KR20020065970A - 타조박탐 제조에 유용한 중간체의 제조방법 - Google Patents

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KR20020065970A
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양재권
박형준
최태근
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주식회사 코오롱
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

본 발명은 아질산 나트륨과 차아인산을 사용하여 타조박탐(Tazobactam)의 제조시에 유용한 중간체인 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상세하게는 6-APA(6-아미노페니실란산)에 아질산 나트륨과 차아인산을 사용하여 페니실란산 화합물을 제조한 후, 이 화합물의 카르복실기를 보호하여 벤즈하이드릴 페니실라네이트의 화합물을 제조하고 이 후, 산소첨가반응하여 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드를 제조함을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법으로 반응단계가 축소되어 타조박탐 제조시 공업적 적용이 용이하며 또한 고수율로 공정을 달성할 수 있다.

Description

타조박탐 제조에 유용한 중간체의 제조방법{New manufacturing process of an useful intermediate for preparing tazobactam}
본 발명은 하기 화학식(2)의 구조를 갖는 타조박탐(Tazobactam)의 제조시 유용한 중간체인 화학식(1)의 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.
베타락탐계 항생제 중 타조박탐은 6-ATP(6-아미노페니실란산)을 출발물질로하여 할로겐화 반응, 수소화 반응, 에스테르화 반응, 트리아졸 고리화 반응 등 여러 반응을 거쳐 합성되어지는 항생제이다.
현재까지 상업적인 타조박탐 항생제의 제조공정은 여러 특허(JP 57-107171, EO 0097446A1,EP 0272016A1 및 EP 0331394A1)에서 언급 되어있다. 그 중 일본특허 57-107171호에서는 하기의 반응식 (1)의 제조방법을 제시하고 있다.:
그러나, 상기의 방법에 따라 타조박탐을 제조하는 경우 제조공정상 여러 가지 어려움이 있다. 먼저, 반응공정상 6-ATP에서의 6번 위치의 아민 치환체를 제거하기 위해서는 할로겐화 반응 및 고압 수소화 반응이 필수적이어서 반응공정이 복잡할 뿐 아니라, 공업적 적용이 어렵다. 또한, 고압 수소화 반응은 3번 위치의 카르복실산의 방향족 치환체를 제거하는 부반응을 수반하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자는 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 아질산나트륨과 차아인산을 사용하여 타조박탐 제조시의 중간체인 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드를 제조함으로써, 할로겐화 반응 및 고압 수소화 반응의 단계가 생략되어 타조박탐 제조시 공정을 단순화할 수 있고 공업적 적용이 용이할 뿐 아니라 고수율로 공정을 달성할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 타조박탐 제조에 유용한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제조방법은 출발물질인 화학식(3)의 화합물 6-APA(6-아미노페니실란산)에 아질산 나트륨과 차아인산의 사용으로 6번 위치의 아민기를 제거하여 화학식(4)의 페니실란산을 제조한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드와 벤즈하이드롤을 첨가하여 화학식(5)의 벤즈하이드릴 페니실라네이트를 제조하고 이 후, m- 클로로퍼벤조익 산을 더 적가하여 산소첨가반응을 일으켜 화학식 (1)의 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드를 제조함을 특징으로 한다.
벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드 제조 후, 공지의 방법(EO 0097446A1, EP 0272016A1)과 동일한 방법으로 하여 화학식 (2)의 타조박탐을 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 타조박탐 제조방법은 하기의 반응식 (2)와 같다.
6-APA의 탈아민반응에 사용되는 아질산나트륨의 양은 1~ 5당량이 바람직하며, 더 바람직하게는 2~ 3당량이다. 이때 온도는 -20~ 10℃가 바람직하며 더 바람직하게는 -5~ 0℃이다.
차아인산의 양은 0.1~ 2당량이 바람직하며 더욱 바람직하게는 0.3~ 0.7당량이다.
반응용매로는 물 또는 물과 혼합할 수 있는 유기용매를 사용하며, 이때 유기용매는 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부탄올 등을 사용할 수 있고, 혼합용매의 비는 1~ 40%의 유기용매를 함유하는 것이 적당하며, 더 바람직하게는 5~ 30%이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
분석방법
NMR Spectroscope : JNM LA400 (400MHz)
실시예 1. 페니실란산(Penicillanic acid: 화학식 4)의 제조
6-APA (6-아미노페니실란산) 21.6 g을 90 ㎖의 물과 10 ㎖ 디메틸포름아미드 혼합용매에 현탁하고 50 ㎖의 염산을 가하여 용해하였다. 이 용액을 -5~ 0℃로 낮추고 1시간 동안 7.3 g의 아질산나트륨(20 ㎖ 물 용액)용액을 적가하였다. 미리 냉각시켜둔 50% 차아인산용액을 30분 동안 더 적가하였다. 적가 완료 후 반응온도를 상온으로 높히고 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응종료 후, 디클로로메탄 50 ㎖로 추출하고 정제수로 2회 세척한 후 감압 농축하여 결정을 얻었다. 이 결정을실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 (이동상; 아세토니트릴:물= 3:1) 정제하여 페니실란산 16.4 g(수득률 82%)을 얻었다.
NMR(D2O) 1.29 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.31 (1H,dd), 3.63 (1H,dd),
4.1 (1H, s), 5.33 (1H, m)
실시예 2. 벤즈하이드릴 페니실라네이트(Benzhydryl penicillanate: 화학식 5)의 제조
페니실란산 20.1 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 현탁시킨 후 피리딘 23.7 g을 가하여 용해하였다. 이 용액을 -5~ 0℃로 낮추고 p-톨루엔술포닐 클로라이드 22.9 g을 적가하였다. 적가 완료 후, 상온으로 반응온도를 점차 높이고 1시간 교반하고 다시 이 용액을 -5~ 0℃로 낮추었다. 벤즈하이드롤 18.4 g을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고 30분간 적가하였다. 적가가 종료되면 반응온도를 상온으로 1시간에 걸쳐 천천히 상승시켰다. 3시간 같은 온도에서 교반하고 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기용매층을 30% 황산 수용액으로 세척하고 유기용매를 감압농축하여 결정을 얻었다. 이 결정을 에틸아세테이드와 헥산으로 재결정하여 벤즈하이드릴 페니실라네이트 33.8 g(수득률 92%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.31(3H,s), 1.48(3H,s) 3.29(1H,dd), 3.65(1H,dd), 4.65(1H,s),
5.26(1H,m), 6.86(1H,s), 7.25(10H,m)
실시예 3. 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드(Benzhydryl penicillanate 1-oxide: 화학식 1)의 제조
벤즈하이드릴 페니실라네이트 36.7 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하였다. 이 용액을 -10℃로 낮추고 디클로로메탄 50 ㎖에 용해한 m-클로로퍼벤조익 산 20.8 g 용액을 3시간 동안 적가하였다. 적가완료 후, 상온으로 반응온도를 점차 높이고 5시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기용매층을 5% 아황산수소나트륨용액으로 2회, 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회, 정제수로 2회 세척하고 유기용매를 감압농축하여 결정을 얻었다. 이 결정을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드 30.1g(수득률 93%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.38(3H,s), 1.51(3H,s), 3.29(1H,dd),3.63(1H,dd), 4.58(1H,s),
6.98(1H,s), 7.25(10H,m)
비교예 1. 6,6-디브로모 페니실란산(6,6-Dibromo penicillanic acid: 화학식 6)의 제조
2.5M 황산용액 50 ㎖에 브롬 40 g을 가하고 이 용액에 17.3 g의 아질산 나트륨을 가하여 용해하였다. 6-APA(6-아미노페니실란산) 21.6 g을 90 ㎖의 물에 현탁하고 반응온도가 -5~ 0℃가 되도록 온도를 낮추며 적가하였다. 적가완료 후 0~ 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 아황산수소나트륨 수용액으로 브롬을 제거하고 농 염산으로 pH를 0.8로 맞추어 결정화하였다. 결정을 여과하고 정제수로3회 세척하고 건조하여 6,6-디브로모 페니실란산 31.9 g(수득률 89%)을 얻었다.
NMR(DMSO-D6) 1.45(3H,s), 1.53(3H,s), 4.62(1H,s), 5.82(1H,s)
비교예 2. 6,6-디브로모 벤즈하이드릴 페니실라네이트(6,6-Dibromo benzhydryl penicillanate: 화학식 7)의 제조
6,6-디브로모 페니실란산 35.9 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 현탁시킨 후 피리딘 23.7 g을 가하여 용해하였다. 이 용액을 -5~ 0℃로 낮추고 p-톨루엔술포닐 클로라이드 22.9 g을 적가하였다. 적가 완료 후, 상온으로 반응온도를 점차 높이고 1시간 교반한 후 다시 이 용액을 -5~ 0℃로 낮추었다. 벤즈하이드롤 18.4 g을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고 30분간 적가하였다. 적가 종료 후, 반응온도를 상온으로 1시간에 걸쳐 천천히 상승시켰다. 3시간 동일한 온도에서 교반하고 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기 용매층을 30% 황산 수용액으로 세척하고 유기용매를 감압농축하여 결정을 얻었다. 이 결정을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 6,6-디브로모 벤즈하이드릴 페니실라네이트 42.6 g(수득률 81%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.18(3H,s), 1.53(3H,s), 4.35(1H,s), 5.73(1H,s), 6.86(1H,s),
7.25(10H,m)
비교예 3. 6,6-디브로모 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드(6,6-Dibromo benzhydryl penicillanate 1-oxide: 화학식 8)의 제조
6,6-디브로모 벤즈하이드릴 페니실라네이트 54.1 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하였다. 이 용액을 -10℃로 낮추고 디클로로메탄 50 ㎖에 용해한 m-클로로 퍼벤조익 산 17.3 g용액을 3시간 동안 적가하였다. 적가 완료 후, 상온으로 반응온도를 점차 높이고 5시간 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기용매층을 5% 아황산수소나트륨용액으로 2회, 5% 중탄산나트륨용액으로 2회, 정제수로 2회 세척하고 유기용매를 감압농축하여 결정을 얻는다. 이 결정을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 6,6-디브로모 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드 40.6 g (수득률 75%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.19(3H,s), 1.54(3H,s), 4.64(1H,s), 5.27(1H,s), 6.29(1H,s),
7.33(10H,m)
비교예 4. 페니실란산 1- 옥사이드(Penicillanic acid 1-oxide: 화학식 9)의 제조
6,6-디브로모 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드 54.1 g을 에틸아세테이트 250 ㎖에 용해하였다. 이 용액에 중탄산나트륨 33.6 g을 용해한 수용액을 가하고 10% 팔라듐 카본 8.11 g을 가하였다. 이 혼합용액을 8시간 가압 수소화 반응하였다. 반응 종료 후, 유기층을 제거하고 에틸아세테이트 100 ㎖로 2회 세척하였다. 수용액의 pH를 3으로 조절하고 디클로로메탄 용매로 추출하였다. 추출용매를 감압농축하여 결정을 얻었다. 이 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 법으로(이동상; 아세토니트릴:물=3:1) 정제하여 페니실란산 1- 옥사이드 16.9 g(수득률 78%)을 얻었다.
NMR(DMSO-D6) 1.41(3H,s), 1.53(3H,s), 3.30(1H,dd), 3.67(1H,dd),
4.51(1H,m), 4.64(1H,s)
비교예 5. 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드(Benzhydryl penicillanate 1-oxide: 화학식 1)의 제조
페니실란산 1-옥사이드 21.7 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 현탁시킨 후 피리딘 23.7 g을 가하여 용해하였다. 이 용액을 -5~ 0℃로 낮추고 p-톨루엔술포닐 클로라이드 22.9 g을 적가하였다. 적가완료 후, 상온으로 반응온도를 점차 높이고 1시간 교반 후 다시 이 용액으로 -5~ 0℃로 낮추었다. 벤즈하이드롤 18.4 g을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고 30분간 적가하였다. 적가가 종료되면 반응온도를 상온으로 1시간에 걸쳐 천천히 상승시켰다. 3시간 동온도에서 교반하고 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기용매층을 30% 황산 수용액으로 세척하고 유기용매를 감압농축하여 결정을 얻었다. 이 결정을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드 29.1 g(수득률 90%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.38(3H,s), 1.51(3H,s), 3.29(1H,dd), 3.63(1H,dd),
4.58(1H,s), 6.98(1H,s), 7.25(10H,m)
참고예 1. 벤즈하이드릴 2-옥소-4-(벤조티아졸-2일)디티오-α-이소프로필-아제티딘 아세테이트(Benzhydryl 2-oxo-4-(benzothiazol-2yl)dithio-α-isopropenyl-azetidine acetate)의 제조
벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드 32.3 g을 톨루엔 100 ㎖에 용해하고 2-메르캅토벤조티오졸 20.4 g을 가하여 환류 냉각하였다. 이때 딘-스타크(Dean-stark) 장치를 사용하여 발생되는 물을 제거하였다. 5시간 동안 환류 냉각하여 반응을 종료시키고 냉각한 후 잔류 유기용매를 감압 농축하였다. 생성된 결정을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 벤즈하이드릴 2-옥소-4-(벤조티아졸-2일)디티오-α-이소프로필-아제티딘 아세테이트 50.3 g(수득률 94%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.73(3H,s), 3.69(1H,dd), 3.83(1H,dd), 4.24(1H,dd),
4.87(1H,s), 4.95(1H,s), 6.99(1H,s), 7.25(10H,m), 7.5(2H,m),
8.1~8.25(2H,m)
참고예 2. 벤즈하이드릴 2β-클로로메틸 페남 3-카복실레이트(Benzhydryl 2β-chloromethyl penam 3-carboxylate)의 제조
벤즈하이드릴 2-옥소-4-(벤조티아졸-2일)디티오-α-이소프로필-아제티딘 아세테이트 54.3 g을 가하여 8시간 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 생성된 고체는 여과하여 제거하고 여액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 2회, 정제수로 2회 세척하였다. 유기용매를 감압농축하여 벤즈하이드릴 2β-클로로메틸 페남 3-카복실레이트 38.4 g(수득률 70%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.42(3H,s), 3.45(1H,dd), 3.64(2H,s), 3.72(1H,dd),
4.25(1H,m), 4.6(1H,s), 6.97(1H,s), 7.25(10H,s)
참고예 3. 벤즈하이드릴 2β-아지도메틸 2-메틸 페남 3-카복실레이트(Benzhydryl 2β-azidomethyl 2-methyl penam 3-carboxylate)의 제조
벤즈하이드릴 2β-클로로메틸 페남 3-카복실레이트 2.44 g을 디메틸포름아미드 100 ㎖에 용해하고 소듐 아지드 2.38 g을 함유한 수용액을 가한다. 4시간 상온에서 교반한다. 과량의 물을 가하여 반응을 종료하고 디메틸에테르로 추출한다. 추출한 유기용매층을 정제수로 2회 세척하고 감압농축하여 벤즈하이드릴 2β-아지도메틸 2-메틸 페남 3-카복실레이트 2.2 g (수득률 89%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.30(3H,s), 3.25(2H,m), 3.42(1H,d), 3.63(1H,d),
4.75(1H,m), 7.00(1H,s), 7.40(10H,s)
참고예 4. 벤즈하이드릴 2β-아지도메틸 2-메틸 페남 3-카복실레이트 1,1-다이옥사이드(benzhydryl 2β-azidomethyl 2-methyl penam 3-carboxylate 1,1-dioxide)의 제조
2β-아지도메틸 2-메틸 페남 3-카복실에이트 2.22 g과 과망간산칼륨 1.9 g을 초산 75 ㎖과 물 12 ㎖의 혼합용액에 용해한다. 상온에서 4시간 반응하고 빙수를 가하여 결정화한다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척한 후 디에틸에테르에 용해한다. 이 용액을 중탄산나트륨용액으로 2회 세척한 후 감압농축하여 벤즈하이드릴 2β-아지도메틸 2-메틸 페남 3-카복실레이트 1,1-다이옥사이드 1.49 g(수득률 62.2%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.13(3H,s), 3.50(2H,d), 3.72(1H,d), 3.93(1H,d),
4.60(1H,m), 4.65(1H,s),7.00(1H,s), 7.36(10H,s)
참고예 5. 벤즈하이드릴 2-메틸 2β-(1,2,3-트리아졸-1일)메틸 페남 3-카르복실에이트 1,1-디옥사이드(benzhydryl 2-methyl 2β-azidomethyl 2-methyl penam 3-carboxylate 1,1-dioxide)의 제조
밀폐 가압 반응기에 벤즈하이드릴 2β-아지도메틸 2-메틸 페남 3-카르복실에이트 1,1-다이옥사이드 200 ㎎과 비닐 아세테이트(Vinyl acetate) 10 ㎖를 혼합한 후 100~ 110℃로 30시간 반응시켰다. 반응액을 냉각하여 감압농축하고 잔사를 냉 클로로포름으로 결정화하여 벤즈하이드릴 2-메틸 2β-(1,2,3-트리아졸-1일)메틸 페남 3-카복실에이트 1,1-디옥사이드 0.14g(수득률 67%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.05(3H,s), 3.3~3.7(2H,m), 4.5~4.7(1H,m),
4.65(1H,s), 5.10(2H,q), 7.00(1H,s), 7.3~7.5(10H, m),
7.73(1H,s)
참고예 6. 소듐 2-메틸 2β-(1,2,3-트리아졸-1일)메틸 페남 3-카르복실에이트 1,1-디옥사이드(soduim 2-methyl 2β-(1,2,3-triazol-1yl)methyl penam 3-carboxylate 1,1-dioxide)의 제조
밀폐 반응기에 2-메틸 2β-(1,2,3-트리아졸-1일)메틸 페남 3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 200 ㎎을 에틸아세테이트 15 ㎖와 정제수 15 ㎖의 혼합용액에 용해한 후, 10% 팔라디움층을 취하여 에틸아세테이드로 1회 세척하고 MCI 겔, CHP-20P를 사용 정제하여 소듐 2-메틸 2β-(1,2,3-트리아졸-1일)메틸 페남 3-카르복실에이트 1,1-디옥사이드 0.12g(수득률 92%)을 얻었다.
NMR(D2O) δ(ppm) 1.38(3H,s), 3.22(1H,dd), 3.62(1H,dd), 4.24(1H,m),
5.15(2H,q), 7.00(1H,s)
본 발명의 아질산나트륨과 차아인산을 사용하여 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드를 제조함으로서, 출발물질인 6ATP에서의 6번 위치의 아민기를 제거하기 위한 할로겐화 반응 및 고압 수소화 반응이 불필요하며 또한 이에따른 부반응의 문제를 개선할 수 있다. 또한, 타조박탐의 제조시 반응단계가 축소되어 공업적 적용이 용이하며 고수율로 공정을 달성할 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식(5)의 화합물로부터 산소첨가반응을 거쳐 화학식 (1)의 벤즈하이드릴 페니실라네이트 1-옥사이드를 제조하는 방법.
    화학식 5
    화학식 1
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(5)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 제조되는 공정을 포함하는 제조방법.
    화학식 4
  3. 제 2항에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 화학식(3)의 화합물에 아질산나트륨과 차아인산을 첨가하여 제조되는 공정을 포함하는 제조방법.
    화학식 3
  4. 제 3항에 있어서, 아질산나트륨이 1~ 5당량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서, 차아인산이 0.1~ 3당량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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