KR20010052960A - 벤조[ｆ]퀴놀리논의 합성 - Google Patents

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페리 클라크 히스
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 5α-리덕타제 억제제로서 효과적인 벤조퀴놀린-3-온 약제 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

벤조[ｆ]퀴놀리논의 합성 {Synthesis of Benzo[ｆ]quinolinones}
본 발명은 유기 화학, 제약 화학 및 화학 제조 분야에 속하며, 5α-리덕타제 억제제로서 유용한 벤조[f]퀴놀리논의 간편하고 경제적인 제조 방법과 그러한 약제 제조용 중간체 화합물을 제공한다.
테스토스테론을 보다 강력한 안드로겐인 디히드로-테스토스테론으로 전환시키는 효소인 5α-리덕타제의 억제에 대한 제약학적 연구가 현재 활발히 이루어지고 있다. 5α-리덕타제의 억제제는 디히드로테스토스테론의 형성을 차단하고, 남성형 탈모증 및 양성 전립선 비대증을 비롯한 매우 불쾌한 수많은 질환을 개선시킬 수 있는 것으로 증명되었다. 오디아(Audia) 등은 5α-리덕타제 억제제인 일련의 벤조[f]퀴놀리논 화합물을 개시하였다(참조: 미국 특허 제5,239,075호 및 동 제5,541,190호; 문헌 [Tet. Let., 44, 7001 (1993)]; [J. Med. Chem., 36, 421 (1993)] 및 유럽 특허 공보 제0703221호).
본 발명은 5α-리덕타제의 효과적인 억제제인 벤조[f]퀴놀리논의 신규 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 종래의 방법보다 더 효과적이며, 대규모 합성에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 그러한 제약 제조용 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 벤조[f]퀴놀리논의 신규 제조 방법을 제공하고, 벤조[f]퀴놀리논의 제조에 유용한 중간체를 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-니트로나프틸, 4-니트로나프틸, 2-시아노나프틸, 4-시아노나프틸, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조티아졸릴, 3-1H-인다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-나프토[2,3-d]티아졸릴, 2-나프토[1,2-d]티아졸릴, 9-안트릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 8-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 5-1H-테트라졸릴, 2-퀴나졸리닐, 2-티아졸로[4,5-b]피리디닐, 4-10H-피리다지노[3,2-b]-2-퀴나졸리닐, 2-1,4-벤조디옥시닐, 2-트리아진, 2-벤즈옥사진, 4-벤즈옥사진, 2-퓨린 또는 8-퓨린을 나타내고;
상기 R1기는 비치환되거나, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C1-C3알콕시, 니트로, C1-C3 알킬티오, C1-C6알카노일, 페닐, 옥소, 페녹시, 페닐티오, C1-C3알킬술피닐, C1-C3알킬술포닐, 시아노, 아미노, C1-C3알킬아미노, 디페닐메틸아미노, 트리페닐메틸아미노, 벤질옥시, 벤질티오, (모노-할로, 니트로 또는 CF3)벤질(옥시 또는 티오), 디(C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C4-C8시클로알킬알킬)아미노, (모노-C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로)(페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 또는 페녹시술포닐), C2-C6알카노일아미노, 벤조일아미노, 디페닐메틸아미노(C1-C3알킬), 아미노카르보닐, C1-C3알킬아미노카르보닐, 디(C1-C3알킬)아미노카르보닐, 할로-C1-C6알카노일, 아미노술포닐, C1-C3알킬아미노술포닐, 디(C1-C3알킬)아미노술포닐, 페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), (할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시)페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), 벤조일, 또는 (아미노, C1-C3알킬아미노 또는 디(C1-C3알킬)아미노)(C1-C3알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 관능기로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 ⅩⅠ의 케톤을 바람직하기로는, 산 촉매 존재하에 메탄올 중에서 트리메틸오르토포르메이트를 사용하여 보호된 에테르로 전환시키고;
(식 중, R은 할로겐, 바람직하기로는 브로모임)
보호된 에테르를 반응성 알킬리튬 화합물, 예를 들어, n-부틸리튬 및 황 전이 시약, 예를 들어, 디메틸 디술피드와 반응시켜 S-메틸화 에테르 화합물을 얻고;
S-메틸화 에테르 화합물을 탈보호시켜 화학식 Ⅱ의 메틸티오테트랄론 화합물을 얻는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 그러한 한 바람직한 방법은 화학식 Ⅱ의 화합물을 (R)-(+)-페네틸아민과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻고;
화학식 Ⅲ의 화합물을 강한 리튬 염기와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 리티오엔아민 화합물을 얻고;
생성된 화학식 Ⅳ의 리티오엔아민을 메틸화시켜, 예를 들어, 생성된 리티오엔아민을 에테르 용매 중에서 메틸 요오다이드와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조하고;
화학식 V의 화합물을 아실 할라이드 또는 아크릴산 무수물과 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하고;
염기를 사용하여 반응을 켄칭시키고, 화학식 Ⅵ의 화합물을 함유하는 잔류물을 용매의 부재하에 적절한 실란 및 트리플루오로아세트산과 혼합하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 얻고;
화학식 Ⅶ의 화합물을 유기 용매 및 강염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 메틸 할라이드, 예를 들어, 메틸 요오다이드와 반응시켜 화학식 Ⅷ의 아릴메틸술피드 화합물을 얻고;
화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 술폭시드 화합물로 산화시키고;
화학식 Ⅸ의 술폭시드 화합물을 아실화제와 반응시켜 퓨머러(Pummerer) 전위 생성물을 얻고;
퓨머러 전위 생성물을 상전이 촉매, 수소화물 환원 시약 및 염기의 존재하에 A-R1{여기에서, A는 이탈기이고, R1은 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-니트로나프틸, 4-니트로나프틸, 2-시아노나프틸, 4-시아노나프틸, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조티아졸릴, 3-1H-인다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-나프토[2,3-d]티아졸릴, 2-나프토[1,2-d]티아졸릴, 9-안트릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 8-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 5-1H-테트라졸릴, 2-퀴나졸리닐, 2-티아졸로[4,5-b]피리디닐, 4-10H-피리다지노[3,2-b]-2-퀴나졸리닐, 2-1,4-벤조디옥시닐, 2-트리아진, 2-벤즈옥사진, 4-벤즈옥사진, 2-퓨린 또는 8-퓨린을 나타내고;
상기 R1기는 비치환되거나, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C1-C3알콕시, 니트로, C1-C3 알킬티오, C1-C6알카노일, 페닐, 옥소, 페녹시, 페닐티오, C1-C3알킬술피닐, C1-C3알킬술포닐, 시아노, 아미노, C1-C3알킬아미노, 디페닐메틸아미노, 트리페닐메틸아미노, 벤질옥시, 벤질티오, (모노-할로, 니트로 또는 CF3)벤질(옥시 또는 티오), 디(C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C4-C8시클로알킬알킬)아미노, (모노-C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로)(페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 또는 페녹시술포닐), C2-C6알카노일아미노, 벤조일아미노, 디페닐메틸아미노(C1-C3알킬), 아미노카르보닐, C1-C3알킬아미노카르보닐, 디(C1-C3알킬)아미노카르보닐, 할로-C1-C6알카노일, 아미노술포닐, C1-C3알킬아미노술포닐, 디(C1-C3알킬)아미노술포닐, 페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), (할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시)페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), 벤조일, 또는 (아미노, C1-C3알킬아미노 또는 디(C1-C3알킬)아미노)(C1-C3알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 관능기로 치환됨}으로 이루어진 군으로부터 선택되는 친전자 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 중간체 화합물은 하기 화학식 A, B, C 및 D의 화합물이다.
본 발명의 방법에서 화합물에 대한 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 오디아 등의 미국 특허 제5,239,075호 (1993.8.24) 및 유럽 특허 공보 제0703221호 참조).
본 명세서 전체에서, 모든 온도는 섭씨 온도로 기재될 것이며, 모든 농도, 퍼센트 및 비율의 표시는 부피 단위로 기재될 용매의 혼합물을 제외하고는 달리 지시하지 않는 한 중량 단위로 표시될 것이다.
본 명세서에서 화합물을 지칭하는 것은 달리 지시하지 않는 한 그러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
벤조[f]퀴놀린 고리의 다양한 위치는 다음과 같다.
10b의 기와 4a의 수소 원자의 공간 배위가 요구된다. 당업자는 대부분의 화합물이 2개 이상의 입체화학 형태로 존재할 수 있는 것과 모든 입체화학 형태가 본 발명에 포함되는 것을 이해할 것이다. 제조된 또는 후술하는 화합물 중 일부에서, 단일 거울상 이성질체를 순수 형태로 제조하고 (+) 또는 (-) 부호의 명명법으로 확인한다. 다른 경우, 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조한다.
S-R1기는 8 위치에 존재한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"로는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도가 있다.
C1-C4알킬 등과 같은 각종 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸 및 이소부틸과 같은 기가 있다. 알케닐 및 알키닐기로는 2개의 다른 기에 결합된 2가의 연결기를 구성한다. 예를 들어, C2-C4알케닐은 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐 및 2-부테닐이 있고; C2-C4알키닐로는 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 및 이소-2-부티닐이 있다.
C1-C6알카노일기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-에틸프로피오닐 및 헥사노일과 같은 기가 있다. C3-C6시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있고, C4-C8시클로알킬알킬기로는 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸, 시클로부틸부틸 및 시클로헥실메틸이 있다.
할로-C1-C6알카노일, 할로페닐 또는 C1-C3알킬페닐과 같은 용어는 개별적인 경우에서 기술되는 바와 같이 그 위에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-C3알킬기가 치환된 지시된 기본 기를 나타낸다.
본 발명의 방법은 황 연결기를 통해 벤조퀴논에 연결된 시클릭기 R1이 벤조 고리 상에서 치환된 벤조[f]퀴놀린 핵을 갖는 모든 화학식 I의 화합물을 제조한다. R1기는 추가의 유기기로 치환될 수 있고, 3개 까지의 지시된 치환기를 포함할 수 있다. 다수의 치환체는 모두 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본 발명의 특정 측면이 바람직하며, 이후 구체적으로 언급할 것이다. 하기 측면은 각각 개별적으로 중요하며, 또한 바람직한 측면들은 보다 제한되거나 보다 고가의 바람직한 측면을 형성하기 위해 혼합할 수 있다.
6-메틸티오-2-테트랄론의 합성
6-메틸티오-2-테트랄론을 합성하기 위한 출발 물질은 4-할로페닐아세트산이다(4-브로모페닐아세트산은 실시예에서 사용됨). 4-브로모페닐아세트산은 상업적으로 구입가능하거나 (Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals 1994 내지 1995, p. 233), 당업자에 잘 공지된 절차로 제조할 수 있다. 4-브로모페닐아세트산은 6-브로모-2-테트랄론을 제조하는데 사용한다.
6-브로모-2-테트랄론은 당업자에게 공지된 조건하에서 브로모페닐아세트산을 티오닐 클로라이드, 포스포러스 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시켜 4-브로모펜아세틸 클로라이드를 생성시켜 제조한다(반응식 1). 티오닐 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 4-브로모펜아세틸 클로라이드를 생성시키는 것이 바람직하다. 루이스산 촉매 및 불활성이거나 실질적으로 불활성인 용매 또는 이들 용매의 혼합물 존재하에 4-브로모펜아세틸 클로라이드를 에틸렌 가스와 프리델-크래프트(Fridel-Crafts) 아실화 반응시킴으로써 폐환을 수행하여 6-브로모-2-테트랄론을 얻는다.
적합한 루이스산 촉매로는 AlBr3, AlCl3, AlI3, GaCl3, FeCl3, SbCl5, ZrCl4, SnCl4, BCl3, BF3및 SbCl3등이 있고, 바람직하기로는 AlBr3이다. 이 반응에 사용하기 위한 용매로는 이황화탄소, 메틸렌 클로라이드, 니트로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 니트로벤젠 등이 있고, 바람직하기로는 메틸렌 클로라이드이다.
6-브로모-2-테트랄론의 케톤기는 반응식 2에 따라 메탄올과 같은 용매에서 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 보호한다. 티오닐 클로라이드를 가하여 동일계에서 형성되는 염산은 이 반응에서 촉매로 작용한다. 당업자는 다른 산 촉매, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 인산 등을 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 표준 냉각 절차를 사용하여 약 20 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도를 이용한다.
이어서, 6-브로모 보호된 에테르(A 및 B)는 반응성 유기리튬 화합물, 바람직하기로는 n-부틸리튬과 반응시켜 할로겐-금속 교환을 수행한다. 생성된 리튬족 화합물은 적절한 황 전이 시약, 예를 들어, 술페닐 할라이드 또는 디메틸 디술피드로 알킬화시켜 에테르로 보호된 6-메틸티오-2-테트랄론을 얻는다. 탈보호는 당업자에 공지된 방법으로 달성한다. 바람직한 탈보호 방법은 수성산, 바람직하기로는 염산으로 처리하여 목적하는 6-메틸티오-2-테트랄론 화합물을 얻는다(반응식 3 및 4).
4-브로모페닐아세트산으로부터 출발하는, 목적하는 6-메틸티오-2-테트랄론으로의 모든 변형은 편리하게는 단일 반응 플라스크에서 중간체의 단리 없이 수행할 수 있다. 원-포트(one-pot) 반응의 이 개선된 반응은 수율을 향상시키며, 반응물을 보다 용이하게 이용할 수 있으며, 대규모 생산에 적합하다. 목적하는 6-메틸티오-2-테트랄론은 표준 방법을 이용하여, 바람직하기로는 반응 혼합물로부터 결정화하여 단리할 수 있다.
알킬화 및 아자 고리화
화학식 Ⅶ의 중간체 화합물에 대한 종래 합성법은 각각 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,239,075호 및 미국 특허 출원 제08/443,994호에 교시되어 있다.
＜화학식 Ⅶ＞
상기 화학식 Ⅶ의 화합물의 다른 합성법은 유럽 특허 공보 제0564193호에 나타나 있으며, 본 발명은 그의 개선을 이룬다. 화학식 Ⅶ의 화합물의 메틸티오기는 8-위치에 위치한다. 후술하는 화학식 Ⅶ의 화합물의 이러한 바람직한 제조 방법은 중간체 생성물을 정제하거나 단리시키지 않고 수행할 수 있다.
6-티오메틸-2-테트랄론을 (R)-(+)-페네틸아민과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 중간체를 제조한다.
＜화학식 Ⅲ＞
본 반응은 편리하게는 승온에서, 특히 환류 온도에서 p-톨루엔술폰산과 같은 강산의 존재하에 톨루엔 중에서 수행한다. 본 반응에서 생성되는 물은 제거해야 하며, 물이 생성되지 않는다는 것은 반응의 완료를 지시하는 것이다. 약 1.05 내지 1.10 당량과 같은 약간 과량의 페네틸아민을 사용해야 한다. 이와 달리, 테트라히드로푸란은 용매로서 사용할 수 있고, 이 경우 공정에 의해 방출될 물의 양에 비해 적어도 2배 중량의 분자체를 사용하여 반응 혼합물을 탈수시키는 것이 특히 편리하다.
상기 페네틸아미노 화합물은 예를 들어, n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 리튬화시켜 화학식 Ⅳ의 화합물을 얻는다.
＜화학식 Ⅳ＞
리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 반응을 수행할 때 (이 경우가 바람직하다), 리튬 디이소프로필아미드를 공정에 사용하기 직전에 디이소프로필아민 및 n-부틸리튬으로부터 새로 생성시키면 최상의 결과가 얻어진다. 최상의 결과를 위해 실질적으로 과량, 약 15 내지 25%의 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여야 한다.
리튬 디이소프로필아미드 반응은 약 -100 ℃ 내지 약 0 ℃, 바람직하기로는 약 -78 ℃ 내지 약 -10 ℃ 범위의 저온에서 테트라히드로푸란 중에서 수행하는 것이 최상이다. 페네틸아미노 화합물은 정제하거나 단리시킬 필요가 없지만, 제1 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켜야 한다. 페네틸아미노 물질은 용액으로서 냉 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 첨가하는 것이 바람직하며; 이와 반대의 첨가 방식도 이용할 수 있지만수율이 저하된다. 일반적으로, 이 반응은 1시간 이내로 수행할 수 있다.
리티오 화합물은 단리하고 정제하기 어려우므로, 이를 본 발명의 공정에 리튬화 반응 혼합물 중 용액으로 도입해야 한다.
알킬화
리티오 화합물은 예를 들어, 생성된 리티오엔아민은 메틸 요오다이드와 반응시킴으로써 메틸화시켜 화학식 V의 화합물을 제공한다.
＜화학식 V＞
디메틸 술페이트, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드 및 메틸 요오다이드 등은 리티오엔아민을 메틸화하는데 사용할 수 있다. 약 15 내지 25% 과량의 메틸 요오다이드를 사용하고, 공정을 용매 중에서, 바람직하기로는 에테르 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 또는 바람직하기로는 테트라히드로푸란 중에서 수행하는 것이 적합하다. 반응은 약 -100 ℃ 내지 약 -50 ℃, 가장 바람직하기로는 약 -80 ℃ 내지 약 -60 ℃ 범위의 저온에서 매우 신속하게 진행된다. 약 수분 내지 약 1시간 범위의 반응 시간이 적절하고, 20분의 반응 시간이 바람직하다.
리티오 화합물이 리튬 디이소프로필아미드를 사용하는 리튬화 반응으로부터의 반응 혼합물의 형태이어서 반응 혼합물이 잔류 디이소프로필아미드를 함유하는 경우, 아민은 메틸화시키기 전에 중화시켜야 한다. 가장 편리하게는, 메틸 요오다이드 화합물을 0℃에 근접한 온도로 가온시키고, 충분량의 메탄술폰산을 첨가하여 디이소프로필아민을 중화시킨다. 다른 강산을 사용할 수도 있지만, 생성되는 디이소프로필아민의 메탄술폰산염이 난용성이어서 단순한 여과 또는 원심분리에 의해 쉽게 제거될 수 있으므로 메탄술폰산이 특히 편리하고 바람직하다.
아자 고리화 단계
화학식 V의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 아실 할라이드 또는 아크릴산 무수물 또는 아크릴로일 클로라이드 등과 혼합하여, 아자 고리화 반응을 개시시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 형성한다.
＜화학식 Ⅵ＞
바람직한 시약인 아크릴산 무수물은 아크릴로일 클로라이드 및 아크릴산을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸아민 및 안정화제, 예를 들어, 히드로퀴논 및 부틸화 히드록시톨루엔을 사용하여 반응시킴으로써 사용 직전에 생성시키는 것이 가장 바람직하다.
아자 고리화 반응은 약 -100 ℃ 내지 약 -70 ℃와 같은 매우 저온에서 아크릴산 무수물 또는 아크릴로일 클로라이드를 가하고, 혼합물을 교반하면서 -20 ℃ 내지 0 ℃ 범위 또는 약 10 ℃ 내지 20 ℃ 까지의 온도로 매우 서서히 가온시켜 수행하는 것이 최상이다. 12 내지 15시간의 기간은 반응물을 가온시키기에 합리적인 반응 시간이다. 반응물이 목적하는 정도로 완료되었을 때, 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭시킨다. 약 1.5 내지 약 4 당량의 염기를 사용하는 것이 바람직하고, 약 2 당량이 가장 바람직하다. 염기는 예를 들어, 물 중 또는 물/디메틸아미노피리딘과 같은 수성 용매 중의 용액으로 첨가할 수 있지만, 고체 형태의 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 켄칭 염기와 함께 단시간 교반하고, 이어서 혼합물을 여과하고, 휘발물질을 제거하고, 용매를 에테르 용매, 바람직하기로는 디에틸 에테르로 교체할 수 있고, 이어서, 유기 용액을 수성 염기 및 수성산으로 세척함으로써, 및 아마도 포화 염 용액으로 세척하는 것과 같은 추가의 정제 단계로 후처리할 수 있다. 그러한 후처리 단계를 이용하는 경우, 용액은 탈수시키고 진공 하에 증발시켜, 화학식 Ⅵ의 최종 중간체를 함유하는 반응 혼합물의 비휘발성 부분을 얻는다. 반면, 켄칭시킨 반응 혼합물로부터의 잔류물은 필요하다면 후처리하지 않고 사용할 수 있다.
환원-절단 단계
아자 고리화 단계로부터의 잔류물을 냉각시키고, 적절한 실란 및 트리플루오로아세트산의 냉각 혼합물을 첨가한다. 적절한 실란은 가용성 실란, 예를 들어, 디알킬실란 또는 트리알킬실란 등이다. 첨가는 약 -40 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 저온에서 수행해야 하고, 다른 용매는 사용하지 않는다. 약 10 내지 50 당량, 가장 바람직하기로는 약 20 내지 30 당량의 다량의 트리플루오로아세트산을 사용한다. 바람직한 트리알킬실란은 트리에틸실란이지만, 트리메틸실란 및 트리프로필실란 등을 또한 사용할 수 있다. 약 5 내지 20 당량, 가장 바람직하기로는 약 7 내지 15 당량의 실질적인 과량의 트리알킬실란을 사용한다. 혼합물을 약 10 내지 20 시간 동안 교반하면서, 약 30 ℃까지 서서히 가온시키고, 이어서, 혼합물을 승온, 바람직하기로는 환류 온도까지 서서히 가열하고, 이 온도에서 수 시간, 예를 들어, 약 2 내지 6시간 동안 교반하여 화학식 Ⅶ의 화합물의 형성을 완료시킨다.
＜화학식 Ⅶ＞
정제
화학식 Ⅶ의 생성물을 함유하는 잔류물을 바람직하기로는 디클로로메탄과 같은 할로알칸 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨과 같은 염기로 세척하고, 진공 하에 농축시킬 수 있다. 정제는 예를 들어, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르 또는 아세톤등으로부터 재결정하여 이룬다.
N-알킬화 공정
합성시에 벤조[f]퀴놀린 고리 상의 4 위치의 질소를 메틸화시킬 필요가 있다. 미국 특허 제5,239,075호에서는 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 알킬 요오다이드를 사용하여 반응시키는 알킬화를 개시하였다. 추가의 알킬화는 유럽 특허 공보 제0703221호에 나타나 있다.
N-메틸화 반응은 화학식 Ⅶ의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매, 및 염기, 예를 들어, t-부톡시화 칼륨 및 테트라히드로푸란, 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 반응 혼합물 중에서 메틸 할라이드, 예를 들어, 메틸 요오다이드와 반응시켜 화학식 Ⅷ의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
＜화학식 Ⅷ＞
이 알킬화 공정은 온화하고 쉽게 조절되는 조건 하에 알킬화를 수행시키고, 생성물을 쉽게 단리시킨다.
알킬화 공정은 종래의 화학 공장 설비에서, 바람직하기로는 주위 압력 및 중정도 온도에서 수행한다. 이 공정은 화학식 Ⅶ의 출발 물질을 바람직하기로는 주위 온도 부근의 온도, 예를 들어, 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 더 바람직하기로는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃에서 유기 용매 중에 슬러리화시킴으로써 시작한다. 가장 바람직한 유기 용매는 테트라히드로푸란이고, 출발 물질 1kg 당 약 5 내지 15 리터의 용매를 사용하는 것이 바람직하고; 더 바람직한 용매 부피는 약 10 리터/kg이다. 이어서, 알킬 요오다이드를 순수 용매로서 첨가한다. 바람직하기로는, 출발 물질을 기준으로 약 1.2 내지 1.8 당량, 가장 바람직하기로는 약 1.5 다량의 실질적인 과량의 알킬 요오다이드를 사용한다.
이어서, 여전히 주위온도 부근에서 출발 물질 1kg 당 약 1 내지 4 리터의 양으로 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 첨가한다. 수성 염기의 양은 염기의 농도와 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 선택 여부에 따라 다르며; 가장 바람직한 염기인 50% 수산화나트륨을 사용하는 경우, 가장 바람직한 양은 출발 물질 1kg 당 약 2 리터이다. 이어서, 2개의 액상에 슬러리화된 고체 물질로 이루어진 반응 혼합물을 격렬하게 진탕하면서 약 25 내지 65 ℃까지 가온시키고, 일정하게 진탕하면서 대략 일정한 온도에서 반응을 진행시킨다. 바람직한 반응 온도는 약 35 내지 40 ℃이다. 반응이 완료됨에 따라, 고체 출발 물질과 알킬 요오다이드가 용해되어 반응할 것이므로, 고체가 사라지는 것은 반응의 완료를 대략적으로 지시하는 것이다. 반응 후, C-18 실리카겔 칼럼 상에서 고압 액체 크로마토그래피시키고, 1:1 아세토니트릴:수성 완충액 (5% 아세트산암모늄)으로 용출시키고, 220 ㎚에서 모니터링한다.
반응이 목적하는 정도로 완료되었을 때, 혼합물을 주위 온도 부근까지 냉각하고, 수성층을 분리하고 폐기한다.
바람직한 정제 및 단리 절차는 유기층을 물로 희석시키고, 수성 광물산을 사용하여 중화시켜 진행한다. 이어서, 용액을 증기 온도가 약 69 내지 80 ℃로 상승할 때까지 증류시켜, 대부분의 테트라히드로푸란을 제거한다. 약 1 내지 14 시간에 걸쳐 약 5 ℃까지 서서히 냉각시켜 생성물을 결정화하고, 이를 중간체 또는 제약으로 쉽게 사용할 수 있도록 하기 위해 물로 세척하고 건조시키는 것만 필요하다. 가장 바람직한 단리 및 정제는 테트라히드로푸란을 에틸 아세테이트로 제거한 후 재결정화하는 것이다.
알킬화 공정은 바람직한 방식에 따라 수행할 때 출발 물질과 동일한 입체화학 형태의 생성물을 제약 산업에 만족스러운 순도로, 약 90% 이상의 수율로 제공한다.
친전자성 커플링
벤조[f]퀴놀리논 고리 상의 황기에 대한 R1치환체의 친전자성 커플링은 하기 반응식 V에 따라 수행할 수 있다.
상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온을 술폭시드 화합물로 산화시킨다. 바람직한 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산이다. 단리하거나 단리하지 않고, 술폭시드 화합물을 문헌[영 (Young) 등, Tetrahedron Lett. 25, 1753 (1984)]에 교시된 바와 같이 퓨머러 반응시켜, 술폭시드를 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 아실화제와 반응시켜 트리플루오로아세틸옥시메틸렌 술피드 화합물(X)을 얻는다. 트리플루오로아세틸옥시메틸렌 술피드 화합물을 친전자성 시약, 수소화물 환원 시약 (예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 또는 수소화붕소리튬 등) 및 염기, 바람직하기로는 수산화물 또는 탄산염, 가장 바람직하기로는 탄산칼륨과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제조한다. 이 반응의 목적에 있어서, 적합한 아실화제로는 아실 할라이드, 예를 들어, 아세틸 클로라이드, 술폰산 할라이드, 반응성 무수물, 예를 들어, 트리클로로아세트산 무수물, 인산 무수물, 술폰산 무수물, 및 퓨머러 전위 생성물을 수득할 수 있는 기타 시약이 있다.
당업계에 공지된 방법으로, 친전자성 시약을 할로겐, 황산염 또는 술폰산염 등과 같은 이탈기로 치환한다. 이어서, 친전자성 시약을 벤조[f]퀴놀리논 고리 상의 황에 커플링시킨다. 바람직한 친전자성 시약은 2-클로로-4-에틸벤조티아졸이고, 이 시약을 화학식 X의 화합물과 커플링시켜 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온을 얻는다.
촉매, 예를 들어, 황산수소테트라부틸암모늄을 사용하여 트리플루오로아세틸옥시메틸렌 술피드와 친전자성 시약의 커플링을 진행시키는 것이 바람직하다. 수소화붕소나트륨은 트리플루오로아세틸옥시메틸렌 술피드 화합물의 환원을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 포름알데히드가 동일 반응계에서 생성되며, 이는 환경적으로나 제약학적으로 허용되지 않는다. 본 발명의 방법은 생성되는 포름알데히드를 메탄올로 환원시킨다. 또한, 본 발명의 방법에 따라, 공기 산화로부터 형성되는 이황화물을 동일 반응계에서 환원시킨다. 본 발명의 방법은 출발 물질이 보다 완전히 이용되도록 하며, 산소 또는 산화를 촉진하는 불순물의 엄격한 배제가 불필요하다. 커플링을 촉진시키기 위해 혼합물에 염기를 첨가하는 것은 필수적이지 않다. 그러나, 염기를 첨가하면 수소화붕소의 분해가 느려지고, 상대적인 커플링 속도가 가속화된다.
다음 제조예는 본 발명의 방법을 더욱 예시한다. 제조예는 어떠한 면으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없으며, 그렇게 해석되어서는 안된다.
달리 지시하지 않는 한, 출발 물질은 상업 공급자로부터 입수하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 메틸렌 클로라이드는 4Å 분자체 상에서 보관하였다. 테트라히드로푸란은 나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류시켰다. 유기금속 시약을 사용하는 반응은 질소 하에 진행시켰다. 반응은 하기 지시된 조건을 이용하여 고압 액체 크로마토그래피로 모니터링하였다. 박층 크로마토그래피는 형광 인디케이터(F254)가 구비된 실리카겔 60의 머크(Merck) 평판을 사용하여 수행하였다.1H 및13C NMR 스펙트럼은 달리 지시하지 않는 한 용매로서 CDCl3를 사용하여 주위 온도에서 제너럴 일렉트릭 (General Electric) QE 또는 브루커 (Bruker) 300㎒ 분광 광도계 상에서 기록하였다. NMR 화학적 이동은 d 스케일 상에서 내부 표준물질로서 용매를 사용하여 ppm으로 기록하고, J 값은 헤르츠로 나타냈다. IR, UV 및 질량 스펙트럼 (MS) 분석은 일라이 릴리 물리 화학 실험실 (Eli Lilly Physical Chemistry Laboratory)에서 수행하였다. 고압 액체 크로마토그래피 조건: D-2500 크로마토-인테그레이터가 구비된 히다찌(Hitachi) 모델 L-6200A 인텔리전트 펌프 (Intelligent Pump). 25㎝ 조르박스(Zorbax) RX C-18 칼럼, 60:40 CH3CN/H2O, 1.0 mL/분, 275㎚, 주입 - 10㎕. 가스 크로마토그래피 (GC) 조건: DB1 0.25μ×25 m 칼럼이 구비된 HP 5890A GC; 300℃ 주입 온도; 300℃ 검출 (FID); 칼럼 5℃ (5분), 250℃까지 18 mL/분, 이어서, 20간 250℃. 용어 "NMR", "MS", "IR" 및(또는) "GC"는 생성물 스펙트럼을 분석하였고, 목적하는 구조와 일치하였음을 지시한다.
＜제조예 1＞
6-브로모-2-메틸 에테르 (A 및 B) 6-메틸티오-2-메틸 에테르 (C 및 D) 및 6-메틸티로-2-테트랄론 (11).
트리페틸오르토포르메이트 (26.7 mL, 0.24 mole) 및 티로닐 클로라이드 (260 ㎎, 2.2 mmole)를 질소 분위기하에 메탄올 (500 mL) 중 6-브로모-2-테트랄론 (50 g, 0.22 mole)의 슬러리에 가하였다. 실온에서 3 내지 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 헵탄(500 mL)을 잔류물에 가하고, 감압하에서 용매를 다시 제거하여 잔류 오일을 얻었다.
잔류 오일을 테트라히드로푸란 (400 mL) 중에 용해하고, 질소 분위기하에서 -78 ℃까지 냉각하였다. n-부틸 리튬 (헵탄 중 1.3 M, 190 mL, 0.24 mole)을 용액에 가한지 15 분 후에, 메틸 디술피드 (23.8 mL, 0.26 mole)를 서서히 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 45 분에 걸쳐 10 ℃까지 가온하였다. 1 N 염산 (200 mL)을 가한 후, 혼합물을 감압하에서 회전 증발기(조의 온도 45 ℃) 상에서 1 시간 동안 농축하였다. 추가의 테트라히드로푸란 (50 mL)을 혼합물에 가하고, 에놀 에테르 중간체가 가수분해될 때까지 계속 농축하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2 회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 50 mL의 부피로 농축시켰다. 헵탄 (400 mL)을 에틸 아세테이트 농축물에 서서히 가하고, 생성된 결정을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 6-메틸티오-2-테트랄론 30.6 g (수율 72%)을 얻었다. 융점 57 내지 58 ℃, GLC 99.5%
＜제조예 2a＞
(+)-(4aR)-(10bR)-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
무수 톨루엔 (18 mL) 중 6-메틸티오-2-테트랄론 (1g, 5.2 mmole, 1 당량)의 용액을 (R)-(+)-페네틸아민 (0.72 mL, 5.7 mmole, 1.1 당량) 및 p-TsOH (6 ㎎)로 처리하였다. 용액을 약한 진공/질소로 3회 탈기시키고, 질소 양압을 유지시켰다. 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 조건 하에 환류시켜 물을 제거하였다. 이민 형성의 진행을 NMR로 모니터하였다. 2.5시간 환류시킨 후에,1H NMR에 의해 출발 케톤이 검출되지 않았다. 약한 진공 및 질소 하에 톨루엔을 증류 제거하고, 혼합물이 공기에 노출되지 않도록 주의하였다. 무수 테트라히드로푸란 (14 mL)을 가하여 밝은 자주색 용액을 얻고, 이를 질소 하에 -70 ℃에서 유지시켰다. n-부틸리튬의 2.5M 헥산 용액 (2.4 mL, 6.0 mmole, 1.15 당량)을 질소 하에 -45 ℃에서 테트라히드로푸란 (19 mL) 중 디이소프로필아민 (0.78 mL, 6.0 mmole, 1.15 당량)의 용액에 적가하여 리튬 디이소프로필아미드를 생성시켰다. 첨가하는 동안 온도를 -45 ℃ 내지 -30 ℃로 유지시켰다. 첨가한 후, 용액을 -45 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -75 ℃로 냉각시키고, 온도를 -70 ℃ 내지 -75 ℃로 유지하면서 이민 용액을 캐뉼러를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 황색빛 오랜지색 용액을 20 분에 걸쳐 -20 ℃로 가온시킨 다음, -75℃로 재냉각시켰다. 요오도메탄 (0.36 mL, 5.8 mmole, 1.15 당량)을 -75 ℃ 내지 -72 ℃에서 가하였다. 용액을 15분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다 (아세톤조의 보조하에). -5 ℃로 재냉각시키고, 메탄술폰산 (0.43 mL, 6.6 mmole, 1.3 당량)을 -5℃ 내지 1℃에서 2분에 걸쳐 가하였다. 0℃에서 5분 후, 회색 비균질 혼합물이 생성되었다. 혼합물을 -75 ℃로 재냉각시켰다. 아크릴산 무수물의 1.125M 테트라히드로푸란 용액 (11 mL, 12.5 mmole, 2.4 당량)을 신속하게 가하였다. 혼합물을 냉각조에서 15분 동안 유지시키고, 이 동안 13 ℃로 가온시켰다. 반응물을 15℃로 가온시켰다. 물 (2 mL)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키면서 혼합물을 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 1N 수산화나트륨 (20 mL), 1N 염산 (20 mL), 물 (20 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 황산나트륨 용액을 건조시키고 농축시키고, 70:30 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 (120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 1.3 g (69% 수율)의 (+)-(10bR)-4-(2-(R)-페네틸)-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,6,10b-헥사히드로벤조[f]퀴놀린-3-온을 수득하였다 (NMR). 질소 하에 -15 ℃로 예비냉각시킨 트리에틸실란 (12 mL, 75 mmole) 및 트리플루오로아세트산 (14.5 mL, 188 mmole)의 혼합물을 -15℃ 조에서 예비냉각시킨 (+)-(10bR)-4-(2-(R)-페네틸)-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,6,10b-헥사히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 (2.76 g, 7.6 mmole)에 가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 이 동안 13 ℃로 가온시켰다. 박층 크로마토그래피 (70:30 헥산/에틸 아세테이트)와 고압 액체 크로마토그래피는 (+)-(10bR)-4-(2-(R)-페네틸)-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,6,10b-헥사히드로벤조[f]퀴놀린-3-온이 완전히 사라진 것과 신규 생성물이 나타났음을 보여주며, 완전 이중 결합 환원을 지시하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 키랄 보조제를 제거하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (35 mL) 및 염수 (50 mL)로 2회 세척하였다. 건조 황산나트륨과 농축 조생성물을 먼저 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 트리에틸실란을 제거한 다음 1% 아세트산을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중 14% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 (100 g) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 발포성 고체를 얻었다. 열 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1.6 g (82%)의 (+)-(4aR)-(10bR)-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 (92%ee, IR, NMR, MS)을 얻었다. C15H19NOS에 대한 계산치: C, 68.93; H, 7.33. 실측치 C, 69.05; H, 7.44.
＜제조예 2b＞
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
톨루엔 (150 mL) 중 화합물 6-메틸티오-2-테트랄론 (9.6 g, 50 mmole), p-톨루엔술폰산 일수화물 (40 ㎎, 0.2 mmole) 및 R-(+)-a-메틸벤질아민 (6.64 g, 55 mmole)의 용액을 가열 환류시켰다. 반응 중에 생성되는 물을 딘-스탁 트랩으로 제거하였다. 반응의 진행을 NMR (300 mHz, CDCl3)로 모니터한 결과, 환류시킨지 2 시간 후에 100% 전환이 일어난 것으로 나타났다. 엔아민 용액을 대기하에서 증류시켜 30 mL의 부피로 농축시켰다. 이어서, 엔아민 용액을 -78 ℃까지 냉각하고, 테트라히드로푸란 (100 mL)로 희석하고, 리튬 디이소프로필 아미드 (헵탄/THF 중 2.0 M)(28.7 mL, 57.5 mmole) 및 테트라히드로푸란 (130 mL)의 용액으로 캐뉼러를 통해 가하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (3.6 mL, 57.5 mmole)을 도입하고, -78 ℃에서 30 분 동안 더 교반하였다. 메탄술폰산 (4.05 mL, 62.5 mL)을 가한 후 반응 혼합물을 0 ℃까지 가온하였다. -10 ℃ 내지 -15 ℃에서, 분리된 용기에서, 아크릴산 (6.6 g, 91.5 mmole)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 트리에틸아민 (9.25 g, 91.5 mmole), 히드로퀴논 (0.11 g) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 용액에 서서히 가하였다. -5 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서, 트리메틸아세틸 클로라이드 (11.0 g, 91.5 mmole)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안 고반하고, 이어서 여과하고, 여과된 고상물을 20 mL의 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액 및 중탄산나트륨 (NaHCO3)을 엔아민 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (90 mL)를 가하고, 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 증류하여 제거하였다 (30 ℃ 미만의 온도). 메틸렌 클로라이드 (90 mL)를 가하고, 층을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드층을 1 N NaOH 용액 (25 mL)으로 4 회, 1 N 염산 용액 (20 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 연속으로 세척하였다. 이어서, 반응 혼합물로부터 진공 증류 (30 ℃ 미만의 온도)하여 용매를 제거하였다. 트리에틸실란 (80 mL, 500 mmole) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL, 1.3 mol)을 가하고, 생성된 혼합물을 27 내지 32 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후 환류 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC (25 cm Supelcosil LC-ABZ, 등용매 40% 탈이온수/60% 아세토니트릴, 220 nm, 2 mL/분)로 모니터한 결과, 전환율이 95% 이상이었다. 이어서, 반응 혼합물을 약 70 mL로 진공 증류시키고, 아세토니트릴 (70 mL)을 가하여 희석하였다. 아세토니트릴 용액을 헵탄 (25 mL)으로 6 회 세척하였다. 아세토니트릴을 진공 증류하여 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 가하였다. 중탄산나트륨 (150 mL)의 포화 용액을 서서히 가하고, 층을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드층을 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL)으로 세척하고, 용매를 진공 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 냉 (-30 ℃) 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척한 후 50 ℃에서 건조시켜 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 6.22 g (49%)을 얻었다 (GLC 순도 99.5%).
＜제조예 3＞
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
(+)-(4aR)-(10bR)-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 (0.423 g, 1.62 mmole, 1.0 당량)을 약 0℃에서 디메틸포름아미드 (1.6 mL) 중 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액으로서 1.86 mL, 1.15 당량)으로 처리하였다. 5 분간 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.116 mL, 1.15 당량)를 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 100 ㎎의 아세트산으로 처리하고, 질소 스트림에서 용매를 제거하였다. 고체를 약 50 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고 (4 분자체), 실리카겔 (2 g, 2% 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트로 세척) 상에서 여과하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 증발시켜 얻은 고체를 용출매로서 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (50:50:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (GC).
＜제조예 4＞
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
메타-클로로퍼옥시벤조산의 용액 (약 56% 농도, 메틸렌 클로라이드 중 용액으로서 6.32 g)을 0 내지 -1 ℃에서 약 1 시간에 걸쳐 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 (110 mL의 메틸렌 클로라이드 중 5.50 g) 및 수성 중탄산나트륨 (110 mL의 물 중 9.4 g)의 혼합물에 가하였다. 8 시간 후, 층들을 분리하고, 유기 추출물을 수성 1% 중탄산나트륨으로 2 회 세척하고, 건조시키고 (4Å 분자체) 증발시켜 5.90 g의 총 중량으로 하였다. 톨루엔-d810 mL 중 이 비정제된 술폭시드의 일부 (2.91 g)를 5 내지 10 ℃에서 2.20 mL의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하였다. 30분 후, 0.50 mL 분취액의1H NMR 분석은 출발 술폭시드가 존재하지 않음 (d = 2.25 ppm에서 ArSOCH3싱글렛이 없음)과 퓨머러 생성물 (ArSCH2OCOCF3, d = 5.31 ppm에서 싱글렛)의 완전한 형성을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 (5 내지 10 토르)에 30 분간 놓고, 이후 내용물을 물 (20 mL), 황산수소테트라-n-부틸암모늄 (0.1 g) 및 7.1 mL의 수용성 수소화붕소 (14N 수산화나트륨 중 수소화붕소나트륨 12 중량%)의 교반 혼합물 (질소 하에)에 가하였다. 추가의 20 분 후, 2-클로로-4-에틸벤조티아졸 (부가의 9.5 mL의 톨루엔-d8을 갖는 3.00 g) 및 다른 일부의 황산수소테트라-n-부틸암모늄 (0.50 g)을 가하였다. 반응물을 37 내지 39 ℃에서 교반하고, 이 동안 전환 및 생성물 분포의 분석을 위해 직접적인1H NMR 분석과 고압 액체 크로마토그래피를 위해 4개의 0.25 mL부를 취하였다. 26시간 후, 3상 혼합물의 최상층 ((+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 및 과량의 2-클로로-4-에틸벤조티아졸을 함유하는 톨루엔)을 분리시키고 25mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이 유기층을 수성 1N 황산, 수성 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 4Å 분자체로 건조시키고, 진공에서 5.24 g으로 농축시켰다. 생성된 고체를 열 메틸 t-부틸 에테르 (30 mL)로 침지시키고, 이후 진공 하에 20 mL로 농축시킨 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 건조시켜 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 2.92 g을 얻었다 (IR, NMR, MS). C24H26N2OS2에 대한 계산치: C, 67.93; H, 6.16; N, 6.83; S, 15.08. 실측치 C, 68.21; H, 6.20; N, 6.63; S, 15.17.
＜제조예 5＞
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
메타-클로로퍼옥시벤조산의 용액 (100 mL의 메틸렌 클로라이드 중 35.2 mmole)을 -2 내지 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 (200 mL)과 수성 중탄산나트륨 (89 mL의 물 중 8.90 g)의 2상 혼합물 중 (+)-(4aR)-(10bR)-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 (10.0 g, 칭량된 표준 농도 분석에 의해 98% 순도, 35.6 mmole)에 가하였다. 층들을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 층을 메타중아황산나트륨 (25 mL 중 1.00 g)으로 1 회 및 중탄산나트륨 (100 mL 중 1.00 g)으로 3 회 세척하였다. 건조시킨 (4Å 분자체) 메틸렌 클로라이드 추출물을 약 20 mL로 농축시키고 100 mL의 톨루엔으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 30 내지 35 ℃에서 농축시켰다. 이 공정을 신선한 톨루엔을 사용하여 2 회 반복하고 (각각 100 mL부), 이후 술폭시드 (보통 결정성)를 톨루엔 (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 10분에 걸쳐 트리플루오로아세트산 무수물 (7.30 mL)로 처리하였다. 0 ℃에서 30 분 후, 이 용액을 30분 동안 진공 (10 토르 미만)에 놓고, 30 분에 걸쳐 0 내지 5 ℃에서 탄산칼륨 (41 g), 수소화붕소나트륨 (2.88 g), 황산수소테트라-n-부틸암모늄 (2.00 g), 및 2-클로로-4-에틸벤조티아졸 (5mL의 톨루엔 중에 용해시킨 8.20 g, 96.5% 순도) 및 물 (87 mL)의 탈기 (질소) 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 40℃로 가온시킨 다음, 40℃에서 26시간 동안 교반하였다. 톨루엔층을 분리하고 (가온시키면서), 물 100 mL부로 3 회 세척하였다. 톨루엔층을 125 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 200 mL부의 0.25N 염산으로 3 회, 100 mL의 1% 중탄산나트륨 및 100 mL의 포화 수성 염화나트륨으로 순서대로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (10g의 4Å 분자체), 총 25 mL의 부피로 농축시키고, 100 mL의 메틸 t-부틸 에테르 (30분 동안 환류시킨 다음, 1 시간동안 0 ℃)로 처리하여 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온을 얻었다.
＜제조예 6＞
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
톨루엔 (89 mL) 중 현탁액으로서 무수 술폭시드 (화합물 IX, 가스 크로마토그래피에 의한 순도 96%, 8.90 g, 29.4 mmole, 보정됨)를 0 내지 5 ℃에서 20 분 동안 트리플루오로아세트산 무수물 (5.2 mL)로 적가 처리하였다 (용해됨). 30 분 후, 용액을 약 5 내지 15 ℃에서 30분에 걸쳐 탄산칼륨 (32 g), 물 (45 mL), 황산수소테트라부틸암모늄 (2.25 g), 수소화붕소나트륨 (1.0 g), 2-클로로-4-에틸벤조티아졸 (7.07 g, 가스 크로마토그래피에 의한 순도 약 96.5%), 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물에 가하였다. 이어서, 2상 혼합물을 43 ℃에서 20 시간 교반한 후, 소량의 고체를 반응 혼합물로부터 여과하였다. 가온 톨루엔층을 400 mL의 물 (45 ℃)로 1 회 세척한 다음 진공 하에 증발시켜, 주로 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 및 2-클로로-4-에틸벤조티아졸로 이루어진 백색 고체 13.86 g을 얻었다. 13.0 g의 이 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르 (50 mL 환류, 이어서 0 ℃에서 2시간)로 처리하여 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 11.05 g을 수득하였다 (IR, NMR, MS). 계산치: C, 68.21; H, 6.20; N, 6.63. 실측치 C, 68.29; H, 6.15; N, 6.67.
＜제조예 7＞
(+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온
메타-클로로퍼옥시벤조산 (약 92 g, 약 50% 농도, 1.0 L의 메틸렌 클로라이드 중)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.2 L) 중 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 (79.5 g, 92.9% 농도, 0.269 mole)의 용액에 가하였다. 반응의 진행을 0.3 면적% 이하의 수준으로의 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-메틸티오-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온의 산화에 대해 고압 액체 크로마토그래피 (240 ㎚)에 의해 모니터하였다. 유기 용액을 중아황산나트륨 용액 (1 L의 탈이온수 중 75 g)과 함께 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 6% 중탄산나트륨 용액 (1 L)으로 3 회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 톨루엔 (1 L)를 중간체 술폭시드에 가하고, 이 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이를 신선한 톨루엔으로 2회 반복하고 (각각 1.1 L), 이후, 술폭시드를 1.1 L의 톨루엔에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (51 mL)을 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 술폭시드에 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 퓨머러 생성물 (ArSCH2OCOCF3)을 캐뉼러를 통해 10℃에서 탈이온수 (414 mL), 탄산칼륨 (319 g), 수소화붕소나트륨 (15.2 g), 2-클로로-4-에틸벤조티아졸 (65.7 g, 약 96.5% 순도), 황산수소테트라부틸암모늄 (21.6 g) 및 톨루엔 (170 mL)의 잘 교반된 혼합물에 가하였다. 반응물을 42℃로 서서히 가열하면서 고압 액체 크로마토그래피로 진행을 모니터하였다. 18 시간 후, 부가의 부피의 톨루엔 (1.0 L)을 가하고, 툴루엔층을 탈이온수 (3×1 L, 45℃)로 세척하였다. 유기층에 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가한 다음, 유기층을 0.25M 염산 용액 (1 L)으로 3 회, 1N 황산 용액 (1 L)으로 3 회, 6% 중탄산나트륨 용액 (1.5 L) 및 포화 염화나트륨 용액 (2 L)으로 세척하였다. 유기 추출물을 4Å 분자체 (500 g) 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 메틸 t-부틸 에테르를 가하고 (400 mL), 혼합물을 가열 환류시켰다. 환류에서 30 분간 교반한 후, 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 용액을 여과하고, 생성물을 50 ℃에서 18 시간 동안 약 5 ㎜로 건조시켜, (80%)의 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온 90.1 g을 얻었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 ⅩⅠ의 케톤을 보호된 에테르로 전환시키고;
    ＜화학식 ⅩⅠ＞
    (식 중, R은 할로겐임)
    보호된 에테르를 반응성 알킬리튬 화합물 및 황 전이 시약과 반응시켜 S-메틸화 에테르 화합물을 얻고;
    S-메틸화 에테르 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Ⅱ의 메틸티오테트랄론 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅱ＞
    화학식 Ⅱ의 화합물을 (R)-(+)-페네틸아민과 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅲ＞
    화학식 Ⅲ의 화합물을 강한 리튬 염기와 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 리티오엔아민 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅳ＞
    생성된 화학식 Ⅳ의 리티오엔아민을 메틸화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅴ＞
    화학식 V의 화합물을 아실 할라이드 또는 아크릴산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅵ＞
    염기를 사용하여 반응을 켄칭시키고, 화학식 Ⅵ의 화합물을 포함하는 잔류물을 용매의 부재하에 적절한 실란 및 트리플루오로아세트산과 혼합하여 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅶ＞
    화학식 Ⅶ의 화합물을 유기 용매 및 강염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 메틸 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 Ⅷ의 아릴메틸술피드 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅷ＞
    화학식 Ⅷ의 화합물을 하기 화학식 Ⅸ의 술폭시드 화합물로 산화시키고;
    ＜화학식 Ⅸ＞
    화학식 Ⅸ의 술폭시드 화합물을 아실화제와 반응시켜 퓨머러(Pummerer) 전위 생성물을 얻고;
    퓨머러 전위 생성물을 상전이 촉매, 수소화물 환원 시약 및 염기의 존재하에 A-R1(여기에서, A는 이탈기임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 친전자 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1은 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-니트로나프틸, 4-니트로나프틸, 2-시아노나프틸, 4-시아노나프틸, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조티아졸릴, 3-1H-인다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-나프토[2,3-d]티아졸릴, 2-나프토[1,2-d]티아졸릴, 9-안트릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 8-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 5-1H-테트라졸릴, 2-퀴나졸리닐, 2-티아졸로[4,5-b]피리디닐, 4-10H-피리다지노[3,2-b]-2-퀴나졸리닐, 2-1,4-벤조디옥시닐, 2-트리아진, 2-벤즈옥사진, 4-벤즈옥사진, 2-퓨린 또는 8-퓨린을 나타내고;
    상기 R1기는 비치환되거나, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C1-C3알콕시, 니트로, C1-C3 알킬티오, C1-C6알카노일, 페닐, 옥소, 페녹시, 페닐티오, C1-C3알킬술피닐, C1-C3알킬술포닐, 시아노, 아미노, C1-C3알킬아미노, 디페닐메틸아미노, 트리페닐메틸아미노, 벤질옥시, 벤질티오, (모노-할로, 니트로 또는 CF3)벤질(옥시 또는 티오), 디(C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C4-C8시클로알킬알킬)아미노, (모노-C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로)(페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 또는 페녹시술포닐), C2-C6알카노일아미노, 벤조일아미노, 디페닐메틸아미노(C1-C3알킬), 아미노카르보닐, C1-C3알킬아미노카르보닐, 디(C1-C3알킬)아미노카르보닐, 할로-C1-C6알카노일, 아미노술포닐, C1-C3알킬아미노술포닐, 디(C1-C3알킬)아미노술포닐, 페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), (할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시)페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), 벤조일, 또는 (아미노, C1-C3알킬아미노 또는 디(C1-C3알킬)아미노)(C1-C3알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 관능기로 치환된다.
  2. 화학식 ⅩⅠ의 케톤을 보호된 에테르로 전환시키고;
    ＜화학식 ⅩⅠ＞
    (식 중, R은 할로겐임)
    보호된 에테르를 반응성 알킬리튬 화합물 및 황 전이 시약과 반응시켜 S-메틸화 에테르 화합물을 얻고;
    S-메틸화 에테르 화합물을 탈보호시켜 화학식 Ⅱ의 메틸티오테트랄론 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 Ⅱ＞
  3. 제2항에 있어서, R이 브로모이고, 황 전이 시약이 디메틸 디술피드이고, 트리메틸오르토포르메이트를 사용하여 하기 보호된 에테르 A 및 B를 생성시키는 방법.
    ＜화학식 A＞
    ＜화학식 B＞
  4. 제3항에 있어서, S-메틸화 에테르 화합물이 하기 C 및 D인 방법.
    ＜화학식 C＞
    ＜화학식 D＞
  5. 제2항에 있어서, 할로겐이 브로모이고; 산 촉매 존재하에 메탄올 중 트리메틸오르토포르메이트를 사용하여 보호된 에테르를 제조하고; 반응성 알킬리튬 화합물이 n-부틸리튬이고; 황 전이 시약이 디메틸 디술피드이고, 염산을 사용하여 S-메틸화 에테르 화합물을 보호하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 4-브로모페닐아세트산을 메틸렌 클로라이드, 및 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드로부터 선택되는 시약과 반응시킨 후, 루이스산 촉매 존재하에 에틸렌 가스와 반응시켜 6-브로모-2-테트랄론을 제조하는 방법.
  7. 제2항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    ＜화학식 Ⅱ＞
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1은 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-니트로나프틸, 4-니트로나프틸, 2-시아노나프틸, 4-시아노나프틸, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조티아졸릴, 3-1H-인다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-나프토[2,3-d]티아졸릴, 2-나프토[1,2-d]티아졸릴, 9-안트릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 8-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 5-1H-테트라졸릴, 2-퀴나졸리닐, 2-티아졸로[4,5-b]피리디닐, 4-10H-피리다지노[3,2-b]-2-퀴나졸리닐, 2-1,4-벤조디옥시닐, 2-트리아진, 2-벤즈옥사진, 4-벤즈옥사진, 2-퓨린 또는 8-퓨린을 나타내고;
    상기 R1기는 비치환되거나, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C1-C3알콕시, 니트로, C1-C3 알킬티오, C1-C6알카노일, 페닐, 옥소, 페녹시, 페닐티오, C1-C3알킬술피닐, C1-C3알킬술포닐, 시아노, 아미노, C1-C3알킬아미노, 디페닐메틸아미노, 트리페닐메틸아미노, 벤질옥시, 벤질티오, (모노-할로, 니트로 또는 CF3)벤질(옥시 또는 티오), 디(C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C4-C8시클로알킬알킬)아미노, (모노-C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로)(페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 또는 페녹시술포닐), C2-C6알카노일아미노, 벤조일아미노, 디페닐메틸아미노(C1-C3알킬), 아미노카르보닐, C1-C3알킬아미노카르보닐, 디(C1-C3알킬)아미노카르보닐, 할로-C1-C6알카노일, 아미노술포닐, C1-C3알킬아미노술포닐, 디(C1-C3알킬)아미노술포닐, 페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), (할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시)페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), 벤조일, 또는 (아미노, C1-C3알킬아미노 또는 디(C1-C3알킬)아미노)(C1-C3알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 관능기로 치환된다.
  8. 제2항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 (+)-(4aR)-(10bR)-4-메틸-8-(4-에틸-2-벤조티아졸릴티오)-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-3-온으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    ＜화학식 Ⅱ＞
  9. 제2항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 (R)-(+)-페네틸아민과 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅱ＞
    ＜화학식 Ⅲ＞
    화학식 Ⅲ의 화합물을 강한 리튬 염기와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 리티오엔아민 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅳ＞
    생성된 화학식 Ⅳ의 리티오엔아민을 하기 화학식 V의 화합물로 메틸화시키고;
    ＜화학식 V＞
    화학식 V의 화합물을 아실 할라이드 또는 아크릴산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅵ＞
    염기를 사용하여 반응을 켄칭시키고, 화학식 Ⅵ의 화합물을 포함하는 잔류물을 용매의 부재하에 적절한 실란 및 트리플루오로아세트산과 혼합하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    ＜화학식 Ⅶ＞
  10. 제9항에 있어서, 화학식 Ⅶ의 화합물을 유기 용매 및 강염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 메틸 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 Ⅷ의 아릴메틸술피드 화합물을 얻고;
    ＜화학식 Ⅷ＞
    화학식 Ⅷ의 화합물을 하기 화학식 Ⅸ의 술폭시드 화합물로 산화시키고;
    ＜화학식 Ⅸ＞
    화학식 Ⅸ의 술폭시드 화합물을 아실화제와 반응시켜 퓨머러 전위 생성물을 얻고;
    퓨머러 전위 생성물을 상전이 촉매, 수소화물 환원 시약 및 염기의 존재하에 A-R1{여기에서, A는 이탈기이고, R1은 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-니트로나프틸, 4-니트로나프틸, 2-시아노나프틸, 4-시아노나프틸, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조티아졸릴, 3-1H-인다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-나프토[2,3-d]티아졸릴, 2-나프토[1,2-d]티아졸릴, 9-안트릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 8-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 5-1H-테트라졸릴, 2-퀴나졸리닐, 2-티아졸로[4,5-b]피리디닐, 4-10H-피리다지노[3,2-b]-2-퀴나졸리닐, 2-1,4-벤조디옥시닐, 2-트리아진, 2-벤즈옥사진, 4-벤즈옥사진, 2-퓨린 또는 8-퓨린을 나타내고;
    상기 R1기는 비치환되거나, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C1-C3알콕시, 니트로, C1-C3 알킬티오, C1-C6알카노일, 페닐, 옥소, 페녹시, 페닐티오, C1-C3알킬술피닐, C1-C3알킬술포닐, 시아노, 아미노, C1-C3알킬아미노, 디페닐메틸아미노, 트리페닐메틸아미노, 벤질옥시, 벤질티오, (모노-할로, 니트로 또는 CF3)벤질(옥시 또는 티오), 디(C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C4-C8시클로알킬알킬)아미노, (모노-C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로)(페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 또는 페녹시술포닐), C2-C6알카노일아미노, 벤조일아미노, 디페닐메틸아미노(C1-C3알킬), 아미노카르보닐, C1-C3알킬아미노카르보닐, 디(C1-C3알킬)아미노카르보닐, 할로-C1-C6알카노일, 아미노술포닐, C1-C3알킬아미노술포닐, 디(C1-C3알킬)아미노술포닐, 페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), (할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시)페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3알킬), 벤조일, 또는 (아미노, C1-C3알킬아미노 또는 디(C1-C3알킬)아미노)(C1-C3알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 관능기로 치환됨}로 이루어진 군으로부터 선택되는 친전자 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    ＜화학식 I＞
  11. 하기 화학식 A의 화합물.
  12. 하기 화학식 B의 화합물.
  13. 하기 화학식 C의 화합물.
  14. 하기 화학식 D의 화합물.
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