CN105061373A - 一种达格列净异构体杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达格列净异构体杂质的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸为原料，经酰化、付克-烷基化、羰基还原、缩合、脱甲氧基等反应得到达格列净异构体杂质，为达格列净有关物质的研究提供依据。

Description

一种达格列净异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药及医药中间体的制备方法，具体的说是一种达格列净异构体杂质的合成研究。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT)抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。达格列净化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS:461432-26-8。达格列净是白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学式为：C21H25ClO6，分子量为408.87。由于达格列净在合成过程中能够产生位置异构体，为了提高达格列净的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种达格列净异构体杂质的制备方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，并对其进行有效地检测和控制具有重要的理论和实际应用价值。
发明内容
本发明涉及一种达格列净异构体杂质的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸为原料，经酰化、付克-烷基化、羰基还原、缩合、脱甲氧基等反应得到达格列净异构体杂质，为达格列净有关物质的研究提供依据。
本发明中的各步反应详细如下：
a、以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，与二氯亚砜进行酰化反应，得到式VI化合物。2-氯-5-溴苯甲酸与二氯亚砜摩尔比1:1.1-1:1.5；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
一种更优选的反应过程为：将1倍量2-氯-5-溴苯甲酸(物质的量为单位)以及1.1-1.5倍量的二氯亚砜(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在40-45℃反应2-4个小时，最后经分离提纯得到式VI化合物。反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，优选：二氯甲烷。
b、式VI化合物在催化剂的作用下与苯乙醚进行付克-烷基化反应生成式V化合物；其中VI化合物、三氯化铝与苯乙醚的摩尔比为1:1-1:1.2；1:1-1:1.05；催化剂选自：三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟乙酸酐、三氟乙酸优选：三氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
一种更优选的反应过程为：将1-1.05苯乙醚(物质的量为单位)与1-1.2倍催化剂(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在0-5℃滴加1倍量的化合物VI(物质的量为单位)反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式V化合物。催化剂选自：三氯化铝、氯化锌、三氯化铁，优选：三氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，优选：二氯甲烷。
c、式V化合物溶于有机溶剂中，在-5℃-0℃下加入三氟化硼乙醚以及三乙基硅烷，反应得到式IV化合物。其中V化合物、三氟化硼乙醚及三乙基硅烷摩尔比分别为：1:2-1:4；1:2-1:5；反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯。
一种更优选的反应过程为:将1倍量的V化合物(物质的量为单位)和2-4倍量的三乙基硅烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至10℃以下，然后滴加2-4倍量的三氟化硼乙醚于室温反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式IV化合物。反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯，优选乙腈。
d、式IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2；IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5；反应溶剂为四氢呋喃和甲苯混合溶液。
一种更优选的反应过程为：将1倍当量的IV化合物(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至-78℃加入1-1.5倍当量的正丁基锂(物质的量为单位)反应1-2个小时，然后再加入1-1.2倍当量的III化合物(物质的量为单位)于-70℃反应2-3个小时，最后经分离提纯得到式II化合物。反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷优选：四氢呋喃。
e、式II化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，脱甲氧基得到式I化合物。II化合物、三氟化硼乙醚与三乙基硅烷摩尔比为：1:2-1:4；1:2-1:5；反应溶剂为二氯甲烷和乙腈混合溶剂，优选1:1二氯甲烷和乙腈。
一种更优选的反应过程为：将1倍当量的II化合物(物质的量为单位)和2-4倍当量的三乙基硅烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂，然后滴加2-4倍当量的三氟化硼乙醚在0-5℃反应6-8个小时，最后经分离提纯得到式I化合物。
以下实施示例举例说明本发明，但并非限制本发明
实施示例1:2-氯-5-溴苯甲酰氯的合成
在配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入47.1g(0.2mol)2-氯-5-溴苯甲酸、26.2(0.22mol)二氯亚砜以及300ml二氯甲烷。将烧瓶中物质的在回流和搅拌下加热到40-45℃4个小时以进行反应，反应结束后，冷却，浓缩二氯甲烷得到50.2g浅黄色固体2-氯-5-溴苯甲酰氯，收率:98.8％，熔点：32.5-33℃。
实施示例2：5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、20g(0.15mol)三氯化铝以及18.3g(0.15mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟，用冰水降温至0-5℃，再滴加38.1g(0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中滴加2mol/L盐酸，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮45g，收率：88％，熔点：68.8-70℃。
实施示例3：5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、24.3g(0.17mol)三氟乙酸以及19.4g(0.15mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟，用冰水降温至0-5℃，再滴加38.1g(0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中加入水，静止分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮37.8g，收率：74.1％，熔点：68.8-70℃。
实施示例4：5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、33.6g(0.16mol)三氟乙酸酐以及19.5g(0.16mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟，用冰水降温至0-5℃，再滴加38.1g(0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室温3个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中加入水，静止分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮38.5g，收率：75.1％
实施示例5：5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、21.8g(0.16mol)氯化锌以及18.3g(0.15mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟，用冰水降温至0-5℃，再滴加38.1g(0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中滴加2mol/L盐酸，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮40g，收率：78％，熔点：68.8-70℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δppm7.83-7.85(dd,1H,Ar-H),7.51-7.56(m,2H,Ar-H),7.48-7.50(dd,1H,Ar-H),7.27-7.29(d,1H,Ar-H),7.06-7.08(t,1H,Ar-H),6.88-6.91(d,1H,Ar-H),3.84-3.90(m,2H,CH2),0.94-0.97(t,3H,CH3)。
实施示例6：5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入300ml乙腈、34g(0.1mol)5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮以及26.2g(0.3mol)三乙基硅烷，降温至10℃，再滴加32g(0.3mol)三氟化硼乙醚，加完后室温3个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中饱和碳酸钠溶液和甲基叔丁基醚，静止分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，有机层用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，用乙醇重结晶得到白色固体5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲烷31.5g，收率：96.9％，熔点：38.5-38.8℃。
实施示例7：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml四氢呋喃、26.1g(0.08mol)5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷，用干冰降温至-78℃，再滴加38.4ml2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液，加完后-70℃1个小时以进行反应，再滴加2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯的四氢呋喃溶液，在-70℃2个小时以进行，然后在-70℃滴加15g甲磺酸的甲醇溶液分层，滴加结束后升温至室温反应24个小时，反应结束后向反应液中加入碳酸氢钠溶液合并有机层，有机层用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，用正己烷重结晶得到淡黄色固体2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷，收率：96.9％，熔点：30-30.5℃。
实施示例8：2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷的合成
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml乙腈和200ml二氯甲烷、43.9g(0.1mol)2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷以及26.2g(0.3mol)三乙基硅烷，降温至0-5℃，再滴加32g(0.3mol)三氟化硼乙醚，加完后0-5℃7个小时以进行反应，反应结束后，向反应液中饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，用正庚烷重结晶得到白色固体2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷39.5g，收率：96.6％，熔点：72.5-73.5℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm7.56-7.48(dd,1H,Ar-H),7.32-7.45(m,2H,Ar-H),7.22(d,1H,Ar-H),7.12(d,1H,Ar-H),6.98(d,1H,Ar-H),6.86(d,1H,Ar-H),3.94-4.04(m,6H),3.69(d,1H,CH),3.42-3.45(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.08-3.27(m,1H),1.29(t,3H,CH3)。

Claims (6)

1.一种达格列净异构体杂质的制备方法，其特征在于以2-氯-5-溴苯甲酸为原料与二氯亚砜反应合成式VI化合物，然后经付克-烷基化得到式V化合物，式V化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚反应得到式IV化合物，式IV化合物与式III化合物反应得到式II化合物，式II化合物在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚作用下脱甲氧基得到式I化合物，其反应路线为：
2.根据权利1要求所述的方法，其特征在于以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，与二氯亚砜进行酰化反应，得到式VI化合物。2-氯-5-溴苯甲酸与二氯亚砜摩尔比1:1.1-1:1.5；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
3.根据权利1要求所述的方法，其特征式VI化合物在催化剂的作用下与苯乙醚进行付克-烷基化反应生成式V化合物；其中化合物VI、三氯化铝与苯乙醚的摩尔比为1:1-1:1.2；1:1-1:1.05；催化剂选自：三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟乙酸酐、三氟乙酸；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
4.根据权利1要求所述的方法，其特征式V化合物溶于有机溶剂中，在-5℃-0℃下加入三氟化硼乙醚以及三乙基硅烷，反应得到式IV化合物。其中V化合物、三氟化硼乙醚及三乙基硅烷摩尔比分别为：1:2-1:4；1:2-1:5；反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯。
5.根据权利1要求所述的方法，其特征式IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2；IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷。
6.根据权利1要求所述的方法，其特征式II化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，脱甲氧基得到式I化合物。II化合物、三氟化硼乙醚与三乙基硅烷摩尔比为：1:2-1:4；1:2-1:5；反应溶剂为二氯甲烷和乙腈混合溶剂。
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