH),3.68(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.08-3.27(m,1H),1.28(t,3H,CH3)。

Claims (6)

1.一种达格列净杂质的合成方法，其特征在于以D-葡萄糖为原料与乙硫醇反应合成式VI化合物，然后与苄基反应得到式V化合物，式V化合物与氯化汞反应得到式IV化合物，式IV化合物与式III化合物反应得到式II化合物，式II化合物在Pd/C和氢气作用下脱苄基得到式I化合物，其反应路线为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于以D-葡萄糖为起始原料，与乙硫醇反应得到式VI化合物。D-葡萄糖与乙硫醇摩尔比1:2-1:2.5，优选1:2；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上，优选：N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征式VI化合物与苄基溴生成式V化合物；其中化合物VI与苄基溴的摩尔比为1:5-1:7，优选1:6；催化剂选自：氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠，其摩尔比为1:5-1:7，优选1:6；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或两种以上，优选N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征式V化合物溶于有机溶剂中，在室温下加入氯化汞和碳酸镉，反应得到式IV化合物。其中V化合物、氯化汞及碳酸镉摩尔比分别为：1:2-1:4；1:2-1:5优选1:3；1:2；反应溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中一种或两种以上，优选丙酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征式IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2，优选1:1.1；IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5，优选1:1.2；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷一种或两种以上，优选：四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征式II化合物在Pd/C和氢气作用下，脱甲苄基得到式I化合物。II化合物、Pd/C质量比为：1:0.1-1:0.5，优选1:0.1；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上，优选：甲醇。
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