CN108314613B - 一种达格列净异构体杂质ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法,该制备方法包括以下步骤：a.将2‑氯‑5‑溴苯甲酸溶解在第一溶剂中，加入酰化试剂，在20～60℃下反应1～8小时，生成化合物A；b.将甲氧基甲基胺盐酸盐溶解在第二溶剂中，‑10～10℃下加入碱，然后滴加溶于第二溶剂的化合物A，保持该温度搅拌反应1～4小时，得到化合物B；c.将化合物C溶解在第三溶剂中，于‑78℃下加入正丁基锂的己烷溶液，然后滴加溶于第三溶剂的化合物B，反应后处理得到达格列净异构体杂质Ⅰ。本发明利用了羰基取代反应，使得反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，且产物总收率提高到90％以上，降低了成本，有利于商业化生产和批量化供应。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及医药及医药杂质的制备方法，具体涉及一种达格列净异构体杂质的制备研究。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin，商品名为Forxiga,式Ⅱ)，
化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sodium-glucoselinked transporter 2，SGLT2)抑制剂类降糖药。于2012年11月月在欧盟获批上市。2014年1月，美国FDA批准1用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。其作用机理是通过对SGLT2的抑制作用，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用。
在达格列净合重要中间体：5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(式Ⅲ)
的合成过程中，使用的是傅克酰基化反应，不可避免地发生位置异构，产生副产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，即达格列净特定杂质Ⅰ。
专利CN 105061373 A报道了一种合成化合物将Ⅰ的方法，该法将5-溴-2-氯苯甲酸转化为酰氯，在三氯化铝(或氯化锌、三氟乙酸酐)存在下与苯乙醚发生傅克酰基化反应生成5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，笔者尝试了这种方法，未能得到杂质Ⅰ。
因傅克酰基化反应固有的特性，存在位置异构的副反应，使用该反应就不可能定向地合成中间体Ⅲ和Ⅰ。为了提高达格列净的用药安全性，达到有效控制其质量的目的，对药品中这种杂质的研究显得尤为重要。
由此可见，设计高效的、定向的、专一化的合成Ⅰ的方法，减少副产物生成，提高产物收率，是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种工艺简单，反应专一，产品收率高，成本低廉的达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法，其特征在该制备方法包括以下步骤：
a.将2-氯-5-溴苯甲酸溶解在第一溶剂中，加入酰化试剂，在20～60℃下反应1～8小时，生成化合物A；
b.将甲氧基甲基胺盐酸盐溶解在第二溶剂中，-10～10℃下加入碱，然后滴加溶于第二溶剂的化合物A，保持该温度搅拌反应1～4小时，得到化合物B；
c.将化合物C溶解在第三溶剂中，于-78℃下加入正丁基锂的己烷溶液，然后滴加溶于第三溶剂的化合物B，反应后处理得到达格列净异构体杂质Ⅰ。
优选的技术方案，在步骤a中，所述的第一溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜中的一种，优选二氯甲烷。
优选的技术方案，在步骤a中，所述的酰化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且酰化试剂与2-氯-5-溴苯甲酸的物质的量比为：2～4:1，优选二氯亚砜，且其与2-氯-5-溴苯甲酸的物质的量比为：3:1。
优选的技术方案，在步骤b中，所加入的甲氧基甲基胺盐酸盐与化合物A的物质的量比为：1～3:1，优选2.5:1。
优选的技术方案，在步骤b中，所述的第二溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种，优选二氯甲烷。
优选的技术方案，在步骤b中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，且加入的碱与化合物A的物质的量比为：1～5:1，优选三乙胺，且其与化合物A的物质的量比为：4:1。
优选的技术方案，在步骤c中，所述的第三溶剂为无水正己烷、无水四氢呋喃、无水甲苯、无水1,4-二氧六环、无水N，N-二甲基甲酰胺、无水二甲亚砜中的一种，优选无水四氢呋喃。
优选的技术方案，在步骤c中，所加入的化合物B与化合物C的物质的量比为：1～1.2:1，优选1.1:1。
本发明利用了羰基取代反应，使得反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，且产物总收率提高到90％以上，降低了成本，有利于商业化生产和批量化供应。
附图说明
为了更清楚的说明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需使用的附图作简单介绍，显而易见的，下面描述中的附图仅仅是发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例2中化合物B的MS谱图。
图2为实施例2中化合物B的1HNMR谱图。
图3为实施例3中达格列净异构体杂质Ⅰ的MS谱图。
图4为实施例3中达格列净异构体杂质Ⅰ的1HNMR谱图。
图5为实施例3中达格列净异构体杂质Ⅰ的HPLC谱图。
具体实施方式
除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是用于限制本发明。为使本发明的技术方案便于理解，下面通过具体的几次实验作为示例并结合附图对本发明作进一步详细的描述。达格列净异构体杂质Ⅰ的制备
实施例1化合物A的制备
往250mL单口瓶中加入2-氯-5-溴苯甲酸(化合物2)(9.40g,40mmol,1.0eq)及二氯甲烷(70mL)，然后加入二氯亚砜(8.70mL，120mmol，3.0eq)于40℃搅拌反应3小时。反应完毕后浓缩至干得10.20g化合物A，收率100％，直接用于下一步反应。
实施例2化合物B的制备
往250mL单口瓶中加入甲氧基甲基胺盐酸盐(9.75g,100mmol,2.5eq)及二氯甲烷(90mL)，搅拌并控制反应温度为-10～10℃，缓慢加入三乙胺(22mL,160mmol,4.0eq)，搅拌30分钟后，缓慢滴加溶解在二氯甲烷(15mL)中的上述化合物A(10.20g，40mmol，1.0eq)溶液，滴加完毕，继续搅拌3小时，恢复室温，反应液用100mL水洗涤，分液，有机相再用100饱和氯化钠洗涤，分液，有机相经无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，真空干燥得白色固体11.0g，收率99％，即为化合物B。
产品通过了MS谱图和1HNMR谱图的鉴定：如图1和图2
MS(m/z)：277.8(M+H)+,299.8(M+Na)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45(t,2H),7.28(dd,J＝8Hz,1Hz,1H),3.50(s,3H),3.38(s,3H)。
实施例3达格列净异构体杂质Ⅰ的制备
在氮气保护下，往100mL三口瓶中加入化合物C(2.01g,10mmol,1.eq)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，搅拌并控制反应温度为-78℃，缓慢滴加1.6M的正丁基锂己烷溶液(6.9mL,11mmol,1.1eq)，滴加完毕后，搅拌30分钟，保持-78℃下滴加溶解在无水四氢呋喃(15mL)中的化合物B(3.06g，11mmol，1.1eq)溶液，滴加完毕，搅拌恢复室温，反应2小时，往反应液加入50mL冰水和50mL正己烷，分液，水相用30mL正己烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离(流动相为PE:DCM＝3:1～1:1)得白色固体3.13g，纯度99.6％，收率92％，即为达格列净异构体杂质Ⅰ。
MS(m/z)：338.8(M+H)+,360.7(M+Na)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.82(dd,J＝8,2Hz,1H),7.46-7.54(m,3H),7.24(d,J＝8Hz,1H),7.06(t,1H),6.88(d,J＝8Hz,1H),3.85(q,2H),0.94(t,3H)。
实施例4达格列净异构体杂质Ⅰ的HPLC检测
达格列净异构体杂质Ⅰ的HPLC检测方法如下：
色谱柱：InertSustain C18 4.6X250mm 5μm
流动相：
A:乙腈；B:5.0g/L乙酸铵溶液
流动相比例：A:B＝70:30
柱温：35℃
检测波长：230nm
流速：1.0mL/min
时间:36.00min
需要说明的是，上述各技术特征继续相互组合，形成未在上面列举的各种实施例，均视为本发明说明书记载的范围；并且，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (5)
1.一种达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法, 其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
a. 将2-氯-5-溴苯甲酸溶解在第一溶剂中，加入酰化试剂，在20～60℃下反应1～8小时，生成化合物A，所述的第一溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜中的一种；
b.将甲氧基甲基胺盐酸盐溶解在第二溶剂中，-10～10℃下加入碱，然后滴加溶于第二溶剂的化合物A，保持该温度搅拌反应1～4小时，得到化合物B，所述的第二溶剂为：二氯甲烷；
c.将化合物C溶解在第三溶剂中，于-78℃下加入正丁基锂的己烷溶液，然后滴加溶于第三溶剂的化合物B，反应后处理得到达格列净异构体杂质Ⅰ，所述的第三溶剂为：无水四氢呋喃， 其反应路线为：
2.根据权利要求1 所述的达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述的酰化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且酰化试剂与2-氯-5-溴苯甲酸的物质的量比为：2～4:1。
3.根据权利要求1 所述的达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于，在步骤b中，所加入的甲氧基甲基胺盐酸盐与化合物A的物质的量比为：1～3:1。
4.根据权利要求1 所述的达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于，在步骤b中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，且加入的碱与化合物A的物质的量比为：1～5:1。
5.根据权利要求1 所述的达格列净异构体杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于，在步骤c中，所加入的化合物B与化合物C的物质的量比为：1～1.2:1。
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