CN112047959A

CN112047959A - 一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法

Info

Publication number: CN112047959A
Application number: CN202011133781.3A
Authority: CN
Inventors: 何冬梅; 李方林; 彭锦安
Original assignee: Shenzhen Sungening Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shenzhen Sungening Biotechnology Co ltd
Priority date: 2020-10-21
Filing date: 2020-10-21
Publication date: 2020-12-08

Abstract

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法。该方法是在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷(式Ⅰ)开环并氯化得到中间体(式Ⅱ)，然后中间体Ⅱ再与乙酸酐反应得到普拉格雷开环氯代杂质(式Ⅲ)。本发明具有以下几方面优点：反应步骤简短，原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。

Description

一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法。

背景技术

盐酸普拉格雷(Prasugrel，式Ⅰ)，化学名为2-[2-（乙酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮盐酸盐，是由美国 Eli Lilly公司和日本Sankyo公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。

式Ⅰ

普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ），其化学名为5-(5-氯-1-（2-氟苯基）-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，是普拉格雷的类似物，其产生原理可能是在普拉格雷合成工艺成盐酸盐步骤时与氯化氢发生了开环氯代。该化合物被盐酸普拉格雷药品注册标准所收载，其限度为0.3%，根据ICH指导原则，需要对该类似物进行结构鉴定。

式Ⅲ

专利 WO2012052788报道了一种普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）的合成方法，具体反应路线如下所示：

该方法以化合物1为原料，先进行盐酸开环氯化得到2，然后2与氯气氯代生成3，再把4进行保护得到5，然后3与5反应生成6，6再脱保护生成7，最后与乙酸酐反应生成普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。一共经历了6步反应，反应步骤长，且收率不高。而且第二步使用了剧毒的氯气做反应。另外，在合成6的反应亦有可能发生链端的氯被5所取代等副反应，反应专一性较差。

此外，专利 CN105085541A还报道了一种普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）的合成方法，具体反应路线如下所示：

该方法以化合物8为原料，先进行TMSCl保护羟基得到9，然后将9与10反应生成11，11再脱保护生成7，最后与乙酸酐反应生成普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。该法一共经历了4步反应，与专利 WO2012052788大致雷同，其中有两步收率在70%多，总收率54%。然而，反应物10在市面上不容易获得，使得该方法的商业化生产成本较高。另外，第二步反应亦有可能发生链端的氯被9所取代等副反应，反应专一性较差。

药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。普拉格雷开环氯代杂质作为盐酸普拉格雷重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发盐酸普拉格雷此产品具有重大意义，且对普拉格雷开环氯代杂质的合成研究，将为医药企业开发此品种提供一种便利。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，而提供一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，该方法是在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷（式Ⅰ）开环并氯化得到中间体（式Ⅱ），然后中间体Ⅱ再与乙酸酐反应得到普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。本发明具有以下几方面优点：反应步骤简短，原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

提供一种普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）的制备方法，该杂质为5-(5-氯-1-（2-氟苯基）-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，其特征在于：包括步骤：（1）在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷（式Ⅰ）在第一温度下反应一段时间开环并氯化得到中间体（式Ⅱ）；（2）中间体Ⅱ溶解在溶剂中，加入碱，然后在0℃下滴加乙酸酐反应一段时间得到普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。

上述技术方案中，步骤（1）所加入的浓盐酸的体积（V）与盐酸普拉格雷的质量（M）之比为V：M=5～10:1。

上述技术方案中，步骤（1）所述反应温度为50～100℃。

上述技术方案中，步骤（1）所述反应时间为8～24h。

上述技术方案中，步骤（2）所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种。

上述技术方案中，步骤（2）所述溶剂加入的体积（V）与中间体（式Ⅱ）之比为V：M=5～10:1。

上述技术方案中，步骤（2）所加入的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的任意一种。

上述技术方案中，步骤（2）所加入的碱物质的量（mol）与中间体（式Ⅱ）物质的量（mol）之比为1.0～2.0:1。

上述技术方案中，步骤（2）所加入的乙酸酐物质的量（mol）与中间体（式Ⅱ）物质的量（mol）之比为1.0～2.0:1。

上述技术方案中，步骤（2）所述反应时间为10～24h。

本明的有益效果：

本发明的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，通过在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷（式Ⅰ）开环并氯化得到中间体（式Ⅱ），然后中间体（式Ⅱ）再与乙酸酐反应得到普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。与现有技术相比，本发明采用的步骤简短，原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高（两步总收率达70%以上），重现性好。

附图说明

图1为实施例1的普拉格雷开环氯代杂质的MS谱图。

图2为实施例1的普拉格雷开环氯代杂质的¹HNMR谱图。

图3为实施例1的普拉格雷开环氯代杂质的HPLC谱图。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：中间体（式Ⅱ）的制备

往100 mL单口瓶中加入盐酸普拉格雷（2.05 g，5 mmol，1.0 eq）和浓盐酸（14 mL），搅拌升温至70℃，反应20小时，加入水（20 mL），用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至8，用EA（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体（式Ⅱ） 1.57 g，收率85.5%。

普拉格雷开环氯代杂质的制备

往100 mL单口瓶中加入中间体（式Ⅱ）（1.47 g，4 mmol，1.0 eq）、三乙胺（606 mg，6mmol，1.5 eq）和二氯甲烷（15 mL），搅拌降至0℃，缓慢滴加乙酸酐（409 mg，4 mmol，1.0eq），滴加完毕恢复室温反应15小时，加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到普拉格雷开环氯代杂质1.42 g，收率86.6%，HPLC纯度98.35%。

MS(m/z) ：410.2（M+H）⁺；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ：δ 7.44(m,1H), 7.34(m, 1H), 7.18(t, 1H), 7.12(t,1H), 6.25 (s, 1H), 4.73(s, 1H), 3.43~3.55(m, 4H), 2.85~2.90 (m, 1H), 2.79(t,1H), 2.63~2.71 (m, 3H), 2.25(s, 3H), 1.98~2.00 (m, 2H)。

普拉格雷开环氯代杂质的MS谱图和普拉格雷开环氯代杂质的¹HNMR谱图分别如图1和图2所示。

对上述制备得到的普拉格雷开环氯代杂质进行HPLC检测，HPLC谱图如图3所示，测试条件如下：

色谱柱：C18ME 4.6×250 mm，10μm

流动相：

A：乙腈；B： 20mM乙酸铵+0.1%乙酸

流动相比例：A:B = 70:30

柱温：35℃

检测波长：210nm

流速：1.0 mL/min

时间：25.00 min。

实施例2：中间体（式Ⅱ）的制备

往100 mL单口瓶中加入盐酸普拉格雷（2.05 g，5 mmol，1.0 eq）和浓盐酸（10 mL），搅拌升温至50℃，反应24小时，加入水（20 mL），用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至8，用EA（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体（式Ⅱ） 1.48 g，收率80.6%。

普拉格雷开环氯代杂质的制备

往100 mL单口瓶中加入中间体（式Ⅱ）（1.47 g，4 mmol，1.0 eq）、N，N-二异丙基乙胺（1.03 g，8 mmol，2.0 eq）和四氢呋喃（15 mL），搅拌降至0℃，缓慢滴加乙酸酐（817 mg，8mmol，2.0 eq），滴加完毕恢复室温反应24小时，加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到普拉格雷开环氯代杂质 1.48 g，收率92.4%，HPLC纯度96.35%。

实施例3：中间体（式Ⅱ）的制备

往100 mL单口瓶中加入盐酸普拉格雷（2.05 g，5 mmol，1.0 eq）和浓盐酸（20 mL），搅拌升温至100℃，反应8小时，加入水（20 mL），用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至8，用EA（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体（式Ⅱ） 1.52 g，收率82.8%。

普拉格雷开环氯代杂质的制备

往100 mL单口瓶中加入中间体（式Ⅱ）（1.47 g，4 mmol，1.0 eq）、碳酸钾（552 mg，4mmol，1.0 eq）和N，N-二甲基甲酰胺（7.5 mL），搅拌降至0℃，缓慢滴加乙酸酐（613 mg，6mmol，1.5 eq），滴加完毕恢复室温反应10小时，加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到普拉格雷开环氯代杂质 1.45 g，收率88.4%，HPLC纯度97.22%。

实施例4：中间体（式Ⅱ）的制备

往100 mL单口瓶中加入盐酸普拉格雷（2.05 g，5 mmol，1.0 eq）和浓盐酸（16 mL），搅拌升温至80℃，反应20小时，加入水（20 mL），用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至8，用EA（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体（式Ⅱ） 1.53 g，收率83.4%。

普拉格雷开环氯代杂质的制备

往100 mL单口瓶中加入中间体（式Ⅱ）（1.47 g，4 mmol，1.0 eq）、碳酸氢钠（504 mg，6mmol，1.5 eq）和乙腈（12 mL），搅拌降至0℃，缓慢滴加乙酸酐（490 mg，4.8 mmol，1.2 eq），滴加完毕恢复室温反应18小时，加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，经硅胶柱层析纯化得到普拉格雷开环氯代杂质 1.51 g，收率92.0%，HPLC纯度97.62%。

本实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims

1.一种普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）的制备方法，该杂质为5-(5-氯-1-（2-氟苯基）-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，其特征在于：包括步骤：（1）在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷（式Ⅰ）在第一温度下反应一段时间开环并氯化得到中间体（式Ⅱ）；（2）中间体Ⅱ溶解在溶剂中，加入碱，然后在0℃下滴加乙酸酐反应一段时间得到普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。

2.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）所加入的浓盐酸的体积（V）与盐酸普拉格雷的质量（M）之比为V：M=5～10:1。

3.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述反应温度为50～100℃。

4.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述反应时间为8～24h。

5.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种。

6.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述溶剂加入的体积（V）与中间体（式Ⅱ）之比为V：M=5～10:1。

7.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）所加入的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的任意一种。

8.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）所加入的碱物质的量（mol）与中间体（式Ⅱ）物质的量（mol）之比为1.0～2.0:1。

9.根据权利要求1 所述的一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述反应时间为10～24h。