CN1314891A - 苯并[f]喹啉酮的合成 - Google Patents

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Abstract

制备中间体和苯并喹啉－3－酮类药物的方法,此类药物可有效地用于治疗5α－还原酶的疾病。

Description

苯并[F]喹啉酮的合成
本发明属于有机化学、药物化学和化学制备的领域，并提供一种制备用作5α-还原酶的抑制剂的苯并[F]喹啉酮的便利和经济的方法，并提供用于制备这些药物的中间体化合物。
5α-还原酶的抑制是当前药学研究的一个活跃领域，5α-还原酶是一种更强烈的能够将睾酮转化为二氢睾酮的雄性激素的酶。人们已经证实5α-还原酶能阻止二氢睾酮的形成并改善许多非常不希望的症状，包括男性秃顶和良性前列腺肥大。Audia等公开了作为5α-还原酶抑制剂的一系列苯并[f]喹啉酮化合物。参见：美国专利第5239075号和5541190号；Tet.Let44,7001(1993)；J.Med.Chem.,36,421(1993)和欧洲专利公布号0703221。
本发明提供制备为5α-还原酶的有效抑制剂的苯并[f]喹啉酮的一种新方法。本发明比先有方法更有效，并且适合大规模合成。本发明也提供用于制备这些药物的中间体化合物。
本发明提供制备苯并[f]喹啉酮的一种新方法，并提供用于制备苯并[f]喹啉酮的中间体。更具体为本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法：
Figure A9980966400131
其中R1代表：2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基萘基、4-硝基萘基、2-氰基萘基、4-氰基萘基、2-喹啉基(quinolinyl)、4-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、8-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻唑基、3-1H-吲唑基、2-苯并噁唑基、3-1,2-苯并异噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-萘并[2,3-d]噻唑基、2-萘并[1,2-d]噻唑基、9-蒽基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并[g]异喹啉基、8-苯并[g]异喹啉基、5-1H-四唑基、2-喹唑啉基、2-噻唑并[4,5-b]吡啶基、4-10H-哒嗪并(pyridazino)[3,2-b]-2-喹唑啉基、2-1,4-苯并二氧芑基(benzodioxinyl)、2-三嗪、2-苯并噁嗪、4-苯并噁嗪、2-嘌呤或8-嘌呤；
其中上面基团R1为未取代的或用1-3个选自以下的基团取代：三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷基硫代、C1-C6链烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯基硫代、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、苄氧基、苄基硫代、(单卤代、硝基或CF3)苄基(氧基或硫代)、二(C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基)氨基、(单C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代)(苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基或苯氧基磺酰基)、C2-C6链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤代-C1-C6链烷酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、(卤代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、苯甲酰基或(氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)。
本发明的一个方面包括：优选在酸催化剂的存在下，采用甲醇中的原甲酸三甲酯，将下式所示的酮(其中R为卤素，优选为溴)
Figure A9980966400151
转化为保护的醚；
使所述保护的醚与活性烷基锂化合物如正丁基锂和硫转移剂如二甲基二硫醚反应，从而提供S-甲基化的醚化合物；和
使S-甲基化的醚化合物去保护从而提供式Ⅱ的甲硫基四氢萘酮化合物：
Figure A9980966400152
另一方面，本发明包括将式Ⅱ化合物转化为式Ⅰ化合物。这样的一个优选方法包括使式Ⅱ化合物与(R)-(+)-苯乙胺反应而提供式Ⅲ的化合物：
Figure A9980966400153
使式Ⅲ化合物与含锂的强碱反应以提供式Ⅳ的烯胺锂化合物：
使所得的式Ⅳ烯胺锂甲基化而得到式Ⅴ化合物，例如，通过使所得的烯胺锂与醚溶剂中的甲基碘反应以制备式Ⅴ化合物：
Figure A9980966400162
使式Ⅴ化合物与酰基卤化物或丙烯酸酐反应以制备式Ⅵ化合物：
用碱猝灭所述反应，并在无溶剂的情况下，合并含有式Ⅵ化合物的残余物与适当的硅烷以及三氟乙酸以制备式Ⅶ化合物；
Figure A9980966400171
使式Ⅶ化合物与甲基卤化物，例如，在含有有机溶剂的反应混合物中的甲基碘和强碱反应以提供式Ⅷ的芳基甲基硫化物；
Figure A9980966400172
将式Ⅷ化合物氧化为式Ⅸ的亚砜化合物；
使式Ⅸ亚砜化合物与酰化剂反应以获得Pummerer重排产物；使Pummerer重排产物与亲电试剂反应，所述亲电试剂选自A-R1，其中A为离去基团，R1代表：2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基萘基、4-硝基萘基、2-氰基萘基、4-氰基萘基、2-喹啉基、4-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、8-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻唑基、3-1H-吲唑基、2-苯并噁唑基、3-1,2-苯基异噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-萘并[2,3-d]噻唑基、2-萘并[1,2-d]噻唑基、9-蒽基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并[g]异喹啉基、8-苯并[g]异喹啉基、5-1H-四唑基、2-喹唑啉基、2-噻唑并[4,5-b]吡啶基、4-10H-哒嗪并[3,2-b]-2-喹唑啉基、2-1,4-苯并二氧芑基、2-三嗪基、2-苯并噁嗪、4-苯并噁嗪、2-嘌呤或8-嘌呤；
其中上面的R1基团为未取代的或用1-3个选自以下的基团取代：三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷基硫代、C1-C6链烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯基硫代、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、苄氧基、苄基硫代、(单卤代、硝基或CF3)苄基(氧基或硫代)、二(C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基)氨基、(单C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代)(苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基或苯氧基磺酰基)、C2-C6链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤代-C1-C6链烷酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧或硫代)(C1-C3烷基)、(卤代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧或硫代)(C1-C3烷基)、苯甲酰基或(氨基、C1-C3烷氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)；在相转移催化剂、氢化物还原剂和碱的存在下，制备式Ⅰ化合物。
本发明的优选中间体具有以下结构式：
用于要求保护的方法的原料化合物可以为本领域已知的商品，或可以通过本领域众所周知的方法来制备，例如参见Audia等的美国专利第5239075号(公开于1993年8月24日)和欧洲专利公开0703221。
在整篇文件中，所有的温度均用摄氏度表示，除了溶剂混合物以体积为单位表示外，除非另有说明，所有的浓度、百分率和比例均以重量为单位表示。
除非另有说明，本文涉及的化合物包括这些化合物的药学上可接受的盐。
苯并[f]喹啉环的各个位置表示如下：
Figure A9980966400191
需要在10b上的基团和在4a上的氢原子的空间构型。读者应理解的是许多化合物可以两种或多种空间化学的形式存在，所有的空间化学形式均包括在本发明中。在一些已制备或下面描述的化合物中，制备纯态形式的单一的对映体并用(+)或(-)的命名法表示。在其它的情况下，制备非对映体的混合物。
基团S-R1占据8位。
术语“卤素”和“卤代”包括氯代、溴代、氟代和碘代。
各种烷基如C1-C4烷基等，包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基和异丁基。链烯基和炔基组成键合基团，所述键合基团为二价基团并且与两个其它的基团键合。例如，C2-C4链烯基包括乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基和2-丁烯基；而C2-C4的炔基包括如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和异-2-丁炔基。
C1-C6链烷酰基包括如下基团：甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-乙基丙酰基和己酰基。C3-C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，C4-C8环烷基烷基包括如环丙基甲基、环己基乙基、环丁基丁基和环己基甲基。
术语如卤代-C1-C6链烷酰基、卤代苯基或C1-C3烷基苯基是指在各种情况下具有1,2或3卤代或C1-C3烷基取代的基本基团。
本方法制备均具有苯并[f]喹啉核的式Ⅰ化合物，在其苯并环上被通过硫键连接苯并喹啉的环状基团R1所取代。R1基团可以用其它的有机基团取代，并且可以具有多达三个指定的取代基。多个取代基可以全部相同或可以不同。
优选本方法的某些方面并且将在下面作具体说明。应该理解的是以下的各个方面都是重要的，而且还可以将优选的方面组合以形成其它的、更加限定的或更广泛的、优选的方面。6-甲基硫代-2-四氢萘酮的合成
合成6-甲基硫代-2-四氢萘酮的原料为4-卤代苯乙酸(一个实施例将采用4-溴苯乙酸)。4-溴苯乙酸可从商业获得(Aldrich CatalogHandbook of Fine Chemicals 1994-5,233页)或可以通过本领域技术人员所熟知的方法来制备。采用4-溴苯乙酸来制备6-溴-2-四氢萘酮。
6-溴-2-四氢萘酮通过在本领域技术人员所熟知的条件下，使4-溴苯乙酸与亚硫酰氯、三氯化磷、草酰氯或五氯化磷反应从而提供4-溴苯乙酰氯(方案1)。优选采用亚硫酰氯和二氯甲烷以提供4-溴苯乙酰氯。在Lewis酸催化剂和惰性或基本惰性的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过4-溴苯乙酰氯与乙烯气体的Friedel-Crafts酰化反应，完成闭环从而提供6-溴-2-四氢萘酮。
                       方案1
Figure A9980966400201
合适的Lewis酸催化剂包括AlBr3、AlCl3、AlI3、GaCl3、FeCl3、SbCl5、ZrCl4、SnCl4、BCl3、BF3、SbCl3等，优选AlCl3。用于本反应的溶剂包括二硫化碳、二氯甲烷、硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯等，优选二氯甲烷。
根据下面的方案2，通过在溶剂如甲醇中与原甲酸三甲酯的反应，保护6-溴-2-四氢萘酮的酮基从而提供相应的醚。通过加入亚硫酰氯(作为该反应的催化剂)原地生成盐酸。本领域的技术人员应认识到，可以采用其它的酸催化剂如对甲苯磺酸、磷酸等。采用标准冷却方法使温度为约20℃至约65℃。
                    方案2
随后通过使6-溴保护的醚(A和B)与活性有机锂化合物，优选正丁基锂反应来进行卤素-金属交换。用合适的硫转移剂如亚磺酰卤化物或二甲基二硫醚使所得锂化合物烷基化从而提供醚保护的6-甲基硫代-2-四氢萘酮。通过本领域技术人员所熟知的方法进行去保护。去保护的一种优选的方法为用含水的酸，优选盐酸处理从而提供所需的6-甲基硫代-2-四氢萘酮化合物(方案3和4)。
                        方案3
从4-溴苯乙酸开始到所需的6-甲基硫代-2-四氢萘酮的所有转换都可方便地在单个反应烧瓶中实施，无需分离中间产物。这种改进的方法获得了改进的收率，一釜反应采用易得的反应物并且适于大规模生产。通过标准方法，优选通过从反应混合物中结晶可以分离出所需的6-甲基硫代-2-四氢萘酮。烷基化和氮杂成环反应
以前对式Ⅶ中间体化合物
Figure A9980966400222
的合成可以参见美国专利第5239075号和美国专利申请第08/443994号，它们各自在此加入以作参考。另一种合成式Ⅶ化合物的方法(它是本发明的一个改进)，可以参见欧洲专利公开号0564193。式Ⅶ化合物的甲基硫代基团位于8位。描述如下的制备式Ⅶ化合物的优选方法无需对中间产物进行纯化或分离而实施。
6-硫代甲基-2-四氢萘酮与(R)-(+)-苯乙胺反应以制备式Ⅲ的中间体
Figure A9980966400231
在强酸如对甲苯磺酸的存在下的甲苯中，所述反应可方便地在高温(尤其在回流温度)下进行。在该反应中当生成水时，必须将其除去。生成水的消失是反应完成的一个标志。应采用稍微过量的苯乙胺，如约1.05-1.10当量。或者，可以采用四氢呋喃作为溶剂，在采用分子筛脱除反应混合物中的水分的情况下，使用至少两倍重量的分子筛(与由本方法释出的水的量相比)是尤其方便的。
用如正丁基锂或二异丙基氨化锂锂化上面的苯乙氨基化合物以提供式Ⅳ化合物：
当优选采用二异丙基氨化锂实施所述反应时，如果在采用这种方法之前由二异丙胺和正丁基锂马上反应新鲜生成二异丙基氨化锂的话，那么可以获得最佳的效果。可以采用明显过量约15-25％的二异丙基氨化锂以获得最佳效果。
二异丙基氨化锂的反应最好在低温(范围为约-100℃至约0℃，优选约-78℃至约-10℃)的四氢呋喃中进行。苯乙胺化合物不需进行纯化或分离，但第一反应混合物应在真空下蒸发，并用四氢呋喃吸收残余物。优选加入苯乙氨基化合物溶液至二异丙基氨化锂的冷的四氢呋喃溶液；可以相反的方式加入，但收率较低。总之，所述反应可以在不超过1小时的时间内进行。
锂化合物难以分离和纯化，因而可以将其以锂化反应混合物的溶液形式导入本发明的方法中。烷基化反应
可以使锂化合物甲基化，例如通过将所得的烯胺锂与甲基碘反应从而提供式Ⅴ化合物
硫酸二甲酯，甲基溴、甲基氯、甲基碘等可以用于烯胺锂的甲基化。建议采用约15-25％过量的甲基碘并且在溶剂(优选醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚或优选四氢呋喃)中实施本方法。在约-100℃至约-50℃，最优选约-80℃至约-60℃范围的低温下，所述反应进行得很快。从约几分钟至约1小时的反应时间是足够的，优选20分钟的反应时间。
如果锂化合物为采用二异丙基氨化锂锂化的反应混合物的形式，所述反应混合物会含有残余的二异丙胺，那么这种胺在甲基化反应前必须进行中和。最方便的是将甲基碘混合物加热至接近0℃，加入足量的甲磺酸以中和二异丙胺。可以采用其它的强酸，但尤其方便的是甲磺酸，因为所得的二异丙胺的甲磺酸盐只是轻微可溶并因此可以容易地通过简单过滤或离心来脱除。氮杂成环步骤
将含有式Ⅴ化合物的本反应混合物与酰基卤化物或丙烯酸酐或丙烯酰氯等混合以开始氮杂成环反应而生成式Ⅵ化合物
Figure A9980966400251
在即使使用丙烯酸酐(优选的试剂)前，在四氢呋喃中，通过丙烯酰氯和丙烯酸的反应，采用三乙胺和稳定剂如氢醌和丁基化的羟基甲苯，生成即刻使用的丙烯酸酐。
实施氮杂成环反应最好在下列条件下进行：在非常低的温度如约-100℃至约-70℃下，通过加入丙烯酸酐或丙烯酰氯，并且在搅拌下非常慢地加热所述混合物至约-20℃到约0℃，或甚至高达约10-20℃。加热所述混合物的合理的时间为12-15小时。当所述反应接近所要求的结束时，通过加入固体碳酸氢钠猝灭反应。优选采用约1.5至约4当量的碱，最优选约2当量的碱。所述碱可以溶液的形式加入，例如在水中或在含水的溶剂如水/二甲基氨基吡啶，但优选加入固体形式的碱。在搅拌下，在短时间内用碱猝灭所述反应混合物，随后过滤混合物，除去挥发物，可以用醚溶剂优选乙醚替换所述溶剂，随后可以通过采用含水的碱和含水的酸洗涤所述有机溶液，并且可以用其它的纯化步骤如用饱和盐水洗涤进行后处理。如果采用所述的后处理步骤，随后可以对所述溶液进行脱水并进行真空蒸发以获得反应混合物的不挥发部分，其含有最终的式Ⅵ中间体。另一方面，如果需要，可以不对来自猝灭反应混合物的残余物进行后处理。还原-消除步骤
将来自氮杂成环步骤的残余物进行冷却，并加入冷的合适的硅烷和三氟乙酸的混合物。合适的硅烷为可溶性的硅烷，例如二烷基硅烷或三烷基硅烷或类似物。所述加入应在约-40℃至约0℃的低温范围内进行，并且不采用其它溶剂。采用大量三氟乙酸(约10-50％当量，最优选约20-30当量)。尽管还可以采用三甲基硅烷、三异丙基硅烷等，但优选的三烷基硅烷为三乙基硅烷。采用明显过量的三烷基硅烷(约5-20当量，最优选约7-15当量)。搅拌所述混合物约10-20小时，同时将其慢慢加热至约30℃，随后将所述混合物慢慢加热至高温，优选回流温度。并在该温度下搅拌几小时如约2-6小时以完全形成式Ⅶ化合物纯化
优选在卤代烷如二氯甲烷中，溶解含有式Ⅶ产物的残余物，用碱如含水的碳酸氢钠进行洗涤，并在真空下进行浓缩。通过从如乙酸乙酯和甲基叔丁基醚、丙酮等进行重结晶来获得纯化。N-烷基化方法
在这个合成中必须对苯并[f]喹啉环上4位的氮进行甲基化。美国专利第5239075号说明了在强碱如氢化钠的存在下，通过与烷基碘的反应进行烷基化反应。其它的烷基化作用列于EPO公布号0703221中。
N-甲基化作用包括使含有有机溶剂和碱的反应混合物中的式Ⅶ化合物与甲基卤化物例如甲基碘反应(例如所述溶剂选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和甲基叔丁基醚。所述碱如叔丁醇钾和四氢呋喃钾、含水的氢氧化钠或氢氧化钾)从而提供式Ⅷ化合物
Figure A9980966400271
该烷基化过程可以在温和和易于控制的条件下有效进行，并且易于分离所述产物。
优选在大气压和中等温度下，在常规化学工厂的设备中实施所述烷基化过程。开始时优选在接近室温，如从约0℃至约50℃，更优选从约15℃至约25℃下，在有机溶剂中将式Ⅶ原料搅拌成浆。最优选的有机溶剂为四氢呋喃，并且优选每公斤原料使用约5-15升的溶剂；更优选每公斤原料的溶剂体积约10升。随后加入纯烷基碘液体。优选采用明显过量的烷基碘，如基于原料的约1.2-1.8当量，最优选约1.5当量。
随后，仍约在室温下，以每公斤原料约1-4升的量加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。碱的水溶液的量在一定程度上取决于碱的浓度和对氢氧化钠或氢氧化钾的选择；当采用最优选的碱(约50％的氢氧化钠)时，其最佳量为每公斤原料约2升。随后在剧烈搅拌下，将反应混合物(由两个液相中混合成浆状的固体物质组成)温热至约25-65℃，并在恒定搅拌下在约恒定温度下进行该反应。优选的反应温度约为35-40℃。随着反应临近结束，固体原料和烷基碘将溶解并反应，因而固体的消失是反应完成的一个粗标志。随后将该反应物通过C-18硅胶柱上的高压液相色谱，用1∶1的乙腈：含水缓冲液(5％的乙酸铵)进行洗脱并在220纳米下进行监测。
当所述反应按所要求的接近完成时，将所述混合物冷却至大约室温下并将水层分出丢弃。
优选的纯化和分离方法为用水稀释有机层，并用含水的矿物酸进行中和。随后蒸馏所述溶液直至蒸汽温度升至约69-80℃，除去大部分四氢呋喃。在约1-14小时内，慢速冷却至约5℃，结晶出产物，它只需要用水进行洗涤和干燥以用作中间体或药物。最优选的分离和纯化是在除去四氢呋喃后用乙酸乙酯对残余物进行重结晶。
烷基化作用提供具有与原料相同立体化学形式的产物，其纯度可用于制药工业，并且当根据优选方式操作时，收率等于或大于90％。亲电偶合
根据下面的方案Ⅴ，可以将取代基R1亲电偶合至苯并[f]喹啉酮环上的硫基团上。
                    方案Ⅴ
其中，R1的定义如上面的式Ⅰ。
将(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮氧化为亚砜化合物。间-氯过氧苯甲酸是优选的氧化剂。经过或不经分离，按Young等在Tetrahedron Lett.25,1753(1984)上所述方法使亚砜化合物经Pummerer反应，例如使亚砜与酰化试剂如三氟乙酐进行反应从而提供三氟乙酰氧基亚甲基硫化物(Ⅹ)。使三氟乙酰氧亚甲基硫化物与亲电试剂、氢化物还原剂(如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等)以及碱(优选氢氧化物或碳酸盐、最优选碳酸钾)反应从而制备式Ⅰ化合物。由于这个反应的目的，合适的酰化剂包括酰基卤化物如乙酰氯、磺酸卤化物、活性酸酐如三氯乙酸酐、磷酸酐、磺酸酐等能够生成Pummerer重排产物的试剂。
通过本领域的已知技术，用离去基团如卤素、硫酸酯、磺酸酯或类似物取代亲电试剂。随后将亲电试剂偶合至苯并[f]喹啉酮环上的硫上。优选的亲电试剂为2-氯-4-乙基苯并噻唑，并且将该试剂与式Ⅹ化合物进行偶合从而提供(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
优选将催化剂，例如硫酸氢四丁基铵直接用于三氟乙酰氧基亚甲基硫化物与亲电试剂的偶合反应。人们已经找到用硼氢化钠来引导三氟乙酰氧基亚甲基硫化物的还原反应。此外，原地生成的甲醛是环境和药学上不可接受的。本方法将生成的甲醛还原为甲醇。另外，根据本方法，原地还原由空气氧化形成的二硫化物。本方法步骤可以更充分利用原料并且不是必须要严格排除氧或促进氧化的杂质。将碱加入所述混合物以促进偶合不是必需的。然而，硼氢化物的分解慢并且随着碱的加入，相关的偶合速率变快。
以下的制备进一步说明了本发明的方法。这些制备根本不是用来限制本发明的范围，并且不应该这样解释。
除非另有说明，原料从商品供应商获得并且不作进一步提纯。甲苯、二甲基甲酰胺和二氯甲烷贮存于4分子筛中。使用有机金属试剂的反应在氮气中进行。通过高压液相色谱(所用条件说明如下)监测所述反应。采用硅胶60Merck板(用荧光指示剂F254)进行薄层色谱。除非另有说明，在室温下，采用CDCl3作为溶剂，在通用电气QE或Bruker 300MHz光谱仪上记录1H和13C NMR谱图。在d标尺中，以溶剂作为内标，以ppm为单位记录NMR化学位移，J值以赫兹为单位。在Eli Lilly物理化学实验室进行IR、UV和质谱(MS)分析。高压液相色谱的条件为：配有D-2500色谱积分仪的Hitachi model L-6200A智能泵。25cm的Zorbax RX C-18柱，60∶40 CH3CN/H2O,1.0ml/分钟，275nm，注射器-10μL。气相色谱(GC)的条件为：配有DBl 0.25μ×25m柱的HP 5890A GC；300℃的进样温度、300℃的检测温度(FID)；柱温5℃(5分钟)，18ml/分钟至250℃，然而在250℃下保持20分钟。术语“NMR”、“MS”“IR”和/或“GC”表明对产物进行色谱分析并且与所期望的结构一致。
制备16-溴-2-甲基醚(A和B)6-甲基硫代-2-甲基醚(C和D)和6-甲基硫代-2-四氢萘酮(11)
在氮气中将原甲酸三甲酯(26.7ml,0.24mole)和硫酰氯(260mg,2.2mmole)加到6-溴-2-四氢萘酮(50g,0.22mole)的甲醇(500ml)浆状液中。在室温下搅拌3-5小时后，在减压下脱除溶剂。将庚烷(500ml)加入所述残余物中并再次在减压下脱除溶剂得到残余油。
在氮气中，将残余油溶于四氢呋喃(400ml)并冷却至-78℃。将正丁基锂(1.3M的己烷溶液，190ml,0.24mole)加入所述溶液中，15分钟后，慢速加入甲基二硫(23.8m1,0.26mole)。在-78℃下搅拌所述混合物10分钟，随后在45分钟内温热至10℃。加入1N盐酸(200ml)后，在旋转蒸发器(浴温45℃)中减压浓缩所述混合物1小时。将另外50ml四氢呋喃加入所述混合物中，继续浓缩直至烯醇醚中间体的水解完成(根据GLC)。随后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述混合物。乙酸乙酯层用硫酸钠进行干燥并在减压下浓缩至50ml体积。慢慢将庚烷(400ml)加入乙酸乙酯浓缩物中并在0℃下搅拌所得晶体1小时，过滤并干燥以提供30.6g的6-甲基硫代-2-四氢萘酮(收率72％)。mp57-58℃ GLC 99.5％。
制备2a(+)-(4aR)-(10bR)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
用(R)-(+)-苯乙胺(0.72ml,5.7mmol,1.1当量)和对-TsOH(6mg)处理6-甲基硫代-2-四氢萘酮(1克,5.2mmol,1当量)的无水甲苯(18ml)溶液。用轻度真空/氮气对所述溶液进行3次脱气，并保持正的氮气压力。在Dean-Stark条件下回流所述溶液以除去水分。通过NMR监测形成亚胺的进程。回流2.5小时后，由1H NMR没有检测到原料酮。在轻度真空和氮气下蒸掉甲苯，注意不要将所述混合物暴露于空气中。加入无水四氢呋喃(14ml)从而获得在-70℃的氮气下保存的微紫色溶液。通过将正丁基锂(2.4ml,6.0mmol,1.15当量)的2.5M已烷溶液滴加至-45℃氮气下的二异丙胺(0.78ml,6.0mmol,1.15当量)的四氢呋喃(19ml)溶液中，从而生成二异丙基氨化锂。在加入过程中保持温度在-45℃至-30℃之间。加入后，在-45℃下搅拌所述溶液10分钟。当将二异丙基氨化锂溶液冷却至-75℃时，在15分钟内通过套管滴加亚胺溶液，同时保持温度为-70至-75℃。在20分钟内温热所得黄橙色溶液至-20℃，随后再冷却至-75℃。在-75℃至-72℃之间加入碘代甲烷(0.36ml,5.8mmol,1.15当量)。在15分钟内将所述溶液温热至0℃(借助丙酮浴)。重新冷却至-5℃，在2分钟内，在-5℃至1℃之间加入甲磺酸(0.43ml,6.6mmol,1.3当量)。在0℃下保持5分钟后，得到灰色非均相混合物。将所述混合物再冷却至-75℃。快速加入1.125M的丙烯酸酐(11ml,12.5mmol,2.4当量)的四氢呋喃溶液。在冷浴中保持所述混合物15小时，其间所述混合物被温热至13℃。将所述混合物温热至15℃。加入水(2ml)，搅拌所述混合物，同时将所述混合物温热至室温。用乙醚(50ml)稀释所述溶液，并依次用1N氢氧化钠(20ml)、1N盐酸(20ml)、水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和盐水(20ml)进行洗涤。对硫酸钠溶液进行干燥，浓缩并在硅胶上(120克)进行快速层析，用70∶30已烷/乙酸乙酯洗脱从而获得1.3克(69％收率)的(+)-(10bR)-4-(2-(R)-苯乙基)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(NMR)。在氮气下将预冷至-15℃的三乙基硅烷(12ml,75mmol)和三氟乙酸(14.5ml,188mmol)的混合物加入在-15℃冷浴中预冷的(+)-(10bR)-4-(2-(R)-苯乙基)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(2.76g,7.6mmol)。搅拌所述混合物15小时，其间将所述混合物温热至13℃。薄层色谱(70∶30已烷/乙酸乙酯)和高压液相色谱表明(+)-(10bR)-4-(2-(R)-苯乙基)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮完全消失，并出现新产物，表明完成双键还原。随后将所述混合物回流2小时以除去手性助剂。当冷却至室温时，在减压下浓缩所述混合物。残余物用二氯甲烷(50ml)进行提取并用饱和碳酸氢钠水溶液(35ml)和盐水(50ml)洗涤两次。将干燥的硫酸钠和浓缩的粗产物通过硅胶(100克)快速层析来提行纯化，首先用3∶1已烷/乙酸乙酯洗脱以除去三乙基硅烷，随后用14％甲醇的二氯甲烷溶液连同1％乙酸洗脱从而获得泡沫状固体。在热的乙酸乙酯中重结晶得到1.6克(82％)的(+)-(4aR)-(10bR)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(约92％,IR,NMR,MS)。C15H19NOS的计算值：C,68.93；H,7.33。实测值：C,69.05；H,7.44。
制备2b(+)-(4aR)-(10bR)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
将化合物6-甲基硫代-2-四氢萘酮(9.6g,50mmol)、对甲苯磺酸一水合物(40mg,0.2mmol)和R-(+)-a-甲基苄胺(6.64g,55mmol)的甲苯(150ml)溶液加热至回流。通过迪安-斯达克榻分水器除去反应中生成的水。反应进程通过NMR(300mHz,CDCl3)进行监测，它表明经过2小时回流后转化率达到100％。通过空气蒸馏，将烯胺溶液浓缩至30ml体积。随后将烯胺溶液冷却至-78℃，用四氢呋喃(100ml)稀释并通过套管加入(二异丙基氨化锂溶液2.0M在庚烷/THF中)(28.7ml,57.5mmol)和四氢呋喃(130ml)中。在-78℃下搅拌30分钟后，将碘代甲烷(3.6ml,57.5mmol)导入并在-78℃下再连续搅拌30分钟。加入甲磺酸(4.05ml,62.5mmol)，然后将所述反应混合物温热至0℃。在一个单独的容器中，将丙烯酸(6.6g,91.5mmol)慢慢加入-10℃至-15℃的三乙胺(9.25g,91.5mmol)、氢醌(0.11g)和2,6-二-叔丁基-4-甲酚(0.11g)的四氢呋喃溶液(100ml)中。慢慢加入三甲基乙酰氯(11.0g,91.5mmol),保持温度低于-5℃。在-10℃下搅拌所述反应混合物2小时，随后进行过滤并用20ml四氢呋喃洗涤滤出的固体。将滤出液和碳酸氢钠(NaHCO3)(9.2g,110mmol)加入烯胺溶液并在0℃下搅拌所得混合物4小时。加入去离子水(90ml)并在0℃下继续搅拌0.5小时，随后通过真空蒸馏脱除溶剂(温度低于30℃)，加入二氯甲烷(90ml)并分离各层。二氯甲烷层依次用1N的NaOH溶液(4×25ml)、1N的盐酸溶液(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)进行洗涤。随后通过真空蒸馏从反应混合物中除去溶剂(温度小于30℃)。加入三乙基硅烷(80ml,500mmol)和三氟乙酸(100ml,1.3mol)并在27-32℃下搅拌所得混合物12小时，然后回流6小时。反应的进程通过HPLC(如25cm的Supelcosil LC-ABZ，相同的40％去离子水/60％乙腈，220nm,2ml/min)进行监测，它表明转化率大于95％。随后将反应混合物通过真空蒸馏浓缩至约70ml并通过加入乙腈(70ml)进行稀释。用庚烷(6×25ml)洗涤乙腈溶液。通过真空蒸馏除去乙腈并将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中。慢慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(150ml)分离各层。二氯甲烷层用饱和的碳酸氢钠溶液(150ml)进行洗涤并通过真空蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(40ml)进行稀释，并在-30℃下搅拌所得混合物1小时。过滤所述混合物，用冷(-30℃)乙酸乙酯(10ml)洗涤滤饼，然后在50℃下干燥从而得到6.22g(49％)的(+)-(4aR)-(10bR)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(GLC纯度99.5％)。
制备3(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
在约0℃下，在二甲基甲酰胺(1.6ml)中，用叔丁醇钾(1.86ml的1.0M的四氢呋喃溶液，1.15当量)处理(+)-(4aR)-(10bR)-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(0.423g,1.62mmol,1.0当量)。搅拌5分钟后，加入碘代甲烷(0.116ml,1.15当量)并在0℃下搅拌混合物2小时。随后用约100mg乙酸处理所述混合物，在氮气下除去溶剂。将固体溶于约50ml的二氯甲烷中并用水洗涤两次。干燥提取物(4分子筛)并在硅胶(2g，用含有2％的甲醇的乙酸乙酯洗涤)上进行过滤。来自蒸发二氯甲烷提取物的固体在硅胶上进行层析，用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇(50∶50∶1)作为洗脱液(GC)。
制备4(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
在0至-1℃下，在约1小时内，将间-氯过氧苯甲酸(约56％含量，6.32g的二氯甲烷溶液)加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(110ml二氯甲烷中的5.50g)和碳酸氢钠水溶液(9.4g在110ml水中)的混合物中。8小时后，分离各层并将有机萃取物用1％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥(4分子筛)并蒸发至总重量5.90g。在5-10℃下，用2.20ml三氟乙酸酐处理10ml甲苯-d8中的这种未纯化的亚砜的一部分(2.91g)。30分钟后，0.5ml等分试样的1H NMR分析表明没有原料亚砜(在d=2.25ppm处无ArSOCH3单峰)，并且只形成Pummerer产物(ArSCH2OCOCF3，在d=5.31ppm处的单峰)。对所述反应混合物施加真空(5-10torr)30分钟，此后在氮气下，在5-10℃下，在20分钟内，将所述内容物加入搅拌的水(20ml)、硫酸氢四正丁铵(0.1g)和7.1ml水溶性硼氢化物(12％(重量)的硼氢化钠的14N氢氧化钠)混合物中。再过20分钟后，加入2-氯-4-乙基苯并噻唑(3.00g以及另外9.5ml甲苯-d8)和另一部分的硫酸氢四正丁基铵(0.50g)。在37-39℃下搅拌所述反应，取出四个0.25ml部分直接用于1H NMR分析以及高压液相色谱分析(转化率和产物分布)。经26小时后，分离出三相混合物中的最上层(含有(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮和过量2-氯-4-乙基苯并噻唑的甲苯)，并用25ml的二氯甲烷稀释。该有机层用1N硫酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用4分子筛进行干燥，并在真空下浓缩至5.24g。将所得固体用热的甲基叔丁基醚(30ml)进行蒸煮(digested)，此后在真空下浓缩至20ml，随后冷却至0℃。过滤该混合物，并干燥白色固体物从而提供2.92g的(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(IR,NMR,MS)。C24H26N2OS2的计算值为：C,67.93；H,6.16；N,6.83；S,15.08。实测值：C,68.21；H,6.20；N,6.63；S,15.17。
制备5(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
在-2℃至0℃下，在1小时内，将间-氯过氧苯甲酸(100ml二氯甲烷中的35.2mmole)溶液加入(+)-(4aR)-(10bR)-甲基-8-甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(10.0g,98％的纯度(通过标准的含量测试)，35.6mmoles)的二氯甲烷(200ml)和碳酸氢钠(89ml水中8.90g)的两相混合物中。分离各层并用metabisulfite钠(25ml中的1.00g)洗涤一次，用碳酸氢钠(100ml中1.00g)洗涤三次。将干燥(4分子筛)的二氯甲烷提取物浓缩至约20ml并用100ml甲苯稀释。随后在30-35℃下，将所述混合物在真空下浓缩。用新鲜的甲苯(每份100ml)重复所述方法两次，然后用甲苯(100ml)稀释亚砜(通常为晶体)。随后在0-10℃下，在10分钟内，用三氟乙酸酐(7.30ml)处理所述混合物。在0℃下保持30分钟后，对该溶液施加真空(＜10 torr)30分钟并在30分钟内将其加入0-5℃的脱气(氮)的碳酸钾(41g)、硼氢化钠(2.88g)、硫酸氢四正丁基铵(2.00g)和2-氯-4-乙基苯并噻唑(8.20g(96.5％纯度)溶于5ml甲苯)以及水(87ml)的混合物中。在1小时内将该混合物温热至40℃并随后在40℃下搅拌26小时。分离出甲苯层(在温热时)并用3×100ml份的水洗涤。甲苯层用125ml乙酸乙酯稀释，并随后依次用3×200ml份的0.25N盐酸、100ml的1％碳酸氢钠和100ml的饱和氯化钠水溶液进行洗涤。干燥有机层(10g 4分子筛)，浓缩至总体积25ml并用100ml的甲基叔丁基醚(回流30分钟，随后0℃下保持1小时)进行处理，从而提供(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
制备6(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
在0-5℃下在20分钟内，用滴加的三氟乙酸酐(5.2ml)处理无水亚砜Ⅸ(96％纯度(气相色谱)，8.90g，校正为29.4mmol)的甲苯(89ml)悬浮液(发生溶解)。30分钟后，在30分钟内将所述溶液加入5-15℃的碳酸钾(32g)、水(45ml)、硫酸氢四正丁基铵(2.25g)、硼氢化钠(1.0g)、2-氯-4-乙基苯并噻唑(7.07g，经气相色谱纯度约96.5％)以及甲苯(10ml)的混合物中。随后在43℃下将所述两相混合物搅拌20小时，然后从反应混合物中过滤出少量固体。用400ml水(45℃)洗涤热的甲苯层一次，随后在真空下蒸发得到13.86g主要由(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮和2-氯-4-乙基苯并噻唑组成的白色固体。用甲基叔丁基醚(50ml，回流，然后在0℃下保持2小时)处理13.0g该混合物从而得到11.05g的(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(IR,NMR,MS)。计算值为：C,68.21；H,6.20；N,6.63。实测值为：C,68.29；H,6.15；N,6.67。
制备7(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
在0℃下将间氯过氧苯甲酸(约92g，约50％含量，在1.0L二氯甲烷中)加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(79.5g,92.9％含量，0.269moles)的二氯甲烷(2.2L)溶液中。通过高压液相色谱监测(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8甲基硫代-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的氧化反应进程，直至其面积小于0.3％(面积)的水平。用亚硫酸氢钠(1L去离子水中的75g)搅拌所述有机溶液。分离出有机层，并用6％的碳酸氢钠溶液(3×1L)进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层并进行浓缩。将甲苯(1L)加入中间体亚砜中并将该溶液在真空下浓缩。用新鲜甲苯重复两次(每次1.1L)，然后将所述亚砜溶于1.1L甲苯并在冰浴中进行冷却。在15分钟内，将三氟乙酸酐(51ml)滴加至0℃的亚砜中。在0℃下搅拌30分钟后，将Pummerer产物(ArSCH2OCOCF3)通过套管加入10℃下充分搅拌的去离子水(414ml)、碳酸钾(319g)、硼氢化钠(15.2g)、2-氯-4-乙基苯并噻唑(65.7g，约96.5％纯度)、硫酸氢四正丁基铵(21.6g)和甲苯(170ml)的混合物中。将所述反应慢慢加热至42℃，同时用高压液相色谱监测进程。18小时后，另外加入1.0L甲苯并用去离子水(3×1L,45℃)洗涤甲苯层。往所述有机层加入乙酸乙酯(1L)，随后用0.25M盐酸溶液(3×1L)、1N硫酸溶液(3×1L)、6％碳酸氢钠溶液(1.5L)和饱和氯化钠溶液(2L)洗涤有机层。将有机提取物用4分子筛(500g)进行干燥，随后浓缩。加入甲基叔丁基醚(400ml)，并将所述混合物加热至回流。在回流下搅拌30分钟后，将所述混合物冷却至5℃。过滤悬浮液并用甲基叔丁基醚(100ml)洗涤。过滤所述溶液，在50℃的约5mm下干燥产物18小时，从而提供90.1g(80％)的(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。

Claims (14)

1．制备式Ⅰ化合物的方法，其中R1代表2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基萘基、4-硝基萘基、2-氰基萘基、4-氰基萘基、2-喹啉基(quinolinyl)、4-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、8-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻唑基、3-1H-吲唑基、2-苯并噁唑基、3-1,2-苯并异噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-萘并[2,3-d]噻唑基、2-萘并[1,2-d]噻唑基、9-蒽基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并[g]异喹啉基、8-苯并[g]异喹啉基、5-1H-四唑基、2-喹唑啉基、2-噻唑并[4,5-b]吡啶基、4-10H-哒嗪并(pyridazino)[3,2-b]-2-喹唑啉基、2-1,4-苯并二氧芑基、2-三嗪、2-苯并噁嗪、4-苯并噁嗪、2-嘌呤或8-嘌呤；
其中上面基团R1为未取代或用1-3个选自以下的基团取代：三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷基硫代、C1-C6链烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯基硫代、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、苄氧基、苄基硫代、(单卤代、硝基或CF3)苄基(氧或硫代)、二(C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基)氨基、(单C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代)(苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基或苯氧基磺酰基)、C2-C6链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤代-C1-C6链烷酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、(卤代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、苯甲酰基或(氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)；
其包括：将下式的酮
Figure A9980966400031
其中R为卤素；转化为受保护的醚；使保护的醚与活性烷基锂化合物和硫转移剂反应以提供S-甲基化醚化合物；
使S-甲基化醚化合物去保护以提供式Ⅱ的甲基硫代四氢萘酮化合物；
Figure A9980966400032
使式Ⅱ化合物与(R)-(+)-苯乙胺反应以提供式Ⅲ的化合物：
Figure A9980966400033
使式Ⅲ化合物与含锂的强碱反应以提供式Ⅳ的烯胺锂化合物；
使所得的式Ⅳ烯胺锂甲基化，得到式Ⅴ化合物；
Figure A9980966400041
使式Ⅴ化合物与酰基卤化物或丙烯酸酐反应以制备式Ⅵ化合物：
用碱猝灭所述反应，并在无溶剂的情况下，合并含有式Ⅵ化合物的残余物和适当的硅烷以及三氟乙酸以制备式Ⅶ化合物
使式Ⅶ化合物与甲基卤化物反应，例如，在含有有机溶剂的反应混合物中的甲基卤化物与强碱反应，提供式Ⅷ芳基甲基硫化物
氧化式Ⅷ化合物，得到式Ⅸ的亚砜化合物
Figure A9980966400051
使式Ⅸ亚砜化合物与酰化剂反应，获得Pummerer重排产物；
在相转移催化剂、氢化物还原剂和碱的存在下，使Pummerer重排产物与其中A为离去基团的选自A-R1的亲电试剂反应以制备式Ⅰ化合物。
2．制备式Ⅱ化合物的方法，
Figure A9980966400052
其包括：将下式的酮
Figure A9980966400053
其中R为卤素、转化为保护的醚；
使保护的醚与活性烷基锂化合物和硫转移剂反应以提供S-甲基化的醚化合物；
使S-甲基化的醚化合物去保护以提供式Ⅱ的甲基硫代四氢萘酮化合物。
3．权利要求2的方法，其中R为溴，硫转移剂为二甲基二硫醚而原甲酸三甲酯用于生成保护的醚A和B：
Figure A9980966400061
4．权利要求3的方法，其中S-甲基化的醚化合物为C和D：
5．权利要求2的方法，其中卤素为溴；保护的醚通过在酸催化剂的存在下，采用甲醇中的原甲酸三甲酯来制备；活性烷基锂化合物为正丁基锂；硫转移剂为二甲基二硫醚，而通过采用盐酸将S-甲基化的醚化合物去保护。
6．权利要求5的方法，其中6-溴-2-四氢萘酮通过使4-溴苯乙酸与二氯甲烷和选自亚硫酰氯、三氯化磷、草酰氯以及五氯化磷的试剂反应，随后在Lewis酸催化剂的存在下，通过与乙烯气体的反应来制备。
7．根据权利要求2、3、4、5或6中任一项的方法，该方法还包括将式Ⅱ化合物
Figure A9980966400063
转化为式Ⅰ化合物：其中R1代表2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基萘基、4-硝基萘基、2-氰基萘基、4-氰基萘基、2-喹啉基、4-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、8-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻唑基、3-1H-吲唑基、2-苯并噁唑基、3-1,2-苯并异噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-萘并[2,3-d]噻唑基、2-萘并[1,2-d]噻唑基、9-蒽基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并[g]异喹啉基、8-苯并[g]异喹啉基、5-1H-四唑基、2-喹唑啉基、2-噻唑并[4,5-b]吡啶基、4-10H-哒嗪并[3,2-b]-2-喹唑啉基、2-1,4-苯并二氧芑基、2-三嗪、2-苯并噁嗪、4-苯并噁嗪、2-嘌呤或8-嘌呤；
其中上面基团R1为未取代的或用1-3个选自以下的基团取代：三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷基硫代、C1-C6链烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯基硫代、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、苄氧基、苄基硫代、(单卤代、硝基或CF3)苄基(氧基或硫代)、二(C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基)氨基、(单C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代)(苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基或苯氧基磺酰基)、C2-C6链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤代-C1-C6链烷酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、(卤代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧或硫代)(C1-C3烷基)、苯甲酰基或(氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)。
8．根据权利要求2、3、4、5或6中任一项的方法，该方法还包括：
将式Ⅱ化合物
转化为(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫代)-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
9．根据权利要求2、3、4、5或6中任一项的方法，该方法还包括：
使式Ⅱ化合物
与(R)-(+)-苯乙胺反应以提供式Ⅲ的化合物：
Figure A9980966400083
使式Ⅲ化合物与含锂的强碱反应以提供式Ⅳ的烯胺锂化合物反应；
Figure A9980966400091
使所得的式Ⅳ烯胺锂甲基化而得到式Ⅴ化合物；
使式Ⅴ化合物与酰基卤化物或丙烯酸酐反应以制备式Ⅵ化合物：
用碱猝灭所述反应，并在无溶剂的情况下，合并含有式Ⅵ化合物的残余物和适当的硅烷以及三氟乙酸以制备式Ⅶ化合物：
Figure A9980966400094
10．权利要求9的方法，该方法还包括：
使式Ⅲ化合物与含有有机溶剂和强碱的反应混合物中的甲基卤化物反应以提供式Ⅷ的芳基甲基硫化物；
Figure A9980966400101
将式Ⅷ化合物氧化为式Ⅸ的亚砜化合物；
使式Ⅸ亚砜化合物与酰化剂反应以提供Pummerer重排产物；
在相转移催化剂、氢化物还原剂和碱的存在下，通过使Pummerer重排产物与选自A-R1组成的亲电试剂反应来制备式Ⅰ化合物：
Figure A9980966400103
其中A为离去基团，R1代表2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基萘基、4-硝基萘基、2-氰基萘基、4-氰基萘基、2-喹啉基、4-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、8-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻唑基、3-1H-吲唑基、2-苯并噁唑基、3-1,2-苯并异噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-萘并[2,3-d]噻唑基、2-萘并[1,2-d]噻唑基、9-蒽基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并[g]异喹啉基、8-苯并[g]异喹啉基、5-1H-四唑基、2-喹唑啉基、2-噻唑并[4,5-b]吡啶基、4-10H-哒嗪并[3,2-b]-2-喹唑啉基、2-1,4-苯并二氧芑基、2-三嗪、2-苯并噁嗪、4-苯并噁嗪、2-嘌呤或8-嘌呤；
其中上面基团R1为未取代或用1-3个选自以下的基团取代：三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷基硫代、C1-C6链烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯基硫代、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、苄氧基、苄基硫代、(单卤代、硝基或CF3)苄基(氧基或硫代)、二(C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基)氨基、(单C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代)(苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基或苯氧基磺酰基)、C2-C6链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤代-C1-C6链烷酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧或硫代)(C1-C3烷基)、(卤代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧或硫代)(C1-C3烷基)、苯甲酰基或(氨基、C1-C3烷氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)。
11．式A化合物。
12．式B化合物。
Figure A9980966400112
13．式C化合物。
14．式D化合物。
Figure A9980966400122
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